Maagcarcinoom

Initiatief: NVMDL Aantal modules: 62

Maagcarcinoom - Adjuvante chemoradiatie

Uitgangsvraag

Wat voegt adjuvante chemoradiatie toe aan de overall survival en lokale controle bij patiënten met (R0/R1) maagresectie?

Aanbeveling

Na neoadjuvante chemotherapie en een R0-resectie is er op basis van literatuur onvoldoende bewijs voor een keus tussen adjuvante chemotherapie danwel adjuvante chemoradiatie. Adjuvante chemoradiatie kan overwogen worden bij slechte respons op neoadjuvante chemotherapie en/of ongunstige histologische kenmerken (pT3-4, N2-3). 


In situaties waarbij geen neoadjuvante chemotherapie gegeven is en een R0-resectie is verricht moet overwogen worden adjuvante chemoradiatie te geven bij ongunstige histologische kenmerken (pT3-4, N2-3). De toxiciteit van de behandeling, de postoperatieve conditie van patiënt en de co-morbiditeit van patiënt dienen meegewogen te worden in de besluitvorming.

Op basis van studies en het gebrek aan gerandomiseerd onderzoek inzake behandelingen na een R1-resectie, is de werkgroep van mening dat bij patiënten bij wie een irradicale maagresectie is verricht overwogen kan worden postoperatieve chemoradiatie te geven. Dit geldt zeker indien geen neoadjuvante therapie is gegeven. De toxiciteit van de behandeling, de postoperatieve conditie van patiënt en de co-morbiditeit van patiënt dienen meegewogen te worden in de besluitvorming.

Overwegingen

Overwegingen (update versie 2.1 2016) 

Het standaard beleid bij patiënten met maagkanker bestaat in Nederland sinds de publicatie van de MAGIC-studie (21) uit het geven van perioperatieve chemotherapie. Deze aanbeveling staat ook genoemd in de vorige versie van de richtlijn. In principe wordt bij patiënten met een resectabel maagcarcinoom dan ook gestart met het geven van neoadjuvante chemotherapie. Over het adjuvante deel van deze behandeling bestaat echter veel discussie. Dit wordt ingegeven door het feit dat in de MAGIC-studie een aanzienlijk deel van de patiënten de adjuvante behandeling niet (volledig) heeft gekregen. Met name in situaties waarin er in het resectiepreparaat geen tot weinig respons wordt gezien op de neoadjuvant gegeven chemotherapie of waarin de patiënt veel toxiciteit van de behandeling heeft ondervonden ontstaan discussies over het vervangen van de adjuvante chemotherapie door postoperatieve chemoradiatie. De respons op de neoadjuvante therapie bevat tevens prognostische informatie welke ook in de behandeloverwegingen meegenomen kan worden. Een histologische uitslag met ongunstige kenmerken na neoadjuvante chemotherapie (zoals een matige pathologische respons op de chemotherapie en veel aangedane lymfklieren) is prognostisch gezien een slechtere situatie dan dezelfde uitslag zonder vooraf gegeven chemotherapie (22). Of dit een meer terughoudend beleid rechtvaardigt of juist een agressievere locoregionale aanpak is niet met zekerheid te zeggen. De beschikbare literatuur hierover is echter slechts beperkt. Het ontbreken van goede data over chemoradiatie in een adjuvante setting bij reeds gegeven neoadjuvante chemotherapie en de balans tussen de toxiciteit en het verwachtte effect van de behandeling maakt de besluitvorming lastig. Hopelijk gaat de recent voor accrual gesloten CRITICS-studie hier duidelijkheid over geven.
De discussies over het adjuvante beleid na neoadjuvante chemotherapie en een resectie zijn extra sterk indien het een R1-resectie betreft. Theoretisch gezien kan hiervoor een re-excisie worden uitgevoerd. Dit is in Nederland niet gebruikelijk maar wordt in observationele studies (23) wel beschreven. Vanwege de complicatiekans en de grote kans op peritoneale of afstandsmetastasen bij locally advanced disease (waarbij de kans op een R1-resectie het grootst is) is men hier terughoudend in.
Het toevoegen van een lokale behandelmodaliteit zoals postoperatieve chemoradiatie kan voordelen hebben en lijkt logisch. In de studie van Stiekema (18) naar de waarde van adjuvante chemoradiatie na een R1-resectie had 25% van de patiënten neoadjuvante chemotherapie gekregen. De patiëntenaantallen waren echter te klein voor een subanalyse. Vanwege de grote kans op een lokaal recidief in deze situatie kan  overwogen worden adjuvante chemoradiatie te geven waarbij de kans op het tevens ontstaan van afstandsmetastasen, de toxiciteit van adjuvante chemoradiatie, de postoperatieve conditie van patiënt en de co-morbiditeit van patiënt mede in de overweging betrokken moeten worden.

Het komt echter ook voor dat om wat voor reden dan ook geen neoadjuvante chemotherapie gegeven is. De discussie over het te voeren adjuvante beleid is dan wezenlijk anders omdat de hoeveelheid beschikbare data over het nut van adjuvante chemotherapie dan wel chemoradiatie in deze situatie groter is. Adjuvante chemotherapie in deze situatie is op basis van de beschikbare literatuur niet aan te bevelen (24)  (25). Data over adjuvante chemoradiatie na een primaire resectie zijn eerder in deze module uitgebreid beschreven. De grootste en meest bekende studie is de SWOG studie. Hoewel de bekende bezwaren aangaande de uitgebreidheid van de lymfklierdissectie en de patiëntenselectie in de SWOG studie van kracht blijven is het verschil in overleving en lokale controle dermate groot dat bij een goede postoperatieve conditie en hogere ziekte stadia postoperatieve chemoradiatie zeker overwogen moet worden. De beschreven observationele studies naar de waarde van adjuvante chemoradiatie beschrijven deels ook ziektestadium specifieke resultaten. Hierbij lijkt het positieve effect van chemoradiatie afwezig bij stadium I ziekte maar aanwezig bij meer dan st II ziekte, ook bij st IV (M0). Opgemerkt moet worden dat het aantal patiënten met een N3 status (TNM6, >15 aangedane lymfklieren) hierin beperkt was. Het is aangetoond dat het aantal aangedane lymfklieren een sterk prognostische waarde heeft. N3 ziekte met meer dan 15 aangedane lymfklieren duidt op een slechte prognose met minder dan 20% kans op 5 jaarsoverleving  (26)  (27). Recidief patronen worden in studies niet vaak stadium-specifiek uitgesplitst maar het lijkt aannemelijk dat in deze patiëntengroep een geïsoleerd lokaal recidief zonder metastasen op afstand zelden voorkomt. Indien op basis van het aantal aangedane lymfklieren de prognose meer bepaald lijkt te worden door de kans op afstandsmetastasen moet terughoudendheid betracht worden.
In de beschreven gerandomiseerde studies zijn alleen patiënten geïncludeerd na een radicale resectie. Er zijn voor het te voeren beleid na een R1-resectie slechts retrospectieve data beschikbaar. Bij een R1-uitslag na een primaire resectie kan theoretisch een re-excisie uitgevoerd worden. Zoals hierboven al genoemd is dit in Nederland niet gebruikelijk maar wordt in observationele studies (23) wel beschreven. Vanwege de complicatiekans en de grote kans op peritoneale of afstandsmetastasen bij locally advanced disease (waarbij de kans op een R1-resectie het grootst is) is men hier terughoudend in. De in deze module beschreven literatuur suggereert een meerwaarde van adjuvante chemoradiatie in vergelijking met chirurgie monotherapie in deze situatie, zowel voor lokale controle als voor de overleving. Een wetenschappelijk antwoord uit een prospectief gerandomiseerde studie waarbij na een R1-resectie observatie vergeleken wordt met chemoradiatie zal niet beschikbaar komen omdat randomiseren hiervoor als onethisch beschouwd wordt.

Een categorie apart zijn de patiënten met een diffuus type adenocarcinoom. In de literatuur zijn grote verschillen beschreven in prognose tussen intestinaal type adenocarcinoom en het diffuse type, zich uitend in onder andere een grotere kans op een irradicale resectie maar ook in een hoger stadium bij presentatie voor het diffuse type. De recidief patronen tussen deze typen maagkanker verschilt ook met een hoger percentage lokaal recidieven (28). Een agressievere locoregionale aanpak lijkt hier op zijn plaats, al onderbreekt hiervoor gedetailleerde literatuur.

Bij de interpretatie van de literatuur dient overigens bij het genoemde stadium van ziekte de introductie van TNM7 in 2009 goed in gedachten te worden gehouden. Met name de N-stadiering is fors veranderd tussen TNM6 en 7. Voorheen bestond N1-ziekte uit 1 tot 6 aangedane lymfklieren, nadien uit 1-2 positieve lymfklieren. N2-ziekte was 7 tot 15 aangedane lymfklieren, in de TNM7 is dit N3-ziekte geworden. Ook de stadium groepering is veranderd. Stadium IV in de TNM6 bevat ook T4 en/of N3 (>15 aangedane lymfklieren) ziekte.

Onderbouwing

Conclusies (update versie 2.1 2016)

Adjuvante chemoradiatie na maagresectie
Er is conflicterend bewijs van zeer lage kwaliteit over het effect van adjuvante chemoradiatie op de totale overleving in vergelijking met adjuvante chemotherapie bij patiënten die een maagresectie ondergingen voor een maagcarcinoom. Een meta-analyse van hoofdzakelijk Aziatische studies toonde een significant effect (5), terwijl de enige Westerse gerandomiseerde studie geen effect toonde. Eén grote Amerikaanse observationele studie vond daarentegen wel een effect (16).

Er is conflicterend bewijs van lage tot zeer lage kwaliteit over het effect van adjuvante chemoradiatie op de lokale controle in vergelijking met adjuvante chemotherapie bij patiënten die een maagresectie ondergingen voor een maagcarcinoom. Twee meta-analyses van hoofdzakelijk Aziatische studies toonden een significant effect (1)  (2), terwijl de enige Westerse gerandomiseerde studie en twee Aziatische observationele studies (8)  (20) geen effect toonden.

Er is bewijs van matige kwaliteit dat adjuvante chemoradiatie leidt tot een betere totale overleving dan geen adjuvante behandeling bij patiënten die een maagresectie ondergingen voor een maagcarcinoom (9), en deze bevindingen worden bevestigd door een indirecte meta-analyse (6) en observationele studies (11)  (13)  (14)  (17)  (18)  (19). Vooral bij stadium IV M0[TNM6: T4N+ of T1-3N3, hoog risico patiënten dus] patiënten komt dit effect in deze studies het meest naar voren.

Er is bewijs van matige kwaliteit dat adjuvante chemoradiatie leidt tot minder locoregionaal recidief dan geen adjuvante behandeling bij patiënten die een maagresectie ondergingen voor een maagcarcinoom [ (9), maar observationele studies bevestigen deze bevindingen niet eensluidend (10)  (13)  (14).

Adjuvante chemoradiatie na irradicale maagresectie
Op basis van het beschikbare bewijs van zeer lage kwaliteit kan geen uitspraak gedaan worden over het effect van adjuvante chemoradiatie versus adjuvante chemotherapie op overleving en lokale controle bij patiënten die een R1 maagresectie ondergingen (20).

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat adjuvante chemoradiatie tot een betere totale overleving leidt dan geen adjuvante behandeling bij patiënten die een R1 maagresectie ondergingen (10)  (18).

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat adjuvante chemoradiatie tot minder lokaal recidief leidt dan geen adjuvante behandeling bij patiënten die een R1 maagresectie ondergingen (10).

Literatuurbespreking chemoradiatie na maagresectie (update versie 2.1 2016)
 

Beschrijving van de studies

Systematische reviews
De search identificeerde zes relevante systematische reviews. Vijf hiervan vergeleken adjuvante chemoradiatie met adjuvante chemotherapie bij patiënten die een maagresectie ondergingen voor een maagcarcinoom (1)  (2)  (3)  (4)  (5), een zesde review voegde hieraan ook een indirecte vergelijking toe tussen adjuvante chemoradiatie en geen adjuvante therapie (6). De meest volledige reviews zijn die van Dai (1), Min (4) en Soon (5), die elk dezelfde 6 gerandomiseerde studies includeerden. Vijf van deze RCT's werden uitgevoerd in Azië, de zesde RCT werd in Griekenland uitgevoerd.

RCT's
De search identificeerde aanvullend nog twee publicaties die geüpdatete resultaten van eerder gepubliceerde RCT's rapporteerden. Eén publicatie betreft de resultaten van de ARTIST studie (7), waarvan de eerste publicatie (8) reeds in de hogerop genoemde reviews werd geïncludeerd. De tweede publicatie betreft de resultaten van de SWOG-directed Intergroup Study 0116 (9), die adjuvante chemoradiatie vergeleek met geen adjuvante therapie bij 559 patiënten die een R0 maagresectie ondergingen.

Observationele studies
Er werden ten slotte nog 12 observationele studies gevonden die een vergelijking tussen adjuvante chemoradiatie en adjuvante chemotherapie of geen adjuvante therapie toelieten. In tien studies werd adjuvante chemoradiatie vergeleken met geen adjuvante behandeling (10)  (11)  (12)  (13)  (14)  (15)  (16)  (17)  (18)  (19), drie studies vergeleken adjuvante chemoradiatie met adjuvante chemotherapie  (8)  (16)  (20). Drie studies werden in Azië uitgevoerd (14)  (8)  (20).


Kwaliteit van het bewijs
De zes reviews zijn van matige tot goede kwaliteit. Deze reviews deden een uitgebreide search naar studies, met expliciete rapportering van de gebruikte methodologie en resultaten.

De twee RCT's hebben een hoog risico op bias door het ontbreken van een beschrijving van de randomisatieprocedure en blindering van toewijzing.

Ook de twaalf observationele studies hebben een hoog risico op bias. Eén Aziatische studie was prospectief, maar corrigeerde niet voor gekende risicofactoren (14). Geen enkele studie was geblindeerd. Vijf studies betroffen populatie-onderzoek (11)  (12)  (16)  (17)  (19), allen uitgevoerd in de Verenigde Staten.


Samenvatting literatuur

1. Adjuvante chemoradiatie versus adjuvante chemotherapie

Effect op totale overleving: kritische uitkomstmaat
Soon combineerde de resultaten van zes RCT's in een meta-analyse (5), en vond een significant effect van adjuvante chemoradiatie op de totale overleving in vergelijking met adjuvante chemotherapie (N=713; hazard ratio = 0,80; 95%BI 0,65 tot 0,98). Wanneer de vier Aziatische studies echter buiten beschouwing gelaten worden, is er geen significant verschil meer (N=143; hazard ratio = 0,96; 95%BI 0,58 tot 1,60) (5). Dai (1) en Min (4) vonden met hun meta-analyses geen significant effect op overleving, maar drukten het effect uit in een odds ratio, terwijl een hazard ratio te verkiezen valt voor overlevingscijfers.

Eén observationele studie vond eveneens geen significant effect op de totale overleving wanneer adjuvante capecitabine en concurrente radiotherapie vergeleken werd met adjuvante fluoropyrimidine-gebaseerde chemotherapie (hazard ratio = 1,19; 95%BI 0,49 tot 2,89) (20). Twee andere observationele studies rapporteerden de drie-jaars overleving. Lee vond een hogere drie-jaars overleving met adjuvante S-1 in vergelijking met adjuvante chemoradiatie met 5FU en leucovorin (87,7% versus 79,8%), maar rapporteerde geen p-waarde (8). Seyedin daarentegen vond een hogere drie-jaars overleving met adjuvante chemoradiatie in vergelijking met adjuvante chemotherapie (46,6% versus 36,8%), maar ook hij rapporteerde geen p-waarde (16). Voor de vijf-jaars overleving waren de verschillen kleiner (30,7% versus 26,1%), maar ook hier werd geen p-waarde voor gerapporteerd (16). Seyedin rapporteerde ook het effect op de totale overleving per stadium, en vond telkens een significant betere overleving met adjuvante chemoradiatie (hazard ratio; stadium I: 1,24; stadium II: 1,30; stadium III; 1,15; stadium IV(M0): 1,37).

Effect op lokale controle: kritische uitkomstmaat
Huang combineerde de resultaten van drie Aziatische RCT's in een meta-analyse (2), en vond een significant effect van adjuvante chemoradiatie op de locoregionale recidiefvrije overleving in vergelijking met geen adjuvante behandeling (N=895; hazard ratio = 0,53; 95%BI 0,32 tot 0,87). Ook Dai vond een significant effect op de proportie locoregionale recidieven (vijf studies, N=1044; odds ratio = 0,46; 95%BI 0,32 tot 0,67) (1) . Wanneer de vier Aziatische studies buiten beschouwing gelaten worden, is er echter geen significant verschil meer (N=143; odds ratio = 0,54; 95%BI 0,15 tot 1,92) (1) .

Twee Aziatische observationele studies vonden geen significant effect op de recidiefvrije overleving. Lee vond geen significant verschil tussen adjuvante S-1 en adjuvante chemoradiatie met 5FU en leucovorin (hazard ratio = 0,77; 95%BI 0,43 tot 2,44) (8). Tham vond geen significant verschil tussen adjuvante capecitabine en concurrente radiotherapie enerzijds en adjuvante fluoropyrimidine-gebaseerde chemotherapie anderzijds (hazard ratio = 1,03; 95%BI 0,43 tot 2,44). In geen van beide studies werden aparte resultaten gerapporteerd voor de locoregionale recidiefvrije overleving.

2. Adjuvante chemoradiatie versus geen adjuvante behandeling 

Effect op totale overleving: kritische uitkomstmaat

Yang vergeleek in een indirecte meta-analyse adjuvante chemoradiatie met geen adjuvante behandeling door drie studies die adjuvante chemoradiatie vergeleken met adjuvante chemotherapie te combineren met vier studies die adjuvante chemotherapie vergeleken met geen adjuvante behandeling (6). Een significant effect op overleving werd gevonden ten voordele van adjuvante chemoradiatie (hazard ratio voor sterfte = 0,52; 95%BI 0,38 tot 0,71).
In de geüpdatete resultaten van de SWOG-directed Intergroup Study 0116 werd eveneens een significant effect op overleving gevonden (hazard ratio voor overleving = 1,32; 95%BI 1,10 tot 1,60) (9).
Zes observationele studies (N=18945) konden gecombineerd worden in een meta-analyse (Review Manager versie 5,3) (zie figuur 1) (11)  (13)  (14)  (17)  (18)  (19). Een significant effect werd gevonden ten voordele van adjuvante chemoradiatie (random effects, hazard ratio voor sterfte = 0,71; 95%BI 0,62 tot 0,81). Twee andere observationele studies rapporteerden de hazard ratio voor overleving en vonden geen significant effect (Dikken : hazard ratio = 1,14; Hoffman : hazard ratio = 0,90) (10)  (12). Eén observationele studie tenslotte vond geen significant effect op de totale overleving uitgedrukt in odds ratio (1,64; 95%BI 0,83 tot 3,23) (15).
Vijf observationele studies rapporteerden de mediane overleving (11)  (12)  (14)  (15)  (18), die varieerde tussen 20 en 95,4 maanden voor adjuvante chemoradiatie en tussen 13 en 62,6 maanden voor geen adjuvante therapie. Vier studies rapporteerden de drie-jaars overleving (13)  (15)  (16)  (18) , die varieerde tussen 37% en 64,4% voor adjuvante chemoradiatie en tussen 19% en 61,7% voor geen adjuvante therapie. Twee studies rapporteerden de vijf-jaars overleving (14)  (16): Kim vond een significant hogere overleving met adjuvante chemoradiatie (57,1% vs. 51,0%; p=0,0198), terwijl Seyedin een lagere overleving vond met adjuvante chemoradiatie, maar geen p-waarde rapporteerde (30,7% vs. 38,3%).
Vier observationele studies rapporteerden de totale overleving per stadium. Jacome vond enkel een significant voordeel voor adjuvante chemoradiatie bij stadium IV (M0) patiënten (hazard ratio voor sterfte = 0,25; 95%BI 0,08 tot 0,78) en niet voor stadium II (hazard ratio = 0,53; 95%BI 0,14 tot 1,96) en stadium III patiënten (hazard ratio = 0,70; 95%BI 0,38 tot 0,31) (13). Seyedin vond een significant betere overleving met adjuvante chemoradiatie voor stadium II (hazard ratio voor overleving = 1,37; 95%BI 1,27 tot 1,49), stadium III (hazard ratio = 1,25) en stadium IV (M0) (hazard ratio voor overleving = 1,51; 95%BI 1,36 tot 1,67) (16). Voor patiënten met stadium I was er echter een significant voordeel voor chirurgie alleen (hazard ratio voor overleving = 0,67; 95%BI 0,60 tot 0,76). Ook Snyder vond een significant betere overleving met adjuvante chemoradiatie voor alle stadia, behalve stadium IA (mediane overleving 86 vs. 114 maanden, p=0,97) [Snyder 2012]. Strauss tenslotte vond een significant betere drie-jaars overleving na adjuvante chemoradiatie voor patiënten met stadium III (36,9% vs. 27,4%) en IV (25,5% vs. 10,9%), maar niet voor stadium IB (74,5% vs. 70,2%) en II (46,4% vs. 40,8%) [Strauss 2010].


Figuur 1 Meta-analyse van totale overleving, observationele studies

 

Effect op lokale controle: kritische uitkomstmaat
Smalley vond een significant effect op de recidiefvrije overleving ten voordele van adjuvante chemoradiatie (hazard ratio voor recidiefvrije status = 1,51; 95%BI 1,25 tot 1,83) (9). Locaal recidief trad op bij 2% versus 8% (p<0,001).
Kim vond eveneens een significant effect op de recidiefvrije overleving ten voordele van adjuvante chemoradiatie (hazard ratio voor recidief = 0,80; p=0,016) [Kim 2005]. Locoregionaal recidief trad op bij 14,9% versus 21,7% (p=0,005). De vijf-jaars recidiefvrije overleving bedroeg 54,5% versus 47,9%.
Twee observationele studies rapporteerden de proportie locoregionale recidieven. Jacome vond geen significant verschil na een mediane follow-up van 31,6 en 27,4 maanden (8,9% vs. 3,7%; p=0,16) (13). Dikken rapporteerde significant minder locoregionale recidieven met adjuvante chemoradiatie (hazard ratio voor recidiefvrije status = 3,23; p=0,0015) (10).

  3. Adjuvante chemoradiatie versus repeat surgery/re-excision


Geen enkele vergelijkende studie werd geïdentificeerd.

Literatuurbespreking chemoradiatie na irradicale maagresectie (R1)

Beschrijving van de studies
Van de onder het kopje chemoradiatie na maagresectie beschreven studies die de effectiviteit van adjuvante chemoradiatie evalueerden bij patiënten die een maagresectie ondergingen voor een maagcarcinoom, zijn er drie die een vergelijking toelaten voor de specifieke subpopulatie van patiënten met een R1-resectie. In twee studies werd adjuvante chemoradiatie vergeleken met geen adjuvante behandeling (10)  (18), één studie vergeleek adjuvante chemoradiatie met adjuvante chemotherapie (20).

Samenvatting literatuur

1. Adjuvante chemoradiatie versus adjuvante chemotherapie

Effect op totale overleving: kritische uitkomstmaat
Tham includeerde retrospectief 108 patiënten met een maagcarcinoom die adjuvante behandeling ondergingen: 33 patiënten kregen capecitabine met concurrente radiotherapie, 52 patiënten 5-FU en concurrente radiotherapie, en 23 patiënten fluoropyrimidine-gebaseerde chemotherapie (20). In totaal hadden 21 patiënten positieve snijvlakken. Patiënten die adjuvante chemoradiatie (capecitabine- en 5-FU-groepen samen) kregen hadden geen significant betere totale overleving (gecorrigeerd voor leeftijd) dan zij die adjuvante fluoropyrimidine-gebaseerde chemotherapie kregen (hazard ratio = 0,47; 95%BI 0,10 tot 2,19) (20).

Effect op lokale controle: kritische uitkomstmaat
Tham vond geen significant verschil in recidiefvrije overleving (gecorrigeerd voor leeftijd) tussen adjuvante chemoradiatie (capecitabine- en 5-FU-groepen samen) en adjuvante fluoropyrimidine-gebaseerde chemotherapie (hazard ratio = 1,58; 95%BI 0,21 tot 12,15). Er werden geen aparte resultaten gerapporteerd voor de locoregionale recidiefvrije overleving.

2.  Adjuvante chemoradiatie versus geen adjuvante behandeling

Effect op totale overleving: kritische uitkomstmaat
Dikken vergeleek adjuvante chemoradiatie toegediend bij 91 patiënten die een maagresectie ondergingen voor een stadium IB-IV maagcarcinoom met chirurgie alleen bij 694 patiënten die geïncludeerd waren in de DGCT trial (10). Respectievelijk 22 en 61 patiënten ondergingen een R1-resectie. De totale overleving, gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, tumorlocatie, histologisch subtype, T-stadium, N-stadium, type maagresectie, pancreatectomie, splenectomie en type dissectie (D0, D1, D2), was significant beter in de groep die adjuvante chemoradiatie onderging (twee-jaars overleving: 66% vs. 29%; hazard ratio = 2,91; p=0,002). Een belangrijke tekortkoming van deze studie is dat de behandelgroepen uit verschillende bronpopulaties geselecteerd werden.
Stiekema includeerde 40 patiënten die een R1-resectie ondergingen en behandeld werden met adjuvante chemoradiatie, en vergeleek de uitkomsten met die van 369 patiënten die geïdentificeerd werden in het nationale kankerregister en geen adjuvante chemoradiatie ondergingen na een R1-resectie (18). Van deze laatste groep ondergingen 86 patiënten (23%) adjuvante chemotherapie. De totale overleving, gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, tumorlocatie, uitgebreidheid van de chirurgie, aantal onderzochte lymfeklieren, histologisch subtype, pT, pN en neoadjuvante chemotherapie, was significant beter in de groep die adjuvante chemoradiatie onderging (drie-jaars overleving: 40% vs. 19%; hazard ratio = 0,54; 95%BI 0,35 tot 0,84; p=0,005). Ook in deze studie was een belangrijke tekortkoming dat de behandelgroepen uit verschillende bronpopulaties geselecteerd werden.

Effect op lokale controle: kritische uitkomstmaat
Dikken rapporteerde een significant lager aantal lokale recidieven na twee jaar in de groep die behandeld werd met adjuvante chemoradiatie (6% vs. 26%; hazard ratio = 5,36; p=0,02) (10).

3. Adjuvante chemoradiatie versus repeat surgery/re-excision

Geen enkele vergelijkende studie werd geïdentificeerd..

Toelichting
In deze submodule worden twee uitgangsvragen evidence based onderzocht, te weten de bijdrage van adjuvante chemoradiatie aan overall survival en lokale controle na respectievelijk een maagresectie en een irradicale (R1) maagresectie.

In de versie 1.0 van de richtlijn (2009) werd perioperatieve chemotherapie met een ECF-achtig schema aanbevolen voor patiënten met een resectabel maagcarcinoom. Bij de inventarisatie van knelpunten in de praktijk voorafgaand aan revisie 2.1 van de richtlijn is het te volgen beleid bij een R1-resectie na neoadjuvante behandeling naar voren gekomen als klinisch probleem aangezien met name de laatste situatie vaak de vraag oproept of de adjuvante chemotherapie vervangen zou moeten worden door adjuvante chemoradiatie.

In versie 1.0 van de richtlijn (2009) werd aanbevolen om in het geval van een R1-resectie zonder voorafgaande chemotherapie adjuvant chemoradiatie te overwegen.

  1. 1 - Dai Q, Jiang L, Lin R.-J et al. Adjuvant chemoradiotherapy versus chemotherapy for gastric cancer: A meta-analysis of randomized controlled trials. J Surg Oncol. 2014 [link]
  2. 2 - Huang YY, Yang Q, Zhou SW et al. Postoperative chemoradiotherapy versus postoperative chemotherapy for completely resected gastric cancer with D2 lymphadenectomy: a meta-analysis (Provisional abstract). PloS one. 2013;8(7):e68939 [link]
  3. 3 - Knight G, Earle C.C, Cosby R et al. Neoadjuvant or adjuvant therapy for resectable gastric cancer: A systematic review and practice guideline for North America. Gastric Cancer. 2013;16(1):28-40 [link]
  4. 4 - Min C, Bangalore S, Jhawar S et al. Chemoradiation therapy versus chemotherapy alone for gastric cancer after R0 surgical resection: A meta-analysis of randomized trials. Oncology. 2014;86(2):79-85 [link]
  5. 5 - Soon YY, Leong CN, Tey JC et al. Postoperative chemo-radiotherapy versus chemotherapy for resected gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. Journal of Medical Imaging & Radiation Oncology. 2014;58(4):483-96 [link]
  6. 6 - Yang Q, Wei Y, Chen Y.-X et al. Indirect comparison showed survival benefit from adjuvant chemoradiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymphadenectomy. Gastroenterol Res Pract. 2013;2013 [link]
  7. 7 - Park K, Jang G, Baek S et al. Usefulness of combined PET/CT to assess regional lymph node involvement in gastric cancer. Tumori. 2014;100(2):201-6 [link]
  8. 8 - Lee S.J, Sohn T.S, Lee J et al. Adjuvant chemoradiation with 5-fluorouracil/leucovorin versus S-1 in gastric cancer patients following D2 lymph node dissection surgery: A feasibility study. Anticancer Res. 2014;34(11):6585-91 [link]
  9. 9 - Smalley SR, Benedetti JK, Haller DG et al. Updated analysis of SWOG-directed intergroup study 0116: a phase III trial of adjuvant radiochemotherapy versus observation after curative gastric cancer resection. Journal of Clinical Oncology. 2012;30(19):2327-33 [link]
  10. 10 - Dikken JL, Jansen EP, Cats A et al. Impact of the extent of surgery and postoperative chemoradiotherapy on recurrence patterns in gastric cancer. Journal of Clinical Oncology. 2010;28(14):2430-6 [link]
  11. 11 - Enestvedt CK, Diggs BS, Shipley DK et al. A population-based analysis of surgical and adjuvant therapy for resected gastric cancer: are patients receiving appropriate treatment following publication of the intergroup 0116 results? Gastrointestinal Cancer Research. 2009;3(6):233-8 [link]
  12. 12 - Hoffman KE, Neville BA, Mamon HJ et al. Adjuvant therapy for elderly patients with resected gastric adenocarcinoma: population-based practices and treatment effectiveness. Cancer. 2012;118(1):248-57 [link]
  13. 13 - Jacome A.A.A, Wohnrath D.R, Scapulatempo Neto C et al. Effect of adjuvant chemoradiotherapy on overall survival of gastric cancer patients submitted to D2 lymphadenectomy. Gastric Cancer. 2013;16(2):233-8 [link]
  14. 14 - Kim S, Lim D.H, Lee J et al. An observational study suggesting clinical benefit for adjuvant postoperative chemoradiation in a population of over 500 cases after gastric resection with D2 nodal dissection for adenocarcinoma of the stomach. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2005;63(5):1279-85 [link]
  15. 15 - Kofoed SC, Muhic A, Baeksgaard L et al. Survival after adjuvant chemoradiotherapy or surgery alone in resectable adenocarcinoma at the gastro-esophageal junction. Scand J Surg. 2012;101(1):26-31 [link]
  16. 16 - Seyedin S, Wang P.-C, Zhang Q et al. Benefit of adjuvant chemoradiotherapy for gastric adenocarcinoma: A SEER population analysis. Gastrointest Cancer Res. 2014;7(3-4):82-90 [link]
  17. 17 - Snyder RA, Castaldo ET, Bailey CE et al. Survival Benefit of Adjuvant Radiation Therapy for Gastric Cancer following Gastrectomy and Extended Lymphadenectomy. International journal of surgical oncology. 2012;2012:307670 [link]
  18. 18 - Stiekema J, Trip A.K, Jansen E.P.M et al. Does Adjuvant Chemoradiotherapy Improve the Prognosis of Gastric Cancer After an R1 Resection? Results from a Dutch Cohort Study. Ann Surg Oncol. 2015 [link]
  19. 19 - Strauss J, Hershman DL, Buono D et al. Use of adjuvant 5-fluorouracil and radiation therapy after gastric cancer resection among the elderly and impact on survival. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 2010;76(5):1404-12 [link]
  20. 20 - Tham CK, Choo SP, Poon DY et al. Capecitabine with radiation is an effective adjuvant therapy in gastric cancers. World Journal of Gastroenterology. 2010;16(29):3709-15 [link]
  21. 21 - Cunningham D, Allum WH, Stenning SP et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. The New England journal of medicine. 2006;355(1):11-20 [link]
  22. 22 - Lowy AM, Mansfield PF, Leach SD et al. Response to neoadjuvant chemotherapy best predicts survival after curative resection of gastric cancer. Annals of Surgery. 1999;229(3):303-8 [link]
  23. 23 - Chen JD, Yang XP, Shen JG et al. Prognostic improvement of reexcision for positive resection margins in patients with advanced gastric cancer. European Journal of Surgical Oncology. 2013;39(3):229-34 [link]
  24. 24 - Earle CC, Maroun JA. Adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer in non-Asian patients: revisiting a meta-analysis of randomised trials. European Journal of Cancer. 1999;35(7):1059-64 [link]
  25. 25 - Mari E, Floriani I, Tinazzi A et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: a meta-analysis of published randomised trials. A study of the GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell'Apparato Digerente). Annals of Oncology. 2000;11(7):837-43 [link]
  26. 26 - Chen J, Chen C, He Y et al. A new pN staging system based on both the number and anatomic location of metastatic lymph nodes in gastric cancer. Journal of Gastrointestinal Surgery. 2014;18(12):2080-8 [link]
  27. 27 - Spolverato G, Ejaz A, Kim Y et al. Prognostic Performance of Different Lymph Node Staging Systems After Curative Intent Resection for Gastric Adenocarcinoma. Annals of Surgery. 2015 [link]
  28. 28 - Stiekema J, Cats A, Kuijpers A et al. Surgical treatment results of intestinal and diffuse type gastric cancer. Implications for a differentiated therapeutic approach? European Journal of Surgical Oncology. 2013;39(7):686-93 [link]

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-03-2017

Laatst geautoriseerd  : 01-07-2016

Versie 2.1 (2016)/versie 2.2 (2017)

Met het oog op toekomstig onderhoud van de richtlijn (zie bijlage 11) heeft de NVMDL zich bereid verklaart voor deze richtlijn als coördinerend regiehouder op te willen treden.

Versie 1.0 (2009)
De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren. De VIKC is financieel verantwoordelijk en draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn

 

Actualisatie

Versie 2.1 (2016)/versie 2.2 (2017)
De bij deze revisie gewijzigde c.q. toegevoegde modules zijn in juni 2016 geautoriseerd. Naast deze modules is een eerste, voorlopige versie van een Onderhoudsplan opgesteld. Het is de bedoeling dat een (nog in te stellen) richtlijnwerkgroep c.q. kerngroep met verlengd mandaat voortaan jaarlijks beoordeelt voor welke bestaande modules er nieuwe relevante evidence is gepubliceerd én of er nieuwe relevante knelpunten zijn. Op basis daarvan adviseert deze werkgroep c.q. kerngroep de betrokken verenigingen welke modules c.q. onderwerpen bij nieuw tussentijds onderhoud van de richtlijn de hoogste prioriteit hebben.

Versie 1.0 (2009)
De geldigheidsduur van deze richtlijn is vastgesteld op 5 jaar. De geldigheidstermijn voor de richtlijn wordt vanuit IKNL bewaakt. Om verscheidene redenen kan herziening eerder dan beoogd nodig zijn. De Landelijke Werkgroep Gastro-intestinale Tumoren toetst daarom jaarlijks de actualiteit van de richtlijn. Het bestuur van deze landelijke werkgroep draagt de verantwoordelijkheid om de behoefte voor herziening van de huidige richtlijn bij de beroepsgroepen te peilen. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld. Uiterlijk in 2013 zal een nieuwe multidisciplinaire werkgroep worden geïnstalleerd voor een herziene versie van de richtlijn.

 

 

Versie 2.1 (2016)/versie 2.2 (2017)

Met het oog op toekomstig onderhoud van de richtlijn (zie bijlage 11) heeft de NVMDL zich bereid verklaart voor deze richtlijn als coördinerend regiehouder op te willen treden.

Versie 1.0 (2009)
De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren. De VIKC is financieel verantwoordelijk en draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen

Doel en doelgroep

Doelstelling
Een richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van zorgprofessionals en zorggebruikers, gericht op het verbeteren van de kwaliteit van zorg, berustend op wetenschappelijk onderzoek aangevuld met expertise en ervaringen van zorgprofessionals en zorggebruikers. Deze richtlijn beoogt een leidraad te geven voor het handelen in de dagelijkse praktijk en geeft daartoe aanbevelingen over diagnose, behandeling, begeleiding en follow-up van patiënten met een maagcarcinoom.

Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een maagcarcinoom, zoals maag-darm-lever artsen, radiologen en nucleair-geneeskundigen, chirurgen, pathologen, radiotherapeuten, medisch oncologen, diëtisten, (gespecialiseerd) verpleegkundigen en huisartsen. Tevens kan de richtlijn houvast bieden aan patiënten en hun naasten. Deze richtlijn wordt gebruikt voor het maken van patiënteninformatiemateriaal op http://www.kanker.nl/.

Samenstelling werkgroep

Versie 2.1 (2016)/versie 2.2 (2017)

Voor deze revisies van de richtlijn is najaar 2014 een nieuwe multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Daarbij zijn enkele nieuwe mandaterende verenigingen toegevoegd. Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) zorgde voor de ondersteuning en begeleiding van de werkgroep.

 

Versie 1.0 (2009)
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is najaar 2007 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Medisch specialisten werkzaam bij de diagnostiek en behandeling van het maagcarcinoom zijn afgevaardigd namens de wetenschappelijke- en beroepsverenigingen. Bij de samenstelling van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen en vertegenwoordiging van de verschillende disciplines. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en hebben van hun verenigingen het mandaat voor hun inbreng gekregen. Een diëtist was verantwoordelijk voor het onderwerp ‘indicaties voor voedings- en/of vitamine ondersteuning'. Medewerkers van onderzoeksbureau Pallas gaven methodologische ondersteuning aan de werkgroep. Twee medewerkers van de VIKC waren verantwoordelijk voor de secretariële ondersteuning en procesbegeleiding.

Versie 2.1 (2016)/versie 2.2 (2017)

Kerngroepleden
Prof. dr. P.D. Siersema, voorzitter, maag-darm-leverarts (NVMDL)
Mw. dr. A. Cats, voorzitter, maag-darm-leverarts (NVMDL)
Mw. prof. dr. H.W.M. van Laarhoven, internist-oncoloog (NIV/NVMO)
Mw. dr. K.J. Neelis, radiotherapeut-oncoloog (NVRO)
Dr. E.J. Spillenaar-Bilgen, chirurg (NVvH)

Overige werkgroepleden
Mw. C.M.M. Acosta-van de Griendt, verpleegkundig specialist (V&VN)
Mw. dr. M.G.E.M. Ausems, klinisch geneticus (VKGN)
Dr. M.J. Deenen, klinisch farmacoloog/ziekenhuisapotheker (NVZA)
Mw. A. Droop, diëtist (NVD)
Mw. dr. S.S. Gisbertz, chirurg (NVvH)
Mw. dr. N.C.T. van Grieken, patholoog (NVVP)
Dr. H.H. Hartgrink, chirurg (NVvH)
Mw. prof. dr. G.A.P. Hospers, internist-oncoloog (NIV)
Dr. E.P.M. Jansen, radiotherapeut-oncoloog (NVRO)
Mw. drs. J.H.F. Leemhuis, patiëntenvertegenwoordiger (LmK)
Dr. J. Nederend, radioloog (NVvR)
Drs. F.P.J. Peters, internist-oncoloog (NIV)
Mw. dr. J.W. van Sandick, chirurg-oncoloog (NVvH)
Dr. S.H. Sastrowijoto, patholoog (NVVP)
Mw. dr. E.M. Timmermans, patiëntenvertegenwoordiger (SPKS)
Dr. E. Vegt, nucleair geneeskundige (NVNG)
Mw. D. Westenberg, verpleegkundig specialist (V&VN)

Ondersteuning IKNL

Drs. J.J.F. de Groot, senior adviseur

Mw. N.J. Munneke, secretaresse

Mw. dr. L. Veerbeek, adviseur (tot 1 januari 2016) 

Versie 1.0 (2009)

Werkgroepleden

Dr. R.L.H. Jansen, voorzitter, internist-oncoloog,

Dr. J.J.G.H.M. Bergman, maag-darm-leverarts

Mw. A. Droop, diëtiste                 

Dr. M. Eeftinck Schattenkerk, chirurg

Mw. dr. N.C.T. van Grieken, patholoog            

Dr. H.H. Hartgrink, oncologisch chirurg                  

Mw. dr. G.A.P. Hospers, internist-oncoloog

E.P.M. Jansen, radiotherapeut

Dr. F.M. Nagengast, maag-darm-leverarts

Mw. dr. I.D. Nagtegaal, patholoog            

Mw. dr. E.L. van Persijn van Meerten, radioloog

Prof.dr. P.D. Siersema, maag-darm-leverarts

Dr. B.L.A.M. Weusten, maag-darm-leverarts

Mw. dr. I.M.A. Joung, procesbegeleider

Redactie

Dr. H.H. Hartgrink, oncologisch chirurg

Dr. R.L.H. Jansen, internist-oncoloog

Mw. dr. I.M.A. Joung, procesbegeleider

Mw. S. Janssen-van Dijk, secretaresse

 

 

Versie 2.1 (2016)/versie 2.2 (2017)

Voor deze revisies van de richtlijn is najaar 2014 een nieuwe multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Daarbij zijn enkele nieuwe mandaterende verenigingen toegevoegd (zie bijlage 1). Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) zorgde voor de ondersteuning en begeleiding van de werkgroep.

 

Versie 1.0 (2009)
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is najaar 2007 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Medisch specialisten werkzaam bij de diagnostiek en behandeling van het maagcarcinoom zijn afgevaardigd namens de wetenschappelijke- en beroepsverenigingen (zie bijlage 1). Bij de samenstelling van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen en vertegenwoordiging van de verschillende disciplines. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en hebben van hun verenigingen het mandaat voor hun inbreng gekregen. Een diëtist was verantwoordelijk voor het onderwerp ‘indicaties voor voedings- en/of vitamine ondersteuning'. Medewerkers van onderzoeksbureau Pallas gaven methodologische ondersteuning aan de werkgroep. Twee medewerkers van de VIKC waren verantwoordelijk voor de secretariële ondersteuning en procesbegeleiding.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt verspreid onder de professionals via de (wetenschappelijke) verenigingen en de regionale Integrale Kankercentra. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Daarnaast wordt de richtlijn beschikbaar gesteld op www.oncoline.nl (de website van IKNL).

In principe worden voor de evaluatie van de aanbevelingen in de richtlijn richtlijnindicatoren opgesteld. Middels een documentatieproject kan met behulp van deze indicatoren worden vastgesteld in hoeverre de richtlijn wordt nageleefd. De informatie uit het documentatieproject kan input leveren bij de revisie van de richtlijn.

Werkwijze

Versie 2.2 (2017)
De evidence based aanpassingen m.b.t. onderdelen behandeling vroegcarcinoom, lymfadenectomie, omentectomie en laparoscopische versus open maagresectie zijn gebaseerd op systematische searches naar en beoordeling van relevante literatuur; daarbij is gebruik gemaakt van de GRADE methodiek. De aanpassingen m.b.t. de onderdelen Her2Neu (pathologie) en postoperatief beleid (voeding) zijn gebaseerd op elders ontwikkelde (inter)nationale richtlijnen.

Versie 2.1 (2016)
De evidence based aanpassingen van de richtlijn zijn gebaseerd op systematische searches naar en beoordeling van relevante literatuur. Zie betreffende modules voor meer informatie over de gebruikte zoekstrategieën. Wat betreft de beoordeling is voor de gereviseerde ‘diagnostische (sub)modules' (over respectievelijk diagnostische laparoscopie en FDG-PET) gebruik gemaakt van de EBRO methodiek. Voor de overige - ‘therapeutische' - (sub)modules (over respectievelijk adjuvante chemoradiatie, systeemtherapie, HIPEC en vitamine B12 toediening) is gebruik gemaakt van de GRADE methodiek.

Versie 1.0 (2009)

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties. Er is een goede, recente richtlijn beschikbaar van SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) over ‘Management of oesophageal and gastric cancer' 199. Voor deze richtlijn is op systematische wijze naar literatuur gezocht en is een beoordeling op basis van niveaus van bewijs aan de literatuur gegeven. Deze richtlijn was het uitgangspunt voor de huidige richtlijn, dat wil zeggen dat de huidige richtlijn gebaseerd is op de studies gebruikt in de SIGN richtlijn, aangevuld met meer recente studies. Om deze reden is de zoekactie beperkt tot de periode vanaf 2002. Recente studies (tot en met januari 2008) zijn hieraan toegevoegd. Daarnaast werden enkele recent verschenen artikelen meegenomen.

Er werd gezocht in de databases Medline en de Cochrane Library. Voor iedere vraag werd een aparte zoekstrategie gebruikt (zie zoekstrategie). Gezocht werd naar publicaties in de talen Nederlands, Engels, Duits en Frans. ‘Case-reports' werden geëxcludeerd. Referentielijsten van andere richtlijnen aangaande maagcarcinomen (Earle 200362; NCCN 2008261; Peeters 2008170) werden gescreend op het voorkomen van nieuwe referenties. Ook werden artikelen geselecteerd uit referentielijsten van reeds gevonden artikelen.

Aanbevelingen werden gebaseerd op ‘best evidence' en daarom werd tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht; 1. Meta-analyses en systematische reviews; 2. Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT´s); 3. Gecontroleerde studies (CT's). Waar deze niet voorhanden waren, werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek, vergelijkende patiënt controleonderzoeken of niet-vergelijkend onderzoek. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs, waarbij de indeling in tabel 1 is gebruikt (gebaseerd op Handleiding Richtlijnontwikkeling CBO258).

Indien er voor een bepaalde vraag voldoende kwalitatief goede studies van een hoger niveau beschikbaar waren werd geen gebruik gemaakt van studies van een lager niveau. Bijvoorbeeld als er een goede systematische review beschikbaar was die de vraag beantwoordde is niet verder gezocht naar RCT´s. Als er geen systematische review maar wel voldoende goed uitgevoerde RCT´s waren is niet gezocht naar CT's.

De mate van bewijskracht en niveau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende hoofdstukken weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd is daarbij vermeld

Volgende:
Chirurgie