Sommige duidelijk omschreven manifestaties van lymeziekte vereisen langdurige therapie, bijvoorbeeld een acrodermatitis chronica atrophicans of chronische of recidiverende lymeartritis of -meningitis, waarvoor behandeling langer dan 2-4 weken aangewezen kan zijn.

Deze indicaties werden eerder in dit hoofdstuk beschreven, en zijn hier niet aan de orde.  Het is niet duidelijk of langdurige behandeling met antibiotica geïndiceerd is bij minder specifieke klachten die mogelijk berusten op een persisterende infectie. Het betreft doorgaans spier- en gewrichtspijnen, neuralgieën, paresthesieën, en/of neuropsychiatrische symptomen, zoals geheugen- en concentratiestoornissen, woordvindingsproblemen, prikkelbaarheid, overgevoeligheid voor sensorische prikkels, slaapstoornissen, hoofdpijn en ernstige vermoeidheid. De vraag is of persisterende of terugkerende klachten na een standaardbehandeling van maximaal 4 weken een uiting (kunnen) zijn van een persisterende infectie en daarom voortgezette antibiotische behandeling rechtvaardigen, of dat deze klachten niet meer op een actieve infectie berusten maar eerder op een “postinfectieus syndroom” dan wel door de infectie geïnduceerde “auto-immuunreactie” (zie module “Persisterende klachten bij lymeziekte”). 

Wanneer bij (een deel van) deze patiënten sprake zou zijn van een persisterende infectie, dan moet geconcludeerd worden dat de huidige diagnostische standaardtechnieken kennelijk niet in staat zijn deze te detecteren (resp. te onderscheiden van een serologisch litteken). In dat geval kan een gunstig resultaat van therapeutische trials indirect een aanwijzing vormen voor een infectieuze pathogenese van de klachten.

Erythema migrans en/of vroege gedissemineerde lymeziekte

Late gedissemineerde lymeziekte

Persisterende Lymegeassocieerde klachten

Wetenschappelijke onderbouwing

Er zijn geen systematische reviews die de studies naar langdurige therapie beschrijven. De studies en case-series in Medline en Embase met een behandelduur van >14 dagen bij erythema migrans, >21 dagen bij vroege neuroborreliose, en >30 dagen bij overige manifestaties worden hier beschreven.

Tevens werd gezocht naar studies met de zoektermen macroliden, bijwerkingen van antibiotica bij lymeziekte in Medline en Embase, en werd gezocht in Psychinfo; dit laatste leverde geen extra evidence op om de uitgangsvraag te beantwoorden. 

Erythema migrans en/of vroege gedissemineerde lymeziekte

Breier et al. onderzochten drie weken behandeling bij volwassen patiënten met erythema migrans (Breier, 1996). De patiënten werden gerandomiseerd tussen penicilline i.v. en minocycline gedurende 21 dagen in een ongeblindeerde opzet. Slechts minder dan 2/3 van de patiënten maakte de kuur af; van deze 39 patiënten kreeg niemand klinische verschijnselen van late lymeziekte. In de minocyclinegroep waren significant meer bijwerkingen dan in de penicillinegroep (66% versus 19%, p < 0.05). Deze studie heeft onvoldoende power om een potentieel klinisch relevant verschil in effect tussen beide armen aan te tonen.  Dattwyler et al. vergeleken amoxicilline met doxycycline gedurende 21 dagen bij patiënten met erythema migrans in een ongeblindeerde studie (Dattwyler, 1990). In totaal werden 75 patiënten geïncludeerd. Ernstige late lymeziekte (het primaire eindpunt van de studie) trad niet op; in de amoxicillinegroep had 13.5% restverschijnselen als moeheid of artralgie; in de doxycyclinegroep 6% (n.s.) na een maximale follow-up van 6 maanden.

Beide studies hebben de 3-weekse behandeling niet vergeleken met de kortere standaard behandelingsduur van 14 dagen, en er kan op basis hiervan dus niet geconcludeerd worden dat een behandeling langer dan 14 dagen voor ongecompliceerd erythema migrans gunstig zou zijn. 

De effectiviteit van 20 dagen amoxicilline voor de behandeling van erythema migrans in vergelijking met 7 dagen azitromycine werd onderzocht in een dubbelblinde gerandomiseerde trial (Luft 1996) in 217 patiënten. Na 20 dagen had 88% van de patiënten in de amoxicillinegroep een complete respons, en slechts 76% in de azitromycinegroep (p = 0.024). Redenen voor falen op azitromycine waren een persisterend EM na 20 dagen (2 patiënten), spier- en gewrichtsklachten, en persisterende lymfocytaire meningitis. Tijdens 180 dagen follow-up ontwikkelden 17 patiënten een relaps na azitromycine en 4 na amoxicilline (p=0.005), gedefinieerd als objectieve artritis, facialisparese of andere uitval, AV-blok of meningitis, na aanvankelijke partiële of complete respons op 20 dagen. De conclusie van deze grote, degelijk uitgevoerde studie is dat azitromycine significant minder effectief is dan amoxicilline, maar er kan niet geconcludeerd worden of dat aan de korte (7 vs. 20 dagen) behandelduur ligt, of aan de intrinsieke activiteit van azitromycine.

Oksi et al. vergeleken ceftriaxon gevolgd door amoxicilline gedurende 100 dagen in een dubbelblinde gerandomiseerde studie met ceftriaxon gevolgd door placebo in patiënten met vroege gedissemineerde lymeziekte (Oksi 2007). Van de 145 patiënten hadden 107 een bevestigde gedissemineerde lymeziekte (waaronder 40 patiënten met lyme-artritis, 45 met lymfocytaire meningitis en/of meningoradiculitis, 13 facialisparese met meningitis), de overige patiënten hadden tenminste een EM. De meeste patiënten in beide behandelingsgroepen hadden na beëindigen van de behandeling restklachten. Er was geen significant verschil tussen beide groepen op een visueel-analoge klachtenschaal (VAS), doch de studie werd voortijdig afgebroken wegens langzame inclusie en er was daarom onvoldoende power om een verschil tussen beide armen te detecteren. 

Late gedissemineerde lymeziekte

Dattwyler et al. (Dattwyler 2005) vergeleken 14 vs. 28 dagen ceftriaxon in een gerandomiseerde niet-geblindeerde studie bij patiënten met late gedissemineerde lymeziekte in de USA. Patiënten hadden een aangetoonde lymeziekte gedurende tenminste 3 maanden met objectieve verschijnselen, zoals chronische meningitis of meningo-encefalitis, perifere neuropathie, recidiverende oligo-articulaire artritis of ACA, en waren niet eerder behandeld. In eerste instantie werden 201 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd; de primaire analyse vond plaats onder de 143 patiënten met nog positieve serologie (Western Blot) ten tijde van inclusie. Genezing werd bereikt in 76% (14d) vs. 70% (28d) (n.s.; 95% BI -9.7 tot 22.5). Naast patiënten met partiële verbetering, werd 6% van de 14d groep en 0% van de 28dgroep geclassificeerd als klinisch falen (p=0.04), met persisterende klachten als artralgie, gewrichtszwelling en moeheid bij de laatste evaluatie. Ofschoon in deze studie dus 14 dagen ceftriaxon niet optimaal was (76% complete genezing, 11% verbetering, 6% falen, 10% niet evalueerbaar), kon niet aangetoond worden dat 28 dagen behandeling significant beter is.

Persisterende Lymegeassocieerde klachten

Hieronder worden de studies beschreven naar behandeling van langdurig bestaande klachten na doorgemaakte acute lymeziekte. Omdat persisterende infectie in deze studies doorgaans niet onomstotelijk werd aangetoond, wordt in deze richtlijn gesproken over 'lymegeassocieerde klachten', ook waar in studies gesproken werd van 'persisterende lymeziekte', 'mogelijk persisterende lymeziekte', of 'post-lymesyndroom'. Hiermee doet de commissie geen uitspraak over de pathogenese van de onderzochte patiënten, en worden de uitkomsten van de studies objectief beoordeeld. Tenzij anders aangegeven, werden lymegeassocieerde klachten in deze studies doorgaans gedefinieerd als chronische klachten (zoals gewrichtsklachten, musculoskeletale pijn, cognitieve stoornissen, radiculaire pijn, paresthesiëen of dysesthesiëen) gedurende minimaal 3 tot 6 maanden, die zijn ontstaan na een aangetoonde lymeziekte, initieel gediagnosticeerd aan de hand van een gedocumenteerd EM of een vroege neuroborreliose of lyme-artritis met positieve serologie, en aanvankelijk behandeld volgens de richtlijnen. Positieve serologie ten tijde van inclusie in de studie voor persisterende lymeziekte was doorgaans niet vereist. Ofschoon de aanwezigheid van persisterende infectie niet microbiologisch en histologisch werd aangetoond conform de definitie in paragraaf 4.3.3, was er in de beschreven studies dus sprake van "vermoede" of "mogelijke" persisterende infectie, waarvoor het nut van langdurige antibiotische behandeling werd onderzocht. 

Ceftriaxon

Krupp et al. onderzochten 4 weken i.v. ceftriaxon vs. placebo in een dubbelblinde studie bij 55 patiënten met lymegeassocieerde klachten en ernstige moeheid, gedefinieerd conform bovengenoemde criteria (Krupp 2003). Primaire eindpunten waren significante verbetering van moeheid en van cognitieve functietesten na 6 maanden. In de intent-to-treat-analyse was er op het primaire eindpunt verbetering van moeheid in 64% (18/28) voor ceftriaxon vs 18.5% (5/27) voor placebopatiënten (ratio 3.5; 95% BI, 1.50 - 8.03; p <0.001). In de placeboarm was er weliswaar een tijdelijke verbetering kort na behandeling, maar dit was verdwenen ten tijde van het primaire eindpunt op 6 maanden. Er was geen verschil in verbetering van neuropsychologische testen. Er traden 4 ernstige bijwerkingen op: lijnsepsis bij 3 patiënten in de placebogroep en 1 anafylaxie in de ceftriaxongroep. De conclusie van deze studie was dat er een significante verbetering van vermoeidheid maar niet van cognitieve functies was na ceftriaxon. Opgemerkt kan worden dat de studie in opzet en uitvoering degelijk was, maar dat het aantal patiënten toch zeer klein is, ondanks dat dit volgens de powerberekening voldoende was om relevante verschillen op te sporen.

Fallon et al. onderzochten 10 weken i.v. ceftriaxon versus placebo in een dubbelblinde studie bij patiënten met lymegeassocieerde klachten en geobjectiveerd geheugenverlies volgens de Wechsler Memory Scale, ondanks eerdere behandeling met tenminste 3 weken i.v. ceftriaxon (Fallon 2008). Gerandomiseerd werden 23 patiënten voor ceftriaxon en 14 voor placebo; tevens werden 18 gezonde controles gevolgd met dezelfde cognitieve testen. Op het primaire eindpunt na 12 weken had de behandelde groep een verbetering op alle 6 onderzochte domeinen van cognitief onderzoek (p<0.01), in tegenstelling tot de nietsignificante verbetering in de placebogroep (p=0.15) en gezonde controles (p=0.51). De ceftriaxongroep had een gemiddeld grotere verbetering dan de gezonde controles (p<0.01) en de placebogroep (p=0.053). Na 24 weken was de significante verbetering ten opzichte van het begin van de studie nog aanwezig, maar was er geen significant verschil meer met de placebogroep, doordat deze groep spontaan enig herstel toonde na 24 weken. In de secundaire uitkomstmaten moeheid, pijn en SF 36 fysiek functioneren was er op 12 weken ook een significant verschil (p<0.01) ten gunste van ceftriaxon, en op 24 weken nog steeds voor pijn en fysiek functioneren. 

Geconcludeerd kan worden dat in patiënten met persisterende neuropsychologische klachten en pijn ondanks 3 maanden ceftriaxon, een nieuwe behandeling met 10 weken ceftriaxon snellere maar niet blijvend significante verbetering van cognitie kan veroorzaken, en mogelijk een langer aanhoudende verbetering van pijn en lichamelijk functioneren. Door de kleine en sterk geselecteerde patiëntengroep is niet duidelijk in hoeverre deze resultaten generaliseerbaar zijn.

Ceftriaxon gevolgd door doxycycline

Klempner et al. onderzochten 30 dagen ceftriaxon gevolgd door 60 dagen placebo of doxycycline in een dubbelblinde gerandomiseerde studie (Klempner 2001). De voorgenomen inclusie was 260 patiënten om een verschil in succespercentage aan te tonen, maar na 129 patiënten werd de studie voortijdig afgebroken na een interimanalyse van 107 van de 129 geïncludeerde patienten. De publicatie vermeldt niet in detail de voorgenomen intent-to-treat-analyse in de vier groepen met positieve resp. negatieve serologie gerandomiseerd tussen doxycycline en placebo, doch beschrijft 115 patiënten na 180 dagen follow-up. In deze groepen van 35 vs. 35 resp. 22 vs. 23 patiënten konden geen significante verschillen in succes of falen worden gevonden. Na post-hoc samenvoegen van de seropositieve en seronegatieve groep (57 vs. 58 patiënten) was de behandeling succesvol volgens de SF-36 physical health schaal in 35% van de antibioticagroep en 26% van de placebogroep (verschil 9%; 95%BI -8 tot 26; p > 0.05).

Bij interpretatie van deze studie moet beschouwd worden dat het benodigde aantal patiënten niet behaald werd en de resultaten zijn gebaseerd op groepen van slechts tussen de 22 en 35 patiënten per arm. De power om verschillen te detecteren moet gezien worden tegen het licht van deze patiëntenaantallen; het 95% betrouwbaarheidsinterval omvat een 26% betere uitkomst in de behandelde groep. Ook zijn de voorgenomen analyses niet uitgevoerd naar prognostische factoren voor bewezen persistentie of succesvolle uitkomst, zoals bij kort bestaande klachten of in de subgroep met een doorgemaakte bewezen neuroborreliose. Uit deze studie kan derhalve geconcludeerd worden dat het nut van langdurige behandeling met ceftriaxon gevolgd door doxycycline aangetoond noch verworpen is.

Overige middelen

Cameron et al. rapporteerden een dubbelblinde gerandomiseerde studie naar amoxicilline versus placebo gedurende 3 maanden onder 79 patiënten (Cameron 2008). De power was berekend op 236 patiënten, maar de studie werd voortijdig afgebroken na 86 patiënten vanwege trage inclusie. 

In de publicatie wordt het voorgenomen primaire eindpunt, een intent-to-treat-analyse naar verbetering van de SF-36 score, niet gerapporteerd, doch slechts de SF-36 subschalen in een subgroep van 45 succesvol behandelde patiënten, na uitsluiting van patiënten  bij wie de behandeling faalde en patiënten die uitvielen door bijwerkingen of noncompliance. Omdat alleen de patiënten met succesvolle uitkomst werden vergeleken, is het niet verbazend dat er geen significant verschil was in de gemiddelde score op de SF-36 physical subschaal tussen beide armen. Op de SF-36 mental health subscale was de verbetering 14.4 punten (amoxicilline) vs. 6.2 punten (placebo), p=0.04. Gezien het niet vermelden van de werkelijke uitkomstmaat is er uit deze studie geen conclusie mogelijk.

Clarissou et al. beschreven de effecten van langdurige behandeling met antibiotica bij patiënten met lymegeassocieerde klachten in Frankrijk (Clarissou 2009). In dit ongeblindeerde label onderzoek werden 100 volwassen patiënten gedurende 3 tot 6 maanden behandeld; 39 patiënten met amoxicilline, 31 met ceftriaxon, 27 met doxycycline en enkelen andere middelen. Na drie maanden werden 96 patiënten geëvalueerd, en na zes maanden 68 patiënten. De uitkomstmaat is een optelling van het aantal aanwezige symptomen na 3 of 6 maanden behandeling. In het algemeen werd een afname gezien van het aantal klachten in de loop van de tijd, waaronder ook van aspecifieke respiratoire en gastrointestinale klachten. Door ontbreken van een controlegroep is het aannemelijk dat de afname van bij inclusie geïnventariseerde klachten berust op regressie naar het gemiddelde. De verschillende antibioticaregimes worden niet vergeleken, en door de gekozen uitkomstmaat, het observationele karakter en ontbreken van controles is geen conclusie mogelijk uit deze publicatie.

Oksi et al. vergeleken oraal cefixim gedurende 100 dagen met 14 dagen i.v. ceftriaxon gevolgd door 100 dagen amoxicilline in een ongeblindeerde gerandomiseerde studie onder 62 patiënten (Oksi 1998). De inclusiecriteria zijn niet duidelijk vermeld. De uitkomstmaat was succes (klachtenvrij), verbetering (niet nader omschreven of gekwantificeerd), persisterende klachten of relaps na 1 jaar. In beide armen waren 12 van 30 patiënten een succes, 14 resp. 16 patiënten verbeterd, 3 vs. 1 falen, en 1 vs. 1 relaps. Gecombineerd succes of verbetering trad op in 87% van de cefiximgroep vs. 93% op ceftriaxon/amoxicilline. Een powerberekening en statistische analyse ontbreken. Door het ontbreken van goed beschreven inclusiecriteria, uitkomstmaten en een statistisch plan, en de kleine aantallen patiënten is geen conclusie mogelijk op grond van deze studie.

Donta beschreef de behandeling met tetracycline bij 277 patiënten met mogelijk lymegeassocieerde klachten in een open, observationele studie in 2 universitaire centra (Donta 1997). In tegenstelling tot de andere hier beschreven studies was voor inclusie geen aangetoonde lymeziekte (gedocumenteerd EM of een vroege neuroborreliose of lyme-artritis met positieve serologie) vereist, doch slechts chronische klachten als hierboven omschreven, ongeacht serologie. De meeste patiënten werden 3 tot 6 maanden (mediaan 4 maanden) behandeld. Genezing werd gedefinieerd als afwezigheid van symptomen gedurende tenminste 12 maanden follow-up; significante verbetering als een verbetering tot >75% van de uitgangsconditie. Van de 238 evalueerbare patiënten genas 21% volledig; significante verbetering trad op in 70%, minder of geen verbetering in 9%. Succes van behandeling correleerde met behandelingsduur (significante verbetering na 2 maanden in 33%, na 3 maanden in 61%), met geslacht (genezing onder mannen 32%, vrouwen 14%), duur van voorafgaande symptomen (genezing bij een anamnestische ziekteduur van <1 jaar 28%, 1-3 jaar 15%, >3 jaar 11%) en met eerdere antibiotische behandeling (genezing bij eerder behandelde patiënten 16%, niet eerder behandeld 31%). De gehanteerde uitkomstmaat is strikt (symptoomvrij gedurende ≥12 maanden follow-up) voor patiënten met onbegrepen klachten, doch de studie is slechts observationeel. Door de weinig strikte inclusiecriteria en de niet-gerandomiseerde opzet zijn conclusies over het nut van langdurige behandeling met een tetracycline niet mogelijk.

Donta beschreef tevens de effecten van combinatietherapie met een macrolide en hydroxychloroquine bij 235 patiënten met mogelijk lymegeassocieerde klachten in een open, observationele studie in 2 universitaire centra (Donta 2003). Inclusiecriteria waren dezelfde als bij de voorgaande studie, en dus niet met zekerheid berustend op eerder doorgemaakte aangetoonde lymeziekte. De meeste patiënten werden behandeld met claritromycine, enkelen met azitromycine of erytromycine, steeds gecombineerd met hydroxychloroquine. Er is overigens geen preklinisch onderzoek dat het potentiële nut van hydroxychloroquine bij Borrelia Burgdorferi s.l. -infectie onderbouwt. De meeste patiënten werden 3 tot 6 maanden (mediaan 4 maanden) behandeld. Genezing werd gedefinieerd als afwezigheid van symptomen gedurende tenminste 12 maanden follow-up; significante verbetering als een verbetering tot >75% van de uitgangsconditie. Van de 229 evalueerbare patiënten genas 5% volledig; significante verbetering trad op in 77%, minder of geen verbetering in 19%.

Succes van behandeling correleerde met behandelingsduur (significante verbetering na 2 maanden 20%, na 3 maanden 45%), en duur van voorafgaande symptomen (minder dan 75% verbetering bij een anamnestische ziekteduur van <1 jaar 6%, 1-3 jaar 15%, >3 jaar

25%). Als conclusie gelden dezelfde overwegingen als bij de voorgaande studie [Donta 1997]: door de weinig strikte inclusiecriteria en ontbreken van controlegroep is geen uitspraak mogelijk over effectiviteit. 

Gasser et al. beschreven behandeling met roxitromycine plus cotrimoxazol gedurende 5 weken bij 17 patiënten (Gasser 1996). Na twaalf maanden waren 13 patiënten (76%) symptoomvrij. Gezien het kleine aantal patiënten en het ontbreken van controlegroep is geen uitspraak mogelijk over effectiviteit.