Terug naar zoekresultaten

Lymeziekte

Volgen
Initiatief: NIV Aantal modules: 71
Bijlagen
Download richtlijn

Tweedelijnsbehandeling van lymeziekte

Beoordeeld: 01-07-2013

Uitgangsvraag

Tweedelijnsbehandeling van lymeziekte.

Aanbeveling

Behandel een patiënt met een re-infectie op dezelfde wijze als een patiënt met een primoinfectie.

Overwegingen

Wanneer het aannemelijk is dat er sprake is van een nieuwe infectie, door een nieuwe tekenbeet na behandeling van de eerdere infectie, dan kan de patiënt behandeld worden zoals gebruikelijk is voor de vastgestelde afwijking (zie module "Initiële behandeling van lymeziekte". 

Wanneer er geen herinfectie is, worden de mogelijke oorzaken van de aanhoudende klachten afgewogen volgens de flowchart in figuur 2 van module "Evaluatie van een patient met mogelijke lymeziekte". Als er sprake is van (extra)cutane manifestaties passend bij lymeziekte wordt de bij de afwijking passende diagnostiek gedaan. Wanneer er biopsie- of punctiemateriaal beschikbaar is kan geprobeerd worden Borrelia burgdorferi s.l. aan te tonen met PCR of eventueel een kweek (zie module "Evaluatie van een patient met mogelijke lymeziekte"). Persisterende afwijkingen kunnen ook het gevolg zijn van restschade na een micro-biologisch succesvolle behandeling. Persisteren van artritis na behandeling kan ook het gevolg kan zijn van een niet-infectieus mechanisme maar een auto-immuunproces. Wanneer echter een persisterende infectie aannemelijk is, wordt de bij de afwijking passende behandeling gegeven conform de module "Initiele behandeling van lymeziekte".

 

Behandelingsduur en vervolgonderzoek

Er zijn geen overtuigende aanwijzingen in de literatuur dat de duur van een tweedelijnsbehandeling langer zou moeten zijn dan de standaard aanbeveling voor de initiële behandeling. Waar in de richtlijn een range voor de behandelingsduur is aangegeven (bijvoorbeeld EM, 10-21 dagen; lymemeningitis, 14-28 dagen), kan bij tweedelijnsbehandeling hiermee rekening worden gehouden. In specifieke gevallen waarin persisteren van Borrelia burgdorferi s.l. aannemelijk wordt gemaakt (b.v. persisterende ontsteking in een huidbiopt bij ACA, artritis met persisterend positieve celreactie en PCR in punctaat of synoviumbiopt, meningitis met persisterend positieve celreactie en intrathecale antistofproductie) kan worden gekozen voor een behandelingsduur op geleide van het histologisch en microbiologisch vervolgonderzoek. In geval van lyme-artritis en –carditis kan bij falen van orale therapie een tweedelijnsbehandeling met ceftriaxon worden overwogen.

Onderbouwing

n.v.t.

Er zijn geen vergelijkende studies verricht naar de aard en de duur van tweedelijnsbehandeling bij falen van de initiële behandeling.

Een deel van de patiënten die voor lymeziekte worden behandeld, houdt klachten na de behandeling. Onderscheid wordt gemaakt tussen falen van de behandeling in de zin dat er na behandeling een recidief of nieuwe manifestatie van lymeziekte is en het optreden van niet-specifieke klachten of het bestaan van restverschijnselen. De wetenschappelijke onderbouwing en de praktische benadering hiervan zijn in detail beschreven in de module "Klachtenanalyse na behandeling voor lymeziekte". Er zijn geen vergelijkende studies gedaan naar de aard en de duur van herbehandeling (ofwel tweedelijnsbehandeling) bij falen van de initiële (ofwel eerstelijns-) behandeling.

  1. Aberer E, Breier F, Stanek G, Schmidt B, Aberer E, Breier F, et al. Success and failure in the treatment of acrodermatitis chronica atrophicans. Inf 1996; 24: 85-7.
  2. Aberer E, Kehldorfer M, Binder B, Schauperi H, Aberer E, Kehldorfer M, et al. The outcome of Lyme borreliosis in children. Wien Klin Wochenschr 1999; 111: 941-4.
  3. Agre F, Schwartz R, Agre F, Schwartz R. The value of early treatment of deer tick bites for the prevention of Lyme disease. Am J Dis Child 1993; 147: 945-7.
  4. Arnez M, Radsel-Medvescek A, Pleterski-Rigler D, Ruzic-Sabljic E, Strle F, Arnez M, et al. Comparison of cefuroxime axetil and phenoxymethyl penicillin for the treatment of children with solitary erythema migrans. Wien Klin Wochenschr 1999; 111: 916-22.
  5. Arnez M, Pleterski-Rigler D, Luznik-Bufon T, Ruzic-Sabljic E, Strle F, Arnez M, et al. Solitary erythema migrans in children: comparison of treatment with azithromycin and phenoxymethylpenicillin. Wien Klin Wochenschr 2002; 114: 498-504.
  6. Asch ES, Bujak DI, Weiss M, Peterson MG, Weinstein A, Asch ES, et al. Lyme disease: an infectious and postinfectious syndrome. J Rheumatol 1994; 21: 454-61.
  7. Barsic B, Maretic T, Majerus L, Strugar J, Barsic B, Maretic T, et al. Comparison of azithromycin and doxycycline in the treatment of erythema migrans. Infection 2000; 28: 153-6.
  8. Bentas W, Karch H, Huppertz HI. Lyme Arthritis in children and adolescents: Outcome 12 months after initiation of antibiotic therapy. J Rheumatol 2000; 27: 2025-30.
  9. Berger BW, Berger BW. Treatment of erythema chronicum migrans of Lyme disease. Ann NY Acad Sci 1988; 539: 346-51.
  10. Berglund J, Stjernberg L, Ornstein K, Tykesson-Joelsson K, Walter H. 5-y follow-up study of patients with neuroborreliosis. Scand J Infect Dis 2002; 34: 421-5.
  11. Billstein SA, Sudol TE, Spielman A, Shih CM. Ceftriaxone for pediatric patients with Lyme disease. J Infect Dis 1994; 169: 937-8.
  12. Blaauw AA, Braat S, van Santen-Hoeufft HM, van der Linden SJ. Cardiologische afwijkingen bij pati‘nten met Lyme-borreliose. Ned Tijdschr Geneeskd 1988; 132: 2111-4.
  13. Borg RD, Dotevall L, Hagberg L, Maraspin V, Lotric-Furlan S, Cimperman J, et al. Intravenous ceftriaxone compared with oral doxycycline for the treatment of Lyme neuroborreliosis. Scand J Infect Dis 2005; 37: 449-54.
  14. Breier F, Kunz G, Klade H, Stanek G, Aberer E, Breier F, et al. Erythema migrans: three weeks treatment for prevention of late Lyme borreliosis. Infection 1996; 24: 69-72
  15. Brouqui P, Badiaga S, Raoult D, Brouqui P, Badiaga S, Raoult D. Eucaryotic cells protect Borrelia burgdorferi from the action of penicillin and ceftriaxone but not from the action of doxycycline and erythromycin. Antimicrob Ag Chemother 1996; 40: 1552-4.
  16. Buechner SA, Rufli T, Buechner SA, Rufli T. Atrophoderma of Pasini and Pierini. Clinical and histopathologic findings and antibodies to Borrelia burgdorferi in thirty-four patients. JAAD 1994; 30: 441-6.
  17. Cameron D, Cameron D. Severity of Lyme disease with persistent symptoms. Insights from a double-blind placebo-controlled clinical trial. Min Med 2008; 99: 489-96.
  18. Cameron D, Gaito A, Harris N, Bach G, Bellovin S, Bock K, et al. Evidence-based guidelines for the management of Lyme disease. Exp Rev Antiinfect Ther 2004; 2: S1-13.
  19. Caperton EMH, Heim-Duthoy KL, Matzke GR, Peterson PK, Johnson RC. Ceftriaxone therapy of chronic inflammatory arthritis. A double-blind placebo controlled trial. Arch Intern Med 1990; 150: 1677-82.
  20. Cimperman J, Maraspin V, Lotric-Furlan S, Ruzic-Sabljic E, Strle F, Cimperman J, et al. Lyme meningitis: a one-year follow up controlled study. Wien Klin Wochenschr 1999; 111: 961-3.
  21. Clarissou J, Song A, Bernede C, Guillemot D, Dinh A, Ader F, et al. Efficacy of a long-term antibiotic treatment in patients with a chronic Tick Associated Poly-organic Syndrome (TAPOS).Med Mal Infect 2009; 39: 108-15.
  22. Costello CM, Steere AC, Pinkerton RE, Feder HM, Jr., Costello CM, Steere AC, et al. A prospective study of tick bites in an endemic area for Lyme disease. J Infect Dis 1989; 159: 136-9.
  23. Culp RW, Eichenfield AH, Davidson RS. Lyme arthritis in children. An orthopaedic perspective. J Bone Joint Surg 1987; 69: 96-9.
  24. Dattwyler RJ, Wormser GP, Rush TJ, Finkel MF, Schoen RT, Grunwaldt E, et al. A comparison of two treatment regimens of ceftriaxone in late Lyme disease. Wien Klin Wochenschr 2005; 117: 393-7.
  25. Dattwyler RJ, Volkman DJ, Conaty SM, Platkin SP, Luft BJ, Dattwyler RJ, et al. Amoxycillin plus probenecid versus doxycycline for treatment of erythema migrans borreliosis. Lancet 1990; 336: 1404-6.
  26. Dattwyler RJ, Luft BJ, Kunkel MJ, Finkel MF, Wormser GP, Rush TJ, et al. Ceftriaxone compared with doxycycline for the treatment of acute disseminated Lyme disease. NEJM 1997; 337: 289-94.
  27. Dattwyler RJ, Halperin JJ, Volkman DJ, Luft BJ, Dattwyler RJ, Halperin JJ, et al. Treatment of late Lyme borreliosis-randomised comparison of ceftriaxone and penicillin. Lancet 1988; 1: 1191-4.
  28. Dieterle L, Kubina FG, Staudacher T, Budingen HJ, Dieterle L, Kubina FG, et al. Neuroborreliose oder Bandscheibenvorfall? Deutsche Med Wochenschr 1989; 114: 1602-6.
  29. Dinerman H, Steere AC, Dinerman H, Steere AC. Lyme disease associated with fibromyalgia. Ann Intern Med 1992; 117: 281-5.
  30. Donovan BJ, Weber DJ, Rublein JC, Raasch RH. Treatment of tick-borne diseases. Ann Pharmacother 2002; 36: 1590-7.
  31. Donta ST. Macrolide therapy of chronic Lyme Disease. Med Sc Mon 2003; 9: I136-42.
  32. Donta ST. Tetracycline therapy for chronic Lyme disease. Clin Infect Dis 1997; 25: S52-6.
  33. Dotevall L, Hagberg L, Dotevall L, Hagberg L. Successful oral doxycycline treatment of Lyme disease-associated facial palsy and meningitis. Clin Infect Dis 1999; 28: 569-74.
  34. Eppes SC, Childs JA, Eppes SC, Childs JA. Comparative study of cefuroxime axetil versus amoxicillin in children with early Lyme disease. Ped 2002; 109: 1173-7.
  35. Fallon BA, Keilp JG, Corbera KM, Petkova E, Britton CB, Dwyer E, et al. A randomized, placebocontrolled trial of repeated IV antibiotic therapy for Lyme encephalopathy. Neur 2008; 70: 9921003.
  36. Fallon BA, Nields JA. Lyme disease: a neuropsychiatric illness. Am J Psych 1994; 151: 1571-83.
  37. Gasser R, Fruhwald F, Schumacher M, Seinost G, Reisinger E, Eber B, et al. Reversal of Borrelia burgdorferi associated dilated cardiomyopathy by antibiotic treatment? Cardiovasc Drugs Ther 1996; 10: 351-60.
  38. Gasser R, Reisinger E, Sedaj B, Horvarth R, Seinost G, Keplinger A, et al. Oral treatment of late Lyme borreliosis with a combination of roxithromycin and co-trimoxazole--a pilot study on 18 patients. Acta Med Austr 1996; 23: 99-101.
  39. Gasser R, Wendelin I, Reisinger E, Bergloff J, Feigl B, Schafhalter I, et al. Roxithromycin in the treatment of Lyme disease-update and perspectives. Infection 1995; 23 S1: S39-43.
  40. Glatz M, Fingerle V, Wilske B, Ambros-Rudolph C, Kerl H, Mullegger RR, et al. Immunoblot analysis of the seroreactivity to recombinant Borrelia burgdorferi sensu lato antigens, including VlsE, in the long-term course of treated patients with erythema migrans. Dermatol 2008; 216: 93103.
  41. Halperin JJ, Shapiro ED, Logigian E, Belman AL, Dotevall L, Wormser GP, et al. Practice parameter: treatment of nervous system Lyme disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neur 2007; 69: 91-102.
  42. Hansen K, Lebech AM. The clinical and epidemiological profile of Lyme neuroborreliosis in Denmark 1985-1990. A prospective study of 187 patients with Borrelia burgdorferi specific intrathecal antibody production. Brain 1992; 115: 399-423.
  43. Hercogova J, Tomankova M, Bartak P. Contributions to the treatment of dermatologic manifestations of lyme borreliosis. Cutis 1992; 49: 409-11.
  44. Hulshof MM, Vandenbroucke JP, Nohlmans LM, Spanjaard L, Bavinck JN, Dijkmans BA, et al. Long-term prognosis in patients treated for erythema chronicum migrans and acrodermatitis chronica atrophicans.[see comment]. Arch Dermat 1997; 133: 33-7.
  45. Huppertz HI, Karch H, Suschke HJ, Doring E, Ganser G, Thon A, et al. Lyme arthritis in European children and adolescents. The Pediatric Rheumatology Collaborative Group. Arthr Rheum 1995; 38: 361-8.
  46. Kaiser R. Verlauf der akuten und chronischen Neuroborreliose nach Behandlung mit Ceftriaxon. Nervenarzt 2004; 75: 553-7.
  47. Kalish RAK, Kaplan RF, Taylor E, Jones-Woodward L, Workman K, Steere AC. Evaluation of study patients with Lyme disease, 10-20-year follow-up. J Infect Dis 2001; 183: 453-60.
  48. Kannian P, McHugh G, Johnson BJ, Bacon RM, Glickstein LJ, Steere AC, et al. Antibody responses to Borrelia burgdorferi in patients with antibiotic-refractory, antibiotic-responsive, or non-antibiotic-treated Lyme arthritis. Arthr Rheum 2007; 56: 4216-25.
  49. Kaplan RF, Trevino RP, Johnson GM, Levy L, Dornbush R, Hu LT, et al. Cognitive function in post-treatment Lyme disease: do additional antibiotics help? Neur 2003; 60: 1916-22.
  50. Karkkonen K, Stiernstedt SH, Karlsson M. Follow-up of patients treated with oral doxycycline for Lyme neuroborreliosis. Scand J Infect Dis 2001; 33: 259-62.
  51. Karlsson M, Hammers-Berggren S, Lindquist L, Stiernstedt G, Svenungsson B, Karlsson M, et al. Comparison of intravenous penicillin G and oral doxycycline for treatment of Lyme neuroborreliosis. Neurology 1994; 44: 1203-7.
  52. Kellner H. Eine wiederholte antibiotische Therapie ist ineffektiv bei Pati‘nten mit persistierenden Symptomen einer Lyme-Borreliose. Z Rheumatol 2002; 61: 64-6.
  53. Kindstrand E, Nilsson BY, Hovmark A, Pirskanen R, Asbrink E, Kindstrand E, et al. Peripheral neuropathy in acrodermatitis chronica atrophicans - effect of treatment. Acta Neurol Scand 2002; 106: 253-2.
  54. Klempner MS, Hu LT, Evans J, Schmid CH, Johnson GM, Trevino RP, et al. Two controlled trials of antibiotic treatment in patients with persistent symptoms and a history of Lyme disease. NEJM 2001; 345: 85-92.
  55. Kohlhepp W, Oschmann P, Mertens HG, Kohlhepp W, Oschmann P, Mertens HG. Treatment of Lyme borreliosis. Randomized comparison of doxycycline and penicillin G. J Neur 1989; 236:464-9.
  56. Krupp LB, Hyman LG, Grimson R, Coyle PK, Melville P, Ahnn S, et al. Study and treatment of post Lyme disease (STOP-LD): a randomized double masked clinical trial. Neur 2003; 60: 1923-30.
  57. Kuiper H. Erythema migrans in Nederland: klinische en epidemiologisch onderzoek bij 77 pati‘nten. Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139: 1537-41.
  58. Kuiper H, Cairo I, Van DA, De JB, Ramselaar T, Spanjaard L, et al. Solitary erythema migrans: A clinical, laboratory and epidemiological study of 77 Dutch patients. Br J Dermatol 1994; 130: 466-72.
  59. Lawrence C, Lipton RB, Lowy FD, Coyle PK, Lawrence C, Lipton RB, et al. Seronegative chronic relapsing neuroborreliosis. Eur Neur 1995; 35: 113-7.
  60. Lesnicar G, Poljak M, Seme K, Lesnicar J, Lesnicar G, Poljak M, et al. Pediatric tick-borne encephalitis in 371 cases from an endemic region in Slovenia, 1959 to 2000. Ped Infect Dis J 2003; 22: 612-7.
  61. Lj¿stad U, Skogvoll E, Eikeland R, Midgard R, Skarpaas T, Berg A, et al. Oral doxycycline versus intravenous ceftriaxone for European Lyme neuroborreliosis: a multicentre, non-inferiority, doubleblind, randomised trial. Lancet Neur 2008; 7: 690-5.
  62. Loewen PS, Marra CA, Marra F. Systematic review of the treatment of early Lyme disease. Drugs 1999; 57: 157-73.
  63. Logigian EL, Johnson KA, Kijewski MF, Kaplan RF, Becker JA, Jones KJ, et al. Reversible cerebral hypoperfusion in Lyme encephalopathy. Neur 1997; 49: 1661-70.
  64. Logigian EL, Kaplan RF, Steere AC. Chronic neurologic manifestations of Lyme disease. NEJM 1990; 323: 1438-44.
  65. Logigian EL, Kaplan RF, Steere AC. Successful treatment of Lyme encephalopathy with intravenous ceftriaxone. J Infect Dis 1999; 180: 377-83.
  66. Luft BJ, Dattwyler RJ, Johnson RC, Luger SW, Bosler EM, Rahn DW, et al. Azithromycin compared with amoxicillin in the treatment of erythema migrans. A double-blind, randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1996; 124: 785-91.
  67. Luft BJ, Halperin JJ, Volkman DJ, Dattwyler RJ, Luft BJ, Halperin JJ, et al. Ceftriaxone--An effective treatment of late Lyme borreliosis. J Chemother 1989; 1: 917-9.
  68. Luger SW, Paparone P, Wormser GP, Nadelman RB, Grunwaldt E, Gomez G, et al. Comparison of cefuroxime axetil and doxycycline in treatment of patients with early Lyme disease associated with erythema migrans. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 661-7.
  69. Maraspin V, Cimperman J, Lotric-Furlan S, Pleterski-Rigler D, Strle F. Treatment of erythema migrans in pregnancy. Clin Infect Dis 1996; 22: 788-93.
  70. Maraspin V, Lotric-Furlan S, Cimperman J, Ruzic-Sabljic E, Strle F. Erythema migrans in the immunocompromised host. Wien Klin Wochenschr 1999; 111: 923-32.
  71. Merenstein DR, Rosenbaum D. Can antibiotic prophylaxis within 72 hours of a tick bite prevent Lyme disease? J Fam Pract 2001; 50: 840.
  72. Michel CM, Collet JP. Systemic reaction in patients treated with cefotaxime for Lyme disease. Infect Dis Clin Pract 1997; 6: 391-5.
  73. Millner MMT, Thalhammer GH. Neuroborreliosis in childhood: Treatment with penicillin sodium and ceftriaxone. Acta Dermatovener 1996; 5: 169-72
  74. Millner M. Die Lyme-Borreliose im Kindesalter. Padiatr Padolog 1992; 27: A81-93.
  75. Mullegger RR, Millner MM, Stanek G, Spork KD, Mullegger RR, Millner MM, et al. Penicillin G sodium and ceftriaxone in the treatment of neuroborreliosis in children-a prospective study. Infect 1991; 19: 279-83.
  76. Nadelman RB, Luger SW, Frank E, Wisniewski M, Collins JJ, Wormser GP, et al. Comparison of cefuroxime axetil and doxycycline in the treatment of early Lyme disease. Ann Intern Med 1992; 117: 273-80.
  77. Nowakowski JN, Nadelman RB, Forseter G, McKenna D, Wormser GP. Doxycycline versus tetracycline therapy for Lyme disease associated with erythema migrans. J Am Acad Dermatol 1995; 32: 223-7.
  78. Nowakowski J, Nadelman RB, Sell R, McKenna D, Cavaliere LF, Holmgren D, et al. Long-term follow-up of patients with culture-confirmed lyme disease. Am J Med 2003; 115: 91-6.
  79. Ogrinc K, Logar M, Lotric-Furlan S, Cerar D, Ruzic-Sabljic E, Strle F, et al. Doxycycline versus ceftriaxone for the treatment of patients with chronic Lyme borreliosis. Wien Klin Wochenschr 2006; 118: 696-701.
  80. Oksi J, Nikoskelainen J, Viljanen MK, Oksi J, Nikoskelainen J, Viljanen MK. Comparison of oral cefixime and intravenous ceftriaxone followed by oral amoxicillin in disseminated Lyme borreliosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998; 17: 715-9.
  81. Oksi J, Nikoskelainen J, Hiekkanen H, Lauhio A, Peltomaa M, Pitkaranta A, et al. Duration of antibiotic treatment in disseminated Lyme borreliosis: a double-blind, randomized, placebocontrolled, multicenter clinical study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007; 26: 571-81.
  82. Peltomaa M, Saxen H, Seppala I, Viljanen M, Pyykko I, Peltomaa M, et al. Paediatric facial paralysis caused by Lyme borreliosis: a prospective and retrospective analysis. Scand J Infect Dis 1998; 30: 269-75.
  83. Plorer A, Sepp N, Schmutzhard E, Krabichler S, Trobos S, Schauer G, et al. Effects of adequate versus inadequate treatment of cutaneous manifestations of Lyme borreliosis on the incidence of late complications and late serologic status. J Invest Dermatol 1993; 100: 103-9.
  84. Preac-Mursic V, Weber K, Pfister HW, Wilske B, Gross B, Baumann A, et al. Survival of Borrelia burgdorferi in antibiotically treated patients with Lyme borreliosis. Inf 1989; 17: 355-9.
  85. Reess J, Mauch E, Kornhuber HH, Reess J, Mauch E, Kornhuber HH. Subakutes organisches Psychosyndrom als klinische Manifestation einer Infektion Borrelia burgdorferi im Stadium II ohne weitere neurologische Stšrungen. Nervenarzt 1991; 62: 514-5.
  86. Riccabona M, Kerbl R, Schwinger W, Spork D, Millner M, Grubbauer HM, et al. Ceftriaxoninduzierte Cholelithiasis - einde harmlose Nebenwirkung?. Klin Pad 1993; 205: 421-3.
  87. Riedmann G, Barolin GS. Neuroborreliose. Wien Med Wochenschr 1988; 138: 613-6.
  88. Rohacova H, Hancil J, Hulinska D, Mailer H, Havlik J, Rohacova H, et al. Ceftriaxone in the treatment of Lyme neuroborreliosis. Inf 1996; 24: 88-90.
  89. Seidel MF, Domene AB, Vetter H, Seidel MF, Domene AB, Vetter H. Differential diagnoses of suspected Lyme borreliosis or post-Lyme-disease syndrome. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007; 26: 611-7.
  90. Seltzer EG, Gerber MA, Cartter ML, Freudigman K, Shapiro ED, Seltzer EG, et al. Long-term outcomes of persons with Lyme disease. JAMA 2000; 283: 609-16.
  91. Shoemaker RC, Hudnell HK, House DE, Van KA, Pakes GE, Study Team., et al. Atovaquone plus cholestyramine in patients coinfected with Babesia microti and Borrelia burgdorferi refractory to other treatment. Adv Ther 2006; 23: 1-11.
  92. Skogman BH, Croner S, Nordwall M, Eknefelt M, Ernerudh J, Forsberg P. Lyme neuroborreliosis in children: A prospective study of clinical features, prognosis, and outcome. Ped Infect Dis J 2008; 27: 1089-94.
  93. Skoldenberg B, Stiernstedt G, Karlsson M, Wretlind B, Svenungsson B, Skoldenberg B, et al. Treatment of Lyme borreliosis with emphasis on neurological disease. Ann NY Acad Sc 1988; 539: 317-23.
  94. Smith RP, Schoen RT, Rahn DW, Sikand VK, Nowakowski J, Parenti DL, et al. Clinical characteristics and treatment outcome of early lyme disease in patients with microbiologically confirmed erythema migrans. Ann Intern Med 2002; 136: 421-8.
  95. Solomon SP, Hilton E, Weinschel BS, Pollack S, Grolnick E. Psychological factors in the prediction of lyme disease course. Arthr Care Res 1998; 11: 419-26.
  96. Steere AC, Green J, Schoen RT, Taylor E, Hutchinson GJ, Rahn DW, et al. Successful parenteral penicillin therapy of established Lyme arthritis. NEJM 1985; 312: 869-74.
  97. Steere AC, Levin RE, Molloy PJ, Kalish RA, Abraham JH, III, Liu NY, et al. Treatment of Lyme arthritis. Arth Rheum 1994; 37: 878-88.
  98. Steere AC, Malawista SE, Newman JH, Spieler PN, Bartenhagen NH, Steere AC, et al. Antibiotic therapy in Lyme disease. Ann Intern Med 1980; 93: 1-8.
  99. Stricker RB, Savely VR, Motanya NC, Giclas PC, Stricker RB, Savely VR, et al. Complement split products c3a and c4a in chronic lyme disease. Scand J Immunol 2009; 69: 64-9.
  100. Strle F, Cheng Y, Cimperman J, Maraspin V, Lotric-Furlan S, Nelson JA, et al. Persistence of Borrelia burgdorferi sensu lato in resolved erythema migrans lesions. Clin Infect Dis 1995; 21:380-9.
  101. Strle F, Cheng Y, Cimperman J, Maraspin V, Lotric-Furlan S, Nelson JA, et al. Persistence of Borrelia burgdorferi sensu lato in resolved erythema migrans lesions. Clin Infect Dis 1995; 21:380-9.
  102. Strle F, Maraspin V, Lotric-Furlan S, Ruzic-Sabljic E, Cimperman J. Azithromycin and doxycycline for treatment of borrelia culture-positive erythema migrans. Inf 1996; 24: 64-8.
  103. Strle F, Preac-Mursic V, Cimperman J, Ruzic E, Maraspin V, Jereb M, et al. Azithromycin versus doxycycline for treatment of erythema migrans: clinical and microbiological findings. Infect 1993; 21: 83-8.
  104. Strle F, Ruzic E, Cimperman J, Strle F, Ruzic E, Cimperman J. Erythema migrans: comparison of treatment with azithromycin, doxycycline and phenoxymethylpenicillin. J Antimicrob Chemother 1992; 30: 543-50.
  105. Suttorp-Schulten MS, Kuiper H, Kijlstra A, van Dam AP, Rothova A, Suttorp-Schulten MS, et al. Long-term effects of ceftriaxone treatment on intraocular Lyme borreliosis. Am J Ophthalm1993; 116: 571-5.
  106. Valesova H, Mailer J, Havlik J, Hulinska D, Hercogova J, Valesova H, et al. Long-term results in patients with Lyme arthritis following treatment with ceftriaxone. Inf 1996; 24: 98-102.
  107. Van der Linde MR, van der Linde MR. Lyme carditis: clinical characteristics of 105 cases. Scand J Infect Dis 1991; S77: 81-4.
  108. Vazquez M, Sparrow SS, Shapiro ED, Vazquez M, Sparrow SS, Shapiro ED. Long-term neuropsychologic and health outcomes of children with facial nerve palsy attributable to Lyme disease. Ped 2003; 112: e93-7.
  109. Wahlberg P, Granlund H, Nyman D, Panelius J, Seppala I, Wahlberg P, et al. Treatment of late Lyme borreliosis. J Infect 1994; 29: 255-61.
  110. Warshafsky S, Nowakowski J, Nadelman RB, Kamer RS, Peterson SJ, Wormser GP. J Gen Intern Med 1996; 11: 329-33.
  111. Weber K, Neubert U, Thurmayr R, Weber K, Neubert U, Thurmayr R. Antibiotic therapy in early erythema migrans disease and related disorders. Zentr Bakt Mikrobiol 1987; 263: 377-88.
  112. Weber K, Preac-Mursic V, Neubert U, Thurmayr R, Herzer P, Wilske B, et al. Antibiotic therapy of early European Lyme borreliosis and acrodermatitis chronica atrophicans. Ann NY Acad Sc 1988; 539: 324-45.
  113. Wormser GP, Dattwyler RJ, Shapiro ED, Halperin JJ, Steere AC, Klempner MS, et al. The clinical assessment, treatment and prevention of Lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2006; 43: 1089-134.
  114. Wormser GP, Masters E, Nowakowski J, McKenna D, Holmgren D, Ma K, et al. Prospective clinical evaluation of patients from Missouri and New York with erythema migrans-like skin lesions. Clin Infect Dis 2005; 41: 958-65.
  115. Wormser GP, Ramanathan R, Nowakowski J, McKenna D, Holmgren D, Visintainer P, et al. Duration of antibiotic therapy for early Lyme disease. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Ann Intern Med 2003; 138: 697-704.
  116. Zeidner NS, Massung RF, Dolan MC, Dadey E, Gabitzsch E, Dietrich G, et al. A sustainedrelease formulation of doxycycline hyclate (Atridox) prevents simultaneous infection of Anaplasma phagocytophilum and Borrelia burgdorferi transmitted by tick bite. J Med Microbiol 2008; 57: 463-8.
  117. Zimmerli W. Neuroborreliose: klinisches Spektrum, Diagnose und Therapie. Schweiz Arch Neur Psych 2003; 154: 174-7.
  118. Zochling N, Mullegger RR, Schluepen EM, Soyer HP, Hodl S, Wienecke R, et al. Minocycline in early Lyme Borreliosis. Acta Dermatovenerol APA 1996; 5: 163-8.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-07-2013

Laatst geautoriseerd  : 01-07-2013

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2018

Uiterlijk in 2017 wordt door het CBO na raadpleging van of op advies van de aan de richtlijn participerende verenigingen, bepaald of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om (delen van) de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

INITIATIEF:

Richtlijnconsortium Nederland

 

ORGANISATIE:

CBO

 

MANDATERENDE VERENIGINGEN/INSTANTIES:1

  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen 
  • Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde 
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie 
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde
  • Vereniging voor Infectieziekten, Sectie Infectieziektebestrijding

 

IN SAMENWERKING MET:

  • Centrum Infectieziektebestrijding/RIVM   
  • Nederlands Huisartsen Genootschap

 

FINANCIERING:

Deze richtlijn is tot stand gekomen met financiële steun van ZonMw in het kader van het  programma ‘Kennisbeleid Kwaliteit Curatieve Zorg’ (KKCZ).

 

                                    

1 De Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten (NVLP) heeft zich teruggetrokken als mandaterende vereniging. Mevr. M. Mud, Mevr. G.M. Pekel en drs. A.W.B. Klusman hebben de NVLP vertegenwoordigd bij de ontwikkeling van de richtlijn. Na vier jaar intensief overleg lag er een concepttekst waar zij achter konden staan. Zij vonden het resultaat van dit concept nog net acceptabel omdat deze aan de behandelend arts voldoende speelruimte bood om op genuanceerde wijze tot maatwerk te komen. In de laatste fase zijn naar aanleiding van de commentaren op voor de NVLP essentiële punten de nuanceringen weer uit de tekst/aanbevelingen verwijderd. Zij kunnen zich daarom niet meer vinden in de inhoud van de uiteindelijke richtlijn. Met name wat betreft de benadering van patiënten met persisterende klachten na behandeling en patiënten die niet eerder behandeld zijn voor lymeziekte maar bij wie diagnostisch laboratoriumonderzoek de diagnose lymeziekte niet bevestigt. Ook voldoet de gevolgde procedure naar hun mening niet aan de afgesproken doelstellingen en werkwijze. Naar de mening van de patiëntenvereniging wordt de zorg aan lymepatiënten met deze richtlijn niet optimaal vormgegeven.

Doel en doelgroep

Doelstelling

Deze herziening van de richtlijn Lyme-borreliose is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering waarin de werkgroep heeft getracht de impasse rond deze verschillen van inzicht te doorbreken en de wetenschappelijke gegevens, met inachtneming van de argumenten vanuit patiëntenperspectief, op objectieve en genuanceerde wijze te vertalen naar de klinische praktijk. Dat betekent dat de werkgroep zich in de richtlijn voor zover mogelijk baseert op resultaten uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Waar overtuigend en eenduidig onderzoeksmateriaal ontbreekt, heeft de werkgroep met grote inzet getracht ook over de controversiële punten tot consensus te komen. Ten aanzien van de sensitiviteit van serologische testen bij vroege gedissemineerde lymeziekte met langer dan 8 weken bestaande klachten en late lymeziekte (paragraaf 3.1.1) is dit niet gelukt. Ten aanzien van antibiotische behandeling had de NVLP de wens adviezen op te nemen over behandeling van patiënten die niet eerder behandeld zijn voor lymeziekte maar bij wie diagnostisch laboratoriumonderzoek de diagnose lymeziekte niet bevestigt (paragraaf 4.1) en bij patiënten die lymeziekte-geassocieerde klachten hebben zonder organische afwijkingen en al eerder voor lymeziekte zijn behandeld (paragraaf 4.3.5 en 5.3). Er is in de richtlijn geen consensus bereikt over deze onderwerpen. In de genoemde paragraven worden overwegingen voor en tegen behandeling besproken zonder dat een aanbeveling wordt gegeven.     

De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van de preventie, diagnostiek en behandeling van lymeziekte. De richtlijn is geschreven voor en door de zorgverleners in samenspraak met patiënten. De richtlijn biedt aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken of lokale protocollen, hetgeen voor de implementatie bevorderlijk is. 

 

Gebruikers richtlijn

De richtlijn is ontwikkeld voor alle zorgverleners in de eerste en tweede lijn die bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met lymeziekte betrokken zijn zoals: huisartsen, SEH-artsen, internisten, infectiologen, dermatologen, neurologen, kinderartsen, medisch microbiologen, reumatologen, cardiologen, pathologen, bedrijfsartsen, verzekeringsartsen en zorgverleners werkzaam bij de GGD.

Samenstelling werkgroep

Voor de herziening van deze richtlijn is in 2008 een multidisciplinaire werkgroep samengesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met lymeziekte betrokken medische disciplines, vertegenwoordiging van de Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten en adviseurs van  het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (zie ‘Belangenverklaringen’).

Bij het samenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende betrokken verenigingen en instanties, alsmede met een spreiding al dan niet in academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging. Een overzicht van de belangenverklaringen van werkgroepleden over mogelijke financiële belangenverstrengeling is als addendum bij de richtlijn gevoegd. 

 

De werkgroep is als volgt samengesteld:

  • Dr. J.P.J Bakker, Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Dr. D. van de Beek, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Dr. A.H. Brandenburg, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Prof. dr. P.J. van den Broek, voorzitter, Nederlandse Internisten Vereniging 
  • Dr. A.P. van Dam, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Dr. J.J.E. van Everdingen, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Drs. R. Foekens, Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde
  • Dr. R.J. Hassink, Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Dr. P.M. Houtman, Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Prof. dr. P. Portegies, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Drs. A.C. Rönnau, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Drs. C.J.G.M. Rosenbrand, CBO-TNO 
  • Dr. J.F.P. Schellekens, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Dr. H.N. Sno, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Drs. M.V. Starink, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Dr. J.E. van Steenbergen, Centrum Infectieziektebestrijding/RIVM
  • Drs. H.P.J. Stinis,  Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
  • Drs. M.S. Tat, Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
  • Drs. J.J. Tiessen, Vereniging voor Infectieziekten, Sectie Infectieziektebestrijding
  • Dr. D.J. Touw, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Dr. Th.F.W. Wolfs, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Drs. G. Wielink, Nederlands Huisartsen Genootschap

 

Prof Dr B.J. Kullberg en Dr H. ter Hofstede (NIV) hebben zich teruggetrokken uit de voorbereidingscommissie omdat zij de conceptrichtlijn niet konden onderschrijven: met name ten aanzien van de klinische benadering van patiënten met persisterende klachten.

Inbreng patiëntenperspectief

Bij het opstellen van de richtlijn is rekening gehouden met het patiëntenperspectief. In de knelpuntanalyse heeft de betrokken patiëntenvereniging, Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten,  eigen knelpunten ingebracht. De conceptrichtlijn is tevens voorgelegd aan de Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten voor commentaar. 

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de herziening van deze richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en zal er in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. Daarnaast wordt de integrale tekst van de richtlijn op de websites van het CBO en de betrokken beroepsverenigingen geplaatst.

Werkwijze

Werkwijze van de werkgroep

Gezien de omvang van het werk werd een aantal subgroepen gevormd met vertegenwoordigers van relevante disciplines. Er werd in 6 subwerkgroepen gewerkt: klinische uitingen, epidemiologie/profylaxe/preventie, diagnostiek, behandeling, persisterende lymeziekte/postlymeziektesyndroom en arbeid.

Daarnaast zorgde de voorzitter samen met adviseurs van het CBO en een ambtelijk secretaris, voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen. 

De werkgroep heeft gedurende een periode van ongeveer tweeënhalf jaar gewerkt aan de concepttekst van de herziening van deze richtlijn. De subgroepen schreven en beoordeelden de door werkgroepleden en epidemiologen geschreven wetenschappelijke onderbouwingen en formuleerden vervolgens de overige overwegingen en aanbevelingen. Tevens schreven de subgroepen consensusteksten wanneer wetenschappelijk bewijs voor het beantwoorden van de uitgangsvraag ontbrak. De teksten werden tijdens plenaire vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren geaccordeerd. De voltallige werkgroep is 17 maal bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen in onderling verband te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door een redactieteam samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document: de conceptrichtlijn. Deze werd 1 november 2011 aan verenigingen verstuurd voor commentaar. Na verwerking van het commentaar is de richtlijn in juli 2012 door de werkgroep vastgesteld en ter autorisatie naar de relevante beroepsverenigingen gestuurd.

 

Wetenschappelijke onderbouwing

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline, Embase en Psychinfo. Hierbij werd de taal gelimiteerd tot Nederlands, Engels en Duits. Daarnaast werden handmatige zoekacties verricht. Er werd gezocht vanaf 1980 tot 2009. Artikelen van later datum werden wel toegevoegd maar er werd geen systematisch literatuuronderzoek na 2009 gedaan. Als trefwoorden voor de  patiëntenpopulatie in Medline werden gebruikt: de MESH (Medical Subject Heading) termen: Lyme disease, Borrelia infections, Borrelia burgdorferi s.l. Group, Borreliosis, Neuroborreliosis, Lyme Neuroborreliosis, Ticks, Ixodidae, Tick-Toxicoses en als vrije tekstwoorden (lyme or borreliosis), Borrelia en Ixodes.

Belangrijke selectiecriteria hierbij waren: vergelijkend onderzoek met hoge bewijskracht, zoals meta-analyses, systematische reviews, randomized controlled trials (RCT’s) en controlled trials (CT). Waar deze niet voorhanden waren, werd verder gezocht naar vergelijkend cohort onderzoek, vergelijkende patiënt-controle studies of niet vergelijkend onderzoek. De kwaliteit van deze artikelen werd door werkgroepleden en/of epidemiologen beoordeeld aan de hand van ‘evidence-based richtlijnontwikkeling’ (EBRO)-beoordelingsformulieren. Artikelen van matige of slechte kwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs, waarbij de volgende indeling is gebruikt (Tabel 1). De mate van bewijskracht en niveau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende hoofdstukken weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd is daarbij vermeld.

 

Indeling van de onderbouwing naar mate van bewijskracht

(Tabel 1: tabel met niveau van bewijs artikelen en niveau van bewijs van de conclusies)

 

Tabel 1. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies

 

Interventie

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade             of         bijwerkingen,             etiologie, prognose*

A1

Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controle-onderzoek, cohortonderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiëntcontrole-onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Niveau van conclusies

 

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2, met consistent resultaat

2

1 onderzoek van niveau A2 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

De beschrijving en beoordeling van de verschillende artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje ‘Wetenschappelijke onderbouwing’. Het wetenschappelijk bewijs is samengevat in een ‘Conclusie’, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘Conclusie’ in de ‘Overige overwegingen’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur in de context van de dagelijkse praktijk geplaatst en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het bood ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

 

Kosteneffectiviteit

Er is geen kosteneffectiviteitanalyse uitgevoerd.

Volgende:
Langdurige behandeling van lymeziekte