Behandeling urogenitale atrofie
Uitgangsvraag
Wat is de effectiviteit en veiligheid van lokale vaginale langdurige behandeling (>3 maanden) met oestrogeen in vergelijking met geen of een niet-hormonale behandeling bij patiënten met klachten van urogenitale atrofie?
Aanbeveling
Geef aan dat bij een enkelvoudige klacht van urogenitale atrofie er geen voorkeursbehandeling is, maar laat de beslissing over aan de patiënte.
Bied vaginale oestrogeenbehandeling aan bij twee of meer klachten van urogenitale atrofie.
- Geef bij voorkeur vaginaal estriol.
- Leg uit dat vaginaal oestrogeen met of zonder hydraterende middelen gebruikt kunnen worden.
- Leg uit dat klachten van urogenitale atrofie vaak terugkomen na stoppen van de behandeling.
- Leg uit dat bijwerkingen zelden voorkomen maar vaginaal bloedverlies gemeld dient te worden aan de behandelend arts.
- Leg uit dat er geen gegevens beschikbaar zijn over risico’s van vaginaal oestrogeen behandeling langer dan 1 jaar.
Overwegingen
Er is geen literatuur beschikbaar over de laagst mogelijke effectieve vaginale oestrogeendosering. Er zijn geen publicaties in deze literatuursearch gevonden met gerandomiseerde onderzoeken over de vaginale oestrogenen die in Nederland worden gebruikt (estriol ovule 0.5 mg, estriol crème 1 mg/g of estradiol 10 mcg). De gebruikelijke dosering voor vaginaal oestrogeen is dagelijkse toediening gedurende twee weken en daarna een onderhoudsschema van twee keer per week. Er is geen maximale gebruiksduur vastgesteld, omdat gegevens met betrekking tot effectiviteit en veiligheid na 12 maanden behandeling ontbreken. In gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (Weber 2015, Cochrane 2016) verbeterde een lage dosis vaginaal oestrogeen binnen 12 weken vaginale symptomen (vaginale droogheid of dyspareunie) en dit effect houdt aan zolang (een onderhoudsdosis van) oestrogeen gebruikt wordt. In de Cochrane review van 2016, welke gepubliceerd is na onze literatuursearch, is berekend dat de kans op verbetering met placebo 29% (subjectief door patiënte) en 26% (objectief door arts) is en met vaginale oestrogeen tabletten 80% tot 87% (subjectief door patiënte) en 79% tot 85% (objectief door arts) is.
Vaginale atrofie (vaginale droogheid, pijnlijkheid, irritatie en dyspareunie) is een belangrijke oorzaak van afgenomen kwaliteit van leven van postmenopauzale vrouwen van alle leeftijden, vanwege oestrogeentekort van het weefsel van de vulva en vagina (Cochrane 2016). De Guideline Development Group van de NICE Guideline Menopause (2015) concludeert dat vanwege het feit dat vaginale oestrogeenbehandeling effectief is voor de behandeling van urogenitale atrofie en dat het veiligheidsprofiel (< 12 maanden) gunstig is, deze therapie aangeboden moet worden aan postmenopauzale vrouwen met deze klachten. [NICE Guideline Menopause 2015] Lokale oestrogeenbehandeling is in Nederland alleen beschikbaar in de vorm van vaginale estriol crème of ovule of estradiol tablet. Andere oestrogenen, andere applicatievormen en andere doseringen zijn in Nederland niet beschikbaar.
De verschillende vaginale oestrogenen hebben een vergelijkbaar effect. Patiënten met twee of meer symptomen van vulvovaginale atrofie verbeteren aanzienlijk met vaginale oestrogenen ten opzichte van niet-hormonale opties, maar patiënten met één urogenitale klacht of minimale klachten hadden dezelfde verbetering met oestrogeen als met niet-hormonale behandeling. Hydraterende middelen kunnen alleen of met lokale oestrogeentherapie gebruikt worden.
De behandeling met lokale oestrogenen geeft geen permanente verbetering van urogenitale atrofie en de symptomen kunnen terugkeren na het stoppen van de oestrogeenbehandeling. Lange termijn studies (> 1 jaar vaginale oestrogeenbehandeling) ontbreken, echter het is niet aannemelijk dat langer gebruik bijwerkingen geeft, vanwege de lage systemische absorptie. Daarom kunnen vrouwen met een contra-indicatie voor systemische HST wel behandeld worden met vaginaal estriol. Ook vrouwen met systemische HST die klachten hebben van urogenitale atrofie kunnen baat hebben bij additief vaginaal oestriol (NICE guideline 2015). Voor de complicaties op langere termijn zijn de resultaten voor endometriumhyperplasie/-carcinoom en borstkanker onderzocht. Voor vrouwen met een voorgeschiedenis van borst- of endometriumkanker wordt in oncologische richtlijnen afgeraden van elke vorm van oestrogeen toediening. Vanwege het ontbreken van gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek naar het effect van vaginaal oestrogeen op het risico van recidief endometriumcarcinoom, bij postmenopauzale vrouwen blijft het gebruik van vaginaal oestrogeen controversieel en afhankelijk van de ernst van de urogenitale klachten en tumorkarakteristieken. Er is echter geen bewijs voor een verhoogd risico op recidief borstkanker bij vaginaal oestrogeen en er zijn evenmin gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd die de veiligheid bij borstkanker kunnen bevestigen. Met de gebruikelijke dosering van vaginaal toegediend oestrogeen (10mcg estradiol of 0,5 mg estriol) is niet of nauwelijks sprake van verhoogde serumspiegels van oestradiol.). De werkgroep is van mening dat hormoontoediening bij patiënten met een voorgeschiedenis van een hormoongevoelige kanker afgeraden moet worden maar dat in overleg met de behandelende oncoloog in individuele gevallen met zeer ernstige klachten van vaginale atrofie en na niet-succesvolle behandelingen met niet-hormonale middelen van deze aanbeveling afgeweken kan worden. Dit geldt met name voor de lokale vaginale toediening van oestriol met weinig tot geen systemische werking.
Bij vrouwen met irregulair bloedverlies onder vaginale oestrogeen behandeling is een gynaecologische work-up aangewezen, conform de NVOG-richtlijn postmenopauzaal vaginaal bloedverlies.
Onderbouwing
Achtergrond
De Guideline Development Group van de NICE guideline Menopause (2015) concludeert dat vanwege het feit dat vaginale oestrogeenbehandeling effectief is voor de behandeling van urogenitale atrofie, deze therapie aangeboden moet worden aan postmenopauzale vrouwen met klachten, zoals vaginale droogheid, branderigheid, dyspareunie en frequente cystitis. De behandeling met lokale oestrogenen leidt pas tot een gunstig effect na twee tot drie maanden, echter de symptomen kunnen terugkeren na het stoppen van de oestrogeenbehandeling. De effecten op de lange termijn (>1 jaar) zijn onbekend. Derhalve is er behoefte om de kennis m.b.t. de effectiviteit en veiligheid van langdurige vaginale oestrogeenbehandeling ter voorkoming van klachten van urogenitale atrofie te vergroten.
Conclusies
|
Laag |
Het gebruik van lokale vaginale oestrogeen gedurende >3 maanden lijkt effectief voor de behandeling van klachten van urogenitale atrofie (bij ≥2 klachten van vaginale droogheid, dyspareunie, jeuk of branderig gevoel, dysurie of aandrang tot urineren) in vergelijking tot vrouwen met meerdere klachten van urogenitale atrofie die geen behandeling of een niet-hormonale behandeling gebruiken.
Bronnen: Rahn 2014, Weber 2015 |
|
Laag |
Het gebruik van lokale vaginale oestrogeen gedurende >3 maanden voor de behandeling van klachten van urogenitale atrofie leidt niet tot meer bijwerkingen in vergelijking tot vrouwen met klachten van urogenitale atrofie die geen behandeling of een niet-hormonale behandeling gebruiken.
Bronnen: Rahn 2014, Weber 2015 |
|
Laag |
Het gebruik van lokale vaginale oestrogeen gedurende >3 maanden voor de behandeling van klachten van urogenitale atrofie leidt zelden (0-1,2%) tot complicaties (endometriumhyperplasie of -carcinoom).
Rahn 2014 |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
Twee systematische reviews zijn gebruikt om antwoord te geven op de zoekvraag. [Weber 2015, Rahn 2014]. De uitkomstmaten effectiviteit, bijwerkingen en complicatie worden hierin uitgewerkt.
Het was niet mogelijk om een zuivere meta-analyse uit te voeren o.a. vanwege het verschil in de definitie van urogenitale atrofie, grote verschillen in uitkomstmaten m.b.t. klachten van de bekkenbodem en grote variëteit aan vaginale oestrogeen preparaten (o.a. estriol, estradiol, geconjugeerde oestrogenen), applicatie en doseringen, welke niet apart beoordeeld konden worden.
Voor de uitkomstmaten van de individuele studies wordt verwezen naar appendix 2 van dezelfde publicatie.
In de systematische review van Weber, 2015, zijn alle gerandomiseerde gecontroleerde studies naar vaginale atrofie geanalyseerd bij postmenopauzale vrouwen met vaginale oestrogeenbehandeling over een periode van tenminste 12 weken. De literatuursearch includeerde publicaties tot mei 2014 en betrof in totaal 32 studies met meer dan 6.500 deelnemers. De behandeling duurde 12 weken tot 12 maanden en de uitkomstmaat was subjectieve effectiviteit, zoals:
- vaginale droogheid, jeuk/irritatie, dyspareunie en pijnlijkheid;
- most bothersome symptom (MBS) d.w.z. meestal de vier reeds genoemde symptomen (vaginale droogheid, jeuk/irritatie, dyspareunie en pijnlijkheid);
- de urogenitale score d.w.z. mictiefrequentie, hevige aandrang, dyspareunie en vaginale droogheid (zie ook appendix);
- de total score index van vaginale atrofie d.w.z. symptomen van patiënte in combinatie met gynaecologisch onderzoek of de klinische beoordeling van vaginawand in combinatie met vaginal physical examination score;
- Vaginal Health Index/Vaginal Dryness Index of de Genital Health Clinical Evaluation (zie ook appendix).
Voor de kwantitatieve analyse waren 24 studies geschikt, omdat acht studies onvoldoende gedetailleerde gegevens rapporteerden (Bachmann 2008, Bachmann 2009, Barentsen 1997, Bruno 2012, Bygdeman 1996, Cano 2012, Capobianco 2012, Capobianco 2014, Caspar 1999, Dessole 2004, Dugal 2000, Eriksen 1992, Freedman 2009, Giesser 2012, Gupta 2008, Henriksson 1994, Manonai 2001, Melis 1997, Nachtigall 1994, Raghunandan 2010, Rioux 2000, Simon 2008, Simunic 2003, Weisberg 2005).
Een systematische review van de literatuur met vergelijkende studies is verricht voor de behandeling van Genitourinary Syndrome of Menopause (GSM) met vaginaal oestrogeen [Rahn 2014]. In de literatuur worden verschillende definities gehanteerd voor de beschrijving van klachten van urogenitale atrofie, welke het gevolg zijn van lage oestrogeenspiegels tijdens de postmenopauze. Sinds 2014 wordt de internationale term Genitourinary Syndrome of Menopause hiervoor gebruikt. Klachten gerelateerd aan GSM zijn: vaginale droogheid, branderig of pijnlijk gevoel, dyspareunie, dysurie, verhoogde mictiefrequentie, hevige aandrang en urineweginfecties. Er werd een systematische search uitgevoerd van publicaties tot april 2013.
Rahn, 2014, beschreef effectiviteit, bijwerkingen en complicaties van vaginale oestrogeentherapie. De systematisch review van Rahn 2014 evalueerde 14 studies (n=4.232 vrouwen) waarbij vaginaal oestrogeen met placebo of geen behandeling vergeleken werd, 18 studies (n=2236 vrouwen) waarin verschillende vaginale oestrogenen met elkaar vergeleken werden en vijf studies waarbij vaginaal oestrogeen met een systemische oestrogeenbehandeling (n=226 vrouwen) vergeleken werd. In vijf studies (n=264 vrouwen) werd vaginaal oestrogeen vergeleken met vaginaal hydraterend middelen zonder hormonen of glijmiddel.
De studieduur was in 24 studies 12 weken en in zes studies oplopend tot 52 weken.
De uitkomstmaten van placebogecontroleerde studies bij vrouwen met GSM zijn samengevat in tabel 1 van de publicatie. Er is geen risk of bias-tabel beschreven of statistische analyse met risk ratio’s uitgevoerd in deze systematische review.
Resultaten
Effectiviteit
Weber, 2015, beschreef dat vaginaal oestrogeen een statistisch significante verbetering op symptomen en tekenen van vaginale atrofie gaf ten opzichte van placebo. Dit werd beoordeeld op basis van 15 studies en na 12 tot 52 weken behandeling. De beoordeling betrof vaginale droogheid, pijn/branderigheid, petechiën, recidiverende vaginitis, vaginale atrofie, totale index score vaginale atrofie, dyspareunie, most bothersome symptom (MBS), intensity (VAS), urogenitale score (mictiefrequentie, hevige aandrang, dyspareunie, vaginale droogheid). Doordat zowel objectieve als subjectieve uitkomsten verschillend gemeten zijn, was groepering van studies niet mogelijk en zijn analyses per studie verricht (Weber 2015 S2 Appendix analyse 1-25).
Weber, 2015, rapporteerde dat het effect van oestrogeenbehandeling op vaginale klachten groter was dan van niet-hormonale behandeling (twee studies, 12 weken behandeling, Nachtigall 1994 n=30, Bygdeman 1996 n=37). Vaginaal oestrogeen vs niet-hormonale vaginale gel resulteerde na 12 weken in een gemiddelde pH-daling van -0.10 (95 % BI -0,54 – 0,35), Nachtigall 1994 vaginaal oestrogeen versus niet-hormonale vaginale gel resulteerde na 12 weken in een gemiddeld verschil van de uitkomstmaten vaginale vochtigheid: 1,04 (95 % BI 0,66-1,42), hoeveelheid vaginaal vocht: 1,04 (95 % BI 0,62 – 1,46), vaginale elasticiteit: 1,10 (95 % BI 0,66-1,54). Bygdeman 1996 rapporteerde voor de uitkomstmaat vaginale droogheid een index van 4,46 (95 % BI 2,76-6,16).
In zeven studies van Weber, 2015, (Gypta 2008, Weisberg 2005, Barentsen 1997, Ayton 1996, Nachtigall 1995, Henriksson 1994, Casper 1999, Manonai 2001, Rioux 2000) werd een vergelijking gemaakt tussen de vaginale ring met oestrogeen in verschillende doseringen en andere toedieningsvormen van vaginaal oestrogeen. In twee studies werden vaginaal estradiol tablet 25 mcg en vaginale crème met geconjugeerde oestrogenen beschreven, waarbij de behandelingsduur varieerde van 12 tot 48 weken. Er werd geen verschil in uitkomstmaten gevonden tussen de oestrogeenbehandelingen, echter de groepsgrootte in de studies, waarbij vaginale oestrogenen onderling werden vergeleken, was beperkt tot max. 165 deelnemers per studie.
Het effect van vaginaal oestrogeen op vaginale droogheid was dosisafhankelijk in twee van vijf studies (Dugal 2000 n=74, Bruno 2012 n=64).
In de studie van Bachmann 2008 is vaginaal estradiol 10 mcg vergeleken met 25 mcg. De vergelijking tussen deze twee doseringen was niet geschikt voor data-analyse in de review van Weber 2015. De laagst effectieve oestrogeen dosis voor vaginaal gebruik bij klachten ten gevolge van vaginale atrofie is niet onderzocht.
Het effect van vaginaal oestrogeen in combinatie met bekkenbodem spieroefeningen was groter dan van vaginaal oestrogeen alleen na zes maanden behandeling (Capobianco 2012, n=206, vaginale droogheid gemiddeld verschil 2,56 (95 % BI 1,89-3,47, vaginale atrofie 0,68 (95 % BI 0,44-1,04), dyspareunie 3,80 (95 % BI 2,31-6,26), karyo-pyknotische index 2,28 (95 % BI 1,68-2,88), pH-daling 0,28 (95 % BI 0,07-0,49)). Het effect van vaginaal oestrogeen in combinatie met bekkenbodem spieroefeningen én vaginale toediening van lactobacillus acidophilus was groter dan van vaginaal oestrogeen in combinatie met bekkenbodemspieroefeningen na zes maanden behandeling (Capobianco 2014, n=136, vaginale droogheid 0,54 (95 % BI 0,23-1,27), vaginale atrofie 0,53 (95 % BI 0,24-1,17), dyspareunie 0,32 (95 % BI 0,16-0,63), karyo-pyknotische index 2,23 (95 % BI 1,41-3,05), pH daling -0.54 (-0.77,-0.31)).
De forest plots van alle behandelingen staan beschreven in Appendix 2, Analysis 1-62 van de publicatie van Weber 2015. In de meeste studies was de behandelingsduur 12 weken.
Rahn, 2014, rapporteerde het effect van vaginaal oestrogeen op GSM-symptomen van urogenitale atrofie, zoals vaginale droogheid, branderig of pijnlijk gevoel, dyspareunie, dysurie, mictiefrequentie, hevige aandrang en urineweginfecties. In deze review werd niet naar verschillende oestrogenen gekeken.
GSM-symptomen van urogenitale atrofie, met inbegrip van dyspareunie, mictiefrequentie, hevige aandrang, nycturie en stress urine-incontinentie verbeterden met vaginaal oestrogeen. Bovendien was er een afname van urineweginfecties.
Er was geen bewijs voor een verschil in effect tussen vaginaal oestrogeen en een niet-hormonale behandeling (hydraterend middel of glijmiddel) bij de aanwezigheid van één enkele klacht van urogenitale atrofie (vaginale droogheid, dyspareunie, jeuk of branderig gevoel, dysurie of aandrang tot urineren). Echter bij méérdere klachten van urogenitale atrofie (≥2 klachten van vaginale droogheid, dyspareunie, jeuk of branderig gevoel, dysurie of aandrang tot urineren) was de behandeling met vaginaal oestrogeen effectiever dan met een niet-hormonale behandeling.
Bijwerkingen
Weber, 2015, rapporteerde geen verschil in bijwerkingen tussen vaginale oestrogeen behandeling en placebo of niet-hormonale vaginale behandeling.
Rahn, 2014, beschreef geen verschil in bijwerkingen tussen vaginaal oestrogeen, geen behandeling of een niet-hormonale behandeling.
Complicaties
In de systematische review van Weber, 2015, is geen analyse verricht naar het optreden van complicaties (endometriumhyperplasie of -carcinoom of borstkanker) na vaginale oestrogeenbehandeling bij urogenitale atrofie.
1. Endometriumhyperplasie
Rahn, 2014, rapporteerde dat in zes placebo-gecontroleerde studies (Bachmann 2008, Bachmann 2009, Cordozo 2001, Foidart 1991, Freedman 2009, Simon 2008) endometriumbiopten werden verricht, waarbij in totaal n=600 vrouwen met vaginaal oestrogeen behandeld werden. In deze groep vrouwen is na één jaar vaginaal oestrogeenbehandeling één geval van endometriumcarcinoom vastgesteld (0,17%), echter er was geen baseline-biopt uitgevoerd.
In 10 studies (Ayton 1996, Bachmann 1997, Barentsen 1997, Dugal 2000, Kicovic 1980, Manonai 2001, Mattsson 1989, Mettler 1991, Rioux 2000, Trevoux 1982) waarin het ene vaginale oestrogeenpreparaat werd vergeleken met het andere vaginale oestrogeen zijn endometriumbiopten uitgevoerd. Endometriumafwijkingen waren zeldzaam en beperkt tot één studie (Bachmann 2008) waarin, na 12 weken onder 165 deelneemsters, twee gevallen van endometriumhyperplasie met atypie werd geconstateerd (1,2%).
2. Borstkanker
In de studies die zijn geëvalueerd in de review van Rahn, 2014, met een follow-up van maximaal 12 maanden, is geen borstkanker gerapporteerd. Serumoestradiol bleef binnen normale postmenopauzale waarden (<120 pmol/l) bij gebruik van vaginaal oestrogeen met uitzondering van hoge doseringen vaginaal geconjugeerde oestrogenen (niet in Nederland verkrijgbaar). Het feit dat de serum-oestradiolspiegel binnen normale postmenopauzale waarden bleef onder toediening van vaginaal oestrogeen, maakt de stelling aannemelijk dat deze behandeling geen verhoogd risico op borstkanker geeft. De serum-oestradiolspiegels werden niet gemeten vanwege de beperkte validiteit en relevantie ten gevolge van de korte halfwaardetijd en geringe affiniteit voor de oestrogeenreceptoren.
Bewijskracht van de literatuur
Gezien de beperkingen in studieopzet met betrekking tot de geïncludeerde studiepopulatie (verschillen in uitkomstmaten van urogenitale klachten en diversiteit van oestrogeenpreparaten, risk of bias en inconsistentie) en imprecisie (< 300 cases) is de bewijskracht voor de uitkomstmaat verbetering van klachten van urogenitale atrofie bij langdurige behandeling (>3 maanden) met vaginaal oestrogeen ten opzichte van vrouwen met klachten van urogenitale atrofie die geen vaginaal oestrogeen gebruikten laag.
Gezien de beperkingen in studieopzet met betrekking tot de geïncludeerde studiepopulatie (risk of bias) en imprecisie (<300 cases) en de gebruiksduur van 12 weken in de meeste studies is de bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen bij gebruik van langdurige behandeling (>3 maanden) met vaginaal oestrogeen door vrouwen met klachten van urogenitale atrofie ten opzichte van vrouwen met klachten van urogenitale atrofie die geen vaginaal oestrogeen gebruikten laag.
Gezien de beperkingen in studieopzet met betrekking tot de geïncludeerde studiepopulatie (risk of bias) en imprecisie (< 300 cases) en de gebruiksduur van 12 weken in de meeste studies is de bewijskracht voor de uitkomstmaat complicaties (endometriumhyperplasie of -carcinoom) bij gebruik van langdurige behandeling (>3 maanden) met vaginaal oestrogeen door vrouwen met klachten van urogenitale atrofie ten opzichte van vrouwen met klachten van urogenitale atrofie die geen vaginaal oestrogeen gebruikten laag. Voor de uitkomstmaat complicatie borstkanker kan geen GRADE worden gegeven.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de zoekvraag:
Wat is de effectiviteit en veiligheid van lokale vaginale langdurige behandeling (> 3 maanden) met oestrogeen in vergelijking met geen of een niet-hormonale behandeling bij patiënten met klachten van urogenitale atrofie?
P Patiënte met klinisch relevante klachten van urogenitale atrofie
I Vaginaal estrogeen
C Geen behandeling of niet-hormonale behandeling
O Effectiviteit: verbetering van de klachten van urogenitale atrofie (o.a. urineweginfectie, seksueel functioneren), bijwerkingen (postmenopauzaal vaginaal bloedverlies) en complicaties (endometriumhyperplasie/-carcinoom, borstkanker)
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte verbetering van de klachten van urogenitale atrofie, bijwerkingen (postmenopauzaal bloedverlies) en complicaties (endometriumhyperplasie/carcinoom, borstkanker) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.
De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar ging uit van de in de studies gebruikte definities voor urogenitale atrofie. In de literatuur worden verschillende definities gehanteerd voor de beschrijving van klachten van urogenitale atrofie, welke het gevolg zijn van lage oestrogeenspiegels in de postmenopauze.
Voor de beantwoording van de uitgangsvraag zijn de volgende symptomen geëvalueerd: genitale klachten (droogheid vagina of vulva, branderig of pijnlijk gevoel, dyspareunie) en klachten lagere urinewegen (dysurie, hevige aandrang, frequente mictie).
Per uitkomstmaat:
De werkgroep definieerde a priori geen klinisch (patiënt) relevant verschil voor de uitkomstmaten.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID), EMBASE (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerde studies en observationeel onderzoek, welke na 2000 en tot maart 2016 zijn verschenen. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 392 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:
- Studiepopulatie bestaande uit vrouwen met klachten van urogenitale atrofie;
- Er werd een vergelijking gemaakt tussen vaginaal oestrogeen en geen behandeling of een niet-hormonale behandeling;
- Effectiviteit, bijwerkingen en complicaties als uitkomstmaten.
Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 60 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 58 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en twee studies definitief geselecteerd.
Voor de inhoud van deze module is als internationale standaard de NICE guideline Menopause 2015, voor behandeling van overgangsklachten incl. urogenitale atrofie, gehanteerd. Evidencetabellen van individuele studies over urogenitale atrofie zijn opgenomen in appendix H van de NICE guideline Menopause.
Referenties
- Lethaby A, Ayeleke RO, Roberts H. Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016;8.Art.No: CD001500
- Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, Aragaki AK, Rossouw JE, Prentice RL, Anderson G, Howard BV, Thomson CA, LaCroix AZ, Wactawski-Wende J, Jackson RD, Limacher M, Margolis KL, Wassertheil-Smoller S, Beresford SA, Cauley JA, Eaton CB, Gass M, Hsia J, Johnson KC, Kooperberg C, Kuller LH, Lewis CE, Liu S, Martin LW, Ockene JK, O'Sullivan MJ, Powell LH, Simon MS, Van Horn L, Vitolins MZ, Wallace RB. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women's Health Initiative randomized trials. JAMA 2013 Oct 2;310(13):1353-68.
- Rahn DD, Carberry C, Sanses TV, Mamik MM, Ward RM, Meriwether KV, et al. Vaginal estrogen for genitourinary syndrome of menopause: a systematic review. Obstet Gynecol. 2014;124(6):1147-56
- Weber MA, Kleijn MH, Langendam M, Limpens J, Heineman MJ, Roovers JP. Local Oestrogen for Pelvic Floor Disorders: A Systematic Review. PLoS ONE. 2015;10(9):e0136265
Evidence tabellen
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics
|
Index test (test of interest) |
Reference test
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Rahn 2014
Vaginal estrogen for genitourinary syndrome of menopause: a systematic review. |
SR
Design: Systematic review. Search date: From inception to April 2013.
Source of funding: The Society of Gynecologic Surgeons provided funding support for assistance by methods experts in systematic review and logistic support.
Databases: MEDLINE and Cochrane databases
Included studies: Randomized controlled trials and prospective comparative studies.
|
Inclusion criteria SR:
Interventions and comparators included all commercially vailable vaginal estrogen products. Placebo, no treatment, systemic estrogen (all routes), and nonhormonal moisturizers and lubricants were included as comparators.
Exclusion criteria SR: Wrong population, wrong study design, ineligible intervention or comparator, inappropriate outcomes
Number of included studies: 44 (47 articles)
Important patient characteristics: Postmenopausal women presenting with genitourinary syndrome of menopause: symptoms and signs associated with decreased estrogen levels that can involve the genital system (eg, vaginal or vulvar dryness, burning, dyspareunia) or the lower urinary tract (eg, dysuria, urgency, frequency
No of participants: Vaginal estrogen vs
- placebo or no treatment (4,232 participants) - any other vaginal estrogen (2,236 participants) - systemic estrogen (226 participants) - non-hormonal vaginal moisturizer (264 participants)
|
Describe index test and cut-off point(s):
Interventions all commercial available vaginal estrogen
|
Describe reference test and cut-off point(s):
- Placebo or no treatment (14 studies) - One vaginal estrogen comparative to another vaginal estrogen (18 studies)
- Systemic estrogen (5 studies)
- Nonhormonal vaginal moisturizer (5 studies)
- Other (2 studies)
For how many participants were no complete outcome data available? Not described.
|
Endpoint of follow-up:
Primary outcome
Efficacy of vaginal estrogen on genitourinary syndrome of menopause
Other outcomes
- Tolerability - Safety: endometrial pathology, trombo-embolism, breast cancer
|
Outcome measures
Primary outcome
Genitourinary syndrome of menopause
Various formulations of vaginal estrogen applied at typical, approved doses consistently demonstrated net benefits: - vaginal dryness, itching or burning, and dyspareunia (moderate-quality evidence) - dysuria and urinary urgency (low-quality evidence) - frequency or nocturia (very low-quality evidence) - stress urinary and urge incontinence (low-quality and moderate-quality evidence, respectively) - frequency of urinary tract infection (moderate-quality evidence)
Nonhormonal moisturizers are a beneficial alternative for those with few or minor atrophy-related symptoms and in patients at risk for estrogen-related neoplasia
Other outcomes
- Tolerabilty: no differences in side effects between vaginal estrogens products and nonhormonal or no treatment
- Safety: From placebo-controlled studies, the total reported number of women given vaginal estrogen from which biopsies were obtained was 600, and these yielded one endometrial cancer (0.17%). Ten comparative studies beween vaginal estrogens reported endometrial biopsy findings (up to 1 year of vaginal estrogen). Endometrial hyperplasia with atypia pathology was evident in two cases in a study of 165 participants (1.2%) followed for 12 weeks. No cases of thromboembolism or breast cancer reported. Only one study included in this review followed women with a personal history of breast cancer.
Because these were trials of various quality and some with very limited duration of follow-up, more precise estimates of long-term safety and actual risks cannot be determined. |
Study quality (ROB): method used and results per individual study
Level of evidence: B
High quality SR: methodologic assessessment of quality of each study using predefined criteria graded as good (A), fair (B), or poor (C) quality. Quality data extraction clearly described.
Statistics not performed, subjective measures of patient bother were too disparate to combine for meta-analyses. No universal, validated tools for objective assessment of vulvovaginal atrophy or subjective patient-reported atrophy-related symptoms, and the true effect of genitourinary syndrome of menopause on quality of life was rarely described. Small sample size per study. Short duration of follow-up (most studies 12 weeks).
Difficult to comment on longer-term efficacy, risks, and tolerability of vaginal estrogens. Need for additional evidence
Placebo-Controlled Studies (Quality of study in Grade) - Bachmann G, Obstet Gynecol. 2008 (A) - Bachmann G, Menopause. 2009 (A) - Cano A, Menopause. 2012 (B) - Cardozo LD, J Obstet Gynaecol. 2001 (C) - Casper F, Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 1999 (B) - Dessole S, Menopause. 2004 (B) - Eriksen PS, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1992 (A) - Eriksen B, Am J Obstet Gynecol. 1999 (B) - Foidart JM, Maturitas. 1991 (B) - Freedman M, Menopause. 2009 (A) - Griesser H, Maturitas. 2012 (A) - Raz R, N Engl J Med. 1993 (B) - Simon J, Obstet Gynecol. 2008 (A) - Simunić V, Int J Gynaecol Obstet. 2003 (A)
Non–Placebo-Controlled Studies (Quality of study in Grade) - Ayton RA, Br J Obstet Gynaecol. 1996 (A) - Bachmann G, Prim Care Update. 1997 (B) - Nachtigall LE, Maturitas. 1995 (B) - Barentsen R, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1997 (A) - Capobianco G, Arch Gynecol Obstet. 2012 (A) - Chompootaweep S, Clin Pharmacol Ther. 1998 (B) - Dickerson J, Clin Pharmacol Ther. 1979 (B) - Dugal R, Acta Obstet Gynecol Scand. 2000 (A) - Henriksson L, Am J Obstet Gynecol. 1994 (A) - Kicovic PM, Maturitas. 1980 (C) - Lose G, BJOG. 2000 (B) - Manonai J, J Obstet Gyneacol Res. 2001 (B) - Mattsson LA, Acta Obstet Gynecol Scand. 1983 (B) - Mattsson LA, Maturitas. 1989 (C) - Mettler L, Maturitas. 1991 (C) - Rioux JE, Menopause. 2000 (B) - Trevoux R, Reproduccion. 1982 (C) - Weisberg E, Climacteric. 2005 (A) - Antoniou G, Maturitas. 1997 (B) - Botsis D, Maturitas. 1997 (B) - Gupta P, Menopause. 2008 (A) - Holmgren PA, Maturitas. 1989 (C) - Long CY, Fertil Steril. 2006 (B) - Long CY, Menopause. 2006 (B) - Biglia N, Gynecol Endocrinol. 2010 (C) - Ekin M, Arch Gynecol Obstet. 2011 (C) - Nachtigall LE, Fertil Steril. 1994 (C) - Parsons A, Obstet Gynecol. 2003 (B) - Kessel B, Climacteric. 2003 (B) - Raghunandan C, J Sex Med. 2010 (B)
No vaginal estrogen use or combined treatment (Quality of study in Grade) - Pinkerton JV, Menopause. 2003 (A) - Raz R, Clin Infect Dis. 2003 (A) - Lee YK, Obstet Gynecol. 2011 (not reviewed)
|
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics
|
Index test (test of interest) |
Reference test
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Weber et al. 2015 |
|
|
Oestrogenic preparations administered intra-vaginally after 12 months 1 RCT Simunic 2003 n=1612, intravaginal estriol ovules (1mg) once daily for 2 weeks and then 1 ovule twice weekly
|
placebo vaginal ovules |
|
RR 0.27 (95% CI 0.22-0.32); - after 6 mths 1 RCT Dessole 2004 n=88, intravaginal estradiol tablets (25mcg) once daily for 2 weeks and then 1 tablet twice weekly for 6 months Control: placebo vaginal tablets: RR 0.29 (95% CI 0.18-0.48)
|
Review does not mention total number of participants of the 24 studies included in quantitative analysis |
Zie Fig. 3, p. 9: Weber MA, Kleijn MH, Langendam M, Limpens J, Heineman MJ, Roovers JP. Local Oestrogen for Pelvic Floor Disorders: A Systematic Review. PLoS ONE. 2015;10(9): e0136265
Table of quality assessment for systematic reviews of diagnostic studies
Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)
|
Study
First author, year |
Appropriate and clearly focused question?1
Yes/no/unclear |
Comprehensive and systematic literature search?2
Yes/no/unclear |
Description of included and excluded studies?3
Yes/no/unclear |
Description of relevant characteristics of included studies?4
Yes/no/unclear |
Assessment of scientific quality of included studies?5
Yes/no/unclear |
Enough similarities between studies to make combining them reasonable?6
Yes/no/unclear |
Potential risk of publication bias taken into account?7
Yes/no/unclear |
Potential conflicts of interest reported?8
Yes/no/unclear |
|
Weber 2015 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Unclear |
Yes |
|
Rahn 2014 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
No |
Yes |
- Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate (in relation to the research question to be answered in the clinical guideline) and predefined
- Search period and strategy should be described; at least Medline searched
- Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
- Characteristics of individual studies relevant to the research question (PICO) should be reported
- Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (preferably QUADAS-2; COSMIN checklist for measuring instruments) and taken into account in the evidence synthesis
- Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, diagnostic tests (strategy) to allow pooling? For pooled data: at least 5 studies available for pooling; assessment of statistical heterogeneity and, more importantly (see Note), assessment of the reasons for heterogeneity (if present)? Note: sensitivity and specificity depend on the situation in which the test is being used and the thresholds that have been set, and sensitivity and specificity are correlated; therefore, the use of heterogeneity statistics (p-values; I2) is problematic, and rather than testing whether heterogeneity is present, heterogeneity should be assessed by eye-balling (degree of overlap of confidence intervals in Forest plot), and the reasons for heterogeneity should be examined.
- There is no clear evidence for publication bias in diagnostic studies, and an ongoing discussion on which statistical method should be used. Tests to identify publication bias are likely to give false-positive results, among available tests, Deeks’ test is most valid. Irrespective of the use of statistical methods, you may score “Yes” if the authors discuss the potential risk of publication bias.
- Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 15-06-2018
Laatst geautoriseerd : 15-06-2018
Geplande herbeoordeling :
Samenstelling werkgroep
- C.A.H. Janssen, gynaecoloog Groene Hart Ziekenhuis, Gouda (voorzitter)
- D.K.E. van Dijken, gynaecoloog OLVG West, Amsterdam
- M.M.A. Brood-Van Zanten, arts endocrinologische gynaecologie VUmc/AMC,
Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis, Amsterdam - M. Hemelaar, gynaecoloog Westfriesgasthuis, Hoorn
- L. Jaspers, seksuoloog, Erasmus MC, Rotterdam
- M.A.A. van Trotsenburg, gynaecoloog VUmc, Amsterdam
- E. van den Boogaard, AIOS AMC, Amsterdam
- N.M.P. Daan, AIOS St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
- M.M. van Dijk, AIOS LUMC, Leiden
- A. Rozeboom, junior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten
- E.M.E. den Breejen, senior adviseur, teamleider Kennisinstituut van Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
C.A.H. Janssen |
gynaecoloog |
Geen |
geen |
geen |
|
D.K.E. van Dijken |
gynaecoloog |
Voorzitter DMS (onbetaald) |
geen |
geen |
|
M.M.A. Brood-van Zanten |
Arts, endocrinologische gynaecologie menopauze |
Geen |
geen |
geen |
|
M. Hemelaar |
gynaecoloog |
Geen |
geen |
geen |
|
L. Jaspers |
Seksuoloog |
Coördinator kamer wetenschap NVvS (onbetaald) |
geen |
geen |
|
M.A.A. van Trotsenburg |
gynaecoloog |
Bestuurslid DMS (onbetaald) |
geen |
geen |
|
N.M.P. Daan |
AIOS gynaecologie/ verloskunde |
Geen |
geen |
geen |
|
M.M. van Dijk |
AIOS gynaecologie/ verloskunde |
Arts-onderzoeker T4-life studie |
geen |
geen |
|
E. van den Boogaard |
AIOS gynaecologie/ verloskunde |
Geen |
geen |
geen |
Methode ontwikkeling
Evidence based
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.