Terug naar zoekresultaten

Malaria Diagnostiek

Volgen
Initiatief: NVMM Aantal modules: 5
Bijlagen
Download richtlijn

Screening van malaria

Beoordeeld: 06-10-2022

Uitgangsvraag

Aan welke randvoorwaarden moet een screeningstest voor malaria voldoen?

 

Deze uitgangsvraag bevat de volgende deelvraag:

Welke malaria screeningstest voldoet op dit moment aan de gestelde randvoorwaarden?

Aanbeveling

Patiënt verdacht voor malaria (zie algoritme link)

Gebruik een (combinatie) test die voldoet aan de volgende randvoorwaarden:

  • een test die 24/7 kan worden uitgevoerd;
  • een test met een hoge sensitiviteit (minstens even hoog is als de klassieke microscopie) en een hoge negatief voorspellende waarde voor alle malariasoorten;
  • doorlooptijd vanaf bloedafname bij patiënt tot uitslag screeningstest: maximaal 90 minuten.

Voorbeelden van geschikte (combinatie) testen:

  • LAMP.
  • Antigeentest + gelijktijdige uitvoeren van de microscopie (geen vertraging bij negatieve antigeentest).
  • Antigeentest + gelijktijdige uitvoeren van de QBC (geen vertraging bij negatieve antigeentest).

Gebruik geen antigeentest zonder aanvullende diagnostiek.

 

Bij positieve screeningstest:

  • Maak en beoordeel altijd een dikke druppel en bloeduitstrijkpreparaat binnen 2,5 uur zoals beschreven in module 2.
  • Overweeg een additionele antigeentest voor een snelle indicatie van falciparum versus non-falciparum malaria.
  • Indien een negatieve confirmatietest volgt, overweeg of malariabehandeling gecontinueerd moet worden, en denk ook aan een alternatieve oorzaak voor koorts uit de tropen.

Bij negatieve screeningstest:

  • Plasmodium niet aangetoond. Herhaal de combinatie van testen bij blijvende klinische verdenking op malaria en een negatieve testuitslag.
  • Overweeg microscopisch onderzoek naar andere bloedparasieten, zoals Trypanosoma-soorten en Babesia-soorten.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Voor deze module zijn er literatuuranalyses verricht om de diagnostische waarde van diverse screeningstesten voor malaria te bepalen. Zoals in de inleiding van deze module genoemd, hebben wij een aantal randvoorwaarden gedefinieerd. Een screeningstest dient een zeer hoge sensitiviteit en negatief voorspellende waarde voor alle malariasoorten te hebben, snel resultaat te genereren (maximaal 90 minuten doorlooptijd) en 24/7 te worden uitgevoerd door adequaat getraind personeel. Bij de literatuurstudie komt tevens naar voren dat het ook belangrijk is om een hoge PPV te hebben om zo niet patiënten ten onrechte te behandelen.

 

LAMP

Sensitiviteit en de negatief voorspellende waarde zijn door de werkgroep benoemd als cruciale diagnostische uitkomstmaten voor de screeningtest op malaria. Deze uitkomstmaten zijn proxy’s voor de uitkomstmaat waar je idealiter in bent geïnteresseerd, de klinische uitkomst voor de patiënt.

 

In de systematische literatuuranalyse werd geconcludeerd dat zowel de sensitiviteit als de NPV zeer hoog waren voor een LAMP als screeningstest, met waarden van respectievelijk boven de 97% en 99% vergeleken met qPCR. In vergelijking met conventionele microscopie was dit 100% en 100%. Dit betekent dat er geen tot zeer weinig fout-negatieven zijn. De specificiteit en PPV worden in de verschillende studies lager ingeschat. Nadere analyse in de studies waar - naast microscopie - ook PCR wordt gebruikt als gouden standaard, laat zien dat de aantallen fout-positieve LAMP uitslagen lager zijn wanneer PCR wordt gebruikt als gouden standaard. Dit kan deels verklaard worden door dat diagnostiek is uitgevoerd op follow-up samples, die in enkele studies niet waren geëxcludeerd. Daarbij is de LAMP (en PCR) minder betrouwbaar tijdens follow-up, omdat deze ook DNA van dode Plasmodium spp. kan detecteren. Als men alleen de eerste screening in beschouwing neemt lijkt de specificiteit in de meeste studies toe te nemen waarmee de positief voorspellende waarde ook verbetert. Concluderend, er wordt een klein deel fout-positieven uitslagen gevonden met de LAMP test, vergeleken met de microscopie waardoor altijd een confirmatietest met microscopie aan te raden is.

 

De GRADE-beoordeling is redelijk tot laag voor LAMP als screeningstest. Dit houdt in dat er met redelijk tot lage zekerheid gezegd kan worden dat de daadwerkelijke sensitiviteit en de negatief voorspellende waarde overeenkomt met de waarden gevonden in de studies. De belangrijkste redenen hiervoor zijn het lage aantal studies en de verschillen in uitvoer van studies en gebruik van referentiemethoden.

 

In de literatuur is slechts beperkte beschrijvende data gevonden over het gebruikersgemak van de LAMP test, dat wil zeggen de snelheid van de procedure en training van personeel. Hieruit blijkt dat de LAMP snel kan worden uitgevoerd (45 tot 70 minuten) met relatief weinig training. Indien men de LAMP zou combineren met een antigeentest, kan men ook snel een indicatie geven aan de kliniek welke behandeling (falciparum versus non-falciparum malaria) het meest opportuun is. NB. Het doen van een antigeentest is hierin een hulpmiddel en vervangt niet het confirmatieonderzoek dat beschreven wordt in module 2.

 

Flowcytometrische technieken

Fluorescentie-flowcytometrische technieken zijn veelbelovend (Khartabil, 2022; Picot, 2020). Op het moment van uitvoeren van de PICRO (2021) werden geen relevante studies geïncludeerd over flowcytometrische detectie door middel van hemocytometrische analyzers. Echter, een recente Nederlandse en een Franse studie laten beide zien dat de aanwezigheid van malaria en de parasitemie tegelijkertijd snel en betrouwbaar kunnen worden onderzocht middels een specifieke fluorescentie-flowcytometrie met paarse (violet) laser (Khartabil, 2022; Picot, 2020). De techniek is nu nog erg kostbaar en vergt een apart flowcytometrisch apparaat dat beperkt op de markt is, waardoor deze techniek momenteel nog niet toegankelijk is voor de meeste Nederlandse laboratoria. Zie ook bij ‘geldigheid van de module’.

 

Antigeen gebaseerde RDT/huidige situatie

Sinds circa tien jaar wordt voor de screening op de aan-/afwezigheid van malaria microscopie vaak gecombineerd met antigeendetectie. Afhankelijk van het type antigeentest kan HRP2 (histidine-rich protein 2) antigeen (specifiek voor P. falciparum), Pf-LDH (P. falciparum lactaat dehydrogenase), pan-LDH (pan-Plasmodium LDH) antigeen (geconserveerd in alle Plasmodium spp.), en/of aldolase antigeen (zowel pan-Plasmodium aldolase als non-P. falciparum spp. aldolase) worden gedetecteerd. P. falciparum, de dodelijkste malariaparasiet, kan dus worden aangetoond door detectie van HRP2 en/of (Pf of pan-)LDH antigeen. Vanwege een hogere sensitiviteit is HRP2 antigeen voor het aantonen van P. falciparum superieur aan LDH antigenen (Li, 2017).

 

In diverse laboratoria wordt na een negatieve antigeentest in de avond of nacht pas de volgende ochtend microscopie verricht. Deze aanpak is onvoldoende sensitief. De literatuur beschrijft een tweetal redenen:

 

  1. Toename HRP2 P. falciparum mutanten.

Momenteel neemt het aantal fout-negatieve HRP2-gebaseerde testen toe vanwege deleties van en mutaties in het pfhrp2-gen die ertoe kunnen leiden dat het HRP2 eiwit niet meer wordt gemaakt door de P. falciparum parasiet of dat het verandert qua structuur. Het gevolg is dat de antistoffen in de HRP2-gebaseerde malariasneltest niet kunnen binden aan het antigeen en de test een fout-negatief resultaat geeft, met name bij een lagere parasitemie. Dit wordt ook aangetoond in het WHO-rapport Malaria Rapid Diagnostic Test Performance, round 8 (2016 tot 2018).

Al in 2010 is het eerste rapport verschenen waarin melding wordt gemaakt van HRP2-negatieve P. falciparum parasieten in Peru (Gamboa, 2010). In de loop van de daaropvolgende jaren is het aantal meldingen van HRP2-negatieve P. falciparum parasieten in Zuid-Amerika gestegen. Ook vanuit Afrika verschijnen in toenemende mate rapporten over HRP2-negatieve P. falciparum parasieten. Het percentage pfhrp2-deleties varieert in dit continent van 62% tot 0.4% (Agaba, 2019).

In een vergelijkende studie in Nederland waarbij LAMP werd vergeleken met de BinaxNOW (een van de best presterende antigeentesten) kwam naar voren dat  1 van de 102 reizigers die wel een P. falciparum infectie had, niet werd opgepikt met de antigeentest a.g.v. een dergelijke mutatie (van Gool persoonlijke communicatie). Het is te verwachten dat dit fenomeen toe gaat nemen bij reizigers.

 

  1. Lagere sensitiviteit van antigeentesten in reizigers.

Een ander probleem van HRP-2 antigeen detectie betreft het prozone effect. Bij P. falciparum infecties met een zeer hoge parasitaire load keurt a.g.v. het prozone effect het HRP-2 bandje niet aan (Pyle-Eilola, 2021; Gillet, 2011). Hierdoor kunnen bij het gebruik van alleen een antigeentest ernstige P. falciparum infecties gemist worden.

Tenslotte laten data uit o.a. het AMC zien dat de antigeentest onvoldoende sensitief is voor detectie van non-falciparum infecties: 70% van de P. vivax infecties, 40% van de P. ovale en 92% van de P. malariae infecties wordt opgepikt door de antigeentest (in dit geval BinaxNow) (ECCMID 2017). Een niet gepubliceerde meta-analyse van 9 studies laat zien dat de sensitiviteit voor non-falciparum soorten ~71% is.

 

Concluderend hebben antigeentesten op dit moment een sensitiviteit in vergelijking met conventionele microscopie, van 86% voor alle malariasoorten samen en voor P. falciparum van 99%. Waarschijnlijk gaat de sensitiviteit voor detectie van P.falciparum in de komende jaren echter dalen omdat de prevalentie van HRP2 deleties verder zal toenemen. Op basis van bovenstaande informatie heeft de werkgroep geconcludeerd dat de prestaties van antigeentesten, zonder aanvullende diagnostiek, niet voldoet aan de randvoorwaarden voor een “stand-alone” screeningstest.

 

QBC(+antigeentest)

De sensitiviteit van de QBC test is waarschijnlijk lager dan van de LAMP, er werden waarden tussen de 81% en 89% gevonden in vergelijking met PCR. Maar in vergelijking met microscopie zijn de prestaties vergelijkbaar. De QBC heeft een betere specificiteit dan de LAMP, en dus een betere positief voorspellende waarde.

 

De conclusies voor de QBC test zijn onzeker (GRADE laag tot zeer laag) omdat er slechts drie studies werden geïncludeerd met een laag aantal positieve malariagevallen. Nijhuis et al. (2018) heeft simultaan QBC en een antigeentest uitgevoerd en vergeleken met enerzijds conventionele microscopie en anderzijds qPCR. Er was geen winst van  QBC ofwel antigeentest ten opzichte van microscopie in materialen ingestuurd voor  eerste screening naar malaria. Er werden geen studies gevonden die de gezamenlijke combinatie van QBC + antigeentest hebben geëvalueerd. Er is een studie die de QBC ten opzichte van de microscopie heeft ge-evalueerd. Deze studie liet zien dat de QBC onder veld-condities in Sudan, bijna even gevoelig en specifiek was als de microscopie, 98% en 98% respectievelijk. Bovendien was de QBC snel als screeningstest en kon in 10 minuten worden afgerond. (Hassan, 2010)

 

Antigeentest + directe beoordeling van microscopie of antigeentest + directe beoordeling van QBC als screeningstest worden door de werkgroep wel gezien als een optie, aangezien de toevoeging van een antigeentest de sensitiviteit van zowel microscopie als QBC meest waarschijnlijk zal vergroten en de beide microscopische technieken zowel HRP2-mutanten kunnen aantonen als het prozone effect van de antigeentest kunnen omzeilen. Dit is ook aangetoond door Nijhuis et al. (2018). Bij P. falciparum pikte de antigeentest meer positieven op dan de QBC/microscopie (respectievelijk 37, 34 en 35 van de 39 qPCR positieven). Discrepante monsters waren echter alle drie monsters van patiënten met een eerdere malaria infectie. Bij non-falciparum presteerde de antigeentest echter duidelijk minder dan QBC/microscopie, respectievelijk 7, 15 en 15 van 17 qPCR positieve monsters. Bij de QBC plaatst de werkgroep de kanttekening dat dit een techniek is die vooral zinvol is voor laboratoria die regelmatig malariaonderzoek verrichten, aangezien analisten hierop getraind dienen te worden en de apparatuur benodigd voor uitvoeren van een QBC kostbaarder is dan voor standaard microscopie.

 

Waakzaamheid bij een negatieve uitslag

Bij een negatieve screeningstest en/of confirmatiestest, moet alsnog  (microscopisch) onderzoek overwogen worden ter detectie van andere bloedparasieten, zoals Trypanosoma-soorten en Babesia-soorten. Recent werd een casus van een reiziger met koorts uit de tropen gepresenteerd door Wijsman et al (2018). Hierbij was er een diagnostische delay van meerdere dagen  door een negatieve malaria screeningstest in combinatie met een lage verdenking op een alternatieve diagnose. Een discrepante uitslag tussen een moleculaire screeningstest, zoals LAMP, en de confirmatietest middels microscopie kan ook ontstaan. Dit zal meestal een positief LAMP resultaat met negatieve microscopie betreffen. Dit kan het geval zijn indien de patiënt recent behandeld is voor malaria. Er kan dan rest DNA of gametocyten circuleren in het bloed. Ook dan moet er een alternatieve verklaring voor de koorts overwogen worden. Ook kan er een zeer lage concentratie malariaparasieten aanwezig zijn, onder de microscopische detectiegrens, zoals bij hyperreactief-malaria-splenomegalie syndroom.

 

Herhalen van antigeentest/microscopie/QBC

In de literatuur is er geen duidelijk onderbouwing voor het drie keer herhalen van de antigeentest/microscopie/QBC voor een voldoende hoge NVP. Uitgaande van de NVP waarde voor microscopie/QBC gevonden door Carpentier en Nijhuis van ongeveer 99%, reduceer je statistisch de kans op een fout negatieve test tot een verwaarloosbaar risico door de test 3 maal te herhalen. Het is de vraag of dit zinvol is. Echter bij en een negatieve testuitslag en bij blijvende klinische verdenking op malaria lijkt het adequaat om de (combinatie van) screeningstest(en) te herhalen.

 

Microscopie als enige screeningstest

Microscopie als screeningstest is voldoende wat gevoeligheid en specificiteit betreft, maar deze test is niet binnen 90 minuten af te ronden. In combinatie met een antigeentest dan wel een QBC kan microscopie wel als onderdeel van de screening gezien worden mits de microscopie gelijktijdig met de antigeentest / QBC wordt beoordeeld. Dit betekent echter niet dat de antigeentest alleen als screeningstest gebruikt kan worden. Een antigeentest moet altijd gedaan worden in combinatie met QBC, microscopie dan wel LAMP of andere toekomstige techniek.

Indien toekomstige technieken voldoen aan bovenstaande randvoorwaarden kunnen deze de “oude” technieken vervangen in het algoritme.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Dit punt is niet van toepassing, omdat de aanbevelingen niet op het niveau van de individuele patiënt betrekking hebben. De patiënt is uiteraard gebaat bij een zo snel en correct mogelijke diagnose.

 

Kosten (middelenbeslag)

Het toepassen van een LAMP als screeningstest zal volgens de werkgroep in een deel van de klinische settingen leiden tot een daling van de structurele kosten, omdat LAMP kan worden geïntegreerd in een laboratorium dat reeds 24/7 draait. Bovendien zal er minder beroep op malaria gespecialiseerd analytisch personeel gedaan worden. Echter zal gespecialiseerd analytisch personeel op relatief korte afstand wel beschikbaar moeten blijven in geval van een positieve screeningstest. Het voorstel van de werkgroep is om dit regionaal op te vangen (zie module 4). Wel zal de LAMP moeten worden uitgevoerd in een ruimte die geschikt is voor het uitvoeren van DNA-amplificaties (conform de richtlijn voor moleculaire diagnostiek van infectieziekten) wat in sommige gevallen extra kosten met zich meebrengt voor wijziging van inrichting.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Naar verwachting van de werkgroep zal de toepassing van de aanbevelingen aanvaardbaar zijn voor alle klinische settingen. De keuze bestaat uit conventionele methoden zoals antigeentest + directe beoordeling van microscopie of QBC. De modernere techniek zoals de LAMP voldoet aan de randvoorwaarden die initieel zijn gesteld door de werkgroep. In een deel van de klinische settingen is al een LAMP screeningstest geïmplementeerd en hebben procesevaluaties plaatsgevonden. In settingen waar men de LAMP screeningstest wil implementeren zal eenmalig nieuwe apparatuur moeten worden aangeschaft. Deze kosten zullen waarschijnlijk worden terugverdiend, doordat personele kosten dalen en na een negatief testresultaat geen herhaling van diagnostiek noodzakelijk is.

 

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Bij het opstellen van de aanbevelingen hebben de matige prestaties van de antigeentesten zwaar meegewogen, evenals de snelheid, sensitiviteit en negatief voorspellende waarde van de LAMP test. De werkgroep heeft ervoor gekozen om randvoorwaarden van malaria screeningstests te beschrijven, omdat niet in alle laboratoria de voorkeur uit zal gaan naar nieuwe apparatuur, maar naar optimalisatie van bestaande methoden. Een andere optie is dat toekomstige screeningtests ook gebruikt kunnen worden, mits deze voldoen aan de randvoorwaarden.

Onderbouwing

Screening op de aan-/afwezigheid van malaria bestaat sinds vele decennia uit de microscopische detectie van parasieten in bloed (dikke druppel en uitstrijk). Sinds circa tien jaar wordt microscopie gecombineerd met antigeendetectie door middel van een antigeentest. Met name als alleen een antigeentest gebruikt wordt, is de huidige screening op de aan-/afwezigheid van malaria in bepaalde situaties onvoldoende sensitief. Daarom zal naast een antigeentest ook  microscopie ofwel een andere innovatieve gevalideerde techniek moeten worden verricht door gespecialiseerd technisch personeel.

 

Potentiële screeningstesten aanwezig op de huidige markt:

  1. Microscopie
  2. QBC (quantitative buffy coat methode)
  3. Antigeentest  (bij WHO vaak omschreven als rapid diagnostic test)
  4. Loop mediated isothermal amplification (LAMP); een relatief nieuw type screeningstest die momenteel mogelijk aan de genoemde randvoorwaarden voldoet. LAMP is een Nucleic Acid Amplification Test die een veel snellere uitslag geeft dan een conventionele Polymerase Chain Reaction (PCR).
  5. Hemocytometrische analyzers die werken met flowcytometrische detectie.

 

Randvoorwaarden

De werkgroep heeft ervoor gekozen om randvoorwaarden te beschrijven voor de screening op de aan-/afwezigheid van malaria zodat procesverbetering in de toekomst middels implementatie van nieuwe methoden wordt ondersteund door de richtlijn.

 

De randvoorwaarden voor een test die screent op de aan-/afwezigheid van malaria zijn:

  • Een test die 24/7 kan worden uitgevoerd.
    • Diagnostiek naar de aan-/afwezigheid van malaria kan niet worden uitgesteld vanwege het zeer snelle klinische beloop van met name P. falciparum-infecties.
  • Een test met een hoge sensitiviteit (minstens even hoog als de klassieke microscopie) en een hoge negatief voorspellende waarde voor alle malariasoorten.
    • Klassieke microscopie wordt nog altijd beschouwd als de gouden standaard, daarom dient een test minimaal een even hoge sensitiviteit te hebben.
  • Een test (screeningstest) met een doorlooptijd vanaf bloedafname bij patiënt tot uitslag van maximaal 90 minuten.
    • Diagnostiek naar de aan-/afwezigheid van malaria dient snel te verlopen om de patiëntveiligheid te borgen.

 

Belangrijk om zich te realiseren is, dat het diagnostisch onderzoek een eerste onderzoek naar malaria betreft. Indien bekend is dat er in de afgelopen 3 maanden malaria is vastgesteld en de patiënt hiervoor behandeld is, dient rekening gehouden te worden met de aanwezigheid van een alternatieve diagnose, ondanks een positieve testuitslag.

 

Voor de LAMP, QBC en fluorescentie-flowcytometrische technieken is er systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd om na te gaan in hoeverre deze technieken voldoen aan bovenstaande randvoorwaarden).

LAMP

Moderate

GRADE

Sensitivity of the LAMP test is probably high (97% or more) for the screening for malaria in returning travellers with microscopy and/or PCR test as reference test.

 

Sources: (Charpentier, 2020; Cheaveau, 2018; Frickmann, 2018; De Koninck, 2017; Rypien, 2017; Ponce, 2017; Marti, 2015)

 

Moderate

GRADE

Specificity of the LAMP test is probably high (93% or more) for the screening for new malaria infections in returning travellers with microscopy and/or PCR test as reference test.

 

Sources: (Charpentier, 2020; Cheaveau, 2018; De Koninck, 2017; Frickmann, 2018; Rypien, 2017; Marti, 2015; Ponce, 2017) 

 

Low

GRADE

The NPV of the LAMP test may be high (99% or more) for the screening for malaria in returning travellers with microscopy and/or PCR test as reference test.

 

Sources: (Charpentier, 2020; Cheaveau, 2018; De Koninck, 2017; Frickmann, 2018; Rypien, 2017; Marti, 2015; Ponce, 2017) 

 

Low

GRADE

The PPV of the LAMP test may be moderate (range 38% to 100%) for the  screening for new malaria infections in returning travellers when compared to microscopy and/or PCR test as reference test.

 

Sources: (Charpentier, 2020; Cheaveau, 2018; De Koninck, 2017; Frickmann, 2018; Rypien, 2017; Marti, 2015; Ponce, 2017) 

 

QBC

Low

GRADE

Sensitivity of the QBC test may be moderate (81 to 86%) for the screening for malaria in returning travellers with PCR test as reference test.

 

Sources: (Charpentier, 2020; Nijhuis, 2018 Morassin, 2002)

 

Low

GRADE

Specificity of the QBC test may be high (> 99%) for the screening for malaria in returning travellers with PCR test as reference test.

 

Sources: (Charpentier, 2020; Nijhuis, 2018; Morassin, 2002)

 

Very low

GRADE

It is unclear what the NPV and PPV is for the QBC test for the screening for malaria in returning travellers with PCR test as reference test.

 

Sources: (Charpentier, 2020; Nijhuis, 2018; Morassin, 2002)

 

Comparison LAMP and QBC

Very low

GRADE

It is unclear whether the sensitivity, specificity, NPV or PPV of the QBC test is comparable to the LAMP test for the screening for malaria in returning travellers.

 

Sources: (Charpentier, 2020; Morassin, 2002)

 

User convenience

-

GRADE

Only descriptive data is used for the user convenience outcome measures, therefore no GRADE conclusion was made.

 

Flowcytometry test

-

GRADE

No relevant studies were found for the flowcytometry test or for the combination of QBC+RDT test for the screening for malaria.

Description of studies

Seven studies were included that evaluated the diagnostic performance of the LAMP test. All studies were conducted in returning travelers, most samples were from adults. In multiple studies, results from both prospectively and retrospectively collected samples were used. In some studies follow-up samples were included, where possible, calculations for the outcome measures were performed without the follow-up samples as described in the results.

As shown in table 1.1, the final execution of the reference methods differed between studies. There were also differences observed in the prevalence of positive cases (see table 1.1), this affects the comparability of NPV and PPV between studies.

 

All studies described sensitivity, specificity, NPV and PPV outcomes measures for LAMP or could be calculated. Three studies gave a brief description of the user convenience of the LAMP test.

 

Three studies were included that evaluated the diagnostic performance of the QBC test. No studies were found that combined the results of the QBC with an antigen based RDT test. (see table 1)

 

More details on the tests are described in the evidence tables.

 

Table 1 Study characteristics

Author, year, country

Test

Reference test

Total samples (n)

Prevalence positive cases

Charpentier 20201

LAMP

QBC

qPCR

331

no follow-up samples

22% (7%)*

 

Cheaveau, 2018

LAMP

Microscopy and RDTs +

RT-PCR as confirmation

348 + 29

50/377 were follow-up samples

8.4% (4.4%)*

 

Frickmann, 2018

LAMP

Microscopy

 

Positive defined as

1. Microscopy irrespective of LAMP

2. Negative microscopy, but positive LAMP and RT-PCR

3. Negative microscopy, positive LAMP and malaria RT-PCR was negative if previous or subsequent samples had been positive either by microscopy or by RT-PCR.

1000

Subset of 107 with first positive samples is used for calculations of outcomes

23.8%

De Koninck, 2017

LAMP

Retrospective: Microscopy +

RT-PCR as confirmation

Prospective: RDT and Microscopy

108 + 30

Follow-up samples were excluded from the calculations

 

 

Retrospective: 35.5%

Prospective: 68.5%

Rypien, 2017

LAMP

Microscopy.

For discrepant results: repeat testing and/or RT-PCR

140

no follow-up samples

 

54.3% (5%)*

Ponce, 2017

LAMP

Microscopy and RDT

RT-PCR for confirmation

310

12/310 were follow-up samples

26.8%

Marti, 2015

LAMP

RT-PCR or Microscopy

205

Unclear number of follow-up samples

16.5%

Nijhuis, 2018

QBC

Real-time PCR

839

no follow-up samples

6.7%

Morassin, 2002

QBC

PCR

529

Unclear number of follow-up samples

25.7%

1 LAMP and QBC were compared within this study

*Other prevalence used in NPV/PPV calculations as described in evidence tables

 

Results

LAMP

Sensitivity and specificity, NPV and PPV for the LAMP

All studies described these outcome measures as shown in table 1.1.

 

Charpentier (2020) found a sensitivity of the LAMP test of 97.3% (71/73) (95% CI 90.7% to 99.7%) using qPCR as reference standard. Specificity for the LAMP was 99.6% (257/258) (97.9% to 100%) and PPV and NPV were 94.8% (91.1% to 99.8%) and 99.8% (97.1% to 99.8%) respectively.  With microscopy (thick and thin smear) 63 and 62 respectively out of 73 cases confirmed with qPCR were found, sensitivity was respectively 84.9% and 86.3%.

 

Cheaveau (2018) found a sensitivity of the LAMP test of 98.8% (95% CI, 93.2% to 100%) before discrepant resolution by RT-PCR for all samples with microscopy as reference standard. A sensitivity of 100% (95% CI, 95.8% to 100%) was calculated after discrepant resolution by RT-PCR for all samples. Discrepant resolution confirmed that seven false-positive specimens by LAMP tested positive by RT-PCR. One false-negative specimen by LAMP tested negative by RT-PCR.

 

Specificity was 97.6% (95% CI, 95.2% to 99.1%) before discrepant resolution and 100% (95% CI, 98.7% to 99.1%) after before discrepant resolution.

NPV was 100% before and after discrepant resolution, and PPV was 65.5% and 100% respectively. This was based on a prevalence rate of 4.4% from surveillance data.

 

In total only seven specimens were negative with microscopy but tested positive with LAMP. Discrepant resolution confirmed that these seven false-positive specimens by LAMP tested positive by RT-PCR. We cannot rule out that these seven samples are part of those 50 samples obtained during follow-up.

 

Frickmann (2018) demonstrated in first positive samples of patients (without follow-up samples) with confirmed malaria (LAMP) a sensitivity of 99.1% (95% CI 94.95 to 99.9%) (106/107) and specificity of 97.3% (95% CI 92.2 to 99.4). The NPV was 99.1% (95% CI 93.8 to 99.9%) PPV was 97.2% (106/109).

 

De Koninck (2017) found in the retrospective part of their study a sensitivity of 100% (95% CI, 95.1 to 100%) and a specificity of 100% (95% CI, 89.7 to 100%) for the LAMP test on a selection of stored samples. Both NPV and PPV were 100%. In the prospective part of the study similar sensitivity and specificity were found, 100% (95% CI, 71.5% to 100%) and 94.7% (95% CI, 74.0% to 99.9%%) respectively. NPV was also 100% and PPV was lower, 94.7% (95% CI, 74.0% to 99.9%%)

 

Rypien (2017) evaluated and compared two types of LAMP tests, the LAMP llumigene malaria (M) assay and the LAMP illumigene malaria PLUS (MP) assay.

 

Sensitivity and specificity were 97.3% (95% CI, 90.7% to 99.7%) and 93.8% (95% CI, 84.8% to 98.3%) respectively for the LAMP M test. NPV was 99.8% and PPV was 45.2% for the LAMP M test. Sensitivity was slightly higher 100% (95% CI, 95.3% to 100%), and specificity lower 91.5% (95% CI, 81.3% to 97.2%) for the LAMP MP test. NPV was 100% and PPV was 38.2% for the LAMP M test. NPV and PPV were calculated based on a prevalence of malaria of 0.05 (5%) in the returning traveller population.

 

Ponce (2017) found a sensitivity and specificity of the LAMP test of 100% (95% CI, 95.4% to 100%) and 95.3% (95% CI, 91.6% to 97.7%) for all samples with microscopy as reference standard. NPV and PPV were 100% and 88.8% (95% CI, 81.2% to 93.5%) respectively.

We excluded the six follow-up samples in the calculations.

 

In this study, RT-PCR was used as standard of truth, however all corrected positive diagnoses by RT-PCR were follow-up samples, so not relevant to calculate these accuracy measures.

 

Marti (2015) used both PCR and microscopy as reference method to evaluate the diagnostic performance of the LAMP test, and similar results were found.

 

Sensitivity was 100% (95% CI, 91.8% to 100%) and specificity was 97.5% (95% CI, 93.8% to 99.3%) with microscopy as reference method. NPV was 100% and PPV was 91.5% (95% CI 79.6% to 97.6%).

 

Sensitivity was 100% (95% CI, 92.0% to 100%) and specificity was 100% (95%, CI 97.7% to 100%) with PCR as reference method. Both NPV and PPV were 100%.

The authors assumed that the four negative cases with microscopy that were found positive by both LAMP and by qPCR were false negatives by microscopy. Three of these samples were collected during post-treatment follow-up. We corrected the accuracy calculations and excluded the follow-up samples.

 

User convenience LAMP

Three studies described that technicians were easily trained and were able to complete testing in 45 to 70 minutes (Cheaveau, 2018; Charpentier 2020; De Koninck, 2017).

 

Other studies did not describe data on user convenience of the LAMP test.

 

Level of evidence of the literature

The level of evidence regarding the outcome measure sensitivity and specificity for the LAMP was downgraded with two levels because of heterogeneity (execution of studies, differences in reference method). The level of evidence is graded as ‘moderate’.

 

The level of evidence regarding the outcome measures NPV and PPV was downgraded with two levels because of inconsistency in prevalence of positive malaria cases and because of heterogeneity (prevalence and execution of studies, differences in reference method). The level of evidence is graded as ‘low’.

 

QBC

Sensitivity and specificity, NPV and PPV for the QBC

All studies described these outcome measures or these could be calculated from the presented data.

 

Charpentier (2020) found a sensitivity of the QBC test of 86.3% (63/73) (95% CI 82.6 to 90.0) using qPCR as reference standard. With microscopy (thick and thin smear) 63 and 62 respectively out of 73 cases confirmed with qPCR were found. Specificity was 100% (258/258) (95% CI 98.6% to 100%) and PPV and NPV were 100% and 99.0% respectively.

 

As described above, the sensitivity is lower than for the LAMP test, no direct comparisons between LAMP and QBC were tested or analysed within this study.

 

Nijhuis (2018) found a sensitivity of the QBC test of 87.5% (95% CI 75.9% to 94.8%) using realtime PCR as reference standard. Specificity was 100% (95% CI 99.5% to 100%), NPV was 99.1% (95 CI% 98.2% to 99.6%) and the PPV 100%.

 

50 (89.2%) of 56 PCR positive blood samples were found positive with thick smear microscopy, 49 (87.5%) by QBC.

 

Morassin (2002) found a sensitivity of the QBC test of 81.0% (95% CI 74.2% to 86.6%) using PCR as reference standard. Specificity was 100% (95% CI 99.1% to 100%) and the NPV and PPV were 100% and 93.8 (95%CI 91.7% to 95.4%), respectively.

 

Thirty-two (6.2%) malaria infections detected by PCR were not detected by QBC. All 32 patients found to be malaria negative by the QBC test were also negative by conventional microscopy. Of these 32, 14 patients were previously treated for malaria, the others were real infections.

 

User convenience QBC

None of the studies reported on this ‘outcome measure’.

 

Level of evidence of the literature

The level of evidence regarding the outcome measure sensitivity and specificity for the QBC was downgraded with one because of heterogeneity (execution of studies, differences in reference method) and one level because of imprecision (low number of studies and positive cases). The level of evidence is graded as ‘low’.

 

The level of evidence regarding the outcome measures NPV and PPV was downgraded with two levels to low because of inconsistency in prevalence of positive malaria cases and one level because of imprecision (low number of studies and positive cases). The level of evidence is graded as ‘very low’.

 

Level of evidence of the literature: comparison LAMP and QBC

The level of evidence regarding all diagnostic outcome measures for the comparison between LAMP and QBC is downgraded one level more for indirectness because there was only one study that directly compared the two tests.

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

1.        What is the diagnostic value of LAMP versus fluorescence-flowcytometry to quickly (24/7) screen patients suspected of having imported malaria?

 

P: patients                            patients with suspected malaria (Plasmodium spp.) who have not received recent malaria specific treatment;

I: intervention                      LAMP;

C: control                             fluorescence-flowcytometry;

R: reference                         Microscopy + additional antigen based Rapid Diagnostic Test (RDT) and/or PCR to diagnose a malaria infection;

O: outcome measure        sensitivity, Negative Predictive Value (NPV), specificity, Positive Predictive Value (PPV), clinical outcomes for the patient, user convenience (setting and speed).

 

A second systematic review of the literature was performed to answer the following question:

2.        What is the diagnostic value of QBC (+RDT) versus LAMP to quickly (24/7) screen patients suspected of having malaria?

 

P: patients                            patients with suspected malaria (Plasmodium spp.) who have not received recent malaria specific treatment;

I: intervention                      QBC or QBC+ antigen based RDT;

C: control                             LAMP;

R: reference                         Microscopy + additional antigen based Rapid Diagnostic Test (RDT) and/or PCR) to diagnose a malaria infection;

O: outcome measure         sensitivity, Negative Predictive Value (NPV), specificity, Positive Predictive Value (PPV), clinical outcomes for the patient, user convenience (setting and speed).

 

Relevant outcome measures

The guideline development group considered sensitivity and NPV as critical outcomes measure for decision making; and Specificity, PPV, and user convenience as important outcome measures for decision making.

 

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

 

The working group defined a difference of 5% in sensitivity, specificity, PPV and NPV as a minimal clinically (patient) important difference.

 

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 2000 until October 8th 2020 for the first PICRO and from 1990 until on April 9th 2021 for the second PICRO. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 320 and 118 hits, respectively. RCTs, systematic reviews and observational (diagnostic) studies were selected based on the predefined PICRO criteria. For the LAMP and QBC test, studies from endemic and non-

Western settings were excluded. For the fluorescence-flowcytometry, studies were excluded that used a device that was not designed to diagnose malaria (often only used for suspect flags).  Fluorescence-flowcytometry with violet laser light detection is validated for the detection of malaria, other flowcytometry techniques not. The techniques used today in most laboratories do not include violet laser light detection and are therefore not suited for malaria diagnostics.

 

For the first PICRO, 37 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 30 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), seven studies were included that evaluated the LAMP test

For the second PICRO, 17 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 14 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), 3 studies were included that evaluated the QBC test, and no studies were included that evaluated the QBC test in addition to RDT.

 

Results

For the first PICRO, seven studies were included in the analysis of the literature, all on the LAMP test. At date of the PICRO (2021) no relevant studies were found on flowcytometry. However during the development of the current guideline at least two more studies on the suitability of flowcytometry with violet laser light detection for malaria diagnostics in a non-endemic setting were published. Both studies revealed an excellent sensitivity and specificity of this technique compared to classic parasitological methods, suggesting that this technique will be interesting also to the Dutch market in due time.

Important study characteristics of the PICRO performed for this guideline and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

  1. Agaba, B. B., Yeka, A., Nsobya, S., Arinaitwe, E., Nankabirwa, J., Opigo, J., … & Kamya, M. R. (2019). Systematic review of the status of pfhrp2 and pfhrp3 gene deletion, approaches and methods used for its estimation and reporting in Plasmodium falciparum populations in Africa: review of published studies 2010–2019. Malaria journal, 18(1), 1-10.
  2. Cheaveau, J., Nguyen, H., Chow, B., Marasinghe, D., Mohon, A. N., Yuan, H., … & Pillai, D. R. (2018, November). Clinical validation of a commercial LAMP test for ruling out malaria in returning travelers: a prospective diagnostic trial. In Open forum infectious diseases (Vol. 5, No. 11, p. ofy260). US: Oxford University Press.
  3. De Koninck, A. S., Cnops, L., Hofmans, M., Jacobs, J., Van den Bossche, D., & Philippé, J. (2017). Diagnostic performance of the loop-mediated isothermal amplification (LAMP) based illumigene® malaria assay in a non-endemic region. Malaria journal, 16(1), 418.
  4. ECCMID 2017; Key note lecture nn behalf of the Dutch and Belgian IIlumigene malaria study group: The illumigene Malaria assays: new, promising screening tools for the diagnosis of malaria Tom van Gool MD, PhD
  5. Frickmann, H., Hinz, R., Rojak, S., Bonow, I., Ruben, S., Wegner, C., … & Tannich, E. (2018). Evaluation of automated loop-mediated amplification (LAMP) for routine malaria detection in blood samples of German travelers–a cross-sectional study. Travel medicine and infectious disease, 24, 25-30.
  6. Gamboa, D., Ho, M. F., Bendezu, J., Torres, K., Chiodini, P. L., Barnwell, J. W., … & Cheng, Q. (2010). A large proportion of P. falciparum isolates in the Amazon region of Peru lack pfhrp2 and pfhrp3: implications for malaria rapid diagnostic tests. PloS one, 5(1), e8091.
  7. Gillet P, Scheirlinck A, Stokx J, et al. Prozone in malaria rapid diagnostics tests: how many cases are missed?. Malar J. 2011;10:166. Published 2011 Jun 15. doi:10.1186/1475-2875-10-166
  8. Hassan, S.ED.H., Okoued, S.I., Mudathir, M.A. et al. Testing the sensitivity and specificity of the fluorescence microscope (Cyscope®) for malaria diagnosis. Malar J 9, 88 (2010). Khartabil TA, de Rijke YB, Koelewijn R, van Hellemond JJ, Russcher H. Fast detection and quantification of Plasmodium species infected erythrocytes in a non-endemic region by using the Sysmex XN-31 analyzer. Malar J. 2022 Apr 11;21(1):119. doi: 10.1186/s12936-022-04147-0. PMID: 35410230; PMCID: PMC8995682.
  9. Li B, Sun Z, Li X, Li X, Wang H, Chen W, Chen P, Qiao M, Mao Y. Performance of pfHRP2 versus pLDH antigen rapid diagnostic tests for the detection of Plasmodium falciparum: a systematic review and meta-analysis. Arch Med Sci. 2017 Apr 1;13(3):541-549. doi: 10.5114/aoms.2017.67279. Epub 2017 Apr 20. PMID: 28507567; PMCID: PMC5420633.
  10. Marti, H., Stalder, C., & González, I. J. (2015). Diagnostic accuracy of a LAMP kit for diagnosis of imported malaria in Switzerland. Travel medicine and infectious disease, 13(2), 167-171.
  11. Nijhuis, R. H. T., Van Lieshout, L., Verweij, J. J., Claas, E. C. J., & Wessels, E. (2018). Multiplex real-time PCR for diagnosing malaria in a non-endemic setting: a prospective comparison to conventional methods. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, 37(12), 2323-2329.
  12. Ponce, C., Kaczorowski, F., Perpoint, T., Miailhes, P., Sigal, A., Javouhey, E., … & Potinet, V. (2017). Diagnostic accuracy of loop-mediated isothermal amplification (LAMP) for screening patients with imported malaria in a non-endemic setting. Parasite, 24.
  13. Pyle-Eilola AL, Kahwash SB, Dennis G, Hubbard N, Leber A. The Brief Case: A 6-Year-Old with Fever, Abdominal Pain, and Recent Travel to Sierra Leone. J Clin Microbiol. 2021;59(11):e0053421. doi:10.1128/JCM.00534-21
  14. Rypien, C., Chow, B., Chan, W. W., Church, D. L., & Pillai, D. R. (2017). Detection of Plasmodium infection by the illumigene malaria assay compared to reference microscopy and real-time PCR. Journal of clinical microbiology, 55(10), 3037-3045.
  15. WHO Global Malaria Programme, the Foundation for Innovative New Diagnostics (FIND) and the United States Centers for Disease Control and Prevention (CDC) within the WHO-FIND Malaria RDT Evaluation Programme. Malaria Rapid Diagnostic Test Performance Results of WHO product testing of malaria RDTs: round 8 (2016–2018)
  16. Wijsman CA, Hanssen JLJ, Scheper H, Visser LG, van Lieshout L. A case of delayed diagnosis of East-African trypanosomiasis in a Dutch traveller. J Travel Med. 2018 Jan 1;25(1). doi: 10.1093/jtm/tay024. PMID: 29688491.

Evidence table for diagnostic test accuracy studies: LAMP and QBC studies

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

 

Index test

(test of interest)

Reference test

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Charpentier, 2020

Type of study: prospective diagnostic cohort study

 

Setting and country:

Parasitology Department of Toulouse Teaching

Hospital

 

Funding and conflicts of interest:

-nonfinancial support from Meridian Inc.,

which provided the Alethia instrument (incubator/reader) and part

of Alethia malaria kit for the study; however, none of the Meridian

staff were involved in the study procedure, data analysis or writing

of the report.

-no conflict of interests reported

Inclusion criteria:

all patients with an initial malaria screening.

 

Exclusion criteria:

Subjects who had previously received an antimalarial treatment

 

N=331 samples

 

Prevalence:

-73/331 (22%) positive samples by qPCR

 

Age and gender characteristics: not reported

 

Other important characteristics:

-58 tested positive for P. falciparum, 2 for P. vivax, 5 for P. ovale, 2 for P. malariae, 1 P. knowlesi, 2 co-infections, 3 plasmodium sp.

 

 

 

Describe index test:

QBC assay (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA), RDT

Palutop þ 4 Optima kit (AllDiag, Strasbourg, France) and Alethia

assay (ex-Illumigene)

 

LAMP technique (Meridian, Cincinnati, OH, USA) were performed as recommended by the manufacturers.

Palutop þ 4 Optima detects P. falciparumespecific histidine-rich

protein 2 (HRP-2) antigen, P. vivaxespecific lactate dehydrogenase

(LDH) antigen and a pan-Plasmodium LDH antigen.

 

Describe reference test:

 

TnS and TkS were prepared, stained and examined microscopically (1000) by certified operators in accordance with WHO recommendations

 

 

Time between the index test and reference test: max 48 hours

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N=0

 

Reasons for incomplete outcome data described?

NA

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Diagnostics

LAMP (qPCR as reference)

Sensitivity: 97.3 (71/73)

Specificity: 99.6 (257/258)

NPV: 99.8%.

PPV:94.8%

 

QBC (qPCR as reference)

Sensitivity: 86.3 (63/73)

Specificity: 100 (258/258)

NPV: 99%

PPV: 100%

 

Negative predictive value and positive predictive value were calculated with a 0.07 prevalence

 

User convenience (descriptive)

LAMP results were obtained in 45 minutes

Invalid LAMP results: 3.3% (11/330)

Cheaveau, 2018

Type of study: prospective diagnostic trial, pragmatic design, containing both prospective

and retro-spective arms

 

Setting and country:

Samples from returning travellers from medical centers in Calgary and the surrounding area and transported to Calgary Laboratory Services,

Canada

 

Funding and conflicts of interest:

-This work was supported by Calgary Laboratory

Services.

-Meridian Biosciences Inc. provided the

equipment and reagents for the illumigene M LAMP assay.

Inclusion criteria:

Prospective arm: consecutively enrolled adults who underwent malaria testing.

-returning travellers

 

Retrospective arm:

Added samples of microscopy confirmed malaria specimens

 

Exclusion criteria:

-

 

Prospective arm (n=348): patients who underwent malaria testing were consecutively enrolled in returning travellers in Canada

Retrospective (n=29) (for rare species) frozen samples. Frozen specimens had prior microscopy data at the time of diagnosis.

Although 50/377 were repeats from some of the participants who initially tested positive, in total only 7 specimens were negative with microscopy but tested positive with LAMP. Discrepant resolution confirmed that these 7 false-positive specimens by LAMP tested positive by RT-PCR (Table 4). We cannot rule out that these 7 samples are part of those 50 samples obtained during follow-up.

 

Prevalence:

-25/298 (8.4%) based on patients

-repeat testing of malaria-positive patients:14.7%

-Based on unpublished surveillance data from Calgary: prevalence of 4.4% was used in NPV/PPV calculations

 

Mean age (95% CI) year: 32.5 (29.9–35.0)

 

Sex: 50.7% Male

 

Other important characteristics:

-Prospective arm: 38 tested positive for P. falciparum, 7 for P. vivax, 6 for P. ovale

-Retropective arm: 5 P. vivax, 5 P. ovale, 13 P. malariae, and 6 P. knowlesi specimens

were included

 

-Parasitemia median (IQR) in positive cases: 0.2 (1.275)

-Admitted in positive cases: 50%

Describe index test:

Meridian illumigene Malaria assay LAMP

 

Conducted in real time by the same technologist with current SOP. Specimens received at night were tested by LAMP in

the day shift due to technologist availability

 

Describe reference test:

Giemsa-stained thick and thin peripheral blood smears and RDTs

 

All microscopy-positive and discrepant specimens underwent RT-PCR testing

 

 

 

Time between the index test and reference test: none

 

Specimens received at night were tested by LAMP in

the day shift due to technologist availability.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N=2 (0.6%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

-insufficient samples for

specimen resolution

 

RDT testing was only performed on participants

in the prospective arm if deemed appropriate (n = 307).

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Prospective arm: LAMP versus microscopy before discrepant resolution by RT-PCR for all samples. N=348

Sensitivity: 98.1% (95% CI, 90.0%–100%)

Specificity: 97.6% (95% CI, 95.2%–99.1%)

 

Based on a prevalence of 4.4%*

NPV: 99.9%.

PPV: 65.3%

 

Prospective arm: LAMP versus microscopy after discrepant resolution by RT-PCR for all samples. N=348

Sensitivity: 100% (95% CI, 93.7%–100%)

Specificity: 100% (95% CI, 98.7%–99.1%)

 

Based on a prevalence of 4.4%*

NPV: 100%

PPV: 100%

 

Prospective + retrospective arm: LAMP versus microscopy before discrepant resolution by RT-PCR for all samples. N=377

Sensitivity: 98.8% (95% CI, 93.2%–100%)

Specificity: 97.6% (95% CI, 95.2%–99.1%)

 

Based on a prevalence of 4.4%*

NPV: 100%.

PPV: 65.5%

 

Prospective + retrospective arm: LAMP versus microscopy after discrepant resolution by RT-PCR for all samples. N=377

Sensitivity: 100% (95% CI, 95.8%–100%)

Specificity: 100% (95% CI, 98.7%–99.1%)

 

Based on a prevalence of 4.4%*

NPV: 100%

PPV: 100%

 

Based on unpublished surveillance data from Calgary

 

User convenience (descriptive)

Technologists were easily trained and were able to complete testing with illumigene M without supervision in under an hour.

 

De Koninck, 2017

Type of study: Cohort study with retrospective and prospective samples

 

Setting and country: Samples from returning international travellers, Belgium

 

Research funding:

LC holds an innovation mandate from the Agency for Innovation by Science

and Technology (VLAIO) from the Flemish Government.

Honorarium: None

 

Meridian Bioscience provided study instrumenta‑

tion and corresponding disposables for this evaluation.

Inclusion criteria:

-Returning international travellers

 

Exclusion criteria:

-

 

N=102; retrospective stored samples*

N=12; external quality controls (EQC) *

N=30; prospective samples of patients suspected to have malaria infection

 

*retrospective panel consisted of 103 clinical samples (96 diagnostic samples and 7 samples from patients who already received treatment for malaria infection)

and 12 external quality controls. These 7 samples from patients who already received treatment (115 – 7 = 108) were excluded from the calculation of both sensitivity and specificity.

 

Prevalence:

Prospective sample: 35.5%

Retrospective sample: 68.5%

 

Median age:

Retrospective sample: 36 (range 4–79) with 12 (11.7%) < 15 years old

Prospective sample:36 (range 8–68) with 4 (11.7%) ≤ 15  years old.

 

Sex: Retrospective sample: 69.9% Male

Prospective sample: 66.7%

 

Other important characteristics:

samples from retrospective patients already treated for

malaria infection not included (7/103)

 

Retrospective sample:

P. falciparum: n=27

P. vivax; n=14

P. ovale; n=13

P. malariae: n=12

 

Prospective sample (PCR)

P. falciparum: n=4

P. vivax: n=3

P. ovale: n=2

mixed infections (2 P. falciparum + P. ovale): n=2

Unknown: n=1

Describe index test:

illumigene assay (Meridian Bioscience), a qualitative in vitro diagnostic LAMP test for the direct detection of Plasmodium spp.

Assay: simple orkflown orkflow (SMPPREP™)

 

 

Describe reference test:

Retrospective panel: microscopy

(Giemsa stained thin and thick flm) and multiple

RDTsthe SD FK60 Malaria Ag Pf/pan RDT-test (Alere, Waltham, Massachusetts, USA), which detects P. falciparum-specifc HRP-2 and pan-pLDH; the CareStartTM

Malaria pLDH 3 line test (AccessBio, Somerset, New Jersey, USA), which detects P. falciparum-specifc parasite

lactate dehydrogenase (Pf-pLDH) and pan-pLDH ; and the SD FK80 Malaria Ag P.f/P.v test in case of P. vivax

suspicion as it detects P. vivax-specifc pLDH . All

retrospectively analysed samples (positive and negative) were confirmed with real-time PCR.

 

Prospective panel:

RDT analysis (BinaxNOW® malaria test, Alere), followed by microscopic evaluation of Giemsa-stained thin and thick flm by experienced staf

 

Cut-off point(s):

Analytical sensitivity of this real-time PCR is 0.02 asexual parasites/µL for Pf/Pv, 0.004 for P. ovale and 0.006 for P. malariae

 

Time between the index test and reference test: none

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N=0 (0%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

NA

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Retrospective sample (n=108):

Sensitivity: 100% (95% CI 95.1–100%)

Specificity: 100% (95% CI 89.7–100%)

NPV: 100%

PPV: 100%

*prevalence=68.5%

 

Prospective sample (n=30):

Sensitivity: 100% (95% CI 71.5% to 100%)

Specificity:94.7% (95%

CI 74.0% to 99.9%%)

NPV: 100%

PPV: 91.7 (95% CI 62.0% to 98.7%)

*prevalence=35.5%

 

User convenience (descriptive)

Minimum training for laboratory technicians was required to perform the illumigene assay. The sample preparation, incubation of samples and reading of test results is easy to perform as it does not require highlevel technical expertise.

Hands-on time is limited to less than 10 min and results were available within 1 hour.

 

 

Frickmann, 2018

Type of study:

Cohort study

 

Setting and country: Samples from travellers, Germany

 

Funding and conflicts of interest: Grant from the German Ministry of Defense (MoD).

Inclusion criteria:

-blood samples sent to the Bernhard-Nocht-

Institute for Tropical Medicine for microscopic malaria diagnosis between

April and December 2017

-Samples from patients with suspected malaria AND confirmed malaria and already treated individuals with declining parasitemia.

 

Exclusion criteria:

-a minimum sample volume of 500 μl

 

N=1000 samples (incl. repeated measurements in the same patient)

 

Prevalence: 23.8%

 

Mean age ± SD: NR

 

Sex: NR

 

Other important characteristics:

P. falciparum: n=213 (89.5%)

P. vivax: n=13 (5.5%)

P. malariae: n=6 (2.5%), five

P. ovale: n=5 (2.1%)

mix P. ovale and P.

falciparum:.n=1(0.4%)

Describe index test:

LAMP analysis. Meridian illumigene Malaria platform.

LAMP testing was repeated if the device reported non-conclusive (invalid) results until a definite result was

achieved.

 

Confirmation test:

PCR-based testing was performed if unambiguous

identification on species level by microscopy failed and in case of contradictory results, i.e., LAMP was positive and microscopy was negative, to exclude non-specific reactions of LAMP.

 

Describe reference test:

Microscopy of Giemsa-stained thick and thin blood films for Plasmodium spp.

 

True positive:

1.) Plasmodium spp. Was detected by microscopy irrespective of LAMP

results,

2.) microscopy was negative, LAMP was positive and malaria PCR was

positive,

3.) microscopy was negative, LAMP was positive and malaria PCR was

negative if previous or subsequent samples from the same serial

assessment had been positive either by microscopy or by PCR.

 

 

 

 

Time between the index test and reference test: none

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N=0 (0%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

NA

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

All samples (LAMP):

Sensitivity: 98.7% (95% CI 96.4% to 99.7%)

Specificity: 99.6% (95% CI 98.9% to 99.9%)

NPV: 99.6% (95% CI 98.8% to 99.9%)

PPV:98.7% (95% CI 96.2% to 99.6%)

 

First positive samples of patients with confirmed malaria (LAMP)

Sensitivity: 99.1%

PPV: 98.7%

 

Positive follow-up samples of

patients with malaria (LAMP)

Sensitivity: 98.5%

PPV: 100%

 

*Specificity and negative predictive value were not calculated for these assessment because first or follow-up positive samples cannot be defined for patients without malaria.

 

User convenience (descriptive)

NR

Laboratory personnel were trained by Meridian Bioscience Europe

Rypien, 2017

Type of study: Cohort with retrospective data

 

Setting and country: Retrurning travellers, Canada

 

Funding and conflicts of interest: Partly funded by Calgary Laboratory Services, Calgary, Canada.

Inclusion criteria:

-stored study samples collected between 2003 and 2014 from unique individual returning travellers presenting in the health care region with acute febrile symptoms soon after being in a region where malaria is endemic.

 

Exclusion criteria:

-

 

N=140 samples

 

Prevalence:54.3%

 

Age: 20 to 44 years

 

Sex: NR

 

Other important characteristics:

P. falciparum: n=38

P. vivax: n=25

P. ovale: n=8

P. malariae: n=1

Mix P. falciparum/

P. malariae: n=

Mix P. vivax/

P. ovale: n=2

Describe index test:

LAMP llumigene malaria (M) (Meridian Bioscience, Cincinnati, OH) assays

 

Comparator test:

LAMP illumigene malaria PLUS (MP) (Meridian Bioscience, Cincinnati, OH) assays

 

Describe reference test:

Standard Giemsastained

thick and thin peripheral films at the time of initial diagnosis

 

Discrepant results were resolved by either repeat testing or a laboratory developed ultrasensitive real-time PCR method

 

 

 

Time between the index test and reference test: none

 

For how many participants were no complete outcome data available?

M: N=1 (0.7%)

MP: N=8 (5.7%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Illumigene result was recorded as “invalid” due to a failed run. “Empty well” and instrument errors were rerun from a fresh extract as per the product insert and included in the performance calculations.

Invalid results were not included in the sensitivity and specificity calculations.

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

LAMP M

Sensitivity: 97.3% (95% CI 90.7% to 99.7%)

Specificity: 93.8% (95% CI 84.8% to 98.3%)

NPV: 99.8%

PPV: 45.2%

 

LAMP MP

Sensitivity: 100% (95% CI 95.3% to 100%)

Specificity: 91.5% (95% CI 81.3% to 97.2%)

NPV: 100%

PPV: 38.2%

 

NPV and PPV are calculated based on a prevalence of malaria of 0.05 (5%) in

the returning traveller population.

 

User convenience

Invalid rate

M: <1%

MP: 5.7%

 

User convenience (descriptive)

NR

 

Cost-analysis:

with the LAMP

algorithm, a per-patient cost savings of US$13.19 is obtained compared to microscopy and RDT.

This is based on reduced labor costs, despite the higher material costs.

Marti, 2015

Type of study: Prospective cohort study

 

Setting and country: Imported malaria, Switzerland

 

Funding and conflicts of interest:

Funding by Foundation for Innovative New Diagnostics (FIND) with funds from the German Federal Ministry of Education and

through the KfW

Entwicklungsbank.

 

One author (IG) is an employee of FIND, a co-developer of the malaria LAMP kit

Inclusion criteria:

- Diagnostic blood samples referred from hospitals, private practitioners or other laboratories with presumptive diagnosis of malaria.

OR

- Samples from patients of the OPD of the Swiss TPH,

where the clinician requested an examination for malaria.

 

Exclusion criteria:

-

 

N=210 samples, 205 in analysis

 

Prevalence: 16.5%

 

Median age (range):

Males: 37 years (10 months – 75 years)

Females: 35 years (8 months to 78 years).

 

Sex:55.6 % Male

 

Other important characteristics:

P. falciparum: n=35

P. vivax: n=6

P. ovale: n=1

P. malariae: n=1

Describe index test:

LAMP: Loopamp MALARIA Pan/Pf detection kit (REF: LMC562

e Eiken Chemical Co.)

 

 

Describe reference test:

Real-time PCR – DNA

extraction with QIAamp DNA Mini Kits

 

AND

 

Microscopy – thick and thin blood smears (WBC count)

 

 

 

Time between the index test and reference test: none

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N=5 (2.4%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Not enough blood for

all the tests or the heparinized sample was missing

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

LAMP (PCR as reference)

Sensitivity: 100% (95% CI 92.4% to 100%)

Specificity: 100% (95% CI 97.7% to 100%)

NPV: 100% (95% CI 97.7% to 100%)

PPV: 100% (95% CI 92.4% to 100%)

 

LAMP (microscopy as reference)

Sensitivity: 100% (95% CI 91.8% to 100%)

Specificity: 97.5% (95% CI 93.8 to 99.3)

NPV: 100% (95% CI 97.7% to 100%)

PPV: 91.5% (95% CI 79.6% to 97.6%)

 

*Of the 162 samples negative in the microscopic examination, 4 were positive by both LAMP and by qPCR. As the same four samples were positive by qPCR, we assume

that they were false negatives by microscopy. Three of these samples were follow-up samples.

 

User convenience (descriptive)

NR

Ponce, 2017

Type of study: Prospective cohort study

 

Setting and country: Imported malaria, France

 

Funding and conflicts of interest: Meridian Inc. provided the machine and 50 Malaria plus tests for the study, but none of the Meridian staff were

involved in the study procedure, data analysis, and

manuscript writing.

Inclusion criteria:

-suspicion of malaria based on fever and history of travel to malaria endemic areas, or history of treated or untreated malaria.

 

Exclusion criteria:

->48hour delay after sampling or staff not available (n=509)

 

N=310 samples form 303 patients

 

Prevalence:n=

83 (26.8%) (microscopy)

89 (28.7%) (RT-PCR)

 

Mean age ± SD:

 

Sex: % M / % F

 

Other important characteristics:

P. falciparum: n = 66; 79.5%)

P. ovale: n = 9; 10.9%)

P. vivax: n = 3; 3.6%

P. malariae: n = 3; 3.6%

Mix P. falciparum and P.

Malariae: n=2 (2.4%)

 

Describe index test:

Lamp tests, Illumigene Malaria PLUS DNA (Meridian Bioscience Inc)

 

Describe reference test:

Light microscopy (examination of thin and thick blood stains)

 

Cut-off: Negative for malaria when no parasites were found in 100 microscopic

fields of 200 red blood cells for thin smears and 25 microscopic high power fields of thick smears.

 

-and RDT according to French guidelines

 

Real-time PCR for confirmation (DNA extraction with QIAamp

DNA Mini kit) as standard of truth

 

 

Time between the index test and reference test:

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N=11 (3.5%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Invalid test results (LAMP)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

LAMP (PCR as reference)

Sensitivity: 100% (95% CI  95.8% to 100%)

Specificity: 98.1% (95% CI 95.3% to 99.5%)

NPV: 100%

PPV: 95.5% (89.0% to 98.3%)

 

LAMP (microscopy as reference)

Sensitivity: 100% (95% CI 95.6% to 100%)

Specificity: 93.6% (95% CI 89.6% to 96.5%)

NPV: 100%

PPV: 85.0% (95% CI 77.3% to 90.4%)

 

The 6 real-time PCR corrected positive diagnoses were samples from patient follow-up after treatment at days 7 and 28

 

User convenience (descriptive)

NR

 

 

 

 

 

 

 

Nijhuis, 2018

Type of study: Prospective cohort study

 

Setting and country: Returned travellers, Netherlands

 

Funding and conflicts of interest: no conflicts of interests reported

 

Inclusion criteria:

-patients suspected of

Malaria

-Only specimens that showed valid results for all assays were included in the comparative analysis.

 

Exclusion criteria:

-

 

N=839 (from 825 patients)

 

Prevalence: 6.7%

Age and gender not reported

 

Other important characteristics:

P. falciparum: n=39

P. vivax: n=6

P. ovale: n=7

P. malariae: n=4

QBC was performed using the QBC Malaria test (Drucker Diagnostics, Port Matilda, PA, USA) followed by microscopic fluorescent examination.

 

Realtime PCR

Time between the index test and reference test: none

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N=0 (0%)

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

QBC (PCR as reference):

Sensitivity: 87.5% (95% CI 75.9% to 94.8%)

Specificity: 100% (9%% CI 99.5% to 100%)

NPV: 99.1% (95CI% 98.2% to 99.6%)

PPV: 100%

 

 

 

Morassin, 2002

Type of study: Prospective cohort study

 

Setting and country: Returned travellers from the University Hospitals of

Toulouse, France

 

Funding and conflicts of interest: not reported

 

Inclusion criteria:

- for whom a

malaria diagnosis was required

 

Exclusion criteria:

-

 

N=529

 

Prevalence: 25.7% (PCR positive results)

 

Age: 2 days to 90

years (mean 35.7 years).

59.2% male

 

Other important characteristics (based on thin smear results):

P. falciparum: n=81

P. vivax: n=7

P. ovale: n=7

P. malariae: n=4

Mixed infection: n=3

The QBC™ test (Becton-Dickinson, Le

Pont de Claix, France) was performed on blood samples according to manufacturer’s instructions. Test results were read for at least 10 minutes by a pool of 4 senior clinical biologists

PCR-based diagnoses. Extraction of DNA was carried out

using 200 microL of whole blood within 24 hours of collection and

stored at 4°C. We used a commercial DNA extraction kit

(High pure PCR template preparation kit™ Roche Diagnostics, Neuilly-sur-Seine, France) according to manufacturer’s

Specifications

Time between the index test and reference test: The PCR results were available within six hours.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N=0 (0%)

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

QBC (PCR as reference):

Sensitivity: 81.0% (95% CI 74.2% to 86.6%)

Specificity: 100% (95% CI 99.1% to 100%)

NPV: 100%

PPV: 93.8%

 

There were 32 discrepancies (PCR positive, microscopy/QBC negative, page 506):

- 14 patients were previously treated for malaria.

- 10 were immigrants: 8 have low grade infection à REAL INFECTION, and in 2 there might have been an error in recording of epidemiologic data

- 5 returning travellers à REAL INFECTION

-  3 no medical data à REAL INFECTION because all first samples.

 

 

 

 

LAMP=Loop Mediated Isothermal Amplification; NA=Not available; NPV=Negative Predictive Value; NR=Not Reported; (RT)-PCR= (Realtime) polymerase chain reaction; PPV= Positive Predictive Value; RDT=Rapid Diagnostic Test

 

 

Risk of bias assessment diagnostic accuracy studies (QUADAS II, 2011)

Study reference

Patient selection

 

Index test

Reference standard

Flow and timing

Comments with respect to applicability

Charpentier, 2020

 

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

NA

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

Cheaveau, 2018

 

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

Consecutive sampling for prospective study, retrospective samples were added (method unknown)

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

NA

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes, with PCR as confirmation

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes (Microscopy and RDT), however only microscopy-positive and discrepant specimens underwent RT-PCR testing

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

De Koninck, 2017

 

 

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Unclear

 

Was a case-control design avoided?

No, for the retrospective samples, external quality control samples were added

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

NA

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

No, retrospective study: microscopy + RT-PCR as confirmation.

Prospective: RDT and Microscopy

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

 

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: HIGH

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Frickmann, 2018

 

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

No

Samples were from patients with suspected malaria as well as from those with confirmed malaria and already treated individuals with declining parasitemia

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

NA

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

No

PCR-based testing was performed if unambiguous identification on species level by microscopy failed and in case of contradictory results

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

 

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: HIGH

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Rypien, 2017

 

 

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Unclear

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Unclear

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

NA

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Unclear

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

No. For discrepant results: repeat testing and/or RT-PCR

 

Were all patients included in the analysis?

No. In total 9 samples were excluded because LAMP results were invalid (mainly for the MP method)

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

 

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: UNCLEAR

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: HIGH

 

Marti, 2015

 

 

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

NA

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Ponce, 2017

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

NA

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes

 

Were all patients included in the analysis?

Yes, however 3,5% invalid LAMP test results.

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

 

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Polley, 2013

 

 

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

NA

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

 

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Nijhuis, 2018

 

 

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

NA

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Morassin, 2002

 

 

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

unclear

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

NA

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

unclear

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

 

PICRO 1

Author and year

Reason for exclusion

Josephine 2005

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval + no relevant and unclear outcome meaures

Post 2019

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval. Targetgroup was not right (young malaria-naive children) and human challenge study

Roth 2016

Old meta-analyses, not useful

Picot 2020

Meta-analysis was not useful (many endemic studies), references were checked

Altangerel 2020

No meta-analysis, short report

Han 2007

Endemic setting

Mohon 2016

Adapted LAMP technique and wrong reference standard

Kollenda 2018

Species-specific LAMP method

Dubreuil 2014

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval

Grobusch 2003

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval

Wever 2002

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval

Dumas 2020

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval

Fourcade 2004

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval

Mohapatra 2011

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval

Pillay 2019

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval

Sharma 2013

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval

De Langen 2006

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval

Mohopatra 2014

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval

Sun 2019

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval

Wongchotigul 2004

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval

Scott 2003

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval

Suh 2003

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval

Mukry 2017

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval

Yoo 2010

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval

Fawzi 2003

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval

Huh 2008

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval

Singh 2015

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval

Mubeen 2014

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval

Lee 2012

Flowcytometry analyser was not designed for malaria diagnosis/ no FDA approval

Polley, 2013

Too many follow-up samples

 

PICRO 2

Author and year

Reason for exclusion

Gay, 1996

Wrong comparison: QBC+microscopy as reference standard for acridine orange fluorescence

Moody, 1990

Short report: no diagnostic outcome measures

Brenier-Pinchart, 2000

Wrong comparison: RDT

Uguen, 1995

Wrong comparison: microscopy + QBC as reference standard for Parasight rapid F

Barman, 2003

Endemic setting

Craig, 1997

Endemic setting

Schindler, 2001

Endemic setting

Kochareka, 2012

Endemic setting

Zakai, 2003

Non systematic review

Larreche, 2014

Does not comply with PICRO: wrong (combi) of tests. In addition, imcomplete diagnostic values.

Poggensee, 1992

Short report: not enough data for diagnostic accuracy outcomes

Durand, 2005

Wrong comparison: microscopy + QBC as reference standard for RDT

Long, 1994

Part of a malaria vaccine study

Gray, 2011

animal study

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 06-10-2022

Laatst geautoriseerd  : 06-10-2022

Geplande herbeoordeling  : 16-08-2025

Geldigheid en Onderhoud

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

1. Screening van malaria

NVMM

2022

2027

vijfjaarlijks

NVMM

Nieuw gepubliceerd onderzoek naar flowcytometrische analyzers die ontworpen zijn voor malaria detectie of andere nieuwe technieken en toegankelijk op de markt beschikbaar.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Parasitologie
  • Nederlandse Vereniging van Biomedische Laboratoriummedewerkers

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) .

 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de diagnostiek en zorg voor patiënten met malaria.

 

Werkgroep

  • Dr. F.F. Stelma, Arts-microbioloog/parasitoloog, werkzaam in het Radboud Universitair Medisch Centrum te Nijmegen (NVMM/NVP), voorzitter
  • Dr. G.J.H. Bastiaens, Arts-microbioloog/parasitoloog, werkzaam in Rijnstate en het Slingeland Ziekenhuis te Arnhem/Velp en Doetinchem (NVMM/NVP)
  • Dr. J.J. Hofstra, Arts-microbioloog in opleiding, werkzaam in Amsterdam UMC, locatie AMC (NVMM)
  • Dr. Q. de Mast, internist-infectioloog, werkzaam in Radboud Universitair Medisch Centrum te Nijmegen (NIV)
  • Dr. I.C.A. Munnix, Klinisch chemicus, werkzaam in CWZ te Nijmegen (NVKC)
  • Ing. B.G. Peereboom, microbiologisch en parasitologisch analist, werkzaam in Streeklaboratorium te Haarlem (NVML)
  • Dr. H. Russcher, Klinisch chemicus-hematoloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam (NVKC)
  • Prof. dr. M. van Vugt, internist-infectioloog, werkzaam in Amsterdam UMC, locatie AMC (NIV)
  • Dr. L.J. Wammes, Arts-microbioloog/parasitoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden (NVMM/NVP)

 

Met ondersteuning van

  • Dr. F. Willeboordse, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. M.S. Ruiter, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

 

Met dank aan

  • Dr. T.J.W. van de Laar, Medisch Moleculair Microbioloog, werkzaam bij Sanquin en OLVG Lab BV te Amsterdam (NVMM)

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

 

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

* Stelma

arts-microbioloog in het radboudumc te Nijmegen

Lidmaatschap NV parasitologie. Bestuur Ned. Ver. Parasitologie (penningmeester). Voorzitter SKML sectie parasitologie.

 

Geen actie

Bastiaens

Arts-microbioloog van Maatschap Medische Microbiologie en Immunologie Gelderland. Werkzaam in het Rijnstate te Arnhem en in het Slingeland Ziekenhuis te Doetinchem

Lid van de Werkgroep Internationale Medische Microbiologie van de NVMM (onbetaald). Consultant voor Mott MacDonald op het gebied van laboratoriumopbouw in ontwikkelingslanden (vergoeding

 

Geen actie

Wammes

arts-microbioloog bij het Leids Universitair Medisch Centrum (0,8 fte)

Lid Hoofdredactieraad Tijdschrift voor Infectieziekten (onbetaald, wel vergoeding voor
bijwonen jaarlijkse vergadering)
Lid organisatiecommissie klinisch najaarssymposium van Nederlandse Vereniging voor
Parasitologie (onbetaald)

 

Geen actie

Munnix

Laboratoriumspecialist Klinische Chemie-Hematologie Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen

adviseur Aanmoediging en advies (IFMS)
bestuur SKMC sectie hematologie - onbetaald
bestuur vereniging hematologisch laboratorium onderzoek (VHL) - onbetaald

 

Geen actie

Russcher

Laboratoriumspecialist Klinische Chemie Erasmus MC 1fte

Auditor/Vakdeskundige Raad voor Accreditie (RvA) (betaald)

Extern gefinancierd onderzoek door Roche diagnostics en Sysmex (niet direct gerelateerd aan malaria)

 

Tegemoetkoming in de studiekosten van de XN31 door de firma Sysmex. 5000 euro + gratis hardware/software en reagens. Dit is direct gerelateerd aan malaria diagnostiek.

Geen actie, aangezien de richtlijn geen aanbevelingen zal doen over een specifiek apparaat (Sysmex versus ander merk).

Peereboom-Goudriaan

Microbiologisch en Parasitologisch analist bij het Streeklaboratorium Haarlem

geen

 

Geen actie

Mast de

Internist-infectioloog, Radboudumc

Lid Kleine Werkgroep, Landelijk Coordinatiecentrum Reizigersadvisering.

Onbetaald

Lid van verschillende DSMBs, inclusief malaria onderzoek. Onbetaald"

Financier: ZonMW. Inhoud onderzoek: The transition from a traditional to a Western lifestyle and its effect on the interrelation between diet, gut microbiome and health.

Rol als projectleider;ja.

 

Fin: ZonMW.

Inhoud onderzoek: Treating dengue with an influenza drug. TOTO trial.

Rol projectleider ja.

 

Financier: ViiV. Inhoud onderzoek: 2000HIV+study geen rol als projectleider.

 

Financier: Sysmex Europe.

 

Inhoud onderzoek: voor validatie van infection management tool op hematologie analyzer, waaronder malaria diagnostiek. rol als projectleider ja

Geen actie, aangezien de richtlijn geen aanbevelingen zal doen over een specifiek apparaat (Sysmex versus ander merk).

Vugt

Internist-infectioloog, Amsterdam UMC, locatie AMC (100%)
Opleider Infectieziekten

Lid van internationale DSMB’s ten behoeven van malariaonderzoek, onbetaald
Docent- ook post doc onderwijs -reizigersgeneeskunde onder andere bij NSPOH, betaald
Adviseur medische dienst Heineken-educatie lokale artsen-wereldwijd op het gebied van HIV en sporadisch andere tropische infectieziekten zoals malaria, betaald
Voorzitter sectie Infectieziekten NIV, onbetaald

De uitkomsten zijn onder andere bijdragend in de kennis en het advies vanuit de malariawerkgroep LCR- GG&GD, waar ik voorzitter van ben momenteel

Geen actie

Hofstra

AIOS Medische Microbiologie AUMC

Bestuur NVAMM (onbetaald)

 

Geen actie

Willeboordse

Adviseur Kennisinstituut Federatie Medisch Specialisten

geen

geen

Geen actie

Ruiter

Adviseur Kennisinstituut Federatie Medisch Specialisten

geen

geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van Patiëntenfederatie Nederland voor de schriftelijke knelpunteninventarisatie. De schriftelijke knelpunteninventarisatie is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Patiëntenfederatie Nederland en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten in de diagnostiek voor patiënten met verdenking op malaria. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door NVMM, NVKC, NVTG, Patiëntenfederatie Nederland, IGJ, NVML, NHG via een schriftelijke knelpunteninventarisatie. De terugkoppeling hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog
  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk
  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag
  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag
  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. 

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.  

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Confirmatie; bepalen van de Plasmodium soort en parasitemie