Aanvullende M-stadiëring
Uitgangsvraag
Wat is de optimale diagnostiek voor het vaststellen van het M-stadium bij locally advanced maagcarcinoom patiënten na primaire stadiëring met een CT-scan?
De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:
- Wat is de waarde van FDG-PET CT versus geen extra diagnostiek?
- Wat is de waarde van diagnostische laparoscopie versus geen extra diagnostiek?
Aanbeveling
Verricht een diagnostische laparoscopie bij alle patiënten met lokaal gevorderd maagcarcinoom (cT3/4 en/of N+) die na initiële stadiëring in aanmerking komen voor een in opzet curatieve maagresectie, om peritoneale metastasen uit te sluiten.
Verricht niet routinematig FDG-PET/CT in voorbereiding op een maagresectie. Bij patiënten met persisterend hoge klinische verdenking en/of zeer hoog risico op afstandsmetastasen kan, na negatieve CT en DLS, eventueel een FDG-PET/CT overwogen worden.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Patiënten met lokaal gevorderd maagcarcinoom, die in aanmerking komen voor in opzet curatieve maagresectie, hebben een relatief hoog risico op metastasen, zowel peritoneaal als in andere organen/weefsels. Het opsporen van deze metastasen voor aanvang van curatieve therapie kan in theorie veel morbiditeit en kosten voorkomen, door het voorkomen van zinloze oncologische behandeling en/of operatie. Voor het opsporen van peritoneale metastasen wordt diagnostische laparoscopie (DLS) gebruikt, terwijl FDG-PET/CT wordt gebruikt voor het opsporen van afstandsmetastasen in andere organen.
Uit de literatuursearch blijkt dat met behulp van DLS aanvullende peritoneale metastasen worden gevonden bij ruim 15% van de patiënten, waarmee in vrijwel al deze patiënten zinloze neoadjuvante chemotherapie en daarna een overbodige laparotomie/laparoscopie wordt voorkomen. Uit de literatuur is niet duidelijk welke patiënten het meeste baat hebben bij een DLS: patiënten met een ≥T3 carcinoom, onafhankelijk van N stadium, of patiënten met een N+ of >N1 stadium, onafhankelijk van het T stadium, er werden in de besproken studies geen subgroep analyses verricht.
In de Verenigde Staten bleek een DLS tot grote kostenbesparingen te leiden (Smyth, 2012), hoewel dit grotendeels werd gebaseerd op het voorkomen van een onnodige maagresectie, wat wellicht niet geheel terecht is, aangezien tijdens een geplande maagresectie geen maagresectie zal worden verricht indien peritoneale metastasen worden gevonden (tenzij er een indicatie is voor een palliatieve maagresectie). In de kosten-effectiviteitsanalyse van de Nederlandse PLASTIC studie werd ook een kostenbesparing gevonden wanneer een DLS werd verricht (De Jongh et al., submitted). Hoewel de kwaliteit van het bewijs niet hoog is, wijzen beide studies in dezelfde richting.
FDG-PET/CT stelde op basis van de Amerikaanse resultaten afstandsmetastasen vast in ruim 9% van de patiënten, vrijwel zonder overlap met DLS, waarmee dus ook in deze patiënten zinloze oncologische behandeling en/of chirurgie werd voorkomen en kosten werden bespaard. Dit werd echter niet bevestigd in de grotere Nederlandse evaluatiestudie (Gertsen, 2021), waarin slechts bij 4% op PET/CT afstandsmetastasen werden gevonden, waarbij 75% van deze groep met afstandsmetastasen op PET/CT ook peritoneale metastasen had bij DLS. PET/CT voegde dus slechts in 1% iets toe, maar veroorzaakte wel een stijging van de kosten (De Jongh et al., submitted). Daarnaast was slechts 79% van de tumoren FDG-avide, wat lager is dan bij veel andere GE-tumoren. Gezien de grotere sample size van de Nederlandse studie, zijn de resultaten waarschijnlijk betrouwbaarder, en bovendien beter toepasbaar op de Nederlandse situatie. De betere resultaten van PET/CT in de Amerikaanse studie kunnen mogelijk verklaard worden doordat hierin (volgens de TNM7) alleen patiënten met T4-tumoren (en/of N+) werden geïncludeerd, terwijl in de Nederlandse studie patiënten met T3- én T4-tumoren (en/of N+) werden geïncludeerd (Smyth, 2012; Gertsen, 2021). Hoewel dit verschil preoperatief vaak lastig is vast te stellen, heeft de Amerikaanse studie mogelijk patiënten met een hoger risico op metastasen geïncludeerd. Verder zou de opbrengst van PET/CT in de Nederlandse studie mogelijk licht onderschat kunnen zijn, doordat patiënten bij wie reeds metastasen waren vastgesteld op PET/CT vóór verwijzing naar een deelnemend maagcarcinoomcentrum, mogelijk niet geïncludeerd zijn.
Samenvattend heeft DLS een relatief grote diagnostische opbrengst, impact op beleid, en bespaart het waarschijnlijk kosten. Routinematige toepassing van DLS in deze patiëntengroep is naar de mening van de werkgroep dus gerechtvaardigd. FDG-PET/CT heeft in de Nederlandse situatie slechts een zeer beperkte meerwaarde tegen hoge kosten en dient dus niet routinematig te worden verricht. Mede op basis van de Amerikaanse resultaten, kan wel in individuele gevallen, waarbij de behandelaar een buitengewoon hoge verdenking op afstandsmetastasen heeft (bijv. op basis van een T4-tumor of ongunstige histologische kenmerken), en die niet al eerder met CT en DLS zijn aangetoond, een FDG-PET/CT worden overwogen. Extra onderzoek is noodzakelijk om vast te stellen in welke patiënten PET/CT mogelijk wel meerwaarde heeft.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
DLS heeft een zodanig groot voordeel, tegen relatief geringe belasting voor de patiënt, dat dit altijd moet worden gedaan in de work-up van deze patiënten voor maagresectie. Alleen als patiënten geen maagresectie willen ondergaan, of geen neoadjuvante therapie, zal een separate DLS niet nodig zijn.
Gezien de zeer beperkte opbrengst en hoge kosten van FDG-PET/CT dient dit niet routinematig aan patiënten met een maagcarcinoom te worden aangeboden.
Kosten (middelenbeslag)
De gunstige effecten van DLS zijn de middelen waard, de patiënt wordt een zware (en dure) neoadjuvante behandeling bespaard en tevens mogelijk een laparotomie (als de maagresectie open was gepland). PET-CT bleek kostenbesparend in een Amerikaanse studie, echter voegt kosten toe in de Nederlandse situatie. Aangezien de Nederlandse studie een grotere sample size heeft en meer toepasbaar is op de Nederlandse situatie (zie ook hierboven), gaan we wat betreft de kosten ook meer uit van de Nederlandse studie.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Sinds de vorige richtlijnupdate is DLS al breed geïmplementeerd in Nederland voor deze populatie. Hier verwachten wij dus geen obstakels. Sinds de vorige richtlijn was ook FDG-PET/CT breed geïmplementeerd, echter sinds de resultaten van de PLASTIC studie bekend zijn, zijn de meeste Nederlandse centra gestopt met het maken van PET-CT in deze patiëntencategorie. In overige centra zal dit nog ge-deïmplementeerd moeten worden. Gezien de directe kostenbesparing die samengaat met het niet meer verrichten van PET/CT, verwachten we hier weinig problemen in aanvaarding en haalbaarheid.
Onderbouwing
Achtergrond
In de huidige aanbevelingen om het M-stadium vast te stellen bij maagcarcinoom worden zowel laparoscopie als een CT-scan geadviseerd als diagnostisch instrument. Laparoscopie is de (klinische) standaard voor het aantonen van peritoneaal metastasen, maar is invasief. Voor het aantonen van overige metastasen (o.a. in longen, lever en botten) is een CT-scan de (klinische) standaard. FDG-PET-CT heeft geen plaats in de initiële stadiëring van het maagcarcinoom, maar wordt geadviseerd bij hoog-risicopatiënten (locally advanced maagcarcinoom T3-4 en/of N+) die in aanmerking komen voor curatieve chirurgie (na initiële stadiëring). Sinds de vorige richtlijnrevisie is de waarde van deze toepassing van PET-CT en diagnostische laparoscopie nader onderzocht.
Conclusies
Diagnostic yield for distant metastases
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the diagnostic yield of FDG PET-CT compared to no additional tests for detecting distant metastases in patients with locally advanced gastric cancer after initial staging with CT.
Source: Gertsen, 2021; Smyth, 2012 |
Diagnostic yield for peritoneal metastases
|
Low GRADE |
The evidence suggests that DL may have a higher diagnostic yield compared to no additional tests for detecting peritoneal metastases in patients with locally advanced gastric cancer after initial staging with CT.
Source: Gertsen, 2021; Smyth, 2012 |
Change in treatment strategy for diagnostic laparoscopy
|
Low GRADE |
The evidence suggests that using DL may lead to a higher rate of treatment strategy changes in patients with locally advanced gastric cancer after initial staging with CT.
Source: Gertsen, 2021; Mirza 2016 |
Change in treatment strategy for FDG-PET-CT
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the rate of treatment changes after FDG-PET-CT in patients with locally advanced gastric cancer after initial staging with CT.
Source: Gertsen, 2021 |
Diagnostic accuracy for metastases
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the diagnostic accuracy of DL and PET-CT in detecting metastases in patients with locally advanced gastric cancer after initial staging with CT.
Source: Gertsen, 2021; Smyth, 2012; Mirza 2016 |
Cost-effectiveness
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the cost-effectiveness of DL compared with no DL (proceeding directly to surgery following initial imaging) in patients with locally advanced gastric cancer after initial staging.
Source: Li, 2018 |
Quality of life
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the effect of PET-CT or DL on quality of life in patients with locally advanced gastric cancer after initial staging with CT. |
Samenvatting literatuur
Description of studies
One study (Mirza 2016) evaluated PET rather than PET-CT.
Gertsen (2021) was a fully paired study that evaluated both DL and PET-CT in the same study group. The study reported data on diagnostic yield, diagnostic accuracy and change in treatment strategy. The study included patients with adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction, who underwent CT thorax/abdomen and had locally advanced gastric cancer that was surgically resectable (≥cT3 and/or N+ according to seventh edition TNM staging system). In total, 394 patients were included, 7% had a T2 tumor, 76% had a T3 tumor, 14% a T4 tumor and 2% a Tx tumor. Regarding cN stage, 45% had N0, 32% N1, 18% N2, 3% N3 and 2% Nx.
In some patients, DL was conducted only after a negative PET-CT. DL included peritoneal lavage and cytological testing. The reference standard was biopsy, additional imaging, clinical follow-up (6 months) or discovery of lesions during gastrectomy.
Li (2018) developed a Markov model to assess the cost-effectiveness of DL relative to no DL (proceeding directly to surgery following initial imaging) in gastric cancer patients without metastases on initial imaging (CT and endoscopic ultrasonography [EUS]), in a US setting. In their model, patients with resectable disease undergo curative surgery followed by adjuvant chemotherapy; those with metastatic disease undergo chemotherapy. The model was based on a hypothetical cohort of patients were 66% had T3/T4 stage and 85% had N+ disease (according to 1988 staging criteria of the American Joint Commission on Cancer). The model assumed DL’s positive predictive value to be 100% and probability of occult metastases to be 31%. Costs were assessed from a societal perspective which included direct costs of treatment and indirect costs of wages lost.
Mirza (2016) was a partially paired diagnostic accuracy study of DL and PET. Patients had gastric or gastroesophageal junction cancers and were fit for surgery based on initial investigations. In total, 387 patients were included in this study. 212 patients had gastroesophageal junction cancer and 175 had gastric cancer. Of the 212 patients with gastroesophageal junction cancer, 5% had stage I cancer (T1N0M0), 53% had stage II cancer (T1/T2 and N0/N1) and 42% had stage III cancer (T3/T4 and N0/N1). Of the 175 patients with gastric cancer, 24% had stage I cancer (T1/T2 and N0), 45% had stage II cancer (T2/T3 and N0 or T1/T2 and N1) and 32% had stage III cancer (T2N2 or T3 and N1/N2 or T4N0).
DL was only performed in patients who were PET negative, and it was unclear how many patients received PET. The target condition was limited to intra-abdominal metastases. This study was assessed as having major limitations with regards to study design and applicability (see risk of bias tables).
Smyth (2012) was a fully paired study reporting data on diagnostic yield of DL, PET-CT and a combination of DL and PET-CT (DL performed if PET-CT negative). Patients had locally advanced gastric cancer and were found not to have metastases on CT/EUS (TNM stage according to sixth edition TNM staging system). In total, 113 patients were included, 99% had stage ≥ 3 cancer and 62% had nodal status ≥N1.
DL included biopsy, peritoneal lavage and cytological testing. The reference standard consisted of biopsy, cytology, and additional imaging. Smyth also estimated the costs of three testing strategies in a United States setting: one in which PET-CT was followed by DL if negative, one in which DL was followed by PET-CT if negative, and a strategy with only DL. These costs were calculated on a per-patient basis.
Results
Diagnostic yield for metastases
Two studies reported diagnostic yield for metastases regarding DL and PET-CT. (Gertsen, 2021; Smyth, 2012). Meta-analysis was not performed as data were sparse.
Gertsen (2021) reported suspicious distant metastases in sixteen patients for PET-CT (4%). Metastatic disease was confirmed in twelve patients (3%).
Gertsen (2021) reported suspicious peritoneal lesions in 62 patients (17%) for DL with metastatic disease confirmed in 44 patients (12%) by histologic testing (70%), cytologic testing (5%) or by both (25%).
Gertsen (2021) also reported suspicious peritoneal lesions for PET-CT in three patients (0.8%) in patients who both underwent PET-CT and DL.
Smyth (2012) reported metastatic disease confirmed in 20 patients (18%) by DL and in eleven patients (10%) by PET-CT. Smyth (2012) also reported the diagnostic yield of PET-CT when DL was negative. Another 10 patients had a positive PET-CT scan for metastatic disease after DL was negative.
Change in treatment strategy
Two studies reported change in treatment strategy after using DL or PET-CT (Gertsen, 2021; Mirza, 2016).
Gertsen (2021) reported that treatment changed after DL in 60 patients (15%) and after PET-CT in twelve patients (3%).
Mirza (2016) reported that the results of DL changed treatment in 64 patients (16.5% [95%CI 13.0-20.6]), without comparison to PET-CT.
Diagnostic accuracy for metastases
Three studies reported diagnostic accuracy for metastases (Gertsen, 2021; Smyth, 2012; Mirza, 2016).
Gertsen (2021) was the only fully paired study assessing the difference in diagnostic accuracy between DL and PET-CT. Regarding DL, sensitivity was 82.0% and specificity 78.0% while PET-CT sensitivity was 33.3% and specificity 97.1%.
Smyth (2012) reported diagnostic accuracy for PET-CT only: sensitivity 35.6% (CI 20.9% to 53.4%) and specificity 98.8% (CI 91.9% to 99.8%).
Mirza (2016) reported the diagnostic accuracy of DL versus PET (rather than PET-CT, although a separate diagnostic CT scan was performed in all patients). Only point estimates of sensitivities and specificities were reported. In this study, DL sensitivity was 83% and specificity 92%, PET sensitivity was 65% and specificity 89%.
Cost-effectiveness
One study evaluated the cost-effectiveness of a testing strategy including DL (Li, 2018).
Li (2018) reported the incremental cost-effectiveness ratio (ICER) of DL relative to no DL. The reported ICER was 107,012 dollars per QALY gained, based on higher lifetime cost of using DL (42,929 vs 41,941 dollars) and higher lifetime QALYs (2399 vs 2390). Sensitivity analyses showed that cost-effectiveness was highly dependent on assumptions around patient and test characteristics, such as probability of occult metastases.
Smyth (2012) did not evaluate cost-effectiveness but estimated the costs of three testing strategies: PET-CT followed by DL if negative (mean cost of 123,668 dollars per patient), DL followed by PET-CT if negative (mean cost of $130,814 per patient), and DL only (mean cost of $142,239 per patient). The savings were primarily driven by avoiding futile gastrectomies in patients who have occult metastatic disease.
Quality of life
No study assessed the impact of the use of PET-CT or diagnostic laparoscopy on quality of life.
Level of evidence of the literature
The level of evidence regarding the outcome measures diagnostic yield for detecting distant metastases was downgraded by three levels because of study limitations (-1; risk of bias), conflicting results (-1; inconsistency) and number of included patients (-1; imprecision). The evidence was therefore graded as very low.
The level of evidence regarding the outcome measures diagnostic yield for detecting peritoneal metastases was downgraded by two levels because of study limitations (-1; risk of bias) and number of included patients (-1; imprecision). The evidence was therefore graded as low.
The level of evidence regarding the outcome measures change in treatment strategy for diagnostic laparoscopy was downgraded by two levels because of study limitations (-1; risk of bias) and number of included patients (-1; imprecision). The evidence was therefore graded as low.
The level of evidence regarding the outcome measures change in treatment strategy for FDG PET-CT was downgraded by three levels because of study limitations (-1; risk of bias) and number of included patients (-2; imprecision). The evidence was therefore graded as very low.
The level of evidence regarding the outcome measure diagnostic accuracy for metastases was downgraded by four levels because of study limitations (-1; risk of bias), applicability concerns (-1; indirectness), conflicting results (-1; inconsistency), and number of included patients (-1; imprecision). Therefore, the evidence was graded as very low.
The level of evidence of observational cohort studies is considered low according to the GRADE methodology. Therefore, the level of evidence of the cost-effectiveness study using a cohort and Markov modeling, starts at low GRADE. The level of evidence regarding the outcome measure cost-effectiveness was downgraded by two levels because of very serious applicability concerns (-2; indirectness).
The evidence was therefore graded as very low.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following questions:
P: Patients with locally advanced gastric cancer after initial staging with CT
I: FDG-PET-CT
C: No additional tests
R: Pathology, surgery or follow-up (imaging)
O: outcome measures: Diagnostic yield for detecting distant metastases (proportion of test positives among all patients tested), diagnostic accuracy for metastases (sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value), change in treatment strategy, cost-effectiveness, quality of life
P: Patients with locally advanced gastric cancer after initial staging with CT
I: Diagnostic laparoscopy (DL)
C: No additional tests
R: Pathology, surgery or follow-up (imaging)
O: outcome measures: Diagnostic yield for detecting peritoneal metastases / locoregional non-resectability (proportion of test positives among all patients tested), diagnostic accuracy for metastases (sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value), change in treatment strategy, cost-effectiveness, quality of life
Relevant outcome measures
The guideline development group considered diagnostic yield and change in treatment strategy as critical outcome measures for decision making and diagnostic accuracy (sensitivity and negative predictive value), cost-effectiveness and quality of life as important outcome measures for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The working group defined the following differences as a minimal clinically (patient) important difference:
- Diagnostic yield: > 5 %
- Change in treatment strategy: > 5 %
- Diagnostic accuracy: No definition
- Cost-effectiveness: No definition
- Quality of life: difference of 9.5 points on the FACT-E, 7 points on the EQ-5D-3L: Visual Analogue Scale and 0.08 points on the EQ-5D-3L: Utility index
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were initially searched with relevant search terms until 24-06-2022.
The systematic literature search resulted in 384 hits. Studies were selected based on the following criteria:
- The study population had to meet the criteria as defined in the PICRO;
- The index test and comparator test had to be as defined in the PICRO;
- Target condition is metastatic disease;
- Research type: Systematic review, randomized controlled trial or observational cohort study
- One or more reported outcomes had to be reported as defined in the PICRO;
- Articles written in English or Dutch
Five studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, no studies were included (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods). Because there were no high-quality systematic reviews or randomized controlled trials, an additional search was performed regarding observational studies.
The additional systematic literature search until 04-08-2022 resulted in 514 hits. Observational studies were selected based on the following criteria:
- The study population had to meet the criteria as defined in the PICRO;
- The index test and comparator test had to be as defined in the PICRO;
- Target condition is metastatic disease;
- Observational study with comparative design or fully paired design;
- One or more reported outcomes had to be reported as defined in the PICRO;
- Research type: Observational cohort study
- Articles written in English or Dutch
32 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 28 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and four studies were included.
The detailed search strategy is depicted under the tab Methods.
Assessment of study quality
Risk of bias and applicability of each study was assessed using a modified version of the QUADAS-2 tool. QUADAS-2 risk of bias judgments pertain to the outcomes diagnostic yield and diagnostic accuracy (a reference standard is not required for the estimation of the former). Studies providing cost-effectiveness estimates were also assessed for study quality using the CHEC checklist.
Results
Four studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- 1 - Gertsen EC, Brenkman HJF, van Hillegersberg R, van Sandick JW, van Berge Henegouwen MI, Gisbertz SS, Luyer MDP, Nieuwenhuijzen GAP, van Lanschot JJB, Lagarde SM, Wijnhoven BPL, de Steur WO, Hartgrink HH, Stoot JHMB, Hulsewe KWE, Spillenaar Bilgen EJ, van Det MJ, Kouwenhoven EA, van der Peet DL, Daams F, van Grieken NCT, Heisterkamp J, van Etten B, van den Berg JW, Pierie JP, Eker HH, Thijssen AY, Belt EJT, van Duijvendijk P, Wassenaar E, van Laarhoven HWM, Wevers KP, Hol L, Wessels FJ, Haj Mohammad N, van der Meulen MP, Frederix GWJ, Vegt E, Siersema PD, Ruurda JP; PLASTIC Study Group. 18F-Fludeoxyglucose-Positron Emission Tomography/Computed Tomography and Laparoscopy for Staging of Locally Advanced Gastric Cancer: A Multicenter Prospective Dutch Cohort Study (PLASTIC). JAMA Surg. 2021 Dec 1;156(12):e215340. doi: 10.1001/jamasurg.2021.5340. Epub 2021 Dec 8. PMID: 34705049; PMCID: PMC8552113.
- 2 - Li K, Cannon JGD, Jiang SY, Sambare TD, Owens DK, Bendavid E, Poultsides GA. Diagnostic staging laparoscopy in gastric cancer treatment: A cost-effectiveness analysis. J Surg Oncol. 2018 May;117(6):1288-1296. doi: 10.1002/jso.24942. Epub 2017 Dec 4. PMID: 29205366.
- 3 - Mirza A, Galloway S. Laparoscopy, computerised tomography and fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the management of gastric and gastro-oesophageal junction cancers. Surg Endosc. 2016 Jul;30(7):2690-6. doi: 10.1007/s00464-015-4590-2. Epub 2015 Oct 20. PMID: 26487234.
- 4 - Smyth E, Schöder H, Strong VE, Capanu M, Kelsen DP, Coit DG, Shah MA. A prospective evaluation of the utility of 2-deoxy-2-[(18) F]fluoro-D-glucose positron emission tomography and computed tomography in staging locally advanced gastric cancer. Cancer. 2012 Nov 15;118(22):5481-8. doi: 10.1002/cncr.27550. Epub 2012 May 1. PMID: 22549558.
Evidence tabellen
Evidence table for diagnostic yield and test accuracy studies
Research question: How does the diagnostic yield or diagnostic accuracy of PET-CT and diagnostic laparoscopy compare in patients with locally advanced gastric cancer after initial staging with CT?
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics
|
Index test (test of interest) |
Target condition and reference test
|
Outcome measures and study results (95% confidence intervals) |
Comments |
|
Gertsen, 2021 |
Type of study: fully paired cross-sectional study
Setting and country: Netherlands
Funding and conflicts of interest: Two authors received funding or fees from pharmaceutical companies. |
Inclusion criteria: Patients with a histologically proven adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction, who have undergone CT thorax/abdomen and have locally advanced gastric cancer (cT3/4 or N+, M0 according to 7th edition TNM) which is surgically resectable and who are fit for curative treatment.
Exclusion criteria: None
N=345
Prevalence: (see diagnostic yield)
Mean age ± SD: 67.6 ± 10.7
Sex: 35% F
cTNM range T2-4, N0-3, M0
Lauren classification: Intestinal: 30%; Diffuse: 34%; Mixed: 5%; Unknown: 31%
Tumor differentiation: Well: 4%; Moderate: 23% |
Describe index test: PET-CT
Cut-off point(s): The presence of distant metastases was scored as suspicious, equivocal or no. 'Equivocal' was considered to be negative
Comparator test[1]: Laparoscopy with peritoneal lavage and cytological testing
Cut-off point(s): not reported
|
Target condition: distant metastases (PET-CT) or macroscopic peritoneal metastases (laparoscopy)
Describe reference test[2]: Biopsy, additional imaging, clinical follow-up (6 months) or discovery of lesions during gastrectomy
Cut-off point(s): not reported
|
Diagnostic yield for metastases: Laparoscopy: 17.4% PET-CT: 4.2% Difference: 13.2% (8.8% to 17.6%)
Change in treatment strategy: Laparoscopy: 15.2% PET-CT: 3.0% Difference: 12.2% (8.3% to 16.1%)
Diagnostic accuracy for metastases: Laparoscopy: sensitivity 82.0%; specificity 78.0% PET-CT: sensitivity 33.3% specificity 97.1% Difference in sensitivity 48.6% (29.2% to 68.1%) Difference in specificity -19.1% (-24.3% to -13.8%)
|
In some patients, laparoscopy was conducted only after a negative PET-CT. |
|
Smyth, 2012 |
Type of study: fully paired cross-sectional study
Country: United States
Conflicts of interest: None detected |
Inclusion criteria: Patients with locally advanced gastric or gastroesophageal cancer (based on results of CT and EUS) and with a Karnofsky score of 60-100% who were deemed to be candidates for resection
Exclusion criteria: none
N= 113
Prevalence: (see diagnostic yield)
Median age ± range: 61 (25-83)
Sex: 40% F
cTNM range: T3-4, N0 or higher, M0
Lauren classification: Intestinal: 34%; Diffuse: 46%; Mixed: 11%; Unknown: 9%
Tumor differentiation: Moderate: 22%; Moderate-poor: 10%; Poor: 68% |
Describe index test: PET-CT. Metastases were confirmed with biopsy or FNA, or imaging (MRI or bone scan).
Cut-off point(s): Lesions were scored as normal, probably benign, equivocal, probably malignant, or definitively malignant (probably malignant or higher was considered positive).
Comparator test 1: Laparoscopy with biopsy, peritoneal lavage and cytological testing
Cut-off point(s): not reported
Comparator test 2: Combination of laparoscopy and PET-CT (laparoscopy performed if PET-CT negative)
Cut-off point(s): any positive result from PET-CT and laparoscopy is considered to be a positive finding
|
Target condition: Distant metastases
Describe reference test: Biopsy, cytology, and additional imaging
Cut-off point(s): not reported
|
Diagnostic yield for metastases: Combination: 27.4%
Difference (laparoscopy minus PET-CT: 8.8% (0.0% to 17.9%)
Difference (combination minus laparoscopy): 8.8% (-2.1% to 19.8%)
Difference (combination minus PET-CT): 17.7% (7.8% to 27.6%)
|
- |
|
Mirza, 2016 |
Type of study: Partially paired (nonrandom subset) cross-sectional study
Country: United Kingdom
Conflicts of interest: None detected |
Inclusion criteria: Consecutive series of patients with gastric or gastrooesophageal junction cancers undergoing investigation and treatment at a UK hospital.
Exclusion criteria: Patients who were unfit for surgery based on initial investigations (metastatic disease) and advanced co-morbidities
N=387
Prevalence: not reported
Median age ± range: 61 (39-86)
Sex: 35% F
cTNM range: T1-4; N0-2; M0
Lauren classification: not reported
Tumor differentiation: Well: 27%; Moderate: 32%; Poor: 41%
|
Describe index test: PET
Cut-off point(s): not reported
Comparator test: laparoscopy with cytological testing of ascites
Cut-off point(s): not reported
|
Target condition: intra-abdominal metastases
Describe reference test: not reported
Cut-off point(s): not reported
|
Diagnostic accuracy for intra-abdominal metastases:
Laparoscopy: sensitivity 83%; specificity 92% (no CIs reported)
PET: sensitivity 65%; specificity 89% (no CIs reported)
|
Laparoscopy was only performed in patients who were PET negative. Unclear how many patients received PET. |
Risk of bias assessment diagnostic accuracy studies (QUADAS II, 2011)
Research question: How does the diagnostic yield or diagnostic accuracy of PET-CT and diagnostic laparoscopy compare in patients with locally advanced gastric cancer after initial staging with CT?
|
Study reference |
Patient selection
|
Index test |
Reference standard |
Flow and timing |
Comments with respect to applicability |
|
Gertsen, 2021 |
Was a consecutive or random sample of patients enrolled? Unclear
Was a case-control design avoided? Yes
Did the study avoid inappropriate exclusions? Yes
Was a fully paired or randomized design used? Yes |
Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard? Yes
If a threshold was used, was it pre-specified? Yes
|
Is the reference standard likely to correctly classify the target condition? Yes
Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test? No
|
Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard? Yes
Did patients receive the same reference standard? No
Were all patients included in the analysis? No
|
Are there concerns that the included patients do not match the review question? Low applicability concerns
Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question? High applicability concerns (In some cases, laparoscopy was conducted after a negative PET-CT)
Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question? Low applicability concerns |
|
CONCLUSION: Could the selection of patients have introduced bias?
RISK: LOW |
CONCLUSION: Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?
RISK: LOW |
CONCLUSION: Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?
RISK: LOW |
CONCLUSION Could the patient flow have introduced bias?
RISK: HIGH |
||
|
Smyth, 2012 |
Was a consecutive or random sample of patients enrolled? Unclear
Was a case-control design avoided? Yes
Did the study avoid inappropriate exclusions? Yes
Was a fully paired or randomized design used? Yes
|
Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard? Yes
If a threshold was used, was it pre-specified? Yes
|
Is the reference standard likely to correctly classify the target condition? Yes
Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test? No
|
Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard? Yes
Did patients receive the same reference standard? No
Were all patients included in the analysis? Yes |
Are there concerns that the included patients do not match the review question? Low applicability concerns
Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question? Low applicability concerns
Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question? Low applicability concerns
|
|
|
CONCLUSION: Could the selection of patients have introduced bias?
RISK: LOW |
CONCLUSION: Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?
RISK: LOW
|
CONCLUSION: Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?
RISK: LOW |
CONCLUSION Could the patient flow have introduced bias?
RISK: HIGH |
|
|
Mirza, 2016 |
Was a consecutive or random sample of patients enrolled? Yes
Was a case-control design avoided? Yes
Did the study avoid inappropriate exclusions? No
Was a fully paired or randomized design used? No
|
Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard? Yes
If a threshold was used, was it pre-specified? Yes
|
Is the reference standard likely to correctly classify the target condition? Unclear
Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test? No
|
Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard? Unclear
Did patients receive the same reference standard? Unclear
Were all patients included in the analysis? Unclear
|
Are there concerns that the included patients do not match the review question? High applicability concerns (Patients with T1-2 were also included in this study)
Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question? High applicability concerns (PET was evaluated rather than PET-CT. Laparoscopy was conducted after negative PET)
Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question? High applicability concerns (Only concerns intra-abdominal metastases.) |
|
|
CONCLUSION: Could the selection of patients have introduced bias?
RISK: HIGH |
CONCLUSION: Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?
RISK: LOW
|
CONCLUSION: Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?
RISK: UNCLEAR |
CONCLUSION Could the patient flow have introduced bias?
RISK: UNCLEAR |
Risk of Bias assessment table 2: Cost-effectiveness studies: CHEC-list
Research question: What is the cost-effectiveness of PET-CT relative to diagnostic laparoscopy in patients with locally advanced gastric cancer after initial staging with CT?
|
Study reference
(first author, publication year) |
1 Y/N |
2 Y/N |
3 Y/N |
4 Y/N |
5 Y/N |
6 Y/N |
7 Y/N |
8 Y/N |
9 Y/N |
10 Y/N |
11 Y/N |
12 Y/N |
13 Y/N |
14 Y/N |
15 Y/N |
16 Y/N |
17 Y/N
|
18 Y/N |
19 Y/N |
20 Y/N |
Comments |
|
Li, 2018 |
Y |
Y |
Y |
Y |
Y |
Y |
N |
Y |
Y |
Y |
Y |
NR |
NR |
Y |
Y |
Y |
NA* |
NA* |
Y |
NA* |
Setting is United States. |
Y: yes; N: no; NA: not applicable
*This data was not used for this evidence synthesis.
|
Item |
|
|
1. |
Is the study population clearly described? |
|
2. |
Are competing alternatives clearly described? |
|
3. |
Is a well-defined research question posed in answerable form? |
|
4. |
Is the economic study design appropriate to the stated objective? |
|
5. |
Are the structural assumptions and the validation methods of the model properly reported? (only if model based) |
|
6. |
Is the chosen time horizon appropriate to include relevant costs and consequences? |
|
7. |
Is the actual perspective chosen appropriate? |
|
8. |
Are all important and relevant costs for each alternative identified? |
|
9. |
Are all costs measured appropriately in physical units? |
|
10. |
Are costs valued appropriately? |
|
11. |
Are all important and relevant outcomes for each alternative identified? |
|
12. |
Are all outcomes measured appropriately? |
|
13. |
Are outcomes valued appropriately? |
|
14. |
Is an incremental analysis of costs and outcomes of alternatives performed? |
|
15. |
Are all future costs and outcomes discounted appropriately? |
|
16. |
Are all important variables, whose values are uncertain, appropriately subjected to sensitivity analysis? |
|
17. |
Do the conclusions follow from the data reported? |
|
18. |
Does the study discuss the generalizability of the results to other settings and patient/ client groups? |
|
19. |
Does the article indicate that there is no potential conflict of interest of study researcher(s) and funder(s)? |
|
20. |
Are ethical and distributional issues discussed appropriately? |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-07-2021
Laatst geautoriseerd : 01-10-2023
Geplande herbeoordeling : 01-11-2023
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2021 een multidisciplinair cluster ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de samenstelling van het cluster) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met oesofagus- en maagcarcinoom.
Clusterstuurgroep
- Dhr. prof. dr. P.D. (Peter) Siersema (voorzitter), maag-darm-leverarts, Erasmus MC, Rotterdam; NVMDL
- Mevr. dr. A. (Annemarieke) Bartels – Rutten, radioloog, NKI-AVL, Amsterdam; NVvR
- Dhr. prof. dr. M.I. (Mark) van Berge Henegouwen, chirurg, Amsterdam UMC, Amsterdam; NVvH
- Dhr. prof. dr. R. (Richard) van Hillegersberg, chirurg, UMC Utrecht, Utrecht; NVvH
- Dhr. dr. M.C.C.M. (Maarten) Hulshof, Radiotherapeut, Amsterdam UMC, Amsterdam; NVRO
- Mevr. dr. H.W.M. (Hanneke) van Laarhoven, internist, Amsterdam UMC, Amsterdam; NIV
- Mevr. dr. E.M. (Liesbeth) Timmermans, bestuurslid Stichting voor Patiënten met Kanker aan het Spijsverteringskanaal; SPKS (tot 1 december 2022)
- Dhr. dr. E. (Erik) Vegt, nucleair geneeskundige, Erasmus MC, Rotterdam; NVNG
Clusterexpertisegroep
- Dhr. drs. W.W. (Weibel) Braunius, keel-neus-oorarts, UMC Utrecht, Utrecht; NVKNO
- Mevr. dr. M.J. (Marc) van Det, chirurg, Ziekenhuisgroep Twente; NVvH
- Mevr. dr. S.S. (Suzanne) Gisbertz, chirurg, Amsterdam UMC, Amsterdam; NVvH
- Mevr. dr. N.C.T. (Nicole) van Grieken, patholoog, Amsterdam UMC, Amsterdam; NVVP
- Dhr. dr. R. (Ronald) Hoekstra, internist, Ziekenhuisgroep Twente; NIV
- Dhr. R. (Remco) Huiszoon MBA, ervaringsdeskundige Stichting voor Patiënten met kanker aan het Spijsverteringskanaal; SPKS
- Dhr. dr. P.M. (Paul) Jeene, radiotherapeut, Radiotherapiegroep; NVRO
- Dhr. dr. S.M. (Sjoerd) Lagarde, chirurg, Erasmus MC, Rotterdam; NVvH
- Dhr. dr. R.W.F. (Roelof) van Leeuwen, ziekenhuisapotheker, Erasmus MC, Rotterdam; NVZA
- Dhr. dr. S.L. (Sybren) Meijer, patholoog, Amsterdam UMC, Amsterdam; NVVP
- Mevr. dr. B. (Bianca) Mostert, internist, Erasmus MC, Rotterdam; NIV
- Mevr. dr. C.T. (Kristel) Muijs, radiotherapeut, UMCG, Groningen; NVRO
- Mevr. dr. R.E. (Roos) Pouw, maag-darm-leverarts, Amsterdam UMC, Amsterdam; NVMDL
- Mevr. dr. L. (Luidmila) Peppelenbosch – Kodach, patholoog, NKI-AVL, Amsterdam; NVVP
- Mevr. drs. H. (Heidi) Rütten, radiotherapeut, Radboud UMC, Nijmegen; NVRO
- Mevr. dr. M. (Marije) Slingerland, internist, LUMC, Leiden; NIV
- Mevr. prof. dr. V.M.C.W. (Manon) Spaander, maag-darm-leverarts, Erasmus MC, Rotterdam; NVMDL
Met ondersteuning van:
- Mevr. dr. C. (Charlotte) Gaasterland, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Mevr. S.N. (Sarah) van Duijn MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Mevr. M. (Miriam) te Lintel Hekkert MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dhr. dr. B.D. (Bada) Yang, senior onderzoeker, Cochrane Netherlands
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle clusterleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van de clusterleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Clusterstuurgroep
|
Clusterlid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Siersema (Voorzitter) |
MDL-arts Erasmus MC Rotterdam
|
Editor in Chief, Endoscopy |
Research funding/advisory board zonder invloed op deze richtlijn |
Geen restrictie |
|
Timmermans |
- Bestuurslid SPKS (Stichting voor Patiënten met kanker aan het Spijsverteringskanaal) 5 uur per week - Gedragswetenschappelijk docent huisartsenopleiding Eerstelijnsgeneeskunde Radboudumc |
Onbetaald vrijwilligerswerk Bestuurslid SPKS (15 uur per week) |
Geen |
Geen restrictie |
|
Van Laarhoven |
Hoofd afdeling medische oncologie, Amsterdam UMC |
- Wetenschappelijke raad KWF (onbetaald) - Voorzitter ESMO upper GI faculty (onbetaald) - Lid ESMO Leadership Generation programme (onbetaald) - Lid EORTC upper GI strategy commiittee (onbetaald) |
- Research funding/medication: Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS, Celgene, Janssen, Lilly, Merck, MSD, Nordic Pharma, Philips, Roche, Servier |
Geen restrictie |
|
Bartels |
Radioloog, Antoni van Leeuwenhoek |
Geen |
Geen |
Geen restrictie |
|
Van Berge Henegouwen |
Chirurg slokdarm en maagchirurgie Amsterdam UMC Hoogleraar slokdarm en maagchirurgie Universiteit van Amsterdam |
Geen |
- Olympus financiering studie (researcher initiated grant) Stryker financiering studie (researcher initiated grant) uitkomsten richtlijn geen invloed op deze bedrijven of studies - Consultancy voor meerdere bedrijven (uitbetaling aan Amsterdam UMC), niet gerelateerd aan richtlijn. |
Geen restrictie |
|
Hulshof |
Radiotherapeut oncoloog Amsterdam UMC |
Geen |
Geen |
Geen restrictie |
|
Van Hillegersberg |
Chirurg, UMC Utrecht |
Proctor Intuitive Surgical Consultant Medtronic |
- Bestuur DUCA, DICA |
Geen restrictie |
|
Vegt |
Nucleair geneeskundige, Afdeling Radiologie en Nucleaire Geneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam |
Geen |
- ZonMW-subsidie voor de PLASTIC-studie, programma doelmatigheid van zorg, naar de kosten-effectiviteit van FDG-PET/CT en laparoscopie bij maagcarcinoom. |
Geen restrictie |
Clusterexpertisegroep
Richtlijn oesofaguscarcinoom: Module 1 ‘Adjuvante immuuntherapie bij oesofaguscarcinoom’
|
Clusterlid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Mostert |
Internist-oncoloog, Erasmus MC |
Consultancy voor: BMS, Lilly, Servier |
- BMS: fase 2 studie: nivolumab tijdens actieve surveillance slokdarmcarcinoom Sanofi: cabazitaxel bij AR-v7 positieve prostaatcarcinoom patiënten Pfizer: DLA bij mammacarcinoompatiënten behandeld met CDK4/6 |
De NIV is gevraagd extra reviewers af te vaardigen tijdens de commentaarfase met betrekking tot de modules over immunotherapie en chemoradiatie. |
|
Hoekstra |
Internist-oncoloog, Ziekenhuisgroep Twente (ZGT) |
Lid Concillium Medicinae Internae (onbetaald) |
- Als internist-oncoloog betrokken bij inclusie van patiënten in klinische studies bij oesofagus- en maagcarcinoom. Op dit moment Critics-2 studie en Lyrics studie |
Geen restrictie |
|
Meijer |
Patholoog, Amsterdam UMC |
Geen |
Geen |
Geen restrictie |
Richtlijn maagcarcinoom: Module 2 ‘Diagnostiek M-stadium’
|
Clusterlid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Gisbertz |
Slokdarmkanker en maagkanker chirurg - Amsterdam UMC |
Geen |
Geen |
Geen restrictie |
|
Van Det |
Gastro-intestinaal chirurg Ziekenhuis groep Twente (ZGT) |
- Proctor/Instructor voor Intuitive Surgical betreffende Robot-Assisted operaties in de upper-GI zoals: - Slokdarm resecties - Maagresecties - Hernia diafragmatica. |
Geen |
Geen restrictie |
Richtlijn maagcarcinoom: Module 3 ‘Adjuvante therapie bij maagcarcinoom’
|
Clusterlid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Rutten |
Radiotherapeut, Radboud UMC |
Geen |
Geen |
Geen restrictie |
|
Slingerland |
Internist-oncoloog LUMC |
Geen |
- Advisory board Lilly en BMS |
De NIV is gevraagd extra reviewers af te vaardigen tijdens de commentaarfase met betrekking tot de modules over immunotherapie en chemoradiatie. |
Richtlijn maagcarcinoom: Module 4 ‘Biomarker diagnostiek: PD-L1 bepaling’
|
Clusterlid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Slingerland |
Internist-oncoloog LUMC |
Geen |
- Advisory board Lilly en BMS |
Geen restrictie |
|
Van Grieken |
Patholoog, Amsterdam UMC (locatie Vumc), Amsterdam |
Detachering Expertisepanel poliepen BVO-DK, Screeningsorganisatie BVO darmkanker (3 uur/week) |
- KWF - Identificatie van markers voor response op immunotherapie - projectleider - KWF - CRITICS-II klinische trial voor resectabel maagcarcinoom - ZonMW - Effect van chemotherapie bij patienten met microsatelliet instabiel resectabel maagcarcinoom. - projectleider |
Geen restrictie |
|
Kodach |
Patholoog, NKI/AVL |
Geen |
Deelname studie inter-observer variabiliteit voor PD-L1 CPS in maagcarcinomen, gefinancierd door BMS, fee naar de werkgever AVL/NKI |
Geen restrictie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de afvaardiging van de Stichting voor Patiënten met kanker aan het Spijsverteringskanaal (SPKS). De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptmodule is tevens voor commentaar voorgelegd aan SPKS en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module 1 ‘Adjuvante immuuntherapie’ |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachten geen substantiële financiële gevolgen zal hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 2 ‘M-stadiëring’ |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachten geen substantiële financiële gevolgen zal hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 3 ‘Adjuvante therapie’ |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachten geen substantiële financiële gevolgen zal hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 4 ‘Biomarker diagnostiek: PD-L1 expressie’ |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachten geen substantiële financiële gevolgen zal hebben voor de collectieve uitgaven. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Need-for-update, prioritering en uitgangsvragen
Tijdens de need-for-update fase inventariseerde het cluster de geldigheid van de modules binnen het cluster. Naast de betrokken wetenschappelijke verenigingen en patiëntenorganisaties zijn hier ook andere stakeholders voor benaderd in juni 2021.
Per module is aangegeven of deze geldig is, kan worden samengevoegd met een andere module, obsoleet is en kan vervallen of niet meer geldig is en moet worden herzien. Ook was er de mogelijkheid om nieuwe onderwerpen voor modules aan te dragen die aansluiten bij één (of meerdere) richtlijn(en) behorend tot het cluster. De modules die door één of meerdere partijen werden aangekaart als ‘niet geldig’ zijn meegegaan in de prioriteringsfase. Deze module is geprioriteerd door het cluster.
Voor de geprioriteerde modules zijn door het cluster concept-uitgangsvragen herzien of opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde het cluster welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. Het cluster waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Het cluster definieerde klinisch (patiënt) relevante verschillen, tenminste voor de cruciale uitkomstmaten.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
Definitie |
|
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen.
De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID).
Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en deze worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door het cluster wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Het cluster heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
Bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar.
De commentaren werden verzameld en besproken met het cluster. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door het cluster. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.