1 Tweedelijns chemotherapie versus best supportive care
Er is bewijs van hoge kwaliteit dat chemotherapie met docetaxel of irinotecan een langere overleving geeft dan best supportive care, bij patiënten met een voortgeschreden irresectabel of gemetastaseerd carcinoom van de maag of gastro-oesophageale overgang en ziekteprogressie na eerdere chemotherapie (3)  (1)  (4)  (2).

Algehele kwaliteit van bewijs = hoog

2 Tweedelijns chemotherapie versus tweedelijns chemotherapie type b
Er is bewijs van lage kwaliteit dat irinotecan + cisplatine de progressievrije overleving verbetert, maar niet de overleving, bij patiënten met een recidief of gemetastaseerd maagcarcinoom, niet reagerend op eerstelijns therapie met S-1 (5).

Algehele kwaliteit van bewijs = laag

Er is bewijs van lage kwaliteit dat paclitaxel of docetaxel vs. irinotecan een betere progressievrije overleving geeft dan irinotecan, en bewijs van matige kwaliteit dat het een betere overleving geeft, bij patiënten met een recidief of gemetastaseerd maagcarcinoom die niet gereageerd hadden op eerdere chemotherapie (6)  (7).

Algehele kwaliteit van bewijs = laag

Er is bewijs van lage kwaliteit dat behandeling met irinotecan + fluorouracil de progressievrije en algehele overleving verbetert, in vergelijking met irinotecan bij patiënten met een gemetastaseerd of recidief carcinoom van de maag of gastro-oesophageale overgang, en ziekteprogressie binnen zes maanden na eerstelijns chemotherapie zonder irinotecan (8).

Algehele kwaliteit van bewijs = laag

3 Tweedelijns targeted therapie versus best supportive care en systemische therapie
Er is bewijs van lage kwaliteit dat de toevoeging van lapatinib aan paclitaxel in de tweedelijns behandeling van HER2-positief maagcarcinoom de progressievrije en algehele overleving verbetert (9)].

Algehele kwaliteit van bewijs lapatinib = laag

Er is bewijs van matige kwaliteit dat de progressievrije overleving verbetert, en bewijs van lage kwaliteit dat de overleving verbetert, met tweedelijns everolimus in vergelijking met placebo, en bewijs van zeer lage kwaliteit dat de kwaliteit van leven verbetert, bij patiënten met een voortgeschreden carcinoom van de maag of gastro-oesophageale overgang en ziekteprogressie (10)  (10).
Algehele kwaliteit van bewijs everolimus = laag

Er is bewijs van hoge kwaliteit dat de progressievrije overleving, en bewijs van matige kwaliteit dat de overleving van patiënten met voortgeschreden, irresectabel, recidief of gemetastaseerd carcinoom van de maag of gastro-oesophageale overgang én ziekteprogressie na chemotherapie met platinum of fluoropyrimidine, beter is na ramucirumab, in vergelijking met best supportive care, evenals met paclitaxel gecombineerd met ramucirumab in vergelijking met paclitaxel met placebo (11)  (12). Er is tegengesteld bewijs over of de kwaliteit van leven verbetert met de toevoeging van ramucirumab of niet.

Algehele kwaliteit van bewijs ramucirumab = matig

Er is bewijs van lage kwaliteit dat de overleving nagenoeg gelijk is met tweedelijns sunitinib + docetaxel, in vergelijking met docetaxel alleen, bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd maagcarcinoom (13).

Algehele kwaliteit van bewijs sunitinib = zeer laag

1 Tweedelijns chemotherapie versus best supportive care

Beschrijving van de studies
Een Koreaanse fase III trial evalueerde het effect van docetaxel of irinotecan vs. best supportive care bij patiënten (n=202) met een gemetastaseerd maagcarcinoom, die al één of twee eerdere chemotherapie kuren hadden ondergaan met zowel een fluoropyrimidine als een platinum verbinding (1). De behandelend arts maakte de keuze tussen docetaxel of irinotecan. De mediane leeftijd van patiënten was 56 jaar; 68% was man; 27% had eerder twee verschillende chemokuren ondergaan; en 21% had eerder chirurgie ondergaan. Meer patiënten in de chemotherapie arm kregen naast de chemotherapie nog andere therapie, in vergelijking met de best supportive care arm (44% vs. 22%, p=0,011). 77% van de patiënten in de chemotherapie arm die nog andere therapie kregen, kregen experimentele middelen zoals everolimus of sunitinib, meestal in onderzoeksverband.

Een andere, Duitse, fase III trial evalueerde het effect van irinotecan vs. best supportive care bij patiënten (n=40) met een voortgeschreden, irresectabel of gemetastaseerd maagcarcinoom of carcinoom van de gastro-oesophageale overgang, die ziekteprogressie hadden na een eerdere chemotherapie kuur zonder irinotecan (2). De studie werd voortijdig gestopt omdat te weinig patiënten werden gerekruteerd. De mediane leeftijd was 55-58 jaar; 86% vs. 58% van de patiënten was een man; 42-43% van de tumoren waren tumoren van de gastro-oesophageale overgang; en 29-32% van de patiënten onderging eerder een curatieve gastrectomie.

Een Engelse fase III trial evalueerde het effect van docetaxel + best supportive care vs. best supportive care alleen, bij patiënten met een voortgeschreden of gemetastaseerd carcinoom van de maag of van de gastro-oesophageale overgang (n=137) en tumor progressie binnen zes maanden na behandeling met een fluoropyrimidine + platinum verbinding (3). De mediane leeftijd was 65-66 jaar; 69% vs. 67% van de patiënten was een man; 87-88% had gemetastaseerd carcinoom; en 23% van de patiënten had een carcinoom van de gastro-oesophageale overgang.

Daarnaast werd een systematische review geselecteerd die de resultaten van deze drie trials in een meta-analyse samenvoegde (4).

Kwaliteit van het bewijs
Er werd niet afgewaardeerd volgens de GRADE-methode.

Effect op progressievrije overleving: kritische uitkomstmaat
Niet beschreven.

Effect op kwaliteit van leven: belangrijke uitkomstmaat
Niet beschreven.

Effect op overleving: kritische uitkomstmaat
Na een mediane follow-up van 20 maanden in de Koreaanse studie was de mediane overleving in de chemotherapie groep 5,3 maanden (95%BI: 4,1 tot 6,5) vs. 3,8 maanden (95%BI: 3,1 tot 4,5) in de best supportive care groep (HR sterfte 0,66; 95%BI: 0,49 tot 0,90) (1). In deze studie werden geen westerse patiënten behandeld.
Na een follow-up waarin alle patiënten waren gestorven in de Duitse studie was de mediane overleving in de irinotecan groep 4,0 maanden (95%BI: 3,6 tot 7,5) vs. 2,4 maanden (95%BI: 1,7 tot 4,9) in de best supportive care groep (HR sterfte 0,48; 95%BI: 0,25 tot 0,92) (2). In deze studie werden alleen westerse patiënten behandeld. Lokalisatie van de tumor (maag vs. gastro-oesophageale overgang) was geen factor die de overleving beïnvloedde in een univariate analyse.
Na een mediane follow-up van 12 maanden in de Engelse studie was het sterfterisico kleiner in de docetaxel groep, zowel in de patiënten met een primair maagcarcinoom (HR sterfte 0,73; 95%BI: 0,45 tot 1,17) als in de patiënten met een primair carcinoom van de gastro-oesophageale overgang (HR 0,56; 95%BI: 0,32 tot 0,98) (3). Als alle patiënten in deze studie werden meegenomen (inclusief 33 patiënten met een primair oesophagus carcinoom) was het sterfterisico in de docetaxel groep ook kleiner (HR 0,67; 95%BI: 0,49 tot 0,92; mediane overleving 5,2; 95%BI: 4,1 tot 5,9 vs. 3,6; 95%BI: 3,3 tot 4,4 maanden). In deze studie werden alleen westerse patiënten behandeld.
In een meta-analyse van deze drie trials was het sterfterisico kleiner na chemotherapie (HR sterfte 0,64; 95%BI: 0,52 tot 0,79) (4). Dit gold zowel voor irinotecan (HR sterfte 0,55; 95%BI: 0,40 tot 0,77) als voor docetaxel (HR sterfte 0,71; 95%BI: 0,56 tot 0,90); alsook voor alleen Europese patiënten (HR sterfte 0,63; 95%BI: 0,47 tot 0,84).

Tabel 1 Overleving in studies die tweedelijns chemotherapie vergeleken met best supportive care

Afkortingen: BI: betrouwbaarheidsinterval; ng: niet gerapporteerd; HR: hazard ratio
* Inclusief 33 (18%) patiënten met een primair oesophagus carcinoom

2 Tweedelijns chemotherapie versus tweedelijns chemotherapie type b

Beschrijving van de studies
Een Japanse fase III studie evalueerde het effect van irinotecan + cisplatine vs. irinotecan, bij 130 patiënten met een recidief of gemetastaseerd maagcarcinoom, niet reagerend op eerstelijns therapie met S-1 (5). Patiënten hadden een mediane leeftijd van 66 vs. 67 jaar; 77% vs. 87% was man; geen van de patiënten was van westerse afkomst en 0% had een primaire tumor van de gastro-oesophageale overgang.
Een andere Japanse fase III studie evalueerde het effect van paclitaxel vs. irinotecan bij 223 patiënten met een recidief of gemetastaseerd maagcarcinoom, die niet gereageerd hadden op chemotherapie met fluoropyrimidine + platinum, maar nog geen paclitaxel of irinotecan hadden gekregen (6). De mediane leeftijd van de patiënten was 65 jaar; 78% was man; geen van de patiënten was van westerse afkomst; 0% van de primaire tumoren was een tumor van de gastro-oesophageale overgang.
Een fase II studie onder 135 Europese en Aziatische patiënten met een voortgeschreden of gemetastaseerd carcinoom van de maag of van de gastro-oesophageale overgang, en progressie na een eerdere chemotherapie, evalueerde het effect van irinotecan vs. docetaxel (7). Patiënten hadden een mediane leeftijd van 56 vs. 62 vs. 58 jaar; 78% was man; 54% kwam uit Europa; en 16% vs. 20% vs. 32% had een primaire tumor van de gastro-oesophageale overgang.
Een Koreaanse fase II studie evalueerde het effect van irinotecan vs. irinotecan + 5-fluorouracil bij 59 patiënten met een gemetastaseerd of recidief carcinoom van de maag of gastro-oesophageale overgang, en ziekteprogressie binnen zes maanden na eerstelijns chemotherapie zonder irinotecan (8). Patiënten hadden een mediane leeftijd van 60 of 61 jaar; 69% vs. 47% was man; er waren geen westerse patiënten geïncludeerd; en 7-10% van de tumoren was primair een tumor van de gastro-oesophageale overgang.

Kwaliteit van het bewijs
Er werd afgewaardeerd volgens de GRADE-methodologie omdat sommige studies een hoog risico hadden op bias (er was mogelijk sprake van selectie bias, detectie bias of attrition bias); en vanwege imprecisie (het hoogste c.q. het laagste 95%BI zouden in een andere aanbeveling resulteren).

Effect op progressievrije overleving: kritische uitkomstmaat
Na een minimale follow-up van één jaar gaf behandeling met irinotecan + cisplatine een iets langere progressievrije overleving, vergeleken met irinotecan alleen (mediane progressievrije overleving 3,8 maanden; 95%BI: 3,0 tot 4,7 vs. 2,8; 95%BI 2,1 tot 3,3; HR progressie of sterfte 0,68; 95%BI: 0,47 tot 0,98) (5). In deze studie waren geen westerse patiënten geïncludeerd.
Wanneer paclitaxel met irinotecan werd vergeleken na een mediane follow-up van 17,6 maanden was de kans op progressievrije overleving iets hoger in de paclitaxel groep (HR geen progressie of overleving 1,14; 95%BI: 0,88 tot 1,49; mediane progressievrije overleving 3,6; 95%BI: 3,3 tot 3,8 vs. 2,3; 95% BI: 2,2 tot 3,1 maanden) (6). In deze studie werden geen westerse patiënten behandeld.
Na een onbekende follow-up was de mediane progressievrije overleving gelijk voor irinotecan (2,6; 95%BI: 1,5 tot 4,3) vs. docetaxel (2,7; 95%BI: 1,4 tot 5,5) (HR niet gerapporteerd)  (7) . Aparte resultaten voor Europese patiënten werden niet gegeven.
Na een onbekende follow-up had behandeling met irinotecan alleen een iets hoger risico op sterfte of progressie dan behandeling met irinotecan + 5-fluorouracil (mediane progressievrije overleving 2,2 maanden, 95%BI: 0,2 tot 4,3 vs. 3,0 maanden, 95%BI: 2,0 tot 3,7; HR sterfte of progressie 1,20; 95%BI: 0,72 tot 2,02) (8). In deze studie werden geen westerse patiënten behandeld.

Tabel 2 Progressievrije overleving in studies die tweedelijns chemotherapie type a vergeleken met tweedelijns chemotherapie type b

Afkortingen: BI betrouwbaarheidsinterval; ng: niet gerapporteerd; HR: hazard ratio

Effect op kwaliteit van leven: belangrijke uitkomstmaat
niet gerapporteerd.

Effect op overleving: kritische uitkomstmaat
Het sterfterisico lag gelijk bij behandeling met irinotecan + cisplatine vs. behandeling met alleen irinotecan, na een follow-up van minimaal één jaar (HR sterfte 1,00; 95%BI: 0,69-1,44) (5). In deze studie waren geen westerse patiënten geïncludeerd.
In de vergelijking tussen paclitaxel en irinotecan lag het overlevingsrisico iets hoger na een mediane follow-up van 17,6 maanden in de paclitaxel groep (HR overleving 1,13; 95%BI: 0,86 tot 1,49; mediane overleving 9,5; 95%BI: 8,4 tot 10,7 vs. 8,4; 95%BI: 7,6 tot 9,8 maanden) (6). In deze studie werden geen westerse patiënten behandeld.
Na een onbekende follow-up was de mediane overleving gelijk voor irinotecan (7,8; 95%BI: 4,9 tot 9,2) vs. docetaxel (7,7; 95%BI: 5,3-12,3) (HR niet gerapporteerd)  (7) . Aparte resultaten voor Europese patiënten werden niet gegeven.
Na een onbekende follow-up lag het sterfterisico iets hoger bij behandeling met irinotecan alleen, in vergelijking met behandeling met irinotecan + 5-fluorouracil (mediane overleving 5,8 maanden; 95%BI: 3,0 tot 8,7 vs. 6,7; 95%BI: 5,3 tot 8,2; HR sterfte 1,21; 95%BI: 0,69 tot 2,11) (8). In deze studie werden geen westerse patiënten behandeld.

Tabel 3 Overleving in studies die tweedelijns chemotherapie type a vergeleken met tweedelijns chemotherapie type b

Afkortingen: BI betrouwbaarheidsinterval; ng: niet gerapporteerd; HR: hazard ratio

3 Tweedelijns targeted therapie versus best supportive care en systemische therapie

Beschrijving van de studies
Een Aziatische fase III studie evalueerde het effect van lapatinib + paclitaxel vs. paclitaxel bij 261 patiënten met een HER2-positief maagcarcinoom en progressie na eerdere behandeling (9). Patiënten waren gemiddeld 61-60 jaar oud; 77-82% was man; geen van de patiënten was van westerse afkomst; en 0% van de patiënten had een carcinoom van de gastro-oesophageale overgang.
Eén internationale fase III studie evalueerde het effect van everolimus + best supportive care vs. placebo + best supportive care (10). Er werden 656 patiënten met een voortgeschreden carcinoom van de maag of gastro-oesophageale overgang en ziekteprogressie na één of twee chemokuren gerandomiseerd. De mediane leeftijd van de patiënten was 62 jaar; 74% was man; 35-38% was blank; en 32-37% had een carcinoom van de gastro-oesophageale overgang.
Twee internationale fase III studies evalueerden het effect van ramucirumab. De eerste studie evalueerde ramucirumab + best supportive care vs. placebo + best supportive care (11). Ze randomiseerde 355 patiënten met een voortgeschreden, irresectabel, recidief of gemetastaseerd carcinoom van de maag of gastro-oesophageale overgang én ziekteprogressie na chemotherapie met platinum of fluoropyrimidine. Patiënten waren gemiddeld 60 jaar oud; rond de 70% was man; rond de 70% was een westerse populatie; en rond de 25% had een primaire tumor van de gastro-oesophageale overgang. De tweede studie evalueerde ramucirumab + paclitaxel vs. placebo + paclitaxel (12). Ze randomiseerde 665 patiënten met een voortgeschreden, irresectabel, recidief of gemetastaseerd carcinoom van de maag of gastro-oesophageale overgang én ziekteprogressie binnen vier maanden na chemotherapie met platinum of fluoropyrimidine. Patiënten hadden een mediane leeftijd van 61 jaar; rond de 70% was man; rond de 60% was een westerse populatie; en rond de 20% had een primaire tumor van de gastro-oesophageale overgang.
Een Koreaanse fase II studie evalueerde het effect van sunitinib + docetaxel vs. docetaxel, bij 107 patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd maagcarcinoom en progressie na eerstelijns behandeling met een fluoropyrimidine + platinum verbinding (13) . De mediane leeftijd van de patiënten was 53 jaar: 70% was man; geen van de patiënten was van westerse afkomst; 0% van de primaire tumoren was van de gastro-oesophageale overgang.

Kwaliteit van het bewijs
Er werd afgewaardeerd volgens de GRADE methodologie vanwege een hoog risico op bias òf vanwege imprecisie (het hoogste c.q. het laagste 95%BI zouden in een andere of in een tegengestelde aanbeveling resulteren, of er was sprake van tegengestelde resultaten), en/of omdat het slechts één trial met positieve resultaten betrof.

Effect op progressievrije overleving: kritische uitkomstmaat
De progressievrije overleving na 12 maanden follow-up was langer na lapatinib + paclitaxel in vergelijking met paclitaxel alleen (5,4 vs. 4,4 maanden, 95%BI niet gegeven; HR progressie of sterfte 0,85; 95%BI: 0,63 tot 1,13) (9). In deze studie waren geen westerse patiënten geïncludeerd.
De mediane progressievrije overleving na een mediane follow-up van 14,3 maanden was iets langer na everolimus, in vergelijking met placebo (1,7; 95%BI: 1,5 tot 1,9 vs. 1,4; 95%BI: 1,4 tot 1,5 maanden; HR voor progressie of sterfte 0,66; 95%BI: 0,56 tot 0,78) (10).
Voor wat betreft ramucirumab was de mediane progressievrije overleving (na een onbekende follow-up) langer na ramucirumab in de eerste internationale studie (2,1; inter quartile range (IQR): 1,3 tot 4,2 vs. 1,3 maanden; IQR: 1,1 tot 2,1) (HR voor progressie of sterfte 0,48; 95%BI: 0,38 tot 0,62) (11). De HR voor progressie of sterfte was 0,45 (95%BI: 0,34 tot 0,60) voor blanke patiënten; en 0,47 (95%BI: 0,35 tot 0,64) voor patiënten uit Europa, Noord Amerika of Australië.
In de tweede ramucirumab studie was de mediane progressievrije overleving - na een mediane follow-up van 7,9 maanden - ook langer na ramucirumab (4,4 maanden, 95%BI: 4,2 tot 5,3 vs. 2,9; 95%BI: 2,8 tot 3,0; HR progressie of sterfte 0,64; 95%BI: 0,54 tot 0,75) (12). Resultaten in de subgroep westerse patiënten waren vergelijkbaar (HR 0,63; 95%BI: 0,51 tot 0,79).

Tabel 4 Progressievrije overleving in studies die tweedelijns targeted therapie vergeleken met tweedelijns chemotherapie of best supportive care

Afkortingen: BI betrouwbaarheidsinterval; IQR: interquartile range; ng: niet gerapporteerd; HR: hazard ratio

Effect op kwaliteit van leven: belangrijke uitkomstmaat
Voor apatinib vs. placebo werden er geen significante verschillen gevonden in de EORTC-QoL-C30 vragenlijsten (data niet gerapporteerd) (14) deze studie waren geen westerse patiënten geïncludeerd.
De mediane tijd tot aan een verslechtering van de ECOG performance status bedroeg 2,3 maanden in de everolimus groep vs. 2,2 maanden in de placebogroep (HR 0,96; 95%BI: 0,76 tot 1,20) (10). De mediane tijd tot aan een verslechtering van 5% of meer op een globale kwaliteit van leven schaal was iets korter in de everolimus groep (1,51 vs. 1,45 maanden; HR 0,84; 95%BI: 0,69 tot 1,03). Voor wat betreft ramucirumab was de mediane tijd tot aan een verslechtering van de ECOG performance status tot een score van 2 of lager 5,1 maanden (IQR: 1,9 tot 16,8) in de ramucirumab groep vs. 2,4 maanden (IQR: 1,3 tot niet beschikbaar) in de best supportive care groep (HR: 0,59; 95%BI: 0,41 tot 0,83) (11). In de ramucirumab + paclitaxel groep verschilden de scores op de EORTC QLQ-C30 en op de EQ-5D vragenlijsten aan het einde van de behandeling nauwelijks van de scores in de placebo + paclitaxel groep (49,0; standaard deviatie (SD): 23,0 vs. 48,3; SD: 23,9 respectievelijk 0,61; SD: 0,32 vs. 0,60; SD: 0,35) (12).

Effect op overleving: kritische uitkomstmaat
Apatinib verlengde de mediane overleving, in vergelijking tot placebo (1 x 850 mg 4,8 maanden; 95%BI: 4,0 tot 6,0 vs. 2 x 425 mg 4,3; 95%BI: 3,8 tot 4,8 vs. placebo 2,5; 95%BI: 1,9 tot 3,7) (14). Het sterfterisico was kleiner na apatinib (HR sterfte 0,37; 95%BI: 0,22 tot 0,62 voor apatinib 1 x 850 mg vs. placebo; HR sterfte 0,41; 95%BI: 0,24 tot 0,72 voor apatinib 2 x 425 mg vs. placebo. In deze studie waren geen westerse patiënten geïncludeerd.
Lapatinib + paclitaxel verlaagde het sterfterisico in vergelijking met paclitaxel alleen (mediane overleving 11,0 vs. 8,9 maanden, 95%BI niet gegeven; HR sterfte 0,84; 95%BI: 0,64 tot 1,11) (9). In deze studie waren geen westerse patiënten geïncludeerd.
De mediane overleving in de everolimus groep was iets langer, in vergelijking met de placebo groep (5,4 vs. 4,3 maanden; HR sterfte 0,90; 95%BI: 0,75 tot 1,08) (10). De overleving in blanke of Europese subgroepen was gelijkaardig.
De mediane overleving in de ramucirumab groep was 5,2 maanden (IQR: 2,3 tot 9,9) vs. 3,8 maanden (IQR: 1,7 tot 7,1) in de best supportive care groep (HR sterfte 0,78; 95%BI: 0,60 tot 1,00; p=0,047) (11). De HR voor sterfte was gelijkaardig onder alleen blanke patiënten (HR 0,78; 95%BI: 0,59 tot 1,04) en onder bewoners uit Europa, Noord Amerika of Australië (HR 0,90; 95%BI: 0,67 tot 1,21).
In de andere ramucirumab studie was de mediane overleving in de ramucirumab + paclitaxel groep 9,6 maanden (95%BI: 8,5 tot 10,8) vs. 7,4; 95%BI: 6,3 tot 8,4) in de placebo + paclitaxel groep (HR sterfte 0,81; 95%BI: 0,68 tot 0,96) (12). Het sterfterisico in de westerse populatie was gelijkaardig (HR 0,73; 95%BI: 0,58 tot 0,91).
Het sterfterisico was nagenoeg gelijk na sunitinib + docetaxel, in vergelijking met docetaxel alleen (HR sterfte 1,06; 95%BI: 0,67 tot 1,67) (13) .

Tabel 5 Overleving in studies die tweedelijns targeted therapie vergeleken met tweedelijns chemotherapie of best supportive care

Afkortingen: BI betrouwbaarheidsinterval; IQR: interquartile range; ng: niet gerapporteerd; HR: hazard ratio