Irregulair vaginaal bloedverlies is een veelvoorkomende reden om te stoppen met HST. Mogelijk is er een verschil in het voorkomen van irregulair vaginaal bloedverlies bij verschillende vormen van HST. Daarbij is het belangrijk rekening te houden met een minimaal risico op endometriumhyperplasie c.q. endometriumcarcinoom.

Beschrijving studies

Er zijn vrijwel geen studies die een directe vergelijking laten zien tussen continu gecombineerde en sequentieel gecombineerde hormonale therapie in de (peri-)menopauze. Er zijn uiteindelijk drie studies geselecteerd die een dergelijke directe vergelijking wel bevatten en ook iets zeggen over de geformuleerde kritieke uitkomstmaten, namelijk bloedverlies en endometriumhyperplasie.

De studie van Lindenfeld, 2002, is een onderdeel van een grotere multi-center RCT (de zogeheten PEPI (Postmenopausal Estrogen Progestin Intervention) Trial. Deze trial is primair ontworpen om cardiovasculaire risico’s, veiligheid voor het endometrium (bescherming tegen endometriumhyperplasie en -carcinoom) en botdichtheid (primaire uitkomstmaten) te vergelijken tussen oestrogeen-alleen therapie, drie verschillende gecombineerde oestrogeen-progestageen therapieën (waaronder twee cyclische regimes) en placebo. De resultaten van de primaire uitkomstmaat, bescherming tegen endometriumhyperplasie en -carcinoom, worden beschreven in de meta-analyse van Furness (2012), waar de PEPI-trial een onderdeel van was. Binnen deze populatie is ook gekeken naar verschillen in bloedingspatronen tussen de verschillende gangbare hormonale therapieën bij n=596 (1-10 jaar) postmenopauzale vrouwen met baarmoeder gedurende drie jaar, waarbij elk half jaar een beoordeling werd gedaan. Er is echter geen gevalideerde methode voor meting van bloedverlies gebruikt. Verder was er een ‘run in time’ van 4-12 weken, waarin de vrouwen > 80% therapietrouw moesten zijn en vrij moesten zijn van vaginaal bloedverlies of spotting, alvorens ze in aanmerking kwamen voor analyse. De (secundaire) uitkomstmaten waren excessief bloedverlies (gedefinieerd als elk bloedverlies in de continue regimes, > 6 bloedingsepisodes per zes maanden in de cyclische regimes en elke episode met > 10 bloedingsdagen), hoeveelheid bloedverlies (aantal gebruikte verbanden) en lengte van het bloedverlies (in dagen). De data werden door de vrouwen zelf geregistreerd in dagboekjes. Er werden gemiddelden vergeleken voor elk 6 maanden interval en voor de hele studieperiode. Ook werd er gecorrigeerd voor variabelen die volgens een variantieanalyse een significante invloed op de uitkomstmaten hadden.

van Holst, 2002, vergeleek in een open label multi-center RCT twee hormonale regimes die niet alleen qua regime maar ook qua chemische samenstelling verschilden, zowel wat betreft de oestrogene als de progestagene component: 1mg E2 (oestradiol) +0,5mg NETA (norethisteron acetaat) en 0,6 25mg CEE (geconjugeerd equine oestrogeen) +5mg MG (medrogestone). Er werden in totaal 446 postmenopauzale vrouwen met overgangsklachten gerandomiseerd, waarbij er gestratificeerd werd voor vroege postmenopauze (tijd sinds laatste bloeding 6-12 maanden) en late postmenopauze (> 12 maanden bloedingsvrij). Primaire uitkomstmaten waren excessief bloedverlies, hoeveelheid bloedverlies (gemeten aan de hand van gebruikte verbanden en tampons), duur van het bloedverlies en het aantal episodes van bloedverlies. De follow-up was negen maanden. Bij onvoldoende verlichting van overgangsklachten mochten vrouwen na 3 maanden overstappen naar een zwaardere (continue) variant, 2mgE2 (oestradiol) +1.0mg NETA (norethisteronacetaat). Het betrof hier door de industrie gesponsord onderzoek.

Furness, 2012, heeft een Cochrane meta-analyse uitgevoerd van 46 studies (RCT’s) die verschillende hormonale regimes van hormoonsuppletie vergeleken met endometriumhyperplasie als primaire uitkomstmaat. De meeste studies bestudeerden vroeg (post-)menopauzale vrouwen, dat wil zeggen minimaal zes maanden verstreken sinds de laatste menstruatie, maar niet langer dan vijf jaar. Zes studies vergeleken een continu en een sequentieel regime in een subanalyse (Byrjalsen 2000, Luciano 1993, MSG 1994, Obel 1993, PEPI 1995, Rozenberg 2001). In deze subset van zes studies werd na één jaar een totaal van n=1377 vrouwen en na drie jaar een totaal van n=478 vrouwen geanalyseerd. Het verschil in groepsgrootte werd verklaard door het voortijdig staken van de hormoontherapie door de deelneemsters aan de studies. Als secundaire uitkomstmaten werden tevens endometriumcarcinoom, therapietrouw en ‘additionele uitkomstmaten’, waaronder irregulair bloedverlies (niet nader gedefinieerd in deze meta-analyse), beschreven. Bij het lezen van de literatuurbeschrijving bleek voor de uitkomstmaat endometriumcarcinoom een andere studie van Byrjalsen (1999) gebruikt te zijn dan voor de uitkomstmaat hyperplasie (Byrjalsen 2000), dus in feite een zevende studie. De bestudeerde populatie betreft wel ook de vroeg menopauzale vrouw, derhalve is besloten deze resultaten mee te nemen.

Resultaten

Bloedverlies

Lindenfeld, 2002, liet zien dat excessief bloedverlies het meest voorkomt in de groep met CEE (Geconjugeerd Equine Oestrogeen) plus continu MPA (Medroxy Progesteron Acetaat): variërend van gemiddeld 3,5 (SD 2,7) tot 5,3 (SD 3,1) episodes per zes maanden gemeten op de verschillende tijdstippen (na 6, 12, 18, 24, 30 en 26 maanden). Daarna volgt de CEE-alleen-groep: 2,9 (SD2,5) tot 4,0 (SD 2,8), dan de groep met CEE plus MPA sequentieel 1.2 (SD 0.6) tot 1.7 (S D0.8) en vervolgens de groep met CEE en mP (gemicroniseerd Progesteron) 1.0 (SD 0.0) tot 1.5 (SD 0.7) en de placebogroep 0,03 (SD0,3) tot 1,8 (SD 1,0). P-waarden van gemiddelde verschillen waren significant < 0,001 - < 0,03., m.u.v. de 36^e maand, waar geen significant verschil meer gevonden werd, p=0.15. Dit is mogelijk te verklaren door het kleinere aantal vrouwen dat nog in de studie zat. De hoeveelheid bloed, gemeten aan de hand van het aantal verbanden was steeds significant meer in de sequentiële regimes (p < 0,01 tot 0,05) t.o.v. de continue regimes en ook minder in de CEE+mP sequentieel-groep (gemiddeld 233.4 verbanden (SD 188.0)) dan in de CEE+MPA sequentieel-groep (gemiddeld 293,0 verbanden (SD 179,9)) p< 0,01. De CEE+mP sequentieel-groep gebruikte gemiddeld 23% minder verbanden (p=0,03), had 23 % minder bloedingsdagen (p=0,04) en 12% minder bloedingsepisodes (p=0,005) ten opzichte van de CEE+MPA sequentieel-groep.

De gemiddelde duur van een bloeding was langer in de sequentiële groepen en groter in de CEE+MPA sequentieel-groep, 27,9 dagen (SD15,3) dan in de CEE+mP sequentieel-groep 20,9 dagen (SD 14,1) (P=0,001). Het verschil in gemiddelde bloedingsduur tussen de CEE+mP sequentieel-groep en de CEE+ MPA continu groep (13,8 dagen, SD 23,3) was overigens niet significant (p=0,052).

Van Holst, 2002, rapporteerde dat irregulair bloedverlies (gedefinieerd als elk bloedverlies/ spotting bij continu gecombineerde therapie, bloeding of spotting voor ‘cyclusdag’ 24 en na ‘cyclusdag’ 6 of elk bloedverlies dat >7 dagen duurt) altijd (bij 3, 6 en 9 maanden) frequenter voorkwam in de sequentiële groep en afnam in de tijd.

Tabel 1. percentage vrouwen met irregulair bloedverlies met tussen haakjes de uitgesplitste percentages voor bloeden en spotting respectievelijk.

Na stratificatie voor tijd sinds laatste bloeding bleken de verschillen voor de vroeg-postmenopauzale vrouwen (6-12 maanden bloedingsvrij) niet meer significant, mogelijk door de relatief lagere aantallen in deze groep (n=101) ten opzichte van de laat-postmenopauzale groep (n=345).

Na negen maanden was 87,8% van de vrouwen in de continu gedoseerde groep bloedingsvrij (89% van de laat-postmenopauzale en 83,7% van de vroeg-postmenopauzale).

Furness, 2012, rapporteerde geen directe cijfers voor bloedverlies, enkel een samengestelde additionele uitkomstmaat (noodzaak tot onverwacht medisch of chirurgisch ingrijpen of uitval vanwege bijwerkingen, waar irregulair bloedverlies onder valt). Daarbij is slechts één van de zes studies van de meta-analyse beoordeelbaar voor bloedverlies (PEPI trial 1995): OR 0,52 (95% BI 0.22-1.22) van 0.625 CEE + 2,5 mg MPA continu t.o.v. 0.625 mg CEE+ 10mg MPA sequentieel en een OR van 0.61 (95%CI 0.25-1.48) van 0.625 CEE + 2,5 mg MPA continu t.o.v. 0.625 mg CEE+ 200mg mPsequentieel, m.a.w. geen significante verschillen.

Endometriumhyperplasie / carcinoom

Furness, 2012, rapporteerde dat na één jaar er drie studies waren waarvan de groepsgrootte nog groot genoeg was om het effect te kunnen beoordelen (MSG 1994, PEPI 1995 met MPA (medroxyprogesteronacetaat) en PEPI 1995 met mP (gemicroniseerd progesteron). Na twee en drie jaar waren dit nog slechts de beide PEPI-studies (1995).

De odds ratio’s voor endometriumhyperplasie voor de continue versus de sequentiële regimes varieerden van 0.13 tot 0.66, echter waren statistisch niet significant.

Voor endometriumcarcinoom werden eveneens geen significante verschillen gevonden. Hierbij dient opgemerkt te worden dat er slechts één studie (MSG 1994) was die groot genoeg was om het effect te kunnen beoordelen na één jaar en één na twee jaar (Byrjalsen 1999). Deze laatste studie bestudeerde progestageen, dat in Nederland uitsluitend in anticonceptiepillen wordt gebruikt en in een hogere dosering. Er was geen studie die groot genoeg was om een effect na drie jaar te kunnen beoordelen, waarschijnlijk vanwege de zeer lage incidentie van endometriumcarcinoom onder HST-gebruik.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat bloedverlies is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet: run in time, geen intention to treat en tegenstrijdige resultaten (inconsistentie). Het continue regime geeft meer bloedingsepisodes in de ene studie (Lindenfeld, 2002), maar de andere studie laat meer irregulair bloedverlies zien in de sequentiële regimes (Van Holst, 2002). Verder is Van Holst, 2002 een open label-studie. Bovendien waren de definities van irregulair bloedverlies niet in alle studies gelijk. Geen van de studies geeft een directe vergelijking tussen een continu en een sequentieel regime met gelijke stoffen en doseringen. Wat de vergelijking verder nog bemoeilijkt, is dat er in alle studies verschillende progestativa zijn gebruikt en dat er soms alleen de sequentiële variant en niet de continue variant is bekeken. Noch de hoeveelheid bloedverlies, noch de bloedingspatronen zijn volgens gevalideerde methoden beoordeeld. Er is bijvoorbeeld geen menstruatiescorekaart (PBAC) gebruikt, maar slechts gevraagd naar aantallen verbanden en tampons.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat endometriumhyperplasie is niet verlaagd, hoewel sommige individuele studies te klein waren om een odds ratio te bepalen. Deze laatste zijn hier dan ook niet meegenomen. De bewijskracht voor de uitkomstmaat endometriumcarcinoom is verlaagd met één niveau in verband met imprecisie (grote confidence intervallen). Dit geldt met name voor de studie van Byrjalsen 1999, waarbij bovendien een progestativum is gebruikt, dat normaal gesproken in orale anticonceptiva wordt gebruikt en niet in HST.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

PICO 6

P patiënten met irregulair vaginaal bloedverlies bij HST-gebruik

I switch naar een ander HST-regime (sequentieel of continu gecombineerd)

C continueren zelfde HST-regime

O stop irregulair vaginaal bloedverlies, endometriumhyperplasie of -carcinoom

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte bloedverlies en endometrium atypie en /of -carcinoom voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. T.a.v. bloedverlies betrof het met name het voorkomen van irregulaire episodes van bloedverlies of spotting bij sequentiële regimes, het voorkomen van enig bloedverlies bij continue regimes en placebo, maar ook de hoeveelheid bloedverlies en lengte van bloedingsepisodes.

De werkgroep beschouwde elk bloedverlies bij de continue regimes en elk bloedverlies buiten de geplande onttrekking bij de sequentiële regimes als klinisch relevant. Elk geval van endometrium hyperplasie en -carcinoom werd eveneens relevant geacht.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, RCT’s en overige studie designs. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 94 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: relevant voor beantwoording van de uitgangsvraag, studiepopulatie die ook voor de richtlijn van toepassing is, juiste uitkomstmaten, origineel onderzoek, bij voorkeur RCT’s en systematische reviews. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 16 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 13 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 3 studies definitief geselecteerd.

Drie onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse (Lindenfeld 2002, van Holst 2002 en Furness 2012). De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence- tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.