Maagcarcinoom

Initiatief: NVMDL Aantal modules: 62

Maagcarcinoom - Tweedelijns systemische behandeling

Aanbeveling

Uitgangsvraag
Welke tweedelijnsbehandeling - best supportive care of systeem therapie (chemo- en/of targeted therapie) - zorgt voor de beste uitkomst bij patiënten met een gemetastaseerd of voortgeschreden irresectabel of een recidief carcinoom van de maag of gastro-oesophageale overgang, in termen van kwaliteit van leven en progressievrije en algehele overleving?

Voor zoekstrategie (zie {bijlage 21})

Aanbevelingen

Bij patiënten met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerd maagcarcinoom in goede conditie die progressief zijn op eerstelijns behandeling met (ten minste) een fluoropyrimidine en die in aanmerking willen komen voor tweedelijnsbehandeling dient paclitaxel met ramucirumab te worden gegeven.

.

Overwegingen

Uit het literatuuroverzicht blijkt dat de kwaliteit van de bewijsvoering voor de behandeling van lokaal voortgeschreden of gemetastaseerd maagcarcinoom over het algemeen laag tot zeer laag is. Bij de bespreking van de studies en het maken van de aanbevelingen wordt enkel gebruik gemaakt van de studies van ten minste matige kwaliteit.

Het standaardbeleid bij patiënten met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerd maagcarcinoom in de tweede lijn bestond tot voor kort vaak uit enkel best supportive care. Inmiddels is er bewijs van hoge kwaliteit dat chemotherapie met docetaxel of irinotecan bij deze patiëntengroep een langere overleving geeft dan best supportive care (3)  (1)  (4)  (2). Aangetekend moet worden dat niet aan alle PASKWIL criteria voldaan wordt. De HR is weliswaar < 0,7, maar voor de absolute overleving is niet meer dan 2 maanden verschil aangetoond.

Onderbouwing

1 Tweedelijns chemotherapie versus best supportive care
Er is bewijs van hoge kwaliteit dat chemotherapie met docetaxel of irinotecan een langere overleving geeft dan best supportive care, bij patiënten met een voortgeschreden irresectabel of gemetastaseerd carcinoom van de maag of gastro-oesophageale overgang en ziekteprogressie na eerdere chemotherapie (3)  (1)  (4)  (2).

Algehele kwaliteit van bewijs = hoog

2 Tweedelijns chemotherapie versus tweedelijns chemotherapie type b
Er is bewijs van lage kwaliteit dat irinotecan + cisplatine de progressievrije overleving verbetert, maar niet de overleving, bij patiënten met een recidief of gemetastaseerd maagcarcinoom, niet reagerend op eerstelijns therapie met S-1 (5).

Algehele kwaliteit van bewijs = laag

Er is bewijs van lage kwaliteit dat paclitaxel of docetaxel vs. irinotecan een betere progressievrije overleving geeft dan irinotecan, en bewijs van matige kwaliteit dat het een betere overleving geeft, bij patiënten met een recidief of gemetastaseerd maagcarcinoom die niet gereageerd hadden op eerdere chemotherapie (6)  (7).

Algehele kwaliteit van bewijs = laag

Er is bewijs van lage kwaliteit dat behandeling met irinotecan + fluorouracil de progressievrije en algehele overleving verbetert, in vergelijking met irinotecan bij patiënten met een gemetastaseerd of recidief carcinoom van de maag of gastro-oesophageale overgang, en ziekteprogressie binnen zes maanden na eerstelijns chemotherapie zonder irinotecan (8).

Algehele kwaliteit van bewijs = laag

3 Tweedelijns targeted therapie versus best supportive care en systemische therapie
Er is bewijs van lage kwaliteit dat de toevoeging van lapatinib aan paclitaxel in de tweedelijns behandeling van HER2-positief maagcarcinoom de progressievrije en algehele overleving verbetert (9)].

Algehele kwaliteit van bewijs lapatinib = laag

Er is bewijs van matige kwaliteit dat de progressievrije overleving verbetert, en bewijs van lage kwaliteit dat de overleving verbetert, met tweedelijns everolimus in vergelijking met placebo, en bewijs van zeer lage kwaliteit dat de kwaliteit van leven verbetert, bij patiënten met een voortgeschreden carcinoom van de maag of gastro-oesophageale overgang en ziekteprogressie (10)  (10).
Algehele kwaliteit van bewijs everolimus = laag

Er is bewijs van hoge kwaliteit dat de progressievrije overleving, en bewijs van matige kwaliteit dat de overleving van patiënten met voortgeschreden, irresectabel, recidief of gemetastaseerd carcinoom van de maag of gastro-oesophageale overgang én ziekteprogressie na chemotherapie met platinum of fluoropyrimidine, beter is na ramucirumab, in vergelijking met best supportive care, evenals met paclitaxel gecombineerd met ramucirumab in vergelijking met paclitaxel met placebo (11)  (12). Er is tegengesteld bewijs over of de kwaliteit van leven verbetert met de toevoeging van ramucirumab of niet.

Algehele kwaliteit van bewijs ramucirumab = matig

Er is bewijs van lage kwaliteit dat de overleving nagenoeg gelijk is met tweedelijns sunitinib + docetaxel, in vergelijking met docetaxel alleen, bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd maagcarcinoom (13).

Algehele kwaliteit van bewijs sunitinib = zeer laag

1 Tweedelijns chemotherapie versus best supportive care

Beschrijving van de studies
Een Koreaanse fase III trial evalueerde het effect van docetaxel of irinotecan vs. best supportive care bij patiënten (n=202) met een gemetastaseerd maagcarcinoom, die al één of twee eerdere chemotherapie kuren hadden ondergaan met zowel een fluoropyrimidine als een platinum verbinding (1). De behandelend arts maakte de keuze tussen docetaxel of irinotecan. De mediane leeftijd van patiënten was 56 jaar; 68% was man; 27% had eerder twee verschillende chemokuren ondergaan; en 21% had eerder chirurgie ondergaan. Meer patiënten in de chemotherapie arm kregen naast de chemotherapie nog andere therapie, in vergelijking met de best supportive care arm (44% vs. 22%, p=0,011). 77% van de patiënten in de chemotherapie arm die nog andere therapie kregen, kregen experimentele middelen zoals everolimus of sunitinib, meestal in onderzoeksverband.

Een andere, Duitse, fase III trial evalueerde het effect van irinotecan vs. best supportive care bij patiënten (n=40) met een voortgeschreden, irresectabel of gemetastaseerd maagcarcinoom of carcinoom van de gastro-oesophageale overgang, die ziekteprogressie hadden na een eerdere chemotherapie kuur zonder irinotecan (2). De studie werd voortijdig gestopt omdat te weinig patiënten werden gerekruteerd. De mediane leeftijd was 55-58 jaar; 86% vs. 58% van de patiënten was een man; 42-43% van de tumoren waren tumoren van de gastro-oesophageale overgang; en 29-32% van de patiënten onderging eerder een curatieve gastrectomie.

Een Engelse fase III trial evalueerde het effect van docetaxel + best supportive care vs. best supportive care alleen, bij patiënten met een voortgeschreden of gemetastaseerd carcinoom van de maag of van de gastro-oesophageale overgang (n=137) en tumor progressie binnen zes maanden na behandeling met een fluoropyrimidine + platinum verbinding (3). De mediane leeftijd was 65-66 jaar; 69% vs. 67% van de patiënten was een man; 87-88% had gemetastaseerd carcinoom; en 23% van de patiënten had een carcinoom van de gastro-oesophageale overgang.

Daarnaast werd een systematische review geselecteerd die de resultaten van deze drie trials in een meta-analyse samenvoegde (4).

Kwaliteit van het bewijs
Er werd niet afgewaardeerd volgens de GRADE-methode.

Effect op progressievrije overleving: kritische uitkomstmaat
Niet beschreven.

Effect op kwaliteit van leven: belangrijke uitkomstmaat
Niet beschreven.

Effect op overleving: kritische uitkomstmaat
Na een mediane follow-up van 20 maanden in de Koreaanse studie was de mediane overleving in de chemotherapie groep 5,3 maanden (95%BI: 4,1 tot 6,5) vs. 3,8 maanden (95%BI: 3,1 tot 4,5) in de best supportive care groep (HR sterfte 0,66; 95%BI: 0,49 tot 0,90) (1). In deze studie werden geen westerse patiënten behandeld.
Na een follow-up waarin alle patiënten waren gestorven in de Duitse studie was de mediane overleving in de irinotecan groep 4,0 maanden (95%BI: 3,6 tot 7,5) vs. 2,4 maanden (95%BI: 1,7 tot 4,9) in de best supportive care groep (HR sterfte 0,48; 95%BI: 0,25 tot 0,92) (2). In deze studie werden alleen westerse patiënten behandeld. Lokalisatie van de tumor (maag vs. gastro-oesophageale overgang) was geen factor die de overleving beïnvloedde in een univariate analyse.
Na een mediane follow-up van 12 maanden in de Engelse studie was het sterfterisico kleiner in de docetaxel groep, zowel in de patiënten met een primair maagcarcinoom (HR sterfte 0,73; 95%BI: 0,45 tot 1,17) als in de patiënten met een primair carcinoom van de gastro-oesophageale overgang (HR 0,56; 95%BI: 0,32 tot 0,98) (3). Als alle patiënten in deze studie werden meegenomen (inclusief 33 patiënten met een primair oesophagus carcinoom) was het sterfterisico in de docetaxel groep ook kleiner (HR 0,67; 95%BI: 0,49 tot 0,92; mediane overleving 5,2; 95%BI: 4,1 tot 5,9 vs. 3,6; 95%BI: 3,3 tot 4,4 maanden). In deze studie werden alleen westerse patiënten behandeld.
In een meta-analyse van deze drie trials was het sterfterisico kleiner na chemotherapie (HR sterfte 0,64; 95%BI: 0,52 tot 0,79) (4). Dit gold zowel voor irinotecan (HR sterfte 0,55; 95%BI: 0,40 tot 0,77) als voor docetaxel (HR sterfte 0,71; 95%BI: 0,56 tot 0,90); alsook voor alleen Europese patiënten (HR sterfte 0,63; 95%BI: 0,47 tot 0,84).

Tabel 1 Overleving in studies die tweedelijns chemotherapie vergeleken met best supportive care

Studie

Vergelijking

Aantal patiënten

Mediane overleving in maanden (95%BI)

HR sterfte (95%BI)

HR Westerse patiënten (95%BI)

Ford 2014  (3)

docetaxel + best supportive care vs. best supportive care

84 vs. 84 *

5,2 (4,1-5,9) vs.

3,6 (3,3-4,4) *

0,67 (0,49-0,92) *

alle

Kang 2012   (1)

docetaxel / irinotecan vs. best supportive care

133 vs. 69

5,3 (4,1-6,5) vs. 3,8 (3,1-4,5)

0,66 (0,49-0,90)

geen

Thuss-Patience 2011 (2)

irinotecan vs. best supportive care

21 vs. 19

4,0 (3,6-7,5) vs. 2,4 (1,7-4,9)

0,48 (0,25-0,92)

alle

Kim 2013 (4)

Meta-analyse genoemde 3 trials

238 vs. 172

ng

0,64 (0,52-0,79)

ng

Afkortingen: BI: betrouwbaarheidsinterval; ng: niet gerapporteerd; HR: hazard ratio
* Inclusief 33 (18%) patiënten met een primair oesophagus carcinoom

2 Tweedelijns chemotherapie versus tweedelijns chemotherapie type b

Beschrijving van de studies
Een Japanse fase III studie evalueerde het effect van irinotecan + cisplatine vs. irinotecan, bij 130 patiënten met een recidief of gemetastaseerd maagcarcinoom, niet reagerend op eerstelijns therapie met S-1 (5). Patiënten hadden een mediane leeftijd van 66 vs. 67 jaar; 77% vs. 87% was man; geen van de patiënten was van westerse afkomst en 0% had een primaire tumor van de gastro-oesophageale overgang.
Een andere Japanse fase III studie evalueerde het effect van paclitaxel vs. irinotecan bij 223 patiënten met een recidief of gemetastaseerd maagcarcinoom, die niet gereageerd hadden op chemotherapie met fluoropyrimidine + platinum, maar nog geen paclitaxel of irinotecan hadden gekregen (6). De mediane leeftijd van de patiënten was 65 jaar; 78% was man; geen van de patiënten was van westerse afkomst; 0% van de primaire tumoren was een tumor van de gastro-oesophageale overgang.
Een fase II studie onder 135 Europese en Aziatische patiënten met een voortgeschreden of gemetastaseerd carcinoom van de maag of van de gastro-oesophageale overgang, en progressie na een eerdere chemotherapie, evalueerde het effect van irinotecan vs. docetaxel (7). Patiënten hadden een mediane leeftijd van 56 vs. 62 vs. 58 jaar; 78% was man; 54% kwam uit Europa; en 16% vs. 20% vs. 32% had een primaire tumor van de gastro-oesophageale overgang.
Een Koreaanse fase II studie evalueerde het effect van irinotecan vs. irinotecan + 5-fluorouracil bij 59 patiënten met een gemetastaseerd of recidief carcinoom van de maag of gastro-oesophageale overgang, en ziekteprogressie binnen zes maanden na eerstelijns chemotherapie zonder irinotecan (8). Patiënten hadden een mediane leeftijd van 60 of 61 jaar; 69% vs. 47% was man; er waren geen westerse patiënten geïncludeerd; en 7-10% van de tumoren was primair een tumor van de gastro-oesophageale overgang.

Kwaliteit van het bewijs
Er werd afgewaardeerd volgens de GRADE-methodologie omdat sommige studies een hoog risico hadden op bias (er was mogelijk sprake van selectie bias, detectie bias of attrition bias); en vanwege imprecisie (het hoogste c.q. het laagste 95%BI zouden in een andere aanbeveling resulteren).

Effect op progressievrije overleving: kritische uitkomstmaat
Na een minimale follow-up van één jaar gaf behandeling met irinotecan + cisplatine een iets langere progressievrije overleving, vergeleken met irinotecan alleen (mediane progressievrije overleving 3,8 maanden; 95%BI: 3,0 tot 4,7 vs. 2,8; 95%BI 2,1 tot 3,3; HR progressie of sterfte 0,68; 95%BI: 0,47 tot 0,98) (5). In deze studie waren geen westerse patiënten geïncludeerd.
Wanneer paclitaxel met irinotecan werd vergeleken na een mediane follow-up van 17,6 maanden was de kans op progressievrije overleving iets hoger in de paclitaxel groep (HR geen progressie of overleving 1,14; 95%BI: 0,88 tot 1,49; mediane progressievrije overleving 3,6; 95%BI: 3,3 tot 3,8 vs. 2,3; 95% BI: 2,2 tot 3,1 maanden) (6). In deze studie werden geen westerse patiënten behandeld.
Na een onbekende follow-up was de mediane progressievrije overleving gelijk voor irinotecan (2,6; 95%BI: 1,5 tot 4,3) vs. docetaxel (2,7; 95%BI: 1,4 tot 5,5) (HR niet gerapporteerd)  (7) . Aparte resultaten voor Europese patiënten werden niet gegeven.
Na een onbekende follow-up had behandeling met irinotecan alleen een iets hoger risico op sterfte of progressie dan behandeling met irinotecan + 5-fluorouracil (mediane progressievrije overleving 2,2 maanden, 95%BI: 0,2 tot 4,3 vs. 3,0 maanden, 95%BI: 2,0 tot 3,7; HR sterfte of progressie 1,20; 95%BI: 0,72 tot 2,02) (8). In deze studie werden geen westerse patiënten behandeld.

Tabel 2 Progressievrije overleving in studies die tweedelijns chemotherapie type a vergeleken met tweedelijns chemotherapie type b

Studie

Vergelijking

Mediane progressievrije overleving in maanden (95%BI)

HR progressie of sterfte (95%BI)

Westerse patiënten

Higuchi 2014 (5)

irinotecan + cisplatine vs. irinotecan

3,8 (3,0-4,7) vs. 2,8 (2,1-3,3)

0,68 (0,47-0,98)

geen

Hironaka 2013 (6)

paclitaxel vs. irinotecan

3,6 (3,3-3,8) vs. 2,3 (2,2-3,1)

 

0,88 (0,67-1,14)

geen

Roy 2013   (7

docetaxel vs. irinotecan

2,7 (1,4-5,5) vs. 2,6 (1,5-4,3)

ng

ng

Sym 2013 (8)

irinotecan vs. irinotecan + 5-fluorouracil

2,2 (0,2-4,3) vs. 3,0 (2,0-3,7)

1,20 (0,72-2,02)

geen

Afkortingen: BI betrouwbaarheidsinterval; ng: niet gerapporteerd; HR: hazard ratio

Effect op kwaliteit van leven: belangrijke uitkomstmaat
niet gerapporteerd.

Effect op overleving: kritische uitkomstmaat
Het sterfterisico lag gelijk bij behandeling met irinotecan + cisplatine vs. behandeling met alleen irinotecan, na een follow-up van minimaal één jaar (HR sterfte 1,00; 95%BI: 0,69-1,44) (5). In deze studie waren geen westerse patiënten geïncludeerd.
In de vergelijking tussen paclitaxel en irinotecan lag het overlevingsrisico iets hoger na een mediane follow-up van 17,6 maanden in de paclitaxel groep (HR overleving 1,13; 95%BI: 0,86 tot 1,49; mediane overleving 9,5; 95%BI: 8,4 tot 10,7 vs. 8,4; 95%BI: 7,6 tot 9,8 maanden) (6). In deze studie werden geen westerse patiënten behandeld.
Na een onbekende follow-up was de mediane overleving gelijk voor irinotecan (7,8; 95%BI: 4,9 tot 9,2) vs. docetaxel (7,7; 95%BI: 5,3-12,3) (HR niet gerapporteerd)  (7) . Aparte resultaten voor Europese patiënten werden niet gegeven.
Na een onbekende follow-up lag het sterfterisico iets hoger bij behandeling met irinotecan alleen, in vergelijking met behandeling met irinotecan + 5-fluorouracil (mediane overleving 5,8 maanden; 95%BI: 3,0 tot 8,7 vs. 6,7; 95%BI: 5,3 tot 8,2; HR sterfte 1,21; 95%BI: 0,69 tot 2,11) (8). In deze studie werden geen westerse patiënten behandeld.

Tabel 3 Overleving in studies die tweedelijns chemotherapie type a vergeleken met tweedelijns chemotherapie type b

Studie

Vergelijking

Mediane overleving in maanden (95%BI)

HR sterfte (95%BI)

Westerse patiënten

Higuchi 2014 (5)

irinotecan + cisplatine vs. irinotecan

10,7 (ng) vs.10,1 (ng)

1,00 (0,69-1,44)

geen

Hironaka 2013 (6)

paclitaxel vs. irinotecan

9,5 (8,4-10,7) vs. 8,4 (7,6-9,8)

0,88 (0,67-1,16)

geen

Roy 2013   (7

docetaxel vs. irinotecan

7,7 ( 5,3-12,3) vs. 7,8 (4,9- 9,2)

ng

ng

Sym 2013 (8)

irinotecan vs. irinotecan + 5-fluorouracil

5,8 (3,0-8,7) vs. 6,7 (5,3-8,2)

1,21 (0,69-2,11)

geen

Afkortingen: BI betrouwbaarheidsinterval; ng: niet gerapporteerd; HR: hazard ratio

3 Tweedelijns targeted therapie versus best supportive care en systemische therapie

Beschrijving van de studies
Een Aziatische fase III studie evalueerde het effect van lapatinib + paclitaxel vs. paclitaxel bij 261 patiënten met een HER2-positief maagcarcinoom en progressie na eerdere behandeling (9). Patiënten waren gemiddeld 61-60 jaar oud; 77-82% was man; geen van de patiënten was van westerse afkomst; en 0% van de patiënten had een carcinoom van de gastro-oesophageale overgang.
Eén internationale fase III studie evalueerde het effect van everolimus + best supportive care vs. placebo + best supportive care (10). Er werden 656 patiënten met een voortgeschreden carcinoom van de maag of gastro-oesophageale overgang en ziekteprogressie na één of twee chemokuren gerandomiseerd. De mediane leeftijd van de patiënten was 62 jaar; 74% was man; 35-38% was blank; en 32-37% had een carcinoom van de gastro-oesophageale overgang.
Twee internationale fase III studies evalueerden het effect van ramucirumab. De eerste studie evalueerde ramucirumab + best supportive care vs. placebo + best supportive care (11). Ze randomiseerde 355 patiënten met een voortgeschreden, irresectabel, recidief of gemetastaseerd carcinoom van de maag of gastro-oesophageale overgang én ziekteprogressie na chemotherapie met platinum of fluoropyrimidine. Patiënten waren gemiddeld 60 jaar oud; rond de 70% was man; rond de 70% was een westerse populatie; en rond de 25% had een primaire tumor van de gastro-oesophageale overgang. De tweede studie evalueerde ramucirumab + paclitaxel vs. placebo + paclitaxel (12). Ze randomiseerde 665 patiënten met een voortgeschreden, irresectabel, recidief of gemetastaseerd carcinoom van de maag of gastro-oesophageale overgang én ziekteprogressie binnen vier maanden na chemotherapie met platinum of fluoropyrimidine. Patiënten hadden een mediane leeftijd van 61 jaar; rond de 70% was man; rond de 60% was een westerse populatie; en rond de 20% had een primaire tumor van de gastro-oesophageale overgang.
Een Koreaanse fase II studie evalueerde het effect van sunitinib + docetaxel vs. docetaxel, bij 107 patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd maagcarcinoom en progressie na eerstelijns behandeling met een fluoropyrimidine + platinum verbinding (13) . De mediane leeftijd van de patiënten was 53 jaar: 70% was man; geen van de patiënten was van westerse afkomst; 0% van de primaire tumoren was van de gastro-oesophageale overgang.

Kwaliteit van het bewijs
Er werd afgewaardeerd volgens de GRADE methodologie vanwege een hoog risico op bias òf vanwege imprecisie (het hoogste c.q. het laagste 95%BI zouden in een andere of in een tegengestelde aanbeveling resulteren, of er was sprake van tegengestelde resultaten), en/of omdat het slechts één trial met positieve resultaten betrof.

Effect op progressievrije overleving: kritische uitkomstmaat
De progressievrije overleving na 12 maanden follow-up was langer na lapatinib + paclitaxel in vergelijking met paclitaxel alleen (5,4 vs. 4,4 maanden, 95%BI niet gegeven; HR progressie of sterfte 0,85; 95%BI: 0,63 tot 1,13) (9). In deze studie waren geen westerse patiënten geïncludeerd.
De mediane progressievrije overleving na een mediane follow-up van 14,3 maanden was iets langer na everolimus, in vergelijking met placebo (1,7; 95%BI: 1,5 tot 1,9 vs. 1,4; 95%BI: 1,4 tot 1,5 maanden; HR voor progressie of sterfte 0,66; 95%BI: 0,56 tot 0,78) (10).
Voor wat betreft ramucirumab was de mediane progressievrije overleving (na een onbekende follow-up) langer na ramucirumab in de eerste internationale studie (2,1; inter quartile range (IQR): 1,3 tot 4,2 vs. 1,3 maanden; IQR: 1,1 tot 2,1) (HR voor progressie of sterfte 0,48; 95%BI: 0,38 tot 0,62) (11). De HR voor progressie of sterfte was 0,45 (95%BI: 0,34 tot 0,60) voor blanke patiënten; en 0,47 (95%BI: 0,35 tot 0,64) voor patiënten uit Europa, Noord Amerika of Australië.
In de tweede ramucirumab studie was de mediane progressievrije overleving - na een mediane follow-up van 7,9 maanden - ook langer na ramucirumab (4,4 maanden, 95%BI: 4,2 tot 5,3 vs. 2,9; 95%BI: 2,8 tot 3,0; HR progressie of sterfte 0,64; 95%BI: 0,54 tot 0,75) (12). Resultaten in de subgroep westerse patiënten waren vergelijkbaar (HR 0,63; 95%BI: 0,51 tot 0,79).

Tabel 4 Progressievrije overleving in studies die tweedelijns targeted therapie vergeleken met tweedelijns chemotherapie of best supportive care

Studie

Vergelijking

Mediane progressievrije overleving in maanden (95%BI)

HR progressie of sterfte (95%BI)

Westerse patiënten

Li 2013 (14)

apatinib 1 dd 850 mg vs. apatinib 2 dd 425 mg vs. placebo

3,7 (2,2-6,8) vs. 3,2 (2,4-4,5) vs. 1,4 (1,2-1,8)

0,18 (0,10-0,34) en 0,21 (0,11-0,38)

geen

Satoh 2014 (9)

lapatinib + paclitaxel vs. paclitaxel

5,4 (ng) vs. 4,4 (ng)

0,85 (0,63-1,13)

geen

Ohtsu 2013 (10)

everolimus + best supportive care vs. best supportive care

1,7 (1,5-1,9) vs. 1,4 (1,4-1,5)

0,66 (0,56-0,78)

ng

Fuchs 2014 (11)

ramucirumab + best supportive care vs. placebo + best supportive care

2,1 (IQR: 1,3-4,2) vs. 1,3 (1,1-2,1)

0,48 (0,38-0,62)

0,47 (0,35-0,64)

Wilke 2014 (12)

ramucirumab + paclitaxel vs. placebo + paclitaxel

4,4 (4,2-5,3) vs. 2,9 (2,8-3,0)

0,64 (0,54-0,75)

0,63 (0,51-0,79)

Afkortingen: BI betrouwbaarheidsinterval; IQR: interquartile range; ng: niet gerapporteerd; HR: hazard ratio

Effect op kwaliteit van leven: belangrijke uitkomstmaat
Voor apatinib vs. placebo werden er geen significante verschillen gevonden in de EORTC-QoL-C30 vragenlijsten (data niet gerapporteerd) (14) deze studie waren geen westerse patiënten geïncludeerd.
De mediane tijd tot aan een verslechtering van de ECOG performance status bedroeg 2,3 maanden in de everolimus groep vs. 2,2 maanden in de placebogroep (HR 0,96; 95%BI: 0,76 tot 1,20) (10). De mediane tijd tot aan een verslechtering van 5% of meer op een globale kwaliteit van leven schaal was iets korter in de everolimus groep (1,51 vs. 1,45 maanden; HR 0,84; 95%BI: 0,69 tot 1,03). Voor wat betreft ramucirumab was de mediane tijd tot aan een verslechtering van de ECOG performance status tot een score van 2 of lager 5,1 maanden (IQR: 1,9 tot 16,8) in de ramucirumab groep vs. 2,4 maanden (IQR: 1,3 tot niet beschikbaar) in de best supportive care groep (HR: 0,59; 95%BI: 0,41 tot 0,83) (11). In de ramucirumab + paclitaxel groep verschilden de scores op de EORTC QLQ-C30 en op de EQ-5D vragenlijsten aan het einde van de behandeling nauwelijks van de scores in de placebo + paclitaxel groep (49,0; standaard deviatie (SD): 23,0 vs. 48,3; SD: 23,9 respectievelijk 0,61; SD: 0,32 vs. 0,60; SD: 0,35) (12).

Effect op overleving: kritische uitkomstmaat
Apatinib verlengde de mediane overleving, in vergelijking tot placebo (1 x 850 mg 4,8 maanden; 95%BI: 4,0 tot 6,0 vs. 2 x 425 mg 4,3; 95%BI: 3,8 tot 4,8 vs. placebo 2,5; 95%BI: 1,9 tot 3,7) (14). Het sterfterisico was kleiner na apatinib (HR sterfte 0,37; 95%BI: 0,22 tot 0,62 voor apatinib 1 x 850 mg vs. placebo; HR sterfte 0,41; 95%BI: 0,24 tot 0,72 voor apatinib 2 x 425 mg vs. placebo. In deze studie waren geen westerse patiënten geïncludeerd.
Lapatinib + paclitaxel verlaagde het sterfterisico in vergelijking met paclitaxel alleen (mediane overleving 11,0 vs. 8,9 maanden, 95%BI niet gegeven; HR sterfte 0,84; 95%BI: 0,64 tot 1,11) (9). In deze studie waren geen westerse patiënten geïncludeerd.
De mediane overleving in de everolimus groep was iets langer, in vergelijking met de placebo groep (5,4 vs. 4,3 maanden; HR sterfte 0,90; 95%BI: 0,75 tot 1,08) (10). De overleving in blanke of Europese subgroepen was gelijkaardig.
De mediane overleving in de ramucirumab groep was 5,2 maanden (IQR: 2,3 tot 9,9) vs. 3,8 maanden (IQR: 1,7 tot 7,1) in de best supportive care groep (HR sterfte 0,78; 95%BI: 0,60 tot 1,00; p=0,047) (11). De HR voor sterfte was gelijkaardig onder alleen blanke patiënten (HR 0,78; 95%BI: 0,59 tot 1,04) en onder bewoners uit Europa, Noord Amerika of Australië (HR 0,90; 95%BI: 0,67 tot 1,21).
In de andere ramucirumab studie was de mediane overleving in de ramucirumab + paclitaxel groep 9,6 maanden (95%BI: 8,5 tot 10,8) vs. 7,4; 95%BI: 6,3 tot 8,4) in de placebo + paclitaxel groep (HR sterfte 0,81; 95%BI: 0,68 tot 0,96) (12). Het sterfterisico in de westerse populatie was gelijkaardig (HR 0,73; 95%BI: 0,58 tot 0,91).
Het sterfterisico was nagenoeg gelijk na sunitinib + docetaxel, in vergelijking met docetaxel alleen (HR sterfte 1,06; 95%BI: 0,67 tot 1,67) (13) .

Tabel 5 Overleving in studies die tweedelijns targeted therapie vergeleken met tweedelijns chemotherapie of best supportive care

Studie

Vergelijking

Mediane overleving in maanden (95%BI)

HR sterfte (95%BI)

Westerse patiënten

Satoh 2014 (9)

lapatinib + paclitaxel vs. paclitaxel

11,0 (ng) vs. 8,9 (ng)

0,84 (0,64-1,11)

geen

Ohtsu 2013 (10)

everolimus + best supportive care vs. best supportive care

5,4 (4,8-6,0) vs. 4,3 (3,8-5,5)

0,90 (0,75-1,08)

ng

Fuchs 2014 (11)

ramucirumab + best supportive care vs. placebo + best supportive care

5,2 (IQR: 2,3-9,9) vs. 3,8 (1,7-7,1)

0,78 (0,60-1,00)

0,90 (0,67-1,21)

Wilke 2014 (12)

ramucirumab + paclitaxel vs. placebo + paclitaxel

9,6 (8,5-10,8) vs. 7,4 (6,3-8,4)

0,81 (0,68-0,96)

0,73 (0,58-0,91)

Yi 2012 (13

sunitinib + docetaxel vs. docetaxel

ng

1,06 (0,67-1,67)

geen

Afkortingen: BI betrouwbaarheidsinterval; IQR: interquartile range; ng: niet gerapporteerd; HR: hazard ratio

  1. 1 - Kang J.H, Lee S.I, Lim D.H et al. Salvage chemotherapy for pretreated gastric cancer: A randomized phase III trial comparing chemotherapy plus best supportive care with best supportive care alone. J Clin Oncol. 2012;30(13):1513-8 [link]
  2. 2 - Thuss-Patience PC, Kretzschmar A, Bichev D et al. Survival advantage for irinotecan versus best supportive care as second-line chemotherapy in gastric cancer--a randomised phase III study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). European Journal of Cancer. 2011;47(15):2306-14 [link]
  3. 3 - Ford HE, Marshall A, Bridgewater JA et al. Docetaxel versus active symptom control for refractory oesophagogastric adenocarcinoma (COUGAR-02): an open-label, phase 3 randomised controlled trial. The Lancet Oncology. 2014;15(1):78-86 [link]
  4. 4 - Kim HJ, Kim SY, Kim TY et al. Second-line chemotherapy versus supportive cancer treatment in advanced gastric cancer: a meta-analysis. Annals of Oncology. 2013;24(11):2850-4 [link]
  5. 5 - Higuchi K, Tanabe S, Shimada K et al. Biweekly irinotecan plus cisplatin versus irinotecan alone as second-line treatment for advanced gastric cancer: a randomised phase III trial (TCOG GI-0801/BIRIP trial). European Journal of Cancer. 2014;50(8):1437-45 [link]
  6. 6 - Hironaka S, Ueda S, Yasui H et al. Randomized, open-label, phase III study comparing irinotecan with paclitaxel in patients with advanced gastric cancer without severe peritoneal metastasis after failure of prior combination chemotherapy using fluoropyrimidine plus platinum: WJOG 4007 trial. Journal of Clinical Oncology. 2013;31(35):4438-44 [link]
  7. 7 - Roy AC, Park SR, Cunningham D et al. A randomized phase II study of PEP02 (MM-398), irinotecan or docetaxel as a second-line therapy in patients with locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma. Annals of Oncology. 2013;24(6):1567-73 [link]
  8. 8 - Sym SJ, Hong J, Park J et al. A randomized phase II study of biweekly irinotecan monotherapy or a combination of irinotecan plus 5-fluorouracil/leucovorin (mFOLFIRI) in patients with metastatic gastric adenocarcinoma refractory to or progressive after first-line chemotherapy. Cancer Chemotherapy & Pharmacology. 2013;71(2):481-8 [link]
  9. 9 - Satoh T, Xu R-H, Cheol Chung H et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN--a randomized, phase III study. Journal of Clinical Oncology. 2014;32(19):2039-49 [link]
  10. 10 - Ohtsu A, Ajani JA, Bai Y-X et al. Everolimus for previously treated advanced gastric cancer: results of the randomized, double-blind, phase III GRANITE-1 study. Journal of Clinical Oncology. 2013;31(31):3935-43 [link]
  11. 11 - Fuchs CS, Tomasek J, Yong C.J et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): An international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2014;383(9911):31-9 [link]
  12. 12 - Wilke H, Muro K, Cutsem E et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): A double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncology. 2014;15(11):1224-35 [link]
  13. 13 - Yi JH, Lee J, Park SH et al. Randomised phase II trial of docetaxel and sunitinib in patients with metastatic gastric cancer who were previously treated with fluoropyrimidine and platinum. British Journal of Cancer. 2012;106(9):1469-74 [link]
  14. 14 - Li J, Qin S, Xu J et al. Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer: results from a randomized, placebo-controlled, parallel-arm, phase II trial. Journal of Clinical Oncology. 2013;31(26):3219-25 [link]

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-03-2017

Laatst geautoriseerd  : 01-07-2016

Versie 2.1 (2016)/versie 2.2 (2017)

Met het oog op toekomstig onderhoud van de richtlijn (zie bijlage 11) heeft de NVMDL zich bereid verklaart voor deze richtlijn als coördinerend regiehouder op te willen treden.

Versie 1.0 (2009)
De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren. De VIKC is financieel verantwoordelijk en draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn

 

Actualisatie

Versie 2.1 (2016)/versie 2.2 (2017)
De bij deze revisie gewijzigde c.q. toegevoegde modules zijn in juni 2016 geautoriseerd. Naast deze modules is een eerste, voorlopige versie van een Onderhoudsplan opgesteld. Het is de bedoeling dat een (nog in te stellen) richtlijnwerkgroep c.q. kerngroep met verlengd mandaat voortaan jaarlijks beoordeelt voor welke bestaande modules er nieuwe relevante evidence is gepubliceerd én of er nieuwe relevante knelpunten zijn. Op basis daarvan adviseert deze werkgroep c.q. kerngroep de betrokken verenigingen welke modules c.q. onderwerpen bij nieuw tussentijds onderhoud van de richtlijn de hoogste prioriteit hebben.

Versie 1.0 (2009)
De geldigheidsduur van deze richtlijn is vastgesteld op 5 jaar. De geldigheidstermijn voor de richtlijn wordt vanuit IKNL bewaakt. Om verscheidene redenen kan herziening eerder dan beoogd nodig zijn. De Landelijke Werkgroep Gastro-intestinale Tumoren toetst daarom jaarlijks de actualiteit van de richtlijn. Het bestuur van deze landelijke werkgroep draagt de verantwoordelijkheid om de behoefte voor herziening van de huidige richtlijn bij de beroepsgroepen te peilen. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld. Uiterlijk in 2013 zal een nieuwe multidisciplinaire werkgroep worden geïnstalleerd voor een herziene versie van de richtlijn.

 

 

Versie 2.1 (2016)/versie 2.2 (2017)

Met het oog op toekomstig onderhoud van de richtlijn (zie bijlage 11) heeft de NVMDL zich bereid verklaart voor deze richtlijn als coördinerend regiehouder op te willen treden.

Versie 1.0 (2009)
De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren. De VIKC is financieel verantwoordelijk en draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen

Doel en doelgroep

Doelstelling
Een richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van zorgprofessionals en zorggebruikers, gericht op het verbeteren van de kwaliteit van zorg, berustend op wetenschappelijk onderzoek aangevuld met expertise en ervaringen van zorgprofessionals en zorggebruikers. Deze richtlijn beoogt een leidraad te geven voor het handelen in de dagelijkse praktijk en geeft daartoe aanbevelingen over diagnose, behandeling, begeleiding en follow-up van patiënten met een maagcarcinoom.

Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een maagcarcinoom, zoals maag-darm-lever artsen, radiologen en nucleair-geneeskundigen, chirurgen, pathologen, radiotherapeuten, medisch oncologen, diëtisten, (gespecialiseerd) verpleegkundigen en huisartsen. Tevens kan de richtlijn houvast bieden aan patiënten en hun naasten. Deze richtlijn wordt gebruikt voor het maken van patiënteninformatiemateriaal op http://www.kanker.nl/.

Samenstelling werkgroep

Versie 2.1 (2016)/versie 2.2 (2017)

Voor deze revisies van de richtlijn is najaar 2014 een nieuwe multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Daarbij zijn enkele nieuwe mandaterende verenigingen toegevoegd. Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) zorgde voor de ondersteuning en begeleiding van de werkgroep.

 

Versie 1.0 (2009)
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is najaar 2007 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Medisch specialisten werkzaam bij de diagnostiek en behandeling van het maagcarcinoom zijn afgevaardigd namens de wetenschappelijke- en beroepsverenigingen. Bij de samenstelling van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen en vertegenwoordiging van de verschillende disciplines. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en hebben van hun verenigingen het mandaat voor hun inbreng gekregen. Een diëtist was verantwoordelijk voor het onderwerp ‘indicaties voor voedings- en/of vitamine ondersteuning'. Medewerkers van onderzoeksbureau Pallas gaven methodologische ondersteuning aan de werkgroep. Twee medewerkers van de VIKC waren verantwoordelijk voor de secretariële ondersteuning en procesbegeleiding.

Versie 2.1 (2016)/versie 2.2 (2017)

Kerngroepleden
Prof. dr. P.D. Siersema, voorzitter, maag-darm-leverarts (NVMDL)
Mw. dr. A. Cats, voorzitter, maag-darm-leverarts (NVMDL)
Mw. prof. dr. H.W.M. van Laarhoven, internist-oncoloog (NIV/NVMO)
Mw. dr. K.J. Neelis, radiotherapeut-oncoloog (NVRO)
Dr. E.J. Spillenaar-Bilgen, chirurg (NVvH)

Overige werkgroepleden
Mw. C.M.M. Acosta-van de Griendt, verpleegkundig specialist (V&VN)
Mw. dr. M.G.E.M. Ausems, klinisch geneticus (VKGN)
Dr. M.J. Deenen, klinisch farmacoloog/ziekenhuisapotheker (NVZA)
Mw. A. Droop, diëtist (NVD)
Mw. dr. S.S. Gisbertz, chirurg (NVvH)
Mw. dr. N.C.T. van Grieken, patholoog (NVVP)
Dr. H.H. Hartgrink, chirurg (NVvH)
Mw. prof. dr. G.A.P. Hospers, internist-oncoloog (NIV)
Dr. E.P.M. Jansen, radiotherapeut-oncoloog (NVRO)
Mw. drs. J.H.F. Leemhuis, patiëntenvertegenwoordiger (LmK)
Dr. J. Nederend, radioloog (NVvR)
Drs. F.P.J. Peters, internist-oncoloog (NIV)
Mw. dr. J.W. van Sandick, chirurg-oncoloog (NVvH)
Dr. S.H. Sastrowijoto, patholoog (NVVP)
Mw. dr. E.M. Timmermans, patiëntenvertegenwoordiger (SPKS)
Dr. E. Vegt, nucleair geneeskundige (NVNG)
Mw. D. Westenberg, verpleegkundig specialist (V&VN)

Ondersteuning IKNL

Drs. J.J.F. de Groot, senior adviseur

Mw. N.J. Munneke, secretaresse

Mw. dr. L. Veerbeek, adviseur (tot 1 januari 2016) 

Versie 1.0 (2009)

Werkgroepleden

Dr. R.L.H. Jansen, voorzitter, internist-oncoloog,

Dr. J.J.G.H.M. Bergman, maag-darm-leverarts

Mw. A. Droop, diëtiste                 

Dr. M. Eeftinck Schattenkerk, chirurg

Mw. dr. N.C.T. van Grieken, patholoog            

Dr. H.H. Hartgrink, oncologisch chirurg                  

Mw. dr. G.A.P. Hospers, internist-oncoloog

E.P.M. Jansen, radiotherapeut

Dr. F.M. Nagengast, maag-darm-leverarts

Mw. dr. I.D. Nagtegaal, patholoog            

Mw. dr. E.L. van Persijn van Meerten, radioloog

Prof.dr. P.D. Siersema, maag-darm-leverarts

Dr. B.L.A.M. Weusten, maag-darm-leverarts

Mw. dr. I.M.A. Joung, procesbegeleider

Redactie

Dr. H.H. Hartgrink, oncologisch chirurg

Dr. R.L.H. Jansen, internist-oncoloog

Mw. dr. I.M.A. Joung, procesbegeleider

Mw. S. Janssen-van Dijk, secretaresse

 

 

Versie 2.1 (2016)/versie 2.2 (2017)

Voor deze revisies van de richtlijn is najaar 2014 een nieuwe multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Daarbij zijn enkele nieuwe mandaterende verenigingen toegevoegd (zie bijlage 1). Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) zorgde voor de ondersteuning en begeleiding van de werkgroep.

 

Versie 1.0 (2009)
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is najaar 2007 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Medisch specialisten werkzaam bij de diagnostiek en behandeling van het maagcarcinoom zijn afgevaardigd namens de wetenschappelijke- en beroepsverenigingen (zie bijlage 1). Bij de samenstelling van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen en vertegenwoordiging van de verschillende disciplines. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en hebben van hun verenigingen het mandaat voor hun inbreng gekregen. Een diëtist was verantwoordelijk voor het onderwerp ‘indicaties voor voedings- en/of vitamine ondersteuning'. Medewerkers van onderzoeksbureau Pallas gaven methodologische ondersteuning aan de werkgroep. Twee medewerkers van de VIKC waren verantwoordelijk voor de secretariële ondersteuning en procesbegeleiding.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt verspreid onder de professionals via de (wetenschappelijke) verenigingen en de regionale Integrale Kankercentra. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Daarnaast wordt de richtlijn beschikbaar gesteld op www.oncoline.nl (de website van IKNL).

In principe worden voor de evaluatie van de aanbevelingen in de richtlijn richtlijnindicatoren opgesteld. Middels een documentatieproject kan met behulp van deze indicatoren worden vastgesteld in hoeverre de richtlijn wordt nageleefd. De informatie uit het documentatieproject kan input leveren bij de revisie van de richtlijn.

Werkwijze

Versie 2.2 (2017)
De evidence based aanpassingen m.b.t. onderdelen behandeling vroegcarcinoom, lymfadenectomie, omentectomie en laparoscopische versus open maagresectie zijn gebaseerd op systematische searches naar en beoordeling van relevante literatuur; daarbij is gebruik gemaakt van de GRADE methodiek. De aanpassingen m.b.t. de onderdelen Her2Neu (pathologie) en postoperatief beleid (voeding) zijn gebaseerd op elders ontwikkelde (inter)nationale richtlijnen.

Versie 2.1 (2016)
De evidence based aanpassingen van de richtlijn zijn gebaseerd op systematische searches naar en beoordeling van relevante literatuur. Zie betreffende modules voor meer informatie over de gebruikte zoekstrategieën. Wat betreft de beoordeling is voor de gereviseerde ‘diagnostische (sub)modules' (over respectievelijk diagnostische laparoscopie en FDG-PET) gebruik gemaakt van de EBRO methodiek. Voor de overige - ‘therapeutische' - (sub)modules (over respectievelijk adjuvante chemoradiatie, systeemtherapie, HIPEC en vitamine B12 toediening) is gebruik gemaakt van de GRADE methodiek.

Versie 1.0 (2009)

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties. Er is een goede, recente richtlijn beschikbaar van SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) over ‘Management of oesophageal and gastric cancer' 199. Voor deze richtlijn is op systematische wijze naar literatuur gezocht en is een beoordeling op basis van niveaus van bewijs aan de literatuur gegeven. Deze richtlijn was het uitgangspunt voor de huidige richtlijn, dat wil zeggen dat de huidige richtlijn gebaseerd is op de studies gebruikt in de SIGN richtlijn, aangevuld met meer recente studies. Om deze reden is de zoekactie beperkt tot de periode vanaf 2002. Recente studies (tot en met januari 2008) zijn hieraan toegevoegd. Daarnaast werden enkele recent verschenen artikelen meegenomen.

Er werd gezocht in de databases Medline en de Cochrane Library. Voor iedere vraag werd een aparte zoekstrategie gebruikt (zie zoekstrategie). Gezocht werd naar publicaties in de talen Nederlands, Engels, Duits en Frans. ‘Case-reports' werden geëxcludeerd. Referentielijsten van andere richtlijnen aangaande maagcarcinomen (Earle 200362; NCCN 2008261; Peeters 2008170) werden gescreend op het voorkomen van nieuwe referenties. Ook werden artikelen geselecteerd uit referentielijsten van reeds gevonden artikelen.

Aanbevelingen werden gebaseerd op ‘best evidence' en daarom werd tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht; 1. Meta-analyses en systematische reviews; 2. Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT´s); 3. Gecontroleerde studies (CT's). Waar deze niet voorhanden waren, werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek, vergelijkende patiënt controleonderzoeken of niet-vergelijkend onderzoek. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs, waarbij de indeling in tabel 1 is gebruikt (gebaseerd op Handleiding Richtlijnontwikkeling CBO258).

Indien er voor een bepaalde vraag voldoende kwalitatief goede studies van een hoger niveau beschikbaar waren werd geen gebruik gemaakt van studies van een lager niveau. Bijvoorbeeld als er een goede systematische review beschikbaar was die de vraag beantwoordde is niet verder gezocht naar RCT´s. Als er geen systematische review maar wel voldoende goed uitgevoerde RCT´s waren is niet gezocht naar CT's.

De mate van bewijskracht en niveau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende hoofdstukken weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd is daarbij vermeld

Volgende:
Voeding