Tranexaminezuur

Beoordeeld: 01-10-2023

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van tranexaminezuur bij mammareducties?

Aanbeveling

Overweeg de toediening van tranexaminezuur bij mammareductie.

Wees voorzichtig bij het gebruik van dit middel in de volgende patiëntencategorieën: veneuze trombose, longembolie, nierinsufficiëntie, en een voorgeschiedenis met convulsies.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is een systematische literatuuranalyse uitgevoerd waarbij het toedienen van tranexaminezuur vergeleken werd met het niet toedienen van tranexaminezuur bij mammareductie. Eén vergelijkende studie is meegenomen. Dit was een relatief kleine RCT met weinig gerapporteerde events voor de uitkomstmaten incidentie van seroom en hematoom. Er werd iets minder postoperatieve bloeding gerapporteerd in de groep die tranexaminezuur kreeg toegediend. Alle uitkomstmaten werden beoordeeld met lage bewijskracht. Voor postoperatieve bloeding is er geen klinisch relevant verschil gevonden in het voordeel van tranexaminezuur. Voor de uitkomstmaten seroom en hematoom werd ook geen klinisch relevant effect gevonden.

De overall bewijskracht voor het gebruik van tranexaminezuur bij mammareductie is laag.

Er zijn nog weinig vergelijkende studies uitgevoerd in mammareductie patiënten. Een grote retrospectieve studie van Weissler (2022) onderzocht bij 385 vrouwen het effect van tranexaminezuur dat topicaal, IV of via beide toedieningsvormen werd gegeven (dosis onbekend).

Er werden geen significante verschillen gevonden in de incidentie van hematoom (0.8% bij TXA, 1.2% bij geen TXA; P=0.94) en seroom (2% bij TXA, 2% bij geen TXA P=0.75) bij het wel versus niet gebruiken van tranexaminezuur (Weissler, 2022).

De afgelopen jaren is er veel onderzoek gedaan naar de effectiviteit en veiligheid van het gebruik van tranexaminezuur in andere chirurgiegebieden. Dit heeft ertoe geleid dat tranexaminezuur als middel met regelmaat wordt gebruikt voor vele uiteenlopende toepassingen. Een groot onderzoek uitgevoerd binnen de cardiochirurgie, de ATACAS-trial liet zien dat bij cardiochirurgische ingrepen het perioperatief gebruik van tranexaminezuur (50 tot 100 mg/kg IV) het risico op een heroperatie vanwege een grote bloeding of tamponade verlaagt van 2,8% naar 1,4% (Myles, 2018). Ook bij orthopedische ingrepen met een hoog risico op bloedverlies, zoals bij het plaatsen van een totale heup- of knieprothese is de effectiviteit van tranexaminezuur in vele studies aangetoond.

Waarden en voorkeuren van patiënten

Tranexaminezuur verkleint het risico op nabloeding en daarmee het risico op een heroperatie. Er zijn geen andere waarden of voorkeuren van patiënten bekend omtrent dit middel.

Kosten (middelenbeslag)

Er zijn geen substantiële kosten, dus geen belemmering om tranexaminezuur toe te passen bij mammareductie.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Niet iedere zelfstandige kliniek heeft dit standaard op voorraad. Ziekenhuizen hebben dit wel beschikbaar. Het middel wordt toegediend door de anesthesiemedewerker, daar is geen extra opleiding voor nodig.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Het wordt steeds duidelijker dat tranexaminezuur een effectief, veilig, goedkoop en breed toepasbaar middel is. De rol van tranexaminezuur bij borstverkleining is echter nog niet afdoende onderzocht.

Gezien het aantal onderzoeken dat naar dit middel worden uitgevoerd is de verwachting dat het toepassingsgebied de komende jaren wellicht alleen maar groter zal worden. Om deze reden is er bij het opstellen van deze richtlijn ook de uitgangsvraag gesteld of tranexaminezuur ook gegeven kan worden bij mammareducties. Hoewel het veilig toepasbaar lijkt, is de aanbeveling tot het standaard gebruik ervan (nog) niet aangewezen.

Een kortdurende behandeling met tranexaminezuur verhoogt het risico op trombose zeker niet; bij langdurige behandelingen zijn daar evenmin aanwijzingen voor, al zijn de gegevens in de literatuur hierover beperkt.

Tranexaminezuur is een veilig geneesmiddel met weinig bijwerkingen (zie farmacotherapeutisch kompas). Het middel wordt voor 95% renaal geklaard (Pilbrant, 1981). Derhalve is het bij patiënten met een nierinsufficiëntie wel noodzakelijk om de dosis aan te passen, gezien het risico op accumulatie. Bij ernstige nierinsufficiëntie is tranexaminezuur gecontra-indiceerd.

Onderbouwing

Achtergrond

Na chirurgische ingrepen zijn interventies om postoperatieve bloedingen te voorkomen dan wel te verminderen van groot belang. Tranexaminezuur is een goedkoop middel wat al jarenlang binnen de geneeskunde wordt gebruikt om bloedingen te voorkomen of te behandelen, vooral bij patiënten met een verhoogde bloedingsneiging. In de afgelopen 10 jaar is er veel kwalitatief onderzoek gedaan wat heeft laten zien dat de toepassing van dit antifibrinolyticum bij andere indicaties ook effectief en veilig is. Zo wordt het middel binnen de traumachirurgie en orthopedie inmiddels veelvuldig toegepast. Binnen de plastische chirurgie is het gebruik van het middel nog niet zo wijdverspreid. Een indicatie waarvoor tranexaminezuur echter wel effectief zou kunnen zijn is de mammareductie. Tijdens de mammareductie procedure ontstaat er een groot wondoppervlak door het wegnemen van borstklierweefsel. De incisies gaan door het klierweefsel heen wat goed doorbloed is en dat ook meer risico heeft op een nabloeding.

Omdat de mammareducties grotendeels in dagbehandeling gebeuren is de vraag of tranexaminezuur minder nabloedingen gaat geven als je het tijdens de inleiding en postoperatief zou geven.

Conclusies

Low GRADE

Tranexamic acid may result in little to no difference in postoperative bleeding and the incidence of seroma and hematoma when compared with no tranexamic acid in mamma reduction patients.

Source: Ausen, 2015.

Samenvatting literatuur

Description of studies

Ausen (2015) carried out a single center randomized double-blind placebo-controlled trial. The study included 30 women (median age 45 (range 18–67) years) undergoing bilateral reduction mammoplasty. On one side the wound surfaces were moistened with 25 mg/ml tranexamic acid before closure, and on the other side saline was used. The length of follow-up was 24 hours.

Results

Postoperative bleeding

Ausen (2015) defined postoperative bleeding as the volume of drain production in the first 24 h after surgery. In the intervention group the mean drain production was 110 ml (95% confidence interval (CI) 97 to 123) and in the control group 144 ml (95% CI 122 to 167).

The total drain production was also reported. The means were 189 ml (95% CI 145 to 234) and 214 ml (95% CI 165 to 264) in intervention and control group, respectively. This difference was not clinically relevant.

Hematoma

Ausen (2015) reported that 2 out of 28 patients (7.1%) required reoperation for evacuation of hematoma in the breast receiving placebo (RD -0.07; 95% CI -0.18 to 0.04) in favor of tranexamic acid).

Seroma

Ausen (2015) reported 1 out of 28 patients with bilateral seromas, therefore one case in the intervention group and one case in the placebo group.

Level of evidence of the literature

The level of evidence of all outcome measures started as high, since the included study was a RCT.

The level of evidence regarding the outcome measure seroma was downgraded by 2 levels because of a low number of events (imprecision, -2). The level of evidence is low.

The level of evidence regarding the outcome measure hematoma was downgraded by 2 levels because of a low number of events (imprecision, -2). The level of evidence is low.

The level of evidence regarding the outcome measure postoperative bleeding was downgraded by 2 levels because of a low number of included patients (imprecision, -2). The level of evidence is low.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What are the (un)favorable effects of the use of tranexamic acid in mamma reduction patients?

P: patients Mamma reduction patients

I: intervention Tranexamic acid

C: control No tranexamic acid

O: outcome measure Postoperative bleeding, seroma, hematoma,

Relevant outcome measures

The guideline development group considered postoperative bleeding and hematoma as a critical outcome measure for decision making; and seroma as an important outcome measure for decision making.

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

For dichotomous outcome measures, the working group defined a difference of 10% was considered clinically relevant (relative risk: 0.91≤RR≥1.10 or -0.10≤RD≥0.10).

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 23-11-2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 53 hits. Studies were selected based on the following criteria:

Randomized controlled trial or systematic review
Patients ≥ 18 years
Conform PICO

Twelve studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, eleven studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and one study was included.

Results

One study was included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

Referenties

Ausen K, Fossmark R, Spigset O, Pleym H. Randomized clinical trial of topical tranexamic acid after reduction mammoplasty. Br J Surg. 2015 Oct;102(11):1348-53. doi: 10.1002/bjs.9878. PMID: 26349843; PMCID: PMC4600231.
Myles PS, Smith JA, Kasza J, Silbert B, Jayarajah M, Painter T, Cooper DJ, Marasco S, McNeil J, Bussières JS, McGuinness S, Byrne K, Chan MTV, Landoni G, Wallace S, Forbes A; ATACAS investigators and the ANZCA Clinical Trials Network. Tranexamic acid in coronary artery surgery: One-year results of the Aspirin and Tranexamic Acid for Coronary Artery Surgery (ATACAS) trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2019 Feb;157(2):644-652.e9. doi: 10.1016/j.jtcvs.2018.09.113. Epub 2018 Oct 19. PMID: 30459103.
Pilbrant A, schannong M, Vessman J. Pharmacokinetics and bioavailability of tranexamic acid. Eur J Clin Pharmacol. 1981;20:65-72
Weissler JM, Kuruoglu D, Antezana L, Curiel D, Kerivan L, Alsayed A, Banuelos J, Harless CA, Sharaf BA, Vijayasekaran A, Martinez-Jorge J, Tran NV, Nguyen MT. Efficacy of Tranexamic Acid in Reducing Seroma and Hematoma Formation Following Reduction Mammaplasty. Aesthet Surg J. 2022 May 18;42(6):616-625. doi: 10.1093/asj/sjab399. PMID: 35029651.

Evidence tabellen

Evidence tables

Study reference	Study characteristics	Patient characteristics ²	Intervention (I)	Comparison / control (C) ³	Follow-up	Outcome measures and effect size ⁴	Comments
Ausen, 2015	Type of study: Single-centre RCT Setting and country: Department of Plastic Surgery, St Olav’s University Hospital, Trondheim, Norway Funding and conflicts of interest: None declared	Inclusion criteria: Consecutive women above 18 years of age undergoing bilateral reduction mammoplasty Exclusion criteria: history of any thromboembolic disease, pregnancy or severe co-morbidity (ASA fitness grade III or IV) N total at baseline: Intervention: 28 Control: 28 Important prognostic factors²: median (range): I, C: 45 (18–67) y Groups comparable at baseline? Not applicable (same patients)	Describe intervention (treatment/procedure/test): prepared solution thus contained 20 ml of 25 mg/ml tranexamic acid Quote: “The contents of the appropriate bottles containing tranexamic acid or placebo were smeared on to the wound surfaces before closure, taking care not to use moist swabs or gloves on the opposite side. Vacuum drains (Exudrain™ FG 14; AstraZeneca) were placed symmetrically, the wounds were closed with standard subcutaneous and intracutaneous suturing, and standard compression garments were fitted. The patients received oral analgesics after surgery, but no routine thromboprophylaxis; this is standard practice after reduction mammoplasty at this hospital.”	Describe control (treatment/procedure/test): Identical needle puncture with saline.	Length of follow-up: 24 hours post-op Loss-to-follow-up: Intervention: N 0 (0%) Reasons - Control: N 0 (0%) Reasons - Incomplete outcome data: Intervention: N 0 (0%) Reasons - Control: N 0 (0%) Reasons -	Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): Wound seroma I: 1/28 C: 1/28 (In one woman, bilateral seromas) Drain fluid production (24h after surgery), mL median I: 12.5 (0–44) C: 20.5 (0-100) Hematoma: “Only one of 28 breasts treated with tranexamic acid produced 40 ml or more of fluid (44 ml), compared with nine of 28 placebo-treated breasts (P=0⋅016). Two of these in the placebo group required reoperation and evacuation of haematoma.” Postoperative pain, median Day of surgery I: 2.5 (0-6) C: 2.0 90-6) After 24 h I: 2.0 (0-6) C: 2.0 (0–5.5) Wound infection No comparative data. Quote: “Five patients had a wound infection treated with antibiotics or outpatient wound drainage within 6 weeks of surgery.”	Note: Patients received TXA on one side and placebo on the other to moisture the wounds. Author’s conclusion: “The present study showed that topical application of tranexamic acid significantly reduced wound drainage after reduction mammoplasty.”

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Ausen, 2015

Type of study:

Single-centre RCT

Setting and country:

Department of

Plastic Surgery, St Olav’s University Hospital, Trondheim, Norway

Funding and conflicts of interest:

None declared

Inclusion criteria:

Consecutive women above 18 years of age undergoing

bilateral reduction mammoplasty

Exclusion criteria:

history of any thromboembolic disease, pregnancy or severe co-morbidity (ASA fitness grade III or IV)

N total at baseline:

Intervention: 28

Control: 28

Important prognostic factors²:

median (range):

I, C: 45 (18–67) y

Groups comparable at baseline?

Not applicable (same patients)

Describe intervention (treatment/procedure/test):

prepared solution thus

contained 20 ml of 25 mg/ml tranexamic acid

Quote: “The contents of the appropriate bottles containing tranexamic

acid or placebo were smeared on to the wound surfaces before closure, taking care not to use moist swabs or gloves on the opposite side. Vacuum drains (Exudrain™ FG 14;

AstraZeneca) were placed symmetrically, the wounds were closed with standard subcutaneous and intracutaneous

suturing, and standard compression garments were fitted.

The patients received oral analgesics after surgery, but no routine thromboprophylaxis; this is standard practice after

reduction mammoplasty at this hospital.”

Describe control (treatment/procedure/test):

Identical needle puncture with saline.

Length of follow-up:

24 hours post-op

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N 0 (0%)

Reasons -

Control:

N 0 (0%)

Reasons -

Incomplete outcome data:

Intervention:

N 0 (0%)

Reasons -

Control:

N 0 (0%)

Reasons -

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Wound seroma

I: 1/28

C: 1/28

(In one woman, bilateral seromas)

Drain fluid production (24h after surgery), mL median

I: 12.5 (0–44)

C: 20.5 (0-100)

Hematoma:

“Only one of 28 breasts treated with tranexamic

acid produced 40 ml or more of fluid (44 ml), compared with nine of 28 placebo-treated breasts (P=0⋅016). Two of these in the placebo group required reoperation and evacuation of haematoma.”

Postoperative pain, median

Day of surgery

I: 2.5 (0-6)

C: 2.0 90-6)

After 24 h

I: 2.0 (0-6)

C: 2.0 (0–5.5)

Wound infection

No comparative data. Quote: “Five patients had a wound infection treated with

antibiotics or outpatient wound drainage within 6 weeks of surgery.”

Note: Patients received TXA on one side and placebo on the other to moisture the wounds.

Author’s conclusion:

“The present study showed that topical application of

tranexamic acid significantly reduced wound drainage after reduction mammoplasty.”

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials; based on Cochrane risk of bias tool and suggestions by the CLARITY Group at McMaster University)

Study reference

(first author, publication year)

Was the allocation sequence adequately generated?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was the allocation adequately concealed?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Blinding: Was knowledge of the allocated

interventions adequately prevented?

Were patients blinded?

Were healthcare providers blinded?

Were data collectors blinded?

Were outcome assessors blinded?

Were data analysts blinded?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Are reports of the study free of selective outcome reporting?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Overall risk of bias

If applicable/necessary, per outcome measure

LOW

Some concerns

HIGH

Ausen, 2015

Probably yes;

Reason: Web-based randomization.

Probably yes;

Reason: Sealed envelopes were used.

Probably yes;

Reason: All patients and study personnel were blinded

Definitely yes;

Reason: No loss to follow-up.

Definitely yes;

Reason: All relevant outcomes were reported

Definitely yes;

Reason: No other problems noted

LOW

Table of excluded studies

Reference	Reason for exclusion
AlGhanim, 2021	Wrong publication type
Ausen, 2020	Wrong patient population
Lohani, 2020	Wrong patient population
Laikhter, 2022	Wrong patient population
Lardi, 2018	Wrong patient population, wrong study design
Knight, 2019	Wrong patient population, wrong study design
Weissler, 2020	Wrong patient population, wrong study design
Weissler, 2021	Wrong patient population, wrong study design
Weissler, 2022	Wrong study design
Zhang, 2022	Wrong publication type

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-10-2023

Laatst geautoriseerd : 01-10-2023

Geplande herbeoordeling : 01-10-2023

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Patiëntenfederatie Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten die een mammareductie ondergaan.

Werkgroep

Drs. E.M.J. (Esther) Mesters, (voorzitter), plastisch chirurg, NVPC

Drs. M.F. (Mirjam) Hoefkens, plastisch chirurg, NVPC

Dr. C. (Corinne) Schouten, plastisch chirurg, NVPC

Dr. C.P.H. (Celien) Vreuls, patholoog, NVVP

Drs. K.M. (Katya) Duvivier, radioloog, NVvR

Drs. L.J. (Laura) Schijf, radioloog, NVvR

Drs. K. (Klaartje) Spijkers, senior adviseur patiëntbelang, Patiëntenfederatie Nederland

Met ondersteuning van

Dr. F. Willeboordse, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

I. van Dijk, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
* Voorzitter Mesters	Plastisch Chirurg Maatschapslid plastische chirurgie Zuid-Oost Brabant. Werkzaam: tot 2022; Catharina Ziekenhuis Eindhoven; Anna Ziekenhuis Geldrop Werkzaam: tot 2022. Mesters kliniek te Oisterwijk 01-12-2022 en Eyevolve-clinic te Schilde 01-12-2022	Geen	Geen	Geen actie
*Hoefkens*	Plastisch Chirurg - Alexander Monro Ziekenhuis (0,74 fte) Plastisch Chirurg	Geen	Geen	Geen actie
*Schouten*	Plastisch chirurg in het Rijnstate Ziekenhuis in Arnhem.	Geen	Geen	Geen actie
*Duvivier*	Radioloog AmsterdamUMC 0,8FTE screeningsradioloog 0, 1 FTE	Geen	Geen	Geen actie
*Schijf*	Radioloog AmsterdamUMC 0,7 FTE	Geen	Geen	Geen actie
*Vreuls*	Patholoog (UMCU 0,8 FTE)	voorzitter expert commissie mamma van de NVVP (onbetaald) lid visitatie commissie pathologie (onbetaald)	Geen	Geen actie
*Spijkers*	Senior adviseur bij MSZ Patiëntfederatie Nederland	Geen	Geen	Geen actie
*Willeboordse*	Senior adviseur, Kennisinstituut Federatie Medisch specialisten	Geen	Geen	Geen actie
*Van Dijk*	Junior adviseur, Kennisinstituut Federatie Medisch specialisten	Geen	Geen	Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van de Patiëntenfederatie Nederland voor de schriftelijke knelpunteninventarisatie en afvaardiging in de werkgroep. Het verslag van de knelpunteninventarisatie (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module Preoperatieve beeldvorming	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Tepelsteeltechniek	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Drainbeleid	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Tranexaminezuur	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Postoperatief pathologisch onderzoek	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Organisatie van zorg	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten die een mammareductie ondergaan. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door relevante partijen via een schriftelijke knelpunteninventarisatie. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Mammareductie

Mammareductie

Tranexaminezuur

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Module

Werkwijze

Literatuur

Zoekverantwoording

Bijlagen