Verdient HST (hormoonsuppletietherapie) de voorkeur boven OAC (orale anticonceptie) bij vrouwen met overgangsklachten boven de 45 jaar wat betreft veiligheid en effectiviteit?

De literatuuranalyse leverde geen direct vergelijkende studies op tussen OAC en HST over de in deze uitgangsvraag gedefinieerde uitkomstmaten. Dit is mogelijk te verklaren door het feit dat HST geen anticonceptieve werking heeft en een ander indicatiegebied bestrijkt dan OAC.

VTE
Er zijn wel studies gepubliceerd die het risico op trombose voor zowel het gebruik van OAC als HST ten opzichte van de gewone populatie beschrijven. Daarbij lijkt het trombose risico met HST in elk geval niet hoger te zijn dan met OAC en mogelijk zelfs lager (Romero 2005; Roach 2012). Daarbij is het van belang dat men zich realiseert, dat de kans op veneuze trombose sterk toeneemt met de leeftijd, zodat een hoger relatief risico bij oudere vrouwen een sterk verhoogd absoluut risico inhoudt. De incidentie stijgt van 0.25 per 1.000 vrouwen van 30-34 jaar naar 0.93 per 1.000 vrouwen van 60-64 jaar (Naess 2007). Ook is bekend dat de oudere, hoog oestrogeen gedoseerde pillen een hoger tromboserisico geven. Verder verhoogt een belaste familie-anamnese het risico op trombose nog verder (OR 1,6 (BI 1,3-2,0), met HST OR 2,3 (BI 1,3-3,9) en met OAC OR 14,2 (BI 6,8-29,8) (Roach 2012)). Het relatief risico op trombose bij OAC ten opzichte van geen gebruik ligt rond de zes, maar varieert in de literatuur, afhankelijk van het type progestageen, waarbij de zogeheten derde generatie progestagenen (desogestrel, gestodeen) een duidelijk hoger risico op trombose geven dan progestagenen van de tweede generatie (levonorgestrel): RR 1,7 (95% BI 1,4-2) (Kemmeren 2001) en RR 1,9 (95% BI 1,3-2,8) (Jick 2000). In een grote case-control studie van Roach, 2012, die vrouwen boven de 50 jaar onderzocht, was de odds ratio voor veneuze trombose 6,3 (95% BI 4,6-9,8) ten opzichte van niet hormoongebruiksters. Deze varieerde van 5,4 (95% BI 3,3-8,9) voor levonorgestrel bevattende preparaten tot 10,2 (95% BI 4,8 - 21,7) voor desogestrel. Het relatief risico bij HST ten opzichte van geen gebruik ligt in deze leeftijdsgroep rond de 4: OR 4,0 (95% BI 1,8-8,2) (Roach 2012). Transdermale toediening van oestradiol lijkt in het geheel geen verhoogd tromboserisico met zich mee te brengen: OR 1,1 (95% BI 0,6-1,8) (Roach 2012 en NICE guideline Menopause 2015), in tegenstelling tot de transdermale anticonceptie die in Nederland op de markt is.

Op grond van deze gegevens raadt de werkgroep aan om vrouwen met overgangsklachten boven de 45 jaar zonder anticonceptiewens bij voorkeur HST in plaats van OAC voor te schrijven in verband met de kans op VTE. Indien er tevens een duidelijke anticonceptiebehoefte is, zou de voorkeur aan transdermaal oestradiol gegeven moeten worden boven OAC. Dit zou dan gecombineerd kunnen worden met het levonorgestrel bevattende IUD, waarvan de anticonceptieve werking zeer goed is en waarvan ook geen trombogeen effect verwacht hoeft te worden (Van Hylckama Vlieg 2010, Lidegaard 2011). Indien toch gekozen wordt voor OAC lijkt het raadzaam te kiezen voor progestativa van de 2^e generatie en (laag gedoseerde) oestradiol bevattende preparaten boven ethinylestradiol bevattende preparaten, omdat ze minder impact hebben op het levermetabolisme en dientengevolge de haemostatische parameters (Wiegratz 2004). Een grote, prospectieve, non-interventie cohortstudie met ruim 50.000 vrouwen en een follow-up van 5,5 jaar (Dinger 2016) laat zien dat de hazard ratio voor het krijgen van een trombo-embolisch proces 0,4 is (95% BI 0,2-0,98) voor een vierfasen preparaat met dienogest en estradiolvaleraat ten opzichte van andere (ethinylestradiol bevattende) orale anticonceptiva. Een open label gerandomiseerde trial met ditzelfde estradiolvaleraat bevattende anticonceptivum liet een vergelijkbaar trombose risicoprofiel zien met een levonorgestrel (2^e generatie progestativum) bevattende anticonceptiepil, gemeten aan de hand van SHBG en APC-resistentie (Raps 2013).

Bloedingspatronen / cyclusregulatie

Van bloedingspatronen weten we dat ze een zeer belangrijke rol spelen in het al of niet continueren van een hormonale methode. Wanneer eenmaal samen met de vrouw gekozen is voor OAC dan wel HST is het dan ook aan te raden rekening te houden met de kans op irregulair bloedverlies of doorbraakbloeding. HST is niet in staat om het cycluspatroon te reguleren bij nog menstruerende vrouwen, omdat het onvoldoende antigonadotroop effect heeft. Wat OAC betreft weten we uit de praktijk, maar ook onderbouwd door literatuur, dat er bij de lichter gedoseerde pillen (<20 μg ethinylestradiol) meer kans is op verstoring van het bloedingspatroon, in de zin van onverwacht bloedverlies en doorbraakbloedingen (Gallo 2005). Bij HST lijkt eerder het omgekeerde te gelden: bij postmenopauzale vrouwen is de incidentie van vaginaal bloedverlies en spotten hoger bij de hogere doseringen (Symons 2000). Voor het verschil tussen een continu en een sequentieel regime wordt verwezen naar de betreffende uitgangsvraag van deze modulaire richtlijn, waarbij het erop neer komt dat ongewenst en irregulair bloedverlies bij beide regimes voorkomt. Tot slot verdient elk irregulair bloedverlies dat optreedt na, of dat langer aanhoudt dan drie maanden OAC- of HST-gebruik, de reguliere work-up van diagnostiek voor de peri-menopauzale vrouw (zie ook de NVOG-richtlijn postmenopauzaal bloedverlies 2015). Wanneer het irregulair bloedverlies duidelijk geassocieerd is met het hormoongebruik, kan, afhankelijk van de klinische inschatting van de arts of bijvoorbeeld o.b.v. risicofactoren en echografisch onderzoek, er ook voor gekozen worden eerst de dosering aan te passen (bij voorbeeld naar een lagere dosering oestrogeen) of te switchen naar een ander preparaat met bijvoorbeeld een potenter progestativum (Stanczyk 2013).

Vasomotore symptomen

Omdat er geen studies zijn die de anticonceptieve werking en de effecten op opvliegers van OAC en HST met elkaar vergelijken, is het aan de clinicus, wanneer deze het veilig en zinvol acht om over te stappen van OAC naar HST. Op theoretische gronden is er overigens geen reden om aan te nemen dat HST effectiever is voor opvliegers dan OAC of omgekeerd. Het is verder nog goed om zich te realiseren, dat bij OAC-gebruik met stopweek er opvliegers in de stopweek kunnen ontstaan, terwijl dit bij HST-gebruik niet optreedt doordat de regimes in principe continu gedoseerd zijn.

Zwangerschap

HST werkt niet anticonceptief, vanwege de niet-ovulatie remmende doseringen van de betreffende steroïden, terwijl OAC wel helpt bij overgangsklachten. De werkgroep raadt OAC bij vrouwen boven de 52 jaar echter af voor de behandeling van overgangsklachten in verband met het tromboserisico. Het risico op mammacarcinoom lijkt slechts licht, maar significant verhoogd (OR, 1.08; (CI, 1.00-1.17) (Gierisch 2013). Er zijn alternatieven zoals transdermaal oestradiol, bijvoorbeeld in combinatie met het levonorgestrel houdend IUD. Daarbij kan het voor komen dat de menopauze onopgemerkt blijft door amenorroe.

De keuze voor OAC dan wel HST in de peri-menopauze zal door de vrouw in samenspraak met de clinicus gemaakt moeten worden, alle voor- en nadelen tegen elkaar afwegend, om zo samen tot een advies op maat te komen. Daarbij moet rekening gehouden worden met o.a.:

• anticonceptiewens c.q. angst voor zwangerschap;
• menopauze leeftijd moeder en zussen;
• eerdere ervaringen of bijwerkingen;
• voorgeschiedenis van of familiaire belasting met trombose;
• Roken;
• Overgewicht;
• te verwachten bloedingsproblematiek;
• het beschermende effect van OAC op ovarium- en endometriumcarcinoom en benigne borstaandoeningen;
• het verhoogde risico op endometriumcarcinoom bij langdurig oestradiol met natuurlijk progesteron.

Hierbij kunnen ook andere aspecten aan de orde komen, zoals het van niet-hormonale middelen, bijvoorbeeld bij vrouwen met borstkanker, zie hiervoor de desbetreffende module.