Vervolgonderzoek van malaria na starten behandeling
Uitgangsvraag
Wat is de meest doelmatige diagnostiek bij vervolgonderzoek na behandeling?
Deze uitgangsvraag bevat de volgende deelvraag:
Wat is de plaatsbepaling van alternatieve diagnostische methoden tijdens het vervolgonderzoek van patiënten met malaria?
Aanbeveling
Gebruik voor vervolgonderzoek microscopie van dikke druppel en uitstrijk.
Verricht bij patiënten met malaria vervolgonderzoek tot een negatief resultaat.
Verricht na het gebruik van artesunaat i.v. behandeling regelmatig vervolgonderzoek ter controle op post-therapeutische hemolyse.
Verricht vervolgonderzoek voor P. falciparum op of rond dag 28 ten behoeve van controle op recrudescentie.
Overwegingen
Vervolgonderzoek na positieve diagnostiek voor malaria
Vervolgonderzoek is bij een (opgenomen) patiënt met malaria heeft als doel om de infectiegraad (parasitemie) te vervolgen na start behandeling (voor keuze therapie zie Therapierichtlijn Parasitaire infecties NVP, 2020). Het vervolgonderzoek is noodzakelijk totdat er geen parasieten meer gevonden worden in het bloed van de patiënt. In het geval van zeer hoge parasitemie, of in bijzondere situaties zoals tijdens erythrocytaferese, kan een hoge frequentie van vervolgonderzoek gewenst zijn.
Het vervolgen van de parasietemie tot op het moment waarop de diagnostiek negatief is, is met name van belang voor infecties met P. falciparum en P. knowlesi, omdat deze species een hoge parasitemie kunnen veroorzaken. Ook voor de andere species, met name P. vivax, is therapiecontrole van belang, omdat er resistentie bestaat tegen verschillende therapeutica.
De methode van keuze voor het vervolgonderzoek is conventionele microscopie door middel van het beoordelen van een dikke druppel en/of uitstrijk. Met deze klassieke methode is zeer veel praktijkervaring opgedaan. Bovendien is dit momenteel de enige gevalideerde methode waarmee de parasitemie bepaald kan worden. In geval van een P. falciparum of P. knowlesi moet de parasitemie vervolgd worden om te zien of de ingezette behandeling adequaat is.
Omdat deze methode van oudsher gebruikt wordt als gouden standaard, zijn er geen wetenschappelijke of klinische validatiestudies beschikbaar die een sensitiviteit of specificiteit hebben bepaald bij vervolgonderzoek na behandeling. Gezien de jarenlange ervaring met deze methode, wordt deze door de Richtlijncommissie nog steeds aanbevolen als de methode van keuze voor het vervolgonderzoek. Het is echter niet uitgesloten dat flowcytometrische methoden in de toekomst ingezet gaan worden voor vervolgonderzoek. Met fluorescentie-flowcytometrie kan namelijk ook de parasitemie bepaald worden.
De werkgroep adviseert om elke patiënt met een P. falciparum of P. knowlesi infectie, na het vervolgen in de acute fase tot negatieve microscopie, rond dag 28 na diagnose te controleren op mogelijke recrudescentie van parasieten. Na behandeling met artesunaat i.v. wordt tevens geadviseerd te controleren op post-artesunaat hemolyse (post-artemisinin delayed hemolysis, PADH). De exacte tijd en frequentie van het controleren op PADH is niet goed bekend en varieert tussen op 7, 14 en/of 21 dagen na diagnose. In een case report over het gebruik van artesunaat in reizigers wordt geadviseerd om patiënten frequent te vervolgen tot minimaal een maand na start behandeling (Conlon, 2020).
In verband met mogelijke resistentie van de parasiet voor de gebruikte therapeutica moet het diagnostisch onderzoek voor alle Plasmodium species herhaald worden indien koorts of andere symptomen recidiveren.
Ongeschikte testen om te gebruiken voor vervolgonderzoek bij malaria zijn de eerdergenoemde screeningstesten LAMP en antigeentesten. De LAMP detecteert ook DNA van avitale Plasmodium spp.; er is aangetoond dat de LAMP tenminste 28 dagen na behandeling positief kan blijven, zonder verschijnselen voor recrudescentie (Ponce, 2017).
De antigeentest is niet geschikt omdat de antigenen waar deze testen op gebaseerd zijn - met name HRP2 – ook nog weken aantoonbaar kunnen zijn na infectie of behandeling (Dalrymple, 2018; Grobusch, 2003; WHO report, 2018).
Met de QBC worden alleen vitale parasieten aangetoond, maar kan geen parasitemie worden bepaald. Hiermee is deze techniek dus minder geschikt voor het vervolgen van de parasitemie, maar kan deze in de praktijk wel worden ingezet bij het vervolgen tot microscopisch negatief.
In verschillende laboratoria wordt inmiddels ook PCR ingezet voor detectie van malaria. Met behulp van (kwantitatieve of real-time) PCR kan men een malaria infectie aantonen inclusief species determinatie uitvoeren. (Picot, 2020) De PCR is bovendien een geschikte en zeer gevoelige test om een menginfectie van meerdere Plasmodium soorten uit te sluiten of te bevestigen. (Rougemont, 2004) Hoewel PCR een zeer gevoelige methode is met een lagere detectielimiet dan microscopie (Berry 2008; Nijhuis 2018), is PCR niet geschikt om de parasitemie te bepalen ten behoeve van vervolgonderzoek, omdat DNA inhoud en amplificatie kan verschillen per parasietenstadium en omdat ook het DNA van dode parasieten gedetecteerd wordt. Bovendien is de initiële parasitemie vaak zo hoog dat deze buiten het lineaire bereik van een kwantitatieve PCR valt. Voor het vervolgen van de parasitemie is PCR daarom niet bruikbaar. Recent onderzoek in reizigers met malaria toonde nog parasieten-DNA aan tot dag 42 en modelleerde dat de reizigerspopulatie in het algemeen pas 48 dagen na behandeling negatief zou zijn (Homann, 2017). Een voordeel van de rt-PCR is dat er een semi-kwantitatieve uitkomst vervolgd kan worden, namelijk de cycle threshold (Ct) waarde. Onderzoek wees uit dat de Ct-waarde oploopt na behandeling, en omgekeerd evenredig is aan de (dalende) microscopisch vastgestelde parasitemie (Nijhuis, 2018). Een negatieve qPCR in vervolgonderzoek sluit wel een recrudenscentie dan wel relapse van malaria uit wegens een hoog negatief vorspellende waarde. Uiteraard is hierbij een voorwaarde hetzelfde lichaamsmateriaal (bijv. EDTA volbloed) wordt gebruikt tijdens de hele follow-up periode.
Plaatsbepaling van alternatieve diagnostische methoden
Andere moleculaire technieken
Naast de real-time PCR is er een aantal andere testen ontwikkeld ten behoeve van detectie van (DNA van) malaria parasieten (Mens, 2006). Voor deze testen, bijvoorbeeld Nucleic Acid Sequence Based Amplification (NASBA) en direct-on-blood PCR, gelden dezelfde restricties als voor PCR zoals hierboven beschreven.
Flowcytometrische analyse
Een mogelijke alternatieve methode is flowcytometrische detectie. Een recente studie laat zien dat deze methode zeer snel (<1 minuut) en accuraat de aanwezigheid van Plasmodium geïnfecteerde erytrocyten kan bepalen met een detectielimiet die vergelijkbaar is met microscopie (Khartabil 2022). Zoals ook boven beschreven zou flowcytometrie de conventionele microscopie kunnen vervangen in het vervolgonderzoek, echter validatie in de klinische setting is nog niet afgerond. Bovendien is de apparatuur momenteel nog zeer beperkt beschikbaar in Nederland.
Serologie
Het bepalen van antistoffen tegen malaria (serologie) is mogelijk om blootstelling aan malaria in het verleden te beoordelen. Antistoffen worden vanaf ongeveer een week na infectie gevormd. Serologie is hiermee niet geschikt in de screening in de acute fase of in het vervolgonderzoek van malaria. Serologie kan gebruikt worden voor screening op malaria blootstelling (bijvoorbeeld bij de bloedbank en bij zeldzame klinische syndromen van laaggradige chronische infecties).
Onderbouwing
Achtergrond
In deze module wordt diagnostiek bij het vervolgen van malaria patiënten beschreven. Tevens wordt kort de plaatsbepaling van alternatieve diagnostische methoden besproken. Hieruit volgt een algoritme voor gebruik in de dagelijkse praktijk. De onderdelen van de diagnostiek van malaria in de acute situatie komen samen in dit algoritme.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te beantwoorden is gebruik gemaakt van de literatuuranalyses van de overige modules. Voor de onderdelen over vervolgonderzoek na positieve diagnostiek en alternatieve diagnostische methoden is geen zoekvraag opgesteld. De werkgroep heeft gekozen voor een korte beschrijving van deze onderdelen, ten behoeve van het algoritme voor gebruik in de dagelijkse praktijk. Hiervoor is gebruik gemaakt van reeds bestaande richtlijnen, reeds bekende literatuur en de expertise van de werkgroepleden.
Referenties
- Berry, A., Benoit-Vical, F., Fabre, R., Cassaing, S., & Magnaval, J. F. (2008). PCR-based methods to the diagnosis of imported malaria. Parasite, 15(3), 484-488.
- Conlon CC, Stein A, Colombo RE, Schofield C. Post-artemisinin delayed hemolysis after oral therapy for P. falciparum infection. IDCases. 2020 Mar 3;20:e00741. doi: 10.1016/j.idcr.2020.e00741. PMID: 32195118; PMCID: PMC7076566.
- Dalrymple, U., Arambepola, R., Gething, P. W., & Cameron, E. (2018). How long do rapid diagnostic tests remain positive after anti-malarial treatment?. Malaria journal, 17(1), 1-13.
- Grobusch, M. P., Hänscheid, T., Göbels, K., Slevogt, H., Zoller, T., Rögler, G., & Teichmann, D. (2003). Comparison of three antigen detection tests for diagnosis and follow-up of falciparum malaria in travellers returning to Berlin, Germany. Parasitology research, 89(5), 354-357.
- Homann, M. V., Emami, S. N., Yman, V., Stenström, C., Sondén, K., Ramström, H., ... & Färnert, A. (2017). Detection of malaria parasites after treatment in travelers: a 12-months longitudinal study and statistical modelling analysis. EBioMedicine, 25, 66-72.
- Khartabil, T.A., de Rijke, Y.B., Koelewijn, R. et al. Fast detection and quantification of Plasmodium species infected erythrocytes in a non-endemic region by using the Sysmex XN-31 analyzer. Malar J 21, 119 (2022).
- Mens, P. F., Schoone, G. J., Kager, P. A., & Schallig, H. D. (2006). Detection and identification of human Plasmodium species with real-time quantitative nucleic acid sequence-based amplification. Malaria Journal, 5(1), 1-6.
- Nijhuis, R. H. T., Van Lieshout, L., Verweij, J. J., Claas, E. C. J., & Wessels, E. (2018). Multiplex real-time PCR for diagnosing malaria in a non-endemic setting: a prospective comparison to conventional methods. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, 37(12), 2323-2329.
- Picot, S., Cucherat, M., & Bienvenu, A. L. (2020). Systematic review and meta-analysis of diagnostic accuracy of loop-mediated isothermal amplification (LAMP) methods compared with microscopy, polymerase chain reaction and rapid diagnostic tests for malaria diagnosis. International Journal of Infectious Diseases, 98, 408-419.
- Ponce, C., Kaczorowski, F., Perpoint, T., Miailhes, P., Sigal, A., Javouhey, E., … & Potinet, V. (2017). Diagnostic accuracy of loop-mediated isothermal amplification (LAMP) for screening patients with imported malaria in a non-endemic setting. Parasite, 24.
- Rougemont, M., Van Saanen, M., Sahli, R., Hinrikson, H. P., Bille, J., & Jaton, K. (2004). Detection of four Plasmodium species in blood from humans by 18S rRNA gene subunit-based and species-specific real-time PCR assays. Journal of clinical microbiology, 42(12), 5636-5643.
- WHO Global Malaria Programme, the Foundation for Innovative New Diagnostics (FIND) and the United States Centers for Disease Control and Prevention (CDC) within the WHO-FIND Malaria RDT Evaluation Programme. Malaria Rapid Diagnostic Test Performance Results of WHO product testing of malaria RDTs: round 8 (2016–2018) https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/276190/9789241514965-eng.pdf
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 06-10-2022
Laatst geautoriseerd : 06-10-2022
Geplande herbeoordeling : 16-08-2025
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) .
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de diagnostiek en zorg voor patiënten met malaria.
Werkgroep
- Dr. F.F. Stelma, Arts-microbioloog/parasitoloog, werkzaam in het Radboud Universitair Medisch Centrum te Nijmegen (NVMM/NVP), voorzitter
- Dr. G.J.H. Bastiaens, Arts-microbioloog/parasitoloog, werkzaam in Rijnstate en het Slingeland Ziekenhuis te Arnhem/Velp en Doetinchem (NVMM/NVP)
- Dr. J.J. Hofstra, Arts-microbioloog in opleiding, werkzaam in Amsterdam UMC, locatie AMC (NVMM)
- Dr. Q. de Mast, internist-infectioloog, werkzaam in Radboud Universitair Medisch Centrum te Nijmegen (NIV)
- Dr. I.C.A. Munnix, Klinisch chemicus, werkzaam in CWZ te Nijmegen (NVKC)
- Ing. B.G. Peereboom, microbiologisch en parasitologisch analist, werkzaam in Streeklaboratorium te Haarlem (NVML)
- Dr. H. Russcher, Klinisch chemicus-hematoloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam (NVKC)
- Prof. dr. M. van Vugt, internist-infectioloog, werkzaam in Amsterdam UMC, locatie AMC (NIV)
- Dr. L.J. Wammes, Arts-microbioloog/parasitoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden (NVMM/NVP)
Met ondersteuning van
- Dr. F. Willeboordse, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. M.S. Ruiter, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Met dank aan
- Dr. T.J.W. van de Laar, Medisch Moleculair Microbioloog, werkzaam bij Sanquin en OLVG Lab BV te Amsterdam (NVMM)
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
* Stelma |
arts-microbioloog in het radboudumc te Nijmegen |
Lidmaatschap NV parasitologie. Bestuur Ned. Ver. Parasitologie (penningmeester). Voorzitter SKML sectie parasitologie. |
|
Geen actie |
|
Bastiaens |
Arts-microbioloog van Maatschap Medische Microbiologie en Immunologie Gelderland. Werkzaam in het Rijnstate te Arnhem en in het Slingeland Ziekenhuis te Doetinchem |
Lid van de Werkgroep Internationale Medische Microbiologie van de NVMM (onbetaald). Consultant voor Mott MacDonald op het gebied van laboratoriumopbouw in ontwikkelingslanden (vergoeding |
|
Geen actie |
|
Wammes |
arts-microbioloog bij het Leids Universitair Medisch Centrum (0,8 fte) |
Lid Hoofdredactieraad Tijdschrift voor Infectieziekten (onbetaald, wel vergoeding voor |
|
Geen actie |
|
Munnix |
Laboratoriumspecialist Klinische Chemie-Hematologie Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen |
adviseur Aanmoediging en advies (IFMS) |
|
Geen actie |
|
Russcher |
Laboratoriumspecialist Klinische Chemie Erasmus MC 1fte |
Auditor/Vakdeskundige Raad voor Accreditie (RvA) (betaald) |
Extern gefinancierd onderzoek door Roche diagnostics en Sysmex (niet direct gerelateerd aan malaria)
Tegemoetkoming in de studiekosten van de XN31 door de firma Sysmex. 5000 euro + gratis hardware/software en reagens. Dit is direct gerelateerd aan malaria diagnostiek. |
Geen actie, aangezien de richtlijn geen aanbevelingen zal doen over een specifiek apparaat (Sysmex versus ander merk). |
|
Peereboom-Goudriaan |
Microbiologisch en Parasitologisch analist bij het Streeklaboratorium Haarlem |
geen |
|
Geen actie |
|
Mast de |
Internist-infectioloog, Radboudumc |
Lid Kleine Werkgroep, Landelijk Coordinatiecentrum Reizigersadvisering. Onbetaald Lid van verschillende DSMBs, inclusief malaria onderzoek. Onbetaald" |
Financier: ZonMW. Inhoud onderzoek: The transition from a traditional to a Western lifestyle and its effect on the interrelation between diet, gut microbiome and health. Rol als projectleider;ja.
Fin: ZonMW. Inhoud onderzoek: Treating dengue with an influenza drug. TOTO trial. Rol projectleider ja.
Financier: ViiV. Inhoud onderzoek: 2000HIV+study geen rol als projectleider.
Financier: Sysmex Europe.
Inhoud onderzoek: voor validatie van infection management tool op hematologie analyzer, waaronder malaria diagnostiek. rol als projectleider ja |
Geen actie, aangezien de richtlijn geen aanbevelingen zal doen over een specifiek apparaat (Sysmex versus ander merk). |
|
Vugt |
Internist-infectioloog, Amsterdam UMC, locatie AMC (100%) |
Lid van internationale DSMB’s ten behoeven van malariaonderzoek, onbetaald |
De uitkomsten zijn onder andere bijdragend in de kennis en het advies vanuit de malariawerkgroep LCR- GG&GD, waar ik voorzitter van ben momenteel |
Geen actie |
|
Hofstra |
AIOS Medische Microbiologie AUMC |
Bestuur NVAMM (onbetaald) |
|
Geen actie |
|
Willeboordse |
Adviseur Kennisinstituut Federatie Medisch Specialisten |
geen |
geen |
Geen actie |
|
Ruiter |
Adviseur Kennisinstituut Federatie Medisch Specialisten |
geen |
geen |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van Patiëntenfederatie Nederland voor de schriftelijke knelpunteninventarisatie. De schriftelijke knelpunteninventarisatie is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Patiëntenfederatie Nederland en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten in de diagnostiek voor patiënten met verdenking op malaria. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door NVMM, NVKC, NVTG, Patiëntenfederatie Nederland, IGJ, NVML, NHG via een schriftelijke knelpunteninventarisatie. De terugkoppeling hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
Definitie |
|
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.