Uitgangsvraag

Welke vorm van hormonale suppletietherapie (HST) geeft de minste kans op irregulair vaginaal bloedverlies en endometriumhyperplasie of -carcinoom?

Aanbeveling

Adviseer bij vrouwen met irregulair, onverwacht bloedverlies onder een bepaald gecombineerd HST-regime niet routinematig over te stappen op een ander gecombineerd regime (van continu naar sequentieel of vice versa), maar neem hierover een beslissing in samenspraak met de vrouw na uitsluiting pathologie.

 

Laat de keuze voor een continu dan wel sequentieel HST-regime niet afhangen van de kans op endometriumhyperplasie of -carcinoom, daar deze voor beide regimes zeer laag is.

Inleiding

Irregulair vaginaal bloedverlies is een veelvoorkomende reden om te stoppen met HST. Mogelijk is er een verschil in het voorkomen van irregulair vaginaal bloedverlies bij verschillende vormen van HST. Daarbij is het belangrijk rekening te houden met een minimaal risico op endometriumhyperplasie c.q. endometriumcarcinoom.

Conclusies

Zeer laag GRADE

Vrouwen die met sequentieel HST-regime worden behandeld hebben mogelijk langere bloedingsepisodes en meer bloedverlies dan vrouwen die een continu regime gebruiken. De data met betrekking tot regelmaat van bloedingen zijn niet goed te vergelijken in verband met tegenstrijdige definities.

 

Bronnen: Lindenfeld, 2002; Van Holst, 2002

 

Hoog GRADE

Er is geen verschil in de kans op endometriumhyperplasie bij vrouwen die continue en sequentiële HST-regimes gebruiken.

 

Bron: Furness, 2012

 

Matig GRADE

Er lijkt geen verschil te zijn in de kans op endometriumcarcinoom bij vrouwen die continue en sequentiële HST-regimes gebruiken.

 

Bron: Furness, 2012

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Er zijn vrijwel geen studies die een directe vergelijking laten zien tussen continu gecombineerde en sequentieel gecombineerde hormonale therapie in de (peri-)menopauze. Er zijn uiteindelijk drie studies geselecteerd die een dergelijke directe vergelijking wel bevatten en ook iets zeggen over de geformuleerde kritieke uitkomstmaten, namelijk bloedverlies en endometriumhyperplasie.

 

De studie van Lindenfeld, 2002, is een onderdeel van een grotere multi-center RCT (de zogeheten PEPI (Postmenopausal Estrogen Progestin Intervention) Trial. Deze trial is primair ontworpen om cardiovasculaire risico’s, veiligheid voor het endometrium (bescherming tegen endometriumhyperplasie en -carcinoom) en botdichtheid (primaire uitkomstmaten) te vergelijken tussen oestrogeen-alleen therapie, drie verschillende gecombineerde oestrogeen-progestageen therapieën (waaronder twee cyclische regimes) en placebo. De resultaten van de primaire uitkomstmaat, bescherming tegen endometriumhyperplasie en -carcinoom, worden beschreven in de meta-analyse van Furness (2012), waar de PEPI-trial een onderdeel van was. Binnen deze populatie is ook gekeken naar verschillen in bloedingspatronen tussen de verschillende gangbare hormonale therapieën bij n=596 (1-10 jaar) postmenopauzale vrouwen met baarmoeder gedurende drie jaar, waarbij elk half jaar een beoordeling werd gedaan. Er is echter geen gevalideerde methode voor meting van bloedverlies gebruikt. Verder was er een ‘run in time’ van 4-12 weken, waarin de vrouwen > 80% therapietrouw moesten zijn en vrij moesten zijn van vaginaal bloedverlies of spotting, alvorens ze in aanmerking kwamen voor analyse. De (secundaire) uitkomstmaten waren excessief bloedverlies (gedefinieerd als elk bloedverlies in de continue regimes, > 6 bloedingsepisodes per zes maanden in de cyclische regimes en elke episode met > 10 bloedingsdagen), hoeveelheid bloedverlies (aantal gebruikte verbanden) en lengte van het bloedverlies (in dagen). De data werden door de vrouwen zelf geregistreerd in dagboekjes. Er werden gemiddelden vergeleken voor elk 6 maanden interval en voor de hele studieperiode. Ook werd er gecorrigeerd voor variabelen die volgens een variantieanalyse een significante invloed op de uitkomstmaten hadden.

 

van Holst, 2002, vergeleek in een open label multi-center RCT twee hormonale regimes die niet alleen qua regime maar ook qua chemische samenstelling verschilden, zowel wat betreft de oestrogene als de progestagene component: 1mg E2 (oestradiol) +0,5mg NETA (norethisteron acetaat) en 0,6 25mg CEE (geconjugeerd equine oestrogeen) +5mg MG (medrogestone). Er werden in totaal 446 postmenopauzale vrouwen met overgangsklachten gerandomiseerd, waarbij er gestratificeerd werd voor vroege postmenopauze (tijd sinds laatste bloeding 6-12 maanden) en late postmenopauze (> 12 maanden bloedingsvrij). Primaire uitkomstmaten waren excessief bloedverlies, hoeveelheid bloedverlies (gemeten aan de hand van gebruikte verbanden en tampons), duur van het bloedverlies en het aantal episodes van bloedverlies. De follow-up was negen maanden. Bij onvoldoende verlichting van overgangsklachten mochten vrouwen na 3 maanden overstappen naar een zwaardere (continue) variant, 2mgE2 (oestradiol) +1.0mg NETA (norethisteronacetaat). Het betrof hier door de industrie gesponsord onderzoek.

 

Furness, 2012, heeft een Cochrane meta-analyse uitgevoerd van 46 studies (RCT’s) die verschillende hormonale regimes van hormoonsuppletie vergeleken met endometriumhyperplasie als primaire uitkomstmaat. De meeste studies bestudeerden vroeg (post-)menopauzale vrouwen, dat wil zeggen minimaal zes maanden verstreken sinds de laatste menstruatie, maar niet langer dan vijf jaar. Zes studies vergeleken een continu en een sequentieel regime in een subanalyse (Byrjalsen 2000, Luciano 1993, MSG 1994, Obel 1993, PEPI 1995, Rozenberg 2001). In deze subset van zes studies werd na één jaar een totaal van n=1377 vrouwen en na drie jaar een totaal van n=478 vrouwen geanalyseerd. Het verschil in groepsgrootte werd verklaard door het voortijdig staken van de hormoontherapie door de deelneemsters aan de studies. Als secundaire uitkomstmaten werden tevens endometriumcarcinoom, therapietrouw en ‘additionele uitkomstmaten’, waaronder irregulair bloedverlies (niet nader gedefinieerd in deze meta-analyse), beschreven. Bij het lezen van de literatuurbeschrijving bleek voor de uitkomstmaat endometriumcarcinoom een andere studie van Byrjalsen (1999) gebruikt te zijn dan voor de uitkomstmaat hyperplasie (Byrjalsen 2000), dus in feite een zevende studie. De bestudeerde populatie betreft wel ook de vroeg menopauzale vrouw, derhalve is besloten deze resultaten mee te nemen.

 

Resultaten

Bloedverlies

Lindenfeld, 2002, liet zien dat excessief bloedverlies het meest voorkomt in de groep met CEE (Geconjugeerd Equine Oestrogeen) plus continu MPA (Medroxy Progesteron Acetaat): variërend van gemiddeld 3,5 (SD 2,7) tot 5,3 (SD 3,1) episodes per zes maanden gemeten op de verschillende tijdstippen (na 6, 12, 18, 24, 30 en 26 maanden). Daarna volgt de CEE-alleen-groep: 2,9 (SD2,5) tot 4,0 (SD 2,8), dan de groep met CEE plus MPA sequentieel 1.2 (SD 0.6) tot 1.7 (S D0.8) en vervolgens de groep met CEE en mP (gemicroniseerd Progesteron) 1.0 (SD 0.0) tot 1.5 (SD 0.7) en de placebogroep 0,03 (SD0,3) tot 1,8 (SD 1,0). P-waarden van gemiddelde verschillen waren significant < 0,001 - < 0,03., m.u.v. de 36e maand, waar geen significant verschil meer gevonden werd, p=0.15. Dit is mogelijk te verklaren door het kleinere aantal vrouwen dat nog in de studie zat. De hoeveelheid bloed, gemeten aan de hand van het aantal verbanden was steeds significant meer in de sequentiële regimes (p < 0,01 tot 0,05) t.o.v. de continue regimes en ook minder in de CEE+mP sequentieel-groep (gemiddeld 233.4 verbanden (SD 188.0)) dan in de CEE+MPA sequentieel-groep (gemiddeld 293,0 verbanden (SD 179,9)) p< 0,01. De CEE+mP sequentieel-groep gebruikte gemiddeld 23% minder verbanden (p=0,03), had 23 % minder bloedingsdagen (p=0,04) en 12% minder bloedingsepisodes (p=0,005) ten opzichte van de CEE+MPA sequentieel-groep.

De gemiddelde duur van een bloeding was langer in de sequentiële groepen en groter in de CEE+MPA sequentieel-groep, 27,9 dagen (SD15,3) dan in de CEE+mP sequentieel-groep 20,9 dagen (SD 14,1) (P=0,001). Het verschil in gemiddelde bloedingsduur tussen de CEE+mP sequentieel-groep en de CEE+ MPA continu groep (13,8 dagen, SD 23,3) was overigens niet significant (p=0,052).

 

Van Holst, 2002, rapporteerde dat irregulair bloedverlies (gedefinieerd als elk bloedverlies/ spotting bij continu gecombineerde therapie, bloeding of spotting voor ‘cyclusdag’ 24 en na ‘cyclusdag’ 6 of elk bloedverlies dat >7 dagen duurt) altijd (bij 3, 6 en 9 maanden) frequenter voorkwam in de sequentiële groep en afnam in de tijd.

 

Tabel 1. percentage vrouwen met irregulair bloedverlies met tussen haakjes de uitgesplitste percentages voor bloeden en spotting respectievelijk.

T

1mg E2+0.5mg NETAcont

0.625mg CEE+5mg MG sequ

P-waarde

3 maanden

19,6 (10,6/9,0

45,1 (19,8/25,3)

p< 0,0001

6 maanden

15,9 (6,3/9,5)

35,0 (19,0/16,0)

p< 0,0001

9 maanden

12,2 (4,2/7,9)

25,8 (12,3/13,5)

p< 0,001

 

Na stratificatie voor tijd sinds laatste bloeding bleken de verschillen voor de vroeg-postmenopauzale vrouwen (6-12 maanden bloedingsvrij) niet meer significant, mogelijk door de relatief lagere aantallen in deze groep (n=101) ten opzichte van de laat-postmenopauzale groep (n=345).

 

Na negen maanden was 87,8% van de vrouwen in de continu gedoseerde groep bloedingsvrij (89% van de laat-postmenopauzale en 83,7% van de vroeg-postmenopauzale).

 

Furness, 2012, rapporteerde geen directe cijfers voor bloedverlies, enkel een samengestelde additionele uitkomstmaat (noodzaak tot onverwacht medisch of chirurgisch ingrijpen of uitval vanwege bijwerkingen, waar irregulair bloedverlies onder valt). Daarbij is slechts één van de zes studies van de meta-analyse beoordeelbaar voor bloedverlies (PEPI trial 1995): OR 0,52 (95% BI 0.22-1.22) van 0.625 CEE + 2,5 mg MPA continu t.o.v. 0.625 mg CEE+ 10mg MPA sequentieel en een OR van 0.61 (95%CI 0.25-1.48) van 0.625 CEE + 2,5 mg MPA continu t.o.v. 0.625 mg CEE+ 200mg mPsequentieel, m.a.w. geen significante verschillen.

 

Endometriumhyperplasie / carcinoom

Furness, 2012, rapporteerde dat na één jaar er drie studies waren waarvan de groepsgrootte nog groot genoeg was om het effect te kunnen beoordelen (MSG 1994, PEPI 1995 met MPA (medroxyprogesteronacetaat) en PEPI 1995 met mP (gemicroniseerd progesteron). Na twee en drie jaar waren dit nog slechts de beide PEPI-studies (1995).

De odds ratio’s voor endometriumhyperplasie voor de continue versus de sequentiële regimes varieerden van 0.13 tot 0.66, echter waren statistisch niet significant.

 

Voor endometriumcarcinoom werden eveneens geen significante verschillen gevonden. Hierbij dient opgemerkt te worden dat er slechts één studie (MSG 1994) was die groot genoeg was om het effect te kunnen beoordelen na één jaar en één na twee jaar (Byrjalsen 1999). Deze laatste studie bestudeerde progestageen, dat in Nederland uitsluitend in anticonceptiepillen wordt gebruikt en in een hogere dosering. Er was geen studie die groot genoeg was om een effect na drie jaar te kunnen beoordelen, waarschijnlijk vanwege de zeer lage incidentie van endometriumcarcinoom onder HST-gebruik.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat bloedverlies is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet: run in time, geen intention to treat en tegenstrijdige resultaten (inconsistentie). Het continue regime geeft meer bloedingsepisodes in de ene studie (Lindenfeld, 2002), maar de andere studie laat meer irregulair bloedverlies zien in de sequentiële regimes (Van Holst, 2002). Verder is Van Holst, 2002 een open label-studie. Bovendien waren de definities van irregulair bloedverlies niet in alle studies gelijk. Geen van de studies geeft een directe vergelijking tussen een continu en een sequentieel regime met gelijke stoffen en doseringen. Wat de vergelijking verder nog bemoeilijkt, is dat er in alle studies verschillende progestativa zijn gebruikt en dat er soms alleen de sequentiële variant en niet de continue variant is bekeken. Noch de hoeveelheid bloedverlies, noch de bloedingspatronen zijn volgens gevalideerde methoden beoordeeld. Er is bijvoorbeeld geen menstruatiescorekaart (PBAC) gebruikt, maar slechts gevraagd naar aantallen verbanden en tampons.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat endometriumhyperplasie is niet verlaagd, hoewel sommige individuele studies te klein waren om een odds ratio te bepalen. Deze laatste zijn hier dan ook niet meegenomen. De bewijskracht voor de uitkomstmaat endometriumcarcinoom is verlaagd met één niveau in verband met imprecisie (grote confidence intervallen). Dit geldt met name voor de studie van Byrjalsen 1999, waarbij bovendien een progestativum is gebruikt, dat normaal gesproken in orale anticonceptiva wordt gebruikt en niet in HST.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

 

PICO 6

P patiënten met irregulair vaginaal bloedverlies bij HST-gebruik

I switch naar een ander HST-regime (sequentieel of continu gecombineerd)

C continueren zelfde HST-regime

O stop irregulair vaginaal bloedverlies, endometriumhyperplasie of -carcinoom

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte bloedverlies en endometrium atypie en /of -carcinoom voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. T.a.v. bloedverlies betrof het met name het voorkomen van irregulaire episodes van bloedverlies of spotting bij sequentiële regimes, het voorkomen van enig bloedverlies bij continue regimes en placebo, maar ook de hoeveelheid bloedverlies en lengte van bloedingsepisodes.

 

De werkgroep beschouwde elk bloedverlies bij de continue regimes en elk bloedverlies buiten de geplande onttrekking bij de sequentiële regimes als klinisch relevant. Elk geval van endometrium hyperplasie en -carcinoom werd eveneens relevant geacht.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, RCT’s en overige studie designs. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 94 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: relevant voor beantwoording van de uitgangsvraag, studiepopulatie die ook voor de richtlijn van toepassing is, juiste uitkomstmaten, origineel onderzoek, bij voorkeur RCT’s en systematische reviews. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 16 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 13 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 3 studies definitief geselecteerd.

 

Drie onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse (Lindenfeld 2002, van Holst 2002 en Furness 2012). De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence- tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

  1. Byrjalsen 1999 {published data only} Byrjalsen I, Bjarnason NH, Christiansen C. Progestational effects of combinations of gestodene on the postmenopausal endometrium during hormone replacement therapy. Acta Obsterica et Gynecologica Scandinavica 1997;76(Suppl):19.
  2. Byrjalsen I, Bjarnason NH, Christiansen C. Progestational effects of combinations of gestodene on the postmenopausal endometrium during hormone replacement therapy. American Journal of Obstetrics & Gynecology 1999;180(3 I): 539–49.
  3. Byrjalsen 2000 {published data only} Byrjalsen I, Alexandersen P, Christiansen C. Piperazine oestrone sulphate and interrupted norethisterone: effects on the postmenopausal endometrium. BJOG: an International Journal of Obstetrics & Gynaecology 2000;107(3):347–55.
  4. Furness S, Roberts H, Marjoribanks J, Lethaby A. Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Aug 15;(8):CD000402. doi: 10.1002/14651858.CD000402.pub4. Review. PubMed PMID: 22895916.
  5. Holst von T, Lang E, Winkler U, Keil D. Bleeding patterns in peri and postmenopausal women taking a continuous combined regimen of estradiol with norethisterone acetate or a conventional sequential regimen of conjugated equine estrogens with medrogestone. Maturitas. 2002 Dec 10;43(4):265-75. PubMed PMID:12468135.
  6. Lindenfeld EA, Langer RD. Bleeding patterns of the hormone replacement therapies in the postmenopausal estrogen and progestin interventions trial. Obstet Gynecol. 2002 Nov;100(5 Pt 1):853-63. PubMed PMID: 12423841
  7. Luciano 1993 {published data only} Luciano AA, De Souza MJ, Roy MP, Schoenfeld MJ, Nulsen JC, Halvorson CV. Evaluation of low-dose estrogen and progestin therapy in postmenopausal women. Journal of Reproductive Medicine 1993;38(3):207–14.
  8. MSG 1994 {published data only} Archer D, Pickar J. Effects of progestin dose and time since menopause on endometrial bleeding with continuous combine hormone replacement therapy. International Journal of Obstetrics and Gynecology 2000;70(Suppl 3):120.
  9. Archer DF, Pickar JH. Hormone replacement therapy: effect of progestin dose and time since menopause on endometrial bleeding. Obstetrics & Gynecology 2000;96(6): 899–905.
  10. Archer DF, Picker JH, Bottiglioni F for the Menopause Study Group. Bleeding patterns in postmenopausal women taking continuous combined or sequential regimens of conjugated estrogens with medroxyprogesterone acetate. Obstetrics and Gynecology 1994;83(5):686–92.
  11. Pickar JH, Archer DF. Is bleeding a predictor of endometrial hyperplasia in postmenopausal women receiving hormone replacement therapy. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1997;177:1178–83.
  12. Woodruff JD, Pickar JH for the Menopause Study Group. Incidence of endometrial hyperplasia in postmenopausal women taking conjugated estrogens (Premarin) with medroxyprogesterone acetate or conjugated estrogens alone. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1994;170(5): 1213–23.
  13. Obel 1993 {published data only} Obel EB, Munk-Jensen N, Svenstrup B, Bennett P, Micic S, Henrik-Nielsen R, et al. A two-year double-blind controlled study of the clinical effect of combined and sequential postmenopausal replacement therapy and steroid metabolism during treatment. Maturitas 1993;16:13–21.
  14. PEPI 1995 {published and unpublished data} * Writing Group for the Pepi trial. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/ Progestin Interventions (PEPI) trial. JAMA 1996;275(5): 370–5.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Furness 2012

 

 

 

SR and meta-analysis of RCTs

 

6 van de 46 trials voldeden aan de vergelijking continu versus cyclisch regime

 

A: Byrjalsen 2000

B: Luciano 1993

C: MSG 1994

D: Obel 1993

E: PEPI 1995

F: Rozenberg 2001

 

 

Study design: RCT [parallel / cross-over], cohort [prospective / retrospective], case-control

 

Setting and Country:

 

Source of funding:

[commercial / non-commercial / industrial co-authorship]

 

Inclusion criteria SR: randomised comparisons of unopposed estrogen therapy, combined continuous and sequential estrogen-progestagen therapy with each other or placebo > 12 months

 

Exclusion criteria SR: no data on endometrial biopsy at the end of study

 

6 studies included

 

 

Important patient characteristics at baseline:

Number of patients:

For outcome hyperplasia: n= 1377 after 1 year, n=478 after 3 years;

For endometrial cancer: n= 1102 afterv1 year and 478 after 3 years

 

characteristics important to the research question and/or for statistical adjustment

 

Groups comparable at baseline?
Yes

A: sequential vs sequential vs placebo
(A) 2 mg EV days 1 to 21 + 10 mg MPA daily days 12 to 21 (B) 1.5 mg E2 days 1 to 24 + 150 μg DG days 13 to 24
B: Continuous
(1) 0.625 mg CEE + 2.5 mg MPA daily

(2) 0.625 mg CEE +5.0mg MPA daily
C: continuous
0,625mg CEE + 2,5 or 5.0 mg MPA
D: Continuous
(A) 1.5 mg POS + 2.5 mg MPA daily (n = 189) (B) 1.5 mg POS + 5 mg MPA daily (n = 185) (C) 1.5 mg POS + 10 mg daily E: Unopposed estrogen vs continuous vs sequential vs placebo
(1) 0.625 mg per day of CEE (2) 0.625 mg per day CEE + 10 mg per day of MPA for the first 12 days per month (sequential)
(3) 0.625 mg per day CEE + 2.5 mg per day of MPA (continuous)
(4) 0.625 mg per day CEE + 200 mg per day of cyclic MP for the first 12 days per month (sequential)
F: intermittent sequential
1 mg E2 daily + 90 μg NGM days 4-6, 10-12, 16-18 etc
2 mg E2 daily + 180 μg NGM days 4-6, 10-12, 16-18 etc

 

 

 

A: placebo

B: Sequential:

0,625mg CEE days 1-25 and 5.0mg MPA days 14-25

C: sequential

0.625 CEE + 5.0 or 10.0mg MPA days 15-28

And 0,625 mg CEE + placebo

D: 3 arms

E: placebo

F: continuous

2 mg E2 + 1 mg NETA daily (continuous

 

 

 

 

 

 

 

 

End-point of follow-up:

 

A: 2 yaers

B: 1 years

C: 2 years

D: 2 years

E: 1 year

F: 2 years

….

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

A: 22%

B: 17%

C: 28%

D:36%

E: 0%

F: 12%

 

….

 

 

 

Outcome measure-1

Defined as. Hyperplasia at 1,2 and 3 years

 

Effect measure: RR, RD, mean difference [95% CI]:

A: not estimable

B: not estimable

C: 2,5MPA(cont) vs 5.0MPA(sequ)) OR 0.66(95% CI 0.11-3.85) after 1 year; rest = not estimable

D: not estimable

E: 2.5MPA (cont) vs 10MPA (sequ) OR 0.13 (95% CI 0.0-6.71) after 1 year, 0.29 (95% CI 0.05-1.70) after 2 years and 0.23 (95% CI 0.05-1.02) after 3 years

 

2.5MPA (cont) vs 200mP (sequ) OR 0.13 (95% CI 0.01-2.16) after 1 year, 0.36 (95% CI 0.05-2.61) after 2 years and 0.23 (95% CI 0.05-1.04) after 3 years

 

F: not estimable

 

Pooled effect : no significant differences between continuous and sequential regimens

 

 

 

 

Heterogeneity (I2): not applicable

 

Outcome measure-2

Cancer at 1, 2 and 3 years

 

A: blijkt andere studie te zijn (1999) met gestodeen !

Low dose E2 met 25 gestodeen cont vs :

  • low dose E2 met 25 gestodeen sequ
  • moderate dose E2 met 25 gestodeen sequ.
  • Moderate dose E2 met 50 gestodeen

OR 7.39 (0.15-372.38)

OR 6.01 (0.12-311.10)

OR 6.57 (0.13-33.61)

Respectively, after 2 years

 

B: not estimable

C: 0,625 mg CEE plus 5.0MPA cont. vs 10.0 mgMPA sequ

OR 0.13 (95% CI 0.0-6.77)

After 1 year

D, E and F : not estimable.

 

Outcome measure-3

Adherence to therapy

A,B,C, D and F : not estimable

E:

0,625 CEE plus 2.5 MPA (cont) vs 0,625 CEE plus 10 MPA (sequ) OR 1.30 (95% CI 0.66-2.55).

 

0,625 CEE plus 2.5 MPA (cont) vs 0.625 CEE plus 200mP (sequ).OR 1.41 (95% CI 0.73-2.74)

(I2): 0.0%

....

Outcome measure-4

Additional investigations (waaronder irregular bleeding)

 

A,B,C, D and F : not estimable

E:

0,625 CEE plus 2.5 MPA (cont) vs 0,625 CEE plus 10 MPA (sequ) OR 0.52 (95% CI 0.22-1.22).

 

0,625 CEE plus 2.5 MPA (cont) vs 0.625 CEE plus 200mP (sequ).OR 0.61 (95% CI 0.25-1.48

)

(I2): 0.0

 

 

 

 

 

 

 

Facultative:

 

Brief description of author’s conclusion: The risk of endometrial hyperplasia with hormone therapy comprising low dose estrogen continuously combined with a minimum of 1 mg norethisterone acetate (NETA) and 1,5 mg medroxyprogesterone acetate (MPA) is not significantly different from placebo at two years

 

Personal remarks on study quality, conclusions, and other issues (potentially) relevant to the research question: bleeding patterns were not primary outcome, indirectly measured

 

 

Level of evidence: GRADE (per comparison and outcome measure) including reasons for down/upgrading

HIGH level of evidence for hyperplasia

 

Sensitivity analyses (excluding small studies; excluding studies with short follow-up; excluding low quality studies; relevant subgroup-analyses); mention only analyses which are of potential importance to the research question

 

Heterogeneity: clinical and statistical heterogeneity; explained versus unexplained (subgroupanalysis)

 

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies PICO 6

Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Study

 

 

 

 

First author, year

Appropriate and clearly focused question?1

 

 

 

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?3

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4

 

 

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5

 

 

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?6

 

 

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7

 

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?8

 

 

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?9

 

 

 

Yes/no/unclear

Furness 2012

yes

yes

yes

yes

Not applicable

yes

yes

yes

yes

  1. Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
  2. Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
  3. Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
  4. Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
  5. Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs)
  6. Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)
  7. Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?
  8. An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
  9. Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

 

PICO 6 Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Lindenfeld 2002

Type of study: RCT, double blind, placebo controlled

 

Setting: outpatient

 

Country: 7 centers USA

 

Source of funding:

National Institutes of health (non commercial) and Solvay Pharmaceuticals (commerciall)

Inclusion criteria:

1-10 years postmenopausal

 

uneventful gynaecological examination

 

Exclusion criteria:

(history of) breast cancer

 

cardiovascular disease (< 6months)

 

abnormal endometrial biopsy

 

N total at baseline: 875, of which 596 with uterus

 

Intervention: continuous and cyclical combined estrogen / progestagen treatments

 

Control: placebo

 

Important prognostic factors2:

Age 45-64 years

 

Groups comparable at baseline? yes

 

 

4 treatment groups

CEE 0,625 mg/day

 

CEE 0,625 mg/day plus MPA 10mg/day, 12days per month (cyclical regimen)

 

 

CEE 0,625 mg/day plus MPA 2,5 mg/day (continuous regimen)

 

CEE 0,625 mg/day plus mP 200mg/day, 12 days per month (cyclical regimen)

 

 

CEE= conjugated equine estrogen

 

MPA = medroxy progestagenacetate

 

mP = micronized progesterone

 

 

 

 

Placebo

Length of follow-up: 36 months

 

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: 29%

 

exclusief CEE only group (discontinuation because of endometrial safety 56%): 20%

 

Reasons in CEE group almost all because of endometrial changes (atypical hyperplasia)

 

Other groups: not described

 

Control: 24%

Reasons: menopausal symptoms (32%) and doctor’s advice (15%)

 

Incomplete outcome data:

Intervention: 0% ??

 

Control:

0 % ?/

 

data on excess bleeding, amount of bleeding and length of bleeding seem complete, i.e. in adherent women

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

 

Excess bleeding (any bleeding in continuous regimens, > 6 episodes per 6 months in cyclical regimens and > 10 bleeding days per episode):

 

Excess bleeding in episodes per 6 months:

 

CEE+MPAcont. 3.5-53

CEE only 2.9-4.0

CEE+cyclMPA 1.2-1.7

CEE+cyclmP 1.0-1.5

Placebo 0.03-1.8

 

P levels voor difference of the means significant (p=0.03 tot p< 0.001), m.u.v. maand 36 (p=0.15)

 

 

Amount of bleeding: most in cyclical regimens (P<0.05 and p< 0.01)

 

CEE+mP less amounts than CEE+MPAcycl. (P<0.001 tot p< 0.02) except at 36 months (p=0.20)

 

 

CEE+mP 23% less pads (p=0.03) and bleeding days (p=0.04) than CEE+MPA cycl. And 12% less bleeding episodes (p=0.005)

 

Mean length of bleeding larger in cyclical groups and larger in CEE+MPAcycl than CEE+mPcyvl (p=0.001); difference between CEE+MPA cont 13.8 days (SD23.3)and CEE+mP cycl. 20.9 days (SD14.1) is marginal however (p=0.052)

Overall good design

 

Weaknesses:

 

Comparison of different progestagens and not continuous versus cyclical per se

 

 

Bias with respect to ITT due to run in time 4-12 weeks: only women who showed tablet compliance of >80% and who were free from bleeding/spotting in that period were analysed

 

Amount of bleeding is assessed by recording the amount of pads, this is not a well validated way to assess menstrual blood loss

 

There was no arm with CEE+mP continuous

 

MPA 2,5 mg is not on Dutch market

 

 Von Holst 2002

RCT, prospective, stratified for > 12 months since LM and 6-12 months since LM

 

Oupatient

 

Funding: unknown, but second author works for Novo Nordisk and also medication from Solvay Germany

Inclusion criteria: healthy women (<65 years) with hot flushes / night sweats which require HRT

 

Time since LM > 6 months

 

Exclusion criteria: no uterus

Contra-indication for HRT, previous use of HRT < 6 months, endometrial thickness > 5 mm

 

N=513 enrolled

N= 446 randomized

 

35 centers in Germany and Austria

1 mg E2 / 0.5 mg NETA

 

 

E2 = estradiol

NETA = norethisterone acetate

0.625 mg CEE / 5 mg MG sequentieel, days 15-28

 

CEE = conjugated equine estradiol

MG = medrogestone

Length of follow up: 9 months

 

Loss to follow up: 17% (continuation rate in NETA group 89.7% and 77.1% in MG group)

 

Reasons for discontinuation: bleeding, ineffective therapy, non-compliance)

 

 

After 3 months of treatment assessment of symptomatology took place: if insufficient: switch to continuous 2 mg E2 / 1.0 mg NETA took place

 

 

Incomplete outcome data: data from 352 out of 446 women randomized could be analysesd(79%)

Outcome measures:

 

Bleeding profile

Irregular bleeding (defined as any bleeding / spotting during continuous therapy and bleeding / spotting <day 24 and > day 6 in sequential therapy or any bleeding / spotting lasting > 7 days

 

 

Percentage of women with irregular bleeding was always (at 3, 6 and 9 months) more frequent in the sequential group.

45.1 vs 19.6 (p< 0.0001)

35.0 vs 15.9 (p< 0.0001)

25.8 vs 12.2 (p< 0.001)

respectively

 

In de subgroup 6-12months since LM: alleen bij cyclus 6 een significant verschil: 45.7% in sequentiele groep vs 23.3% in continuous groep

 

Voor spotting zelfde effect, maar lagere incidenties

 

Menopausal symptoms

No difference between groups

In both groups switch to the heavier regimen at 3 months: 6 women in the continuous group and 11 women in the sequential group

 

 

Comparison continuous vs sequential, but also different types of progestagen

 

 

Bias in discussion:

 

Resultaten van amenorrhoea na 9 maanden worden alleen voor de

 NETA group gegeven (89% van de laat menopausale vrouwen en 84% van de vroeg menopausale vrouwen (LM 6-12m)

 

Vergelijking is ook niet helemaal eerlijk te maken, want sequentiele regimes zijn bedoeld om cyclisch te bloeden

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials) PICO 6:

Study reference

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Lindenfeld 2002

Variable length, blocked randomization, treatment assignment was stratified by clinical center and hysterectomy status. Randomization numbers were assigned using software and encrypted files

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

Likely (due to run in time 4-12 weeks in which women who were > 80% compliant to therapy and free from bleeding / spotting were included for analysis0

Holst 2002

Stratification for <12 months since last bleeding and > 12 months. Stratification and randomization centrally with an automatic telephone-computer (voice-response) system, centrally

unlikely

Likely (open label)

Likely (open label)

unclear

Likely, amenorrhoea rates were only shown for the continuous group and not for the sequential group

unlikely

Likely (exclusion of women from the per protocol population due to treatment <8.5 months and switch to 2mgE2/1mgNETA because of insufficient relief of menopausal symptoms.

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

Overwegingen

De keuze voor een bepaald regime in HST zal samen met de vrouw in kwestie gemaakt moeten worden. Daarbij moet in ogenschouw worden genomen dat de sequentiële regimes bedoeld zijn om maandelijks een bloedingsepisode te hebben en de continue regimes om niet te bloeden. Daardoor zal in het algemeen de voorkeur uitgaan naar een continu regime, tenzij de vrouw nog zeer vroeg postmenopauzaal c.q. perimenopauzaal is (<1 jaar amenorroe).

Mocht een regime niet het gewenste bloedingspatroon geven dan kan gekozen worden (na uitsluiting pathologie) tot overstap naar een ander regime. Op grond van het gevonden bewijs is bij bloedingsproblematiek bij gecombineerd (oestrogeen en progestageen) HST-gebruik geen eenduidig advies te geven t.a.v. een eventuele switch naar een ander regime. Belangrijk hierbij is nog wel, dat elk irregulair, onverwacht bloedverlies onder HST-gebruik dat optreedt na of langer aanhoudt dan drie maanden na de start van de therapie, beschouwd moet worden als postmenopauzaal bloedverlies en een dienovereenkomstige diagnostische work-up verdient (zie NVOG-richtlijn postmenopauzaal bloedverlies 2015). Hoewel de aantallen in de studies die gaan over endometriumhyperplasie en -carcinoom niet heel groot zijn, is het voorkomen ervan bij elk regime van HST dermate laag, dat daar volgens de werkgroep bij de keuze geen rekening mee hoeft te worden gehouden. Wel moet de duur van progestageengebruik tijdens sequentiële HST minimaal 12 dagen zijn (Furness).

Concluderend is er qua gezondheidsrisico’s, kosten of moeite geen verschil aan te geven tussen beide regimes en zal de keuze in grote mate door de vrouw in samenspraak met de arts gedaan kunnen worden.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 15-06-2018

Laatst geautoriseerd : 15-06-2018

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Patiëntenfederatie Nederland

Samenstelling werkgroep

  • C.A.H. Janssen, gynaecoloog Groene Hart Ziekenhuis, Gouda (voorzitter)
  • D.K.E. van Dijken, gynaecoloog OLVG West, Amsterdam
  • M.M.A. Brood-Van Zanten, arts endocrinologische gynaecologie VUmc/AMC,
     Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis, Amsterdam
  • M. Hemelaar, gynaecoloog Westfriesgasthuis, Hoorn
  • L. Jaspers, seksuoloog, Erasmus MC, Rotterdam
  • M.A.A. van Trotsenburg, gynaecoloog VUmc, Amsterdam
  • E. van den Boogaard, AIOS AMC, Amsterdam
  • N.M.P. Daan, AIOS St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
  • M.M. van Dijk, AIOS LUMC, Leiden
  • A. Rozeboom, junior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • E.M.E. den Breejen, senior adviseur, teamleider Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

C.A.H. Janssen

gynaecoloog

Geen

geen

geen

D.K.E. van Dijken

gynaecoloog

Voorzitter DMS (onbetaald)
Bestuur VPG pijler NVOG (onbetaald)
Redactieraad Vrouwen in de overgang.nl (onbetaald)

geen

geen

M.M.A. Brood-van Zanten

Arts, endocrinologische gynaecologie menopauze

Geen

geen

geen

M. Hemelaar

gynaecoloog

Geen

geen

geen

L. Jaspers

Seksuoloog

Coördinator kamer wetenschap NVvS (onbetaald)
Student lid visitatiecie opleidingen seksuologie (onbetaald)

geen

geen

M.A.A. van Trotsenburg

gynaecoloog

Bestuurslid DMS (onbetaald)

geen

geen

N.M.P. Daan

AIOS gynaecologie/ verloskunde

Geen

geen

geen

M.M. van Dijk

AIOS gynaecologie/ verloskunde

Arts-onderzoeker T4-life studie

geen

geen

E. van den Boogaard

AIOS gynaecologie/ verloskunde

Geen

geen

geen

Methode ontwikkeling

Evidence based

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.