Uitgangsvraag

Verdient HST (hormoonsuppletietherapie) de voorkeur boven OAC (orale anticonceptie) bij vrouwen met overgangsklachten boven de 45 jaar wat betreft veiligheid en effectiviteit?

Aanbeveling

Maak bij vrouwen met overgangsklachten boven de 45 jaar de keuze voor OAC of HST in samenspraak met de vrouw, rekening houdend met de kans op zwangerschap en bespreek voor- en nadelen van beide methoden.

Inleiding

Bij vrouwen met overgangsklachten boven de 45 jaar wordt geregeld de orale anticonceptiepil voorgeschreven (Picavet 2012) (12.9% Van de vrouwen tussen de 40 en 49 jaar), mede vanwege het bijkomende beschermende effect tegen zwangerschap. Zwangerschap op oudere leeftijd is vaak niet meer gewenst en kan gepaard gaan met extra risico’s vanwege vaker voorkomende co-morbiditeit. Een ongewenste zwangerschap heeft bovendien een grote psychische impact in deze leeftijdscategorie. De kans op zwangerschap boven de 45 jaar is klein, maar niet nul (0.8 per 1000) (Martin 2015).

De rationale achter deze uitgangsvraag is de hypothese dat HST veiliger is voor de gezondheid dan OAC vanwege de geringere hormonale belasting. Indien er geen anticonceptiewens is dan zou dat een extra argument zijn om vrouwen boven de 45 jaar met overgangsklachten over te laten gaan van OAC naar HST. HST is geregistreerd voor overgangsklachten terwijl overgangsklachten buiten het indicatiegebied van OAC vallen.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

 

P vrouwen > 45 jaar met overgangsklachten onder OAC

I switch naar HST

C OAC continueren

O Kwaliteit van leven (overgangsklachten), VTE, effectiviteit (bloedingspatroon/ cyclusregulatie), (secundaire) zwangerschap/anticonceptie, vasomotore symptomen

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte het risico op veneuze trombo-embolische aandoeningen (VTE) en bloedingspatroon/cyclusregulatie voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. De uitkomstmaten zwangerschap (effectiviteit van anticonceptie) en overgangsklachten (opvliegers) werden voor de besluitvorming belangrijk geacht.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline, Embase en Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerde studies en ander vergelijkend onderzoek die de effectiviteit en veiligheid van (perimenopauzaal) OAC vergeleken met HST dan wel het overstappen van OAC gebruik naar HST. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 228 treffers op.

Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • Systematische reviews, RCT’s en ander vergelijkend onderzoek vanaf 2000;
  • Vrouwen ouder de 45 jaar met overgangsklachten;
  • De beschreven interventie: (peri-menopauzaal) OAC en HST;
  • Uitkomstmaten zwangerschap, kwaliteit van leven, overgangsklachten en VTE.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 12 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens alle studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) omdat er geen vergelijking werd gemaakt tussen een OAC continueren en een switch naar HST bij vrouwen > 45 jaar.

Referenties

  1. Dinger J, Do Minh T, Heinemann K. Impact of estrogen type on cardiovascular safety of combined oral contraceptives. Contraception. 2016 Oct;94(4):328-39.
  2. Gallo MF, Nanda K, Grimes DA, Schulz KF. 20 mcg versus > 20 mcg estrogen combined oral contraceptives for contraception. Cochrane Database Syst Rev 2005
  3. Gierisch JM1, Coeytaux RR, Urrutia RP, Havrilesky LJ, Moorman PG, Lowery WJ, Dinan M, McBroom AJ, Hasselblad V, Sanders GD, Myers ER. Oral contraceptive use and risk of breast, cervical, colorectal, and endometrial cancers: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013 Nov;22(11):1931-43. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-13-0298. Epub 2013 Sep 6.
  4. Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Rosendaal FR. The risk of deep venous thrombosis associated with injectable depot-medroxyprogesterone acetate contraceptives or a levonorgestrel intrauterine device. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30:2297-300
  5. Jick H, Kaye JA et al. Risk of venous thromboembolism among users of third generation oral contraceptives compared with users of oral contraceptives with levonorgestrel before and after 1995: cohort and case control analysis. BMJ 2000;321:1190-5.
  6. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: a meta-analysis. BMJ 2001;323:131-4.
  7. Lidegaard O, Nielsen LH, Skovlund CW, Skjeldestad FE, Lokkegaard E. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, 2001-9. BMJ 2011;343:d6423
  8. Martin JA, Hamilton BE, Oosterman MJ, Curtin SC, Matthews TJ. Births: Final data for 2013. Nat. Vital Stat Rep 2015;64:1-65
  9. Naess IA, Christiansen SC, Romundstad P, Cannegieter SC, Rosendaal FR, Hammerström J. Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007;5:692-9.
  10. NICE guideline Menopause Published: 12 November 2015 nice.org.uk/guidance/ng23NICE guideline 2015
  11. NVOG richtlijn postmenopauzaal bloedverlies 2015
  12. C. Picavet. Zwangerschap en antionceptie in Nederland. TvS (2012) 36(2), 121-128
  13. Raps M, Rosendaal F, Ballieux B, Rosing J, Thomassen S, Helmerhorst F, van Vliet H. Resistance to APC and SHBG levels during use of a four-phasic oral contraceptive containing dienogest and estradiol valerate: a randomized controlled trial. J Thromb Haemost. 2013 May;11(5):855-61.
  14. Roach REJ, Lijfering WM, Helmerhorst FM, Cannegieter C, Rosendaal FR, van Hylckama Vlieg A. The risk of venous thrombosis in women over 50 years old using oral contraception or postmenopausal hormone therapy. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2012; 11: 124-131
  15. Romero A, Romero A, Alonso C, Rincon M, Medrano J, Santos J-M, et al. Risk of venous thromboembolic disease in women A qualitative systematic review. [Review] [53 refs]. European Journal of Obstetrics, Gynecology, & Reproductive Biology. 2005;121(1):8-17.
  16. Stanczyk FZ1, Hapgood JP, Winer S, Mishell DR Jr. Progestogens used in postmenopausal hormone therapy: differences in their pharmacological properties, intracellular actions, and clinical effects. Endocr Rev. 2013 Apr;34(2):171-208. doi: 10.1210/er.2012-1008. Epub 2012 Dec 13.
  17. Symons JK. Vaginal bleeding in postmenopausal women taking low-dose norethindrone acetate and ethinyl estradiol combinations. Mechanisms of Development. 2000;96(2):366-72.
  18. Wiegratz I, Lee JH, Kutschera E, Winkler UH, Kuhl H. Effect of four oral contraceptives on hemostatic paraneters. Contraception 2004;70:97-06.

Overwegingen

De literatuuranalyse leverde geen direct vergelijkende studies op tussen OAC en HST over de in deze uitgangsvraag gedefinieerde uitkomstmaten. Dit is mogelijk te verklaren door het feit dat HST geen anticonceptieve werking heeft en een ander indicatiegebied bestrijkt dan OAC.

 

VTE
Er zijn wel studies gepubliceerd die het risico op trombose voor zowel het gebruik van OAC als HST ten opzichte van de gewone populatie beschrijven. Daarbij lijkt het trombose risico met HST in elk geval niet hoger te zijn dan met OAC en mogelijk zelfs lager (Romero 2005; Roach 2012). Daarbij is het van belang dat men zich realiseert, dat de kans op veneuze trombose sterk toeneemt met de leeftijd, zodat een hoger relatief risico bij oudere vrouwen een sterk verhoogd absoluut risico inhoudt. De incidentie stijgt van 0.25 per 1.000 vrouwen van 30-34 jaar naar 0.93 per 1.000 vrouwen van 60-64 jaar (Naess 2007). Ook is bekend dat de oudere, hoog oestrogeen gedoseerde pillen een hoger tromboserisico geven. Verder verhoogt een belaste familie-anamnese het risico op trombose nog verder (OR 1,6 (BI 1,3-2,0), met HST OR 2,3 (BI 1,3-3,9) en met OAC OR 14,2 (BI 6,8-29,8) (Roach 2012)). Het relatief risico op trombose bij OAC ten opzichte van geen gebruik ligt rond de zes, maar varieert in de literatuur, afhankelijk van het type progestageen, waarbij de zogeheten derde generatie progestagenen (desogestrel, gestodeen) een duidelijk hoger risico op trombose geven dan progestagenen van de tweede generatie (levonorgestrel): RR 1,7 (95% BI 1,4-2) (Kemmeren 2001) en RR 1,9 (95% BI 1,3-2,8) (Jick 2000). In een grote case-control studie van Roach, 2012, die vrouwen boven de 50 jaar onderzocht, was de odds ratio voor veneuze trombose 6,3 (95% BI 4,6-9,8) ten opzichte van niet hormoongebruiksters. Deze varieerde van 5,4 (95% BI 3,3-8,9) voor levonorgestrel bevattende preparaten tot 10,2 (95% BI 4,8 - 21,7) voor desogestrel. Het relatief risico bij HST ten opzichte van geen gebruik ligt in deze leeftijdsgroep rond de 4: OR 4,0 (95% BI 1,8-8,2) (Roach 2012). Transdermale toediening van oestradiol lijkt in het geheel geen verhoogd tromboserisico met zich mee te brengen: OR 1,1 (95% BI 0,6-1,8) (Roach 2012 en NICE guideline Menopause 2015), in tegenstelling tot de transdermale anticonceptie die in Nederland op de markt is.

Op grond van deze gegevens raadt de werkgroep aan om vrouwen met overgangsklachten boven de 45 jaar zonder anticonceptiewens bij voorkeur HST in plaats van OAC voor te schrijven in verband met de kans op VTE. Indien er tevens een duidelijke anticonceptiebehoefte is, zou de voorkeur aan transdermaal oestradiol gegeven moeten worden boven OAC. Dit zou dan gecombineerd kunnen worden met het levonorgestrel bevattende IUD, waarvan de anticonceptieve werking zeer goed is en waarvan ook geen trombogeen effect verwacht hoeft te worden (Van Hylckama Vlieg 2010, Lidegaard 2011). Indien toch gekozen wordt voor OAC lijkt het raadzaam te kiezen voor progestativa van de 2e generatie en (laag gedoseerde) oestradiol bevattende preparaten boven ethinylestradiol bevattende preparaten, omdat ze minder impact hebben op het levermetabolisme en dientengevolge de haemostatische parameters (Wiegratz 2004). Een grote, prospectieve, non-interventie cohortstudie met ruim 50.000 vrouwen en een follow-up van 5,5 jaar (Dinger 2016) laat zien dat de hazard ratio voor het krijgen van een trombo-embolisch proces 0,4 is (95% BI 0,2-0,98) voor een vierfasen preparaat met dienogest en estradiolvaleraat ten opzichte van andere (ethinylestradiol bevattende) orale anticonceptiva. Een open label gerandomiseerde trial met ditzelfde estradiolvaleraat bevattende anticonceptivum liet een vergelijkbaar trombose risicoprofiel zien met een levonorgestrel (2e generatie progestativum) bevattende anticonceptiepil, gemeten aan de hand van SHBG en APC-resistentie (Raps 2013).

 

Bloedingspatronen / cyclusregulatie

Van bloedingspatronen weten we dat ze een zeer belangrijke rol spelen in het al of niet continueren van een hormonale methode. Wanneer eenmaal samen met de vrouw gekozen is voor OAC dan wel HST is het dan ook aan te raden rekening te houden met de kans op irregulair bloedverlies of doorbraakbloeding. HST is niet in staat om het cycluspatroon te reguleren bij nog menstruerende vrouwen, omdat het onvoldoende antigonadotroop effect heeft. Wat OAC betreft weten we uit de praktijk, maar ook onderbouwd door literatuur, dat er bij de lichter gedoseerde pillen (<20 μg ethinylestradiol) meer kans is op verstoring van het bloedingspatroon, in de zin van onverwacht bloedverlies en doorbraakbloedingen (Gallo 2005). Bij HST lijkt eerder het omgekeerde te gelden: bij postmenopauzale vrouwen is de incidentie van vaginaal bloedverlies en spotten hoger bij de hogere doseringen (Symons 2000). Voor het verschil tussen een continu en een sequentieel regime wordt verwezen naar de betreffende uitgangsvraag van deze modulaire richtlijn, waarbij het erop neer komt dat ongewenst en irregulair bloedverlies bij beide regimes voorkomt. Tot slot verdient elk irregulair bloedverlies dat optreedt na, of dat langer aanhoudt dan drie maanden OAC- of HST-gebruik, de reguliere work-up van diagnostiek voor de peri-menopauzale vrouw (zie ook de NVOG-richtlijn postmenopauzaal bloedverlies 2015). Wanneer het irregulair bloedverlies duidelijk geassocieerd is met het hormoongebruik, kan, afhankelijk van de klinische inschatting van de arts of bijvoorbeeld o.b.v. risicofactoren en echografisch onderzoek, er ook voor gekozen worden eerst de dosering aan te passen (bij voorbeeld naar een lagere dosering oestrogeen) of te switchen naar een ander preparaat met bijvoorbeeld een potenter progestativum (Stanczyk 2013).

 

Vasomotore symptomen

Omdat er geen studies zijn die de anticonceptieve werking en de effecten op opvliegers van OAC en HST met elkaar vergelijken, is het aan de clinicus, wanneer deze het veilig en zinvol acht om over te stappen van OAC naar HST. Op theoretische gronden is er overigens geen reden om aan te nemen dat HST effectiever is voor opvliegers dan OAC of omgekeerd. Het is verder nog goed om zich te realiseren, dat bij OAC-gebruik met stopweek er opvliegers in de stopweek kunnen ontstaan, terwijl dit bij HST-gebruik niet optreedt doordat de regimes in principe continu gedoseerd zijn.

Zwangerschap

HST werkt niet anticonceptief, vanwege de niet-ovulatie remmende doseringen van de betreffende steroïden, terwijl OAC wel helpt bij overgangsklachten. De werkgroep raadt OAC bij vrouwen boven de 52 jaar echter af voor de behandeling van overgangsklachten in verband met het tromboserisico. Het risico op mammacarcinoom lijkt slechts licht, maar significant verhoogd (OR, 1.08; (CI, 1.00-1.17) (Gierisch 2013). Er zijn alternatieven zoals transdermaal oestradiol, bijvoorbeeld in combinatie met het levonorgestrel houdend IUD. Daarbij kan het voor komen dat de menopauze onopgemerkt blijft door amenorroe.

 

De keuze voor OAC dan wel HST in de peri-menopauze zal door de vrouw in samenspraak met de clinicus gemaakt moeten worden, alle voor- en nadelen tegen elkaar afwegend, om zo samen tot een advies op maat te komen. Daarbij moet rekening gehouden worden met o.a.:

  • anticonceptiewens c.q. angst voor zwangerschap;
  • menopauze leeftijd moeder en zussen;
  • eerdere ervaringen of bijwerkingen;
  • voorgeschiedenis van of familiaire belasting met trombose;
  • Roken;
  • Overgewicht;
  • te verwachten bloedingsproblematiek;
  • het beschermende effect van OAC op ovarium- en endometriumcarcinoom en benigne borstaandoeningen;
  • het verhoogde risico op endometriumcarcinoom bij langdurig oestradiol met natuurlijk progesteron.

 

Hierbij kunnen ook andere aspecten aan de orde komen, zoals het van niet-hormonale middelen, bijvoorbeeld bij vrouwen met borstkanker, zie hiervoor de desbetreffende module.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 15-06-2018

Laatst geautoriseerd : 15-06-2018

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Patiëntenfederatie Nederland

Samenstelling werkgroep

  • C.A.H. Janssen, gynaecoloog Groene Hart Ziekenhuis, Gouda (voorzitter)
  • D.K.E. van Dijken, gynaecoloog OLVG West, Amsterdam
  • M.M.A. Brood-Van Zanten, arts endocrinologische gynaecologie VUmc/AMC,
     Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis, Amsterdam
  • M. Hemelaar, gynaecoloog Westfriesgasthuis, Hoorn
  • L. Jaspers, seksuoloog, Erasmus MC, Rotterdam
  • M.A.A. van Trotsenburg, gynaecoloog VUmc, Amsterdam
  • E. van den Boogaard, AIOS AMC, Amsterdam
  • N.M.P. Daan, AIOS St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
  • M.M. van Dijk, AIOS LUMC, Leiden
  • A. Rozeboom, junior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • E.M.E. den Breejen, senior adviseur, teamleider Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

C.A.H. Janssen

gynaecoloog

Geen

geen

geen

D.K.E. van Dijken

gynaecoloog

Voorzitter DMS (onbetaald)
Bestuur VPG pijler NVOG (onbetaald)
Redactieraad Vrouwen in de overgang.nl (onbetaald)

geen

geen

M.M.A. Brood-van Zanten

Arts, endocrinologische gynaecologie menopauze

Geen

geen

geen

M. Hemelaar

gynaecoloog

Geen

geen

geen

L. Jaspers

Seksuoloog

Coördinator kamer wetenschap NVvS (onbetaald)
Student lid visitatiecie opleidingen seksuologie (onbetaald)

geen

geen

M.A.A. van Trotsenburg

gynaecoloog

Bestuurslid DMS (onbetaald)

geen

geen

N.M.P. Daan

AIOS gynaecologie/ verloskunde

Geen

geen

geen

M.M. van Dijk

AIOS gynaecologie/ verloskunde

Arts-onderzoeker T4-life studie

geen

geen

E. van den Boogaard

AIOS gynaecologie/ verloskunde

Geen

geen

geen

Methode ontwikkeling

Evidence based

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.