Is species determinatie en bepaling van parasitemie altijd noodzakelijk voor het bepalen van de ernst van de malaria in het acute stadium?

Deze uitgangsvraag bevat de volgende deelvraag:

• Kan de ernst van de infectie ook betrouwbaar bepaald worden met andere parameters dan conventionele microscopie?

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is literatuuronderzoek verricht naar de waarde van behandeling op basis van parasitemie ten opzichte van behandeling op basis van enkel klinische parameters en laboratorium parameters voor het bepalen van de ernst van de malaria. Er is geen literatuur gevonden die aan de onderzoeksvraag voldoet. Hier ligt een kennislacune. De aanbevelingen zullen daarom gebaseerd worden op aanvullende argumenten waaronder expert opinion, waar mogelijk onderbouwd met (indirecte) literatuur.

Recent is een beschrijving verschenen van het klinisch beloop van alle patiënten gediagnosticeerd met malaria in Zweden tussen 1995 en 2015 (Wångdahl, 2019). Dit geeft inzichten die het belang van adequate en tijdige diagnostiek benadrukken. Een belangrijke prognostische factor in deze studie was de duur tot adequate malariadiagnostiek. Vertraging in deze diagnostiek was geassocieerd met een verhoogd risico op een slechter klinisch beloop (dokters delay 1 tot 6 dagen (aOR 3,3 tot 3,8) ten opzichte van geen delay). Ook stelde men vast dat als de diagnostiek plaatsvond buiten de grote academische centra, er een twee keer verhoogd risico bestond op een ernstiger beloop (laboratorium buiten Stockholm/Gotenburg (aOR 2,0) ten opzichte van laboratorium in Stockholm/Gotenburg). Dit suggereert dat in Zweden de ervaring en competentie van het diagnostisch laboratorium een prognostische factor is voor het beloop van een infectie met P. falciparum. De situatie in Zweden kan echter niet zomaar geëxtrapoleerd worden naar Nederland omdat de diagnostiek daar sterk gecentraliseerd is. De ‘diagnostic delay’ van 1-6 dagen, die daar gezien wordt, zal in Nederland niet snel het geval zijn. Bij ons gaat het om een vertraging in de orde van uren tot 2 dagen, het weekend meegerekend. Toch onderstreept deze studie het belang van tijdige diagnostiek. Het uitstellen van een adequate klinische beoordeling met juiste laboratoriumdiagnostiek verslechtert de prognose van een malaria infectie, ook in Nederland.

Een studie uit 2004 beschrijft de redenen voor het overlijden van patiënten met een malaria infectie in de Verenigde Staten (Newman, 2004). De auteurs schatten in dat 85% van de overlijdens (n=185) mogelijk te voorkomen was geweest als er een adequater beleid was gevoerd. N=24 van deze patiënten ontvingen geen empirische behandeling of ontvingen te laat de juiste behandeling.

Een literatuur review van 51 artikelen tot en met 2013 benadrukt het belang van tijdige diagnostiek en start van de juiste behandeling. Uitgestelde en inadequate diagnostiek lag ten grondslag aan 68 % van de gevallen van fatale P. falciparum malaria (Lüthi, 2015).

Figuur 1 Overlijden van patiënten met een malaria infectie. Gebaseerd op Newman (2004)

De behandeling van malaria wordt bepaald door de species en de ernst van de ziekte. Een belangrijke prognostische factor voor het bepalen van de ernst van ziekte bij P. falciparum malaria is de parasitemie bij presentatie. Dit bepaalt mede de keuze van initiële antiparasitaire behandeling en de plaats van behandeling (thuis, verpleegafdeling, bewaakte afdeling). Ernstige malaria heeft een hoge mortaliteit en dient zo spoedig behandeld te worden met artesunaat intraveneus (i.v.). (Therapierichtlijn Parasitaire Infecties, 2020; Nederlandse Vereniging voor Parasitologie; WHO malaria treatment guidelines). Tot de criteria voor ernstige P. falciparum malaria behoren een asexuele P. falciparum parasietenindex ≥ 5% of asexuele P. falciparum parasietenindex < 5% met delingsvormen dan wel met klinische complicaties. Ongecompliceerde hyperparasitemia (parasietenindex ≥ 2%) bij niet immune personen gaat gepaard met een verhoogd risico op een ernstig beloop. Patiënten kunnen in korte tijd verslechteren en dienen nauwlettend gemonitord te worden en zo spoedig mogelijk behandeld te worden met artesunaat i.v. (Therapierichtlijn Parasitaire Infecties, 2020; Nederlandse Vereniging voor Parasitologie; UK malaria treatment guidelines 2016 (Lalloo, 2016); WHO malaria treatment guidelines). Aanwezigheid van (ongecompliceerde) hyperparasitemie kan niet worden uitgesloten door middel van klinisch onderzoek en/of de resultaten van moleculaire, hematologische of biochemische bloedbepalingen.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Malaria is een potentieel dodelijke aandoening en vertraging in diagnose en behandeling kan leiden tot levensbedreigende complicaties. Zoals uit de bovenstaande literatuur blijkt is het tijdig diagnosticeren van malaria dan ook van groot belang voor patiënten. Anderzijds zal een negatief testresultaat op malaria aanleiding kunnen geven tot aanvullend onderzoek en behandeling van andere infecties dan malaria. Potentiële nadelen van het niet direct bepalen van de species determinatie, parasietenindex en aanwezigheid van delingsvormen voor de patiënt, is mogelijk onnodige ziekenhuisopname en behandeling met artesunaat i.v.

Kosten (middelenbeslag)

Microscopie voor het bepalen van species determinatie, parasietenindex en aanwezigheid van delingsvormen vergt beschikbaarheid van getraind personeel, ook buiten kantooruren. Training en beschikbaarheid van bekwaam personeel binnen- en buiten kantooruren brengt kosten met zich mee. Daarentegen is malaria een levensbedreigende aandoening en kan het niet tijdig verrichten van de juiste diagnostiek leiden tot ernstige complicaties, hetgeen ook hoge kosten met zich meebrengt. Het maken van (inter-)regionale afspraken over diagnostiek binnen en buiten kantoortijden kan kosten beperken.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Malaria is een zeldzame importziekte in Nederland. Onbehandelde malaria kan snel leiden tot ernstige complicaties en overlijden. Malaria dient daarom altijd overwogen te worden bij mensen met koorts die recent zijn teruggekeerd uit gebieden waar malaria voorkomt. Bij hen dient diagnostiek naar malaria zonder vertraging plaats te vinden.

Patiënten met malaria, en vooral P. falciparum, kunnen in korte tijd verslechteren. De parasitemie en de aan- of afwezigheid van delingsvormen helpen bij het inschatten van de ernst van de infectie en de kans op complicaties, en bepalen mede de keuze voor antiparasitaire beleid.

Aanwezigheid van (ongecompliceerde) hyperparasitemie kan niet worden uitgesloten door middel van klinisch onderzoek en/of de resultaten van routine moleculaire, hematologische of biochemische bloedbepalingen. De concentratie van P. falciparum histidine-rich protein 2 (PfHRP2) correleert met de totale parasieten biomassa en is geassocieerd met ernst van de ziekte (Kwak, 2021). Ook markers van endotheel- en immuunactivatie, zoals angiopoietine-2 of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1), zijn geassocieerd met ernst van ziekte en klinische uitkomst bij patiënten met P. falciparum malaria in endemische gebieden (McDonald, 2018; Yeo, 2008). Bepalingen van PfHRP2 en markers van endotheel- en immuunactivatie zijn echter niet gevalideerd en niet routinematig beschikbaar.

De werkgroep is daarom van mening dat bij een positieve screeningstest voor malaria, aanvullende microscopie voor het bepalen van P. falciparum vs. non-falciparum, de parasitemie en de aanwezigheid van delingsvormen zo spoedig mogelijk (uiterlijk binnen 2,5 uur na uitslag van de screeningstest) dient afgerond te zijn.

Microscopische beoordeling van een bloeduitstrijk bij malaria vergt specifieke training en ervaring. De zeldzaamheid van malaria en de beschikbaarheid van gekwalificeerd personeel buiten kantooruren vormt hierbij een mogelijke barrière.

De werkgroep is van mening dat er bij patiënten met malaria door P. falciparum, die in een centrum zijn beoordeeld door een internist-infectioloog met ervaring met malaria infecties, ’buiten kantooruren afgezien kan worden van direct microscopisch onderzoek. Dit betreft bijvoorbeeld een patiënt waar reeds gekozen is voor behandeling met artesunaat i.v. in combinatie met nauwlettende klinisch observatie voor het optreden van complicaties. In dergelijke situaties dient geborgd te zijn dat de behandelend arts op indicatie alsnog de complete uitslag van microscopie te allen tijde kan aanvragen. Ook moet geborgd zijn dat de complete microscopie alsnog de volgende ochtend beschikbaar dient te zijn.

De diagnose P.knowlesi infectie zal waarschijnlijk slechts overwogen worden gezien het beperkt voorkomen van deze infectie. Toch is deze diagnose belangrijk en moet hierbij stilgestaan worden. Als de parasitemie van een malaria-infectie onder de 2% is bij een verdenking op een P. knowlesi infectie, is er microscopisch geen handvat om de diagnose P. knowlesi te stellen: parasieten van P. malariae en P. knowlesi worden morfologische als identiek beschouwd. Bij een lage parasitemie kan met microscopie daarom alleen de verdenking op een P. knowlesi geopperd worden (b.v. bij een patiënt met op P. malariae lijkende parasieten in het bloed na een bezoek aan Maleisië). De uiteindelijke diagnose P. knowlesi kan vervolgens alleen gesteld worden met behulp van moleculaire diagnostiek, een procedure die niet binnen 4 uur afgerond kan zijn.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Er is geen literatuur gevonden om te onderbouwen dat het direct bepalen van parasitemie geassocieerd is met een betere prognose. Anderzijds kunnen patiënten met malaria, en vooral malaria ten gevolge van P. falciparum met een hoge parasitemie, in korte tijd verslechteren en zij moeten daarom bewaakt worden. Als de parasitemie niet bekend is, kan een patiënt niet in de thuissituatie behandeld worden. De parasitemie en de aan- of afwezigheid van delingsvormen helpen bij het inschatten van de ernst van de infectie en de kans op complicaties, en bepalen mede de keuze voor anti-parasitaire behandeling. De werkgroep is daarom van mening dat bij een positieve screeningstest op malaria, aanvullende microscopie voor het differentiëren van P. falciparum met non-falciparum, het bepalen van de parasitemie en het beoordelen van de aanwezigheid van delingsvormen bij voorkeur binnen 2,5 uur na uitslag van de screeningstest geleverd moet worden. De screeningstest heeft zelf een tijd tot uitslag heeft van maximaal 90 minuten, waardoor een parasitologische diagnose bij voorkeur binnen 4 uur na de eerste bloedafname compleet moet zijn. (Boonstra, 2021)

Microscopische beoordeling van een bloeduitstrijk bij malaria vergt specifieke training en ervaring. De zeldzaamheid van malaria en de beschikbaarheid van gekwalificeerd personeel buiten kantooruren vormen hierbij een mogelijke barrière. Het maken van (inter)regionale afspraken over diagnostiek buiten kantoortijden kan een oplossing bieden.