Onderstaande alinea is een samenvatting van de NICE guideline voor de uitkomstmaat hart- en vaatziekten.

HST (hormoonsuppletietherapie), mits gestart voor het 60^e jaar, verhoogt het risico op hart- en vaatziekten niet, waarbij gebruik van alleen oestrogeen het risico mogelijk iets vermindert en het gebruik van preparaten gecombineerd met progestageen het risico mogelijk licht verhoogd. Orale HST geeft een zeer geringe verhoging van het risico op beroerte, onder de 60 jaar is die kans verwaarloosbaar klein. De aanwezigheid van risicofactoren voor HVZ is geen contra-indicatie voor HST, mits patiënten goed zijn ingesteld en onder controle. Voor verdere informatie verwijzen we naar https://www.nice.org.uk/guidance/ng23/chapter/recommendations.

De Guideline Development Group van de NICE guideline Menopause (2015) adviseert vrouwen te informeren over de risico’s van HST. Het risico op cardio/cerebrovasculaire incidenten wordt met name bepaald door aanwezigheid van cardiovasculaire risicofactoren.

Eerdere observationele studies lieten een mogelijk gunstig effect zien van estradiol-gebruik op het risico op cardiovasculaire ziekte ten opzichte van geen HST (Renoux, 2011). Meta-analyses van randomized controlled trials (RCT’s) tonen echter een tot 30% verhoogd risico op CVA bij gebruik van orale estradiol en estradiol met progestagenen (Bath, 2005).

Mogelijk geeft transdermale toediening van estradiol niet dit verhoogde risico, gebaseerd op de hypothese dat bij deze toediening het first-pass-effect door de lever wordt vermeden. Oraal toegediend estradiol wordt voor een groot deel door de lever geïnactiveerd, waardoor hogere dosering nodig is. Daarnaast worden stollingsfactoren mogelijk geactiveerd door deze omzetting in de lever. Het risico op myocardinfarct is niet verhoogd bij oestrogeentherapie, bij gecombineerde oestrogeen-/progestageen-therapie is het risico mogelijk licht verhoogd.

Voor patiënten met reeds aanwezige cardiovasculaire risicofactoren is het van belang te weten of zij een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van cardio-cerebro-vasculaire events bij gebruik van transdermaal estradiol.

CVA

Er werd één case-control studie geïncludeerd die het risico op CVA en mortaliteit na transdermale oestrogeensuppletie bij vrouwen met hypertensie, diabetes en dislipidemie beschreef.

Canonico, 2016, voerde een nested case-control studie uit onder alle Franse vrouwen tussen 2009 en 2011, in de leeftijd van 51 tot 62 jaar. Deelnemers werden geïdentificeerd met behulp van de database van de Franse nationale zorgverzekering en nationale ziekenhuisdata. Vrouwen werden geëxcludeerd indien zij ziektes in de voorgeschiedenis hadden, een contra-indicatie voor HST of antistolling gebruikten. Er werden 3144 patiënten (cases) geïdentificeerd met een herseninfarct. Deze patiënten werden per case gematcht met <4 controles op leeftijd (<1 jaar verschil) en exact dezelfde postcode. In totaal werden 12.158 controles geïncludeerd voor de analyse.

Van alle cases en controles werden HST-gebruik en onderliggende risicofactoren vastgelegd: HST-gebruik werd geclassificeerd naar toedieningsweg van het estradiol (oraal of transdermaal) en type progestageen. Voor deze uitgangsvraag werden uitkomsten geselecteerd van patiënten die transdermale oestrogenen voorgeschreven hadden gekregen. Hypertensie werd gedefinieerd als het gebruik van antihypertensiva, diabetes mellitus als het gebruik van anti-diabetes medicatie, en dislipidemie als het gebruik van cholesterolremmers.

Gebruik van progestageen werd niet beschreven per subgroep (hypertensie, diabetes mellitus en dislipidemie). De aanwezigheid van co-morbiditeit en andere risicofactoren werd niet duidelijk omschreven (Canonico et al, 2016).

Overige uitkomstmaten

Er zijn geen studies geïncludeerd die het risico op mortaliteit, myocardinfarct, bypasschirurgie, T.I.A. en angina pectoris beschreven.

Resultaten

CVA

Canonico, 2016, rapporteerde geen verschil in het risico op een herseninfarct bij gebruik van transdermale estradiol in vergelijking tot het niet gebruiken van oestrogenen voor vrouwen met hypertensie (OR 0,75; 95% BI 0,40-1,44), diabetes mellitus (OR 0,38; 95% BI 0,10-3,26) en dyslipidemie (OR 0,34, 95% BI 0,11-1,10).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat cardio-cerebrovasculair event is met één niveau verlaagd van laag naar zeer laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias); extrapoleerbaarheid (bias t.g.v. indirectheid). Belangrijkste biasfactor in de geïncludeerde studie is de definitie van de risicofactoren. Hypertensie werd gedefinieerd als het gebruik van antihypertensiva. Er is echter niet gecontroleerd of deze patiënten ook daadwerkelijk hypertensie hadden. Hierdoor is onduidelijk of de juiste patiënten geïncludeerd zijn.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is het effect van transdermaal estradiol in vergelijking tot geen behandeling op morbiditeit bij patiënten met een hoog cardio/cerebrovasculair risicoprofiel en hinderlijke overgangsklachten?

P Patiënte met metabool syndroom* en/of hypertensieve aandoening en indicatie HST vanwege hinderlijke overgangsklachten

I Transdermaal estradiol (met of zonder progestageen)

C Geen behandeling of niet-hormonale behandeling

O Morbiditeit en mortaliteit gerelateerd aan cardio-cerebrovasculair event

Definitie metabool syndroom werd in de search gedefinieerd volgens MESH-terminologie “A cluster of symptoms that are risk factors for cardiovascular diseases and Type 2 Diabetes mellitus. The major components of metabolic syndrome include abdominal obesity;atherogenic dyslipidemia, hypertension, hyperglycemia, insulin resistance, a proinflammatory state and a prothrombotic state.”

Definitie uitkomstmaten: cardio-cerebrovasculaire event werd gedefinieerd als: myocardinfarct, cerebrovasculair accident (CVA.), indicatie voor bypasschirurgie, angina pectoris, of Transient Ischemic Attack (TIA). Morbiditeit is een klacht en restverschijnsel gerelateerd aan deze events.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte mortaliteit (gerelateerd aan cardiovasculair event), myocardinfarct, cerebrovasculair accident (C.V.A.), en bypasschirurgie voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en angina pectoris en Transient Ischemic Attack (T.I.A) voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), en de Cochrane Library (via Wiley) is met relevante zoektermen gezocht naar veiligheid van transdermale oestrogeen toediening in vergelijking met geen therapie of placebo, bij patiënten met metabool syndroom en/of hypertensieve aandoening en indicatie voor HST vanwege hinderlijke overgangsklachten. Gezocht werd op reviews, clinical trials, case-control studies en cohortstudies.

De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuursearch leverde 130 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

• studiepopulatie bestaande uit vrouwen met hinderlijke overgangsklachten waarbij de cardiovasculaire risicofactoren (hypertensie en/of metabool syndroom) bekend waren;
• er werd een vergelijking gemaakt tussen transdermaal estradiol en geen behandeling, een placebo behandeling of een niet-hormonale behandeling;
• klinische uitkomstmaten werden gedefinieerd zoals in de studies aangegeven.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 18 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 17 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en één studie definitief geselecteerd.

Eén onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabel. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias-tabel.