Met de toenemende levensverwachting van vrouwen is het waarschijnlijk dat dementie in toenemende mate zal gaan voorkomen. HST (hormoonsuppletietherapie), mits gestart voor het 60^e jaar, verhoogt het risico op hart- en vaatziekten niet. Gebruik van alleen oestrogeen is geassocieerd met geen of een verlaagd risico op hart- en vaatziekten, waarbij het gebruik van gecombineerde preparaten met progestageen het risico mogelijk licht of niet verhoogt. Indien dit het geval is, kan dat met name van belang zijn in geval van vervroegde overgang (POI), omdat POI geassocieerd is met versnelde psychomotore achteruitgang en cognitie (ESHRE, 2015). Tegen deze achtergrond speelt de vraag, of er een effect van HST is inzake de preventie van dementie

De NICE guideline (2015) stelt dat er geen krachtig bewijs is, noch voor een risico, noch voor een voordeel voor het ontwikkelen van dementie bij vrouwen met een natuurlijke menopauze, bij start HST <65 jaar, hoewel sommige grote cohortstudies na langdurige follow-up laten zien dat de kans op dementie mogelijk lager is bij HST-gebruik. Omdat er sinds 2015, na publicatie van de NICE-guideline, nieuwe literatuur gepubliceerd is over het effect van HST op dementie heeft de werkgroep daar een aanvullende literatuursearch naar gedaan.

Beschrijving studies

Wat betreft de uitkomst dementie, werden drie recente studies gevonden, twee RCT’s en één grote vergelijkende cohortstudie.

In de eerste RCT van Gleason, 2015 (n=693) zijn drie groepen postmenopauzale vrouwen gedurende maximaal vier jaar vervolgd met betrekking tot cognitie en stemming. De studie werd uitgevoerd in negen academische centra. Vrouwen die laat perimenopauzaal of vroeg postmenopauzaal waren, werden geïncludeerd. De laatste menstruatie moest tussen de 6-36 maanden voorafgaand aan inclusie hebben plaatsgevonden en er was sprake van een verhoogd serum FSH >35 U/l. Vrouwen die al medicatie gebruikten, een psychiatrische voorgeschiedenis hadden of een onbehandelde depressie hadden, werden geëxcludeerd. De MiniMental State Examination (MMSE) moest een bovengemiddelde score hebben om inclusie in de studie te verkrijgen. Slechts vier vrouwen rondden de studie niet af i.v.m. een optredende ziekte/aandoening of de verdenking daarop. In totaal werden 727 vrouwen geïncludeerd, daarvan deden n=693 (95,3%) uiteindelijk mee in de studie: gerandomiseerde groep 1: n=220 vrouwen kregen: 0.45 mg/dag oraal geconjugeerd oestrogeen (o-CEE) in combinatie met 200 mg progesteron (m-P) elke eerste 12 dagen van de maand, gerandomiseerde groep 2: n=211 vrouwen kregen: 50μg/d transdermaal estradiol (tE2) plus 200mg/d m-P gedurende de eerste 12 dagen van elke maand, gerandomiseerde groep 3: n=262 vrouwen kregen placebo in pillen of pleisters.

De volgende vier cognitieve functies werden gemeten: verbaal leervermogen/verbaal geheugen, concentratie/werkgeheugen, visuele concentratie/uitvoerend vermogen en taalvaardigheid/mentale flexibiliteit. Stemming werd gemeten via POMS (Profile of Mood State). De gemiddelde leeftijd bedroeg 52,6 jaar en gemiddeld waren de vrouwen 1,4 jaar na de menopauze.

In de tweede RCT van Wroolie, 2015 zijn n=68 postmenopauzale vrouwen onderzocht met een verhoogd risico op het ontwikkelen van Alzheimer, wat gedefinieerd werd als een doorgemaakte ernstige depressie, dragerschap van APOE-e4 gen, of een familiaire belasting (1^e graads). In deze studie werden 54 vrouwen bestudeerd die gemiddeld al 10 jaar HST hadden gebruikt in een longitudinale studie. In de vervolgstudie werd gerandomiseerd voor twee jaar doorgaan met HST of stoppen met deze behandeling. Er waren slechts vier vrouwen lost to follow-up: één op basis van een afwijkende hersenscan, de andere drie zagen om persoonlijke redenen af van deelname aan de studie. Het verbale geheugen werd gemeten met diverse testen waaronder BSRT (Benton Visual Retention Test) en WMS III.

In een cohortstudie van Ryan, 2014 werd de relatie tussen de menopauze leeftijd en cognitief functioneren onderzocht.

Gezonde vrouwen uit drie grote steden met een leeftijd van 65 jaar of ouder werden geïncludeerd. In totaal werden n=5526 vrouwen geïncludeerd. In verband met onvolledige informatie over leeftijd van de menopauze, wel of geen gebruik HST of een onduidelijke basis cognitieve test, bleven er uiteindelijk n=4.868 over. De Mini Mental State Examination werd gebruikt als maat voor Cognitief functioneren en Benton’s Visual Retention Test (BVRT) voor visueel geheugen.

Resultaten

Dementie

Gleason, 2015, toonde geen verschil tussen de groepen wat betreft cognitief functioneren. Echter, de gemiddelde follow-up-duur voor cognitief functioneren bedroeg slechts 2,85 jaar. Stemming en gevoelens van angst waren verbeterd in de o-CEE versus placebogroep en niet bij de tE2 versus placebogroep. Dit gold met name voor vrouwen die kort na de menopauze waren en een laag cardiovasculair risicoprofiel hadden. Omdat er slechts gekeken is naar maximaal vier jaar gebruik, kan er geen extrapolatie worden gemaakt naar langer gebruik.

Wroolie, 2015, beschreef dat na twee jaar follow-up, de groep postmenopauzale vrouwen die gestopt waren met HST, meer achteruitgang vertoonde op cognitieve testen.

Ryan, 2014, vond een associatie met vervroegde menopauze (≤40 jaar) en verminderd cognitief functioneren op latere leeftijd, echter niet met het optreden van dementie. De invloed van hormoontherapie was tegenstrijdig; er werd mogelijk een positief effect gezien op het visuele geheugen en een nadelig effect op het verbale functioneren.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat dementie is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de:

• Indirectheid (risk of bias); dit betreft de RCT van Wroolie, 2015, aangezien hier alleen vrouwen met een hoog baseline risico op Alzheimer zijn geïncludeerd. Dit was onduidelijk en heterogeen gedefinieerd (i.e. doorgemaakte ernstige depressie, dragerschap van APOE-e4 gen, of een familiaire belasting (1^e graads)).
• Tegenstrijdige resultaten (inconsistentie); Glaeson, 2015, vond geen effect van HST op cognitie echter de follow-up-duur van de studie is beperkt, en de vrouwen zijn relatief jong waardoor het optreden van dementie niet waarschijnlijk is. Wroolie, 2015, beschreef een positief effect van langdurig HST bij hoog risico populatie, Ryan, 2014, beschreef een tegenstrijdig effect (positief t.a.v. visuele geheugen, nadelig t.a.v. verbale functioneren).
• Extrapoleerbaarheid (bias t.g.v. indirectheid); dit is van toepassing op de studie van Wroolie, 2015, aangezien dit een hoog risico populatie betreft kunnen deze resultaten niet geëxtrapoleerd worden naar de algemene populatie.
• Het geringe aantal patiënten (imprecisie); dit betreft ook de studie van Wroolie, 2015 (n=68).

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

PICO

P Postmenopauzale vrouwen (inclusief premature ovariële insufficiëntie)

I HST (oestrogeen monotherapie indien geen uterus, oestrogeen/progestageen met intacte uterus)

C Geen behandeling

O Dementie

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte dementie een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat.

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:

Dementie werd gedefinieerd als een verzamelterm voor verschillende (niet aangeboren) ziektebeelden die resulteren in een achteruitgang van het cognitief functioneren (meest voorkomend Alzheimer, vasculaire dementie, fronto-temporale dementie, Lewy body dementie).

Per uitkomstmaat:

De werkgroep definieerde een uitstel in het optreden van dementie met vijf jaar als een klinisch relevant verschil.

Zoeken en selecteren (Methode)

Voor het beantwoorden van de huidige vraag is er een update gedaan van de zoekstrategie van de NICE guideline (NG23) in de databases van Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 104 treffers op.

Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews of randomized controlled trials (RCT’s), vergelijkende cohortstudies naar het effect op dementie bij postmenopauzale vrouwen behandeld met HST versus geen behandeling. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie drie studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden drie studies definitief geselecteerd. (Zie ook de exclusietabel)

Drie onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. Deze drie onderzoeken zijn geïncludeerd aangezien deze onderzoeken rapporteerden over de relatie tussen hormoontherapie en cognitief functioneren bij postmenopauzale vrouwen. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias-tabellen.