Lymeziekte

Initiatief: NIV Aantal modules: 71

Langdurige behandeling van lymeziekte

Uitgangsvraag

Langdurige behandeling van lymeziekte.

Aanbeveling

Bij gelokaliseerde of gedissemineerde lymeziekte is een langere primaire behandeling dan de standaardduur niet geïndiceerd.

 

Geef een tweede behandeling die voldoet aan de aanbevelingen uit deze richtlijn, wanneer een patiënt na een eerste behandeling klachten houdt en de eerste behandeling niet voldeed aan de in de richtlijn beschreven standaardbehandelingen.

 

Bespreek bij een patiënt met chronische lymegeassocieerde klachten zonder aantoonbare organische afwijkingen dat:

  • er geen somatische verklaring is gevonden voor de klachten;
  • het zeer onwaarschijnlijk is dat de klachten veroorzaakt worden door een op dit moment actieve infectie met Borrelia burgdorferi s.l.;
  • onderzoeken naar langdurige behandeling met antibiotica in deze situatie geen effect           hebben laten zien
  • antibiotische behandeling daarom geen standaardbehandeling is;
  • het de moeite waard is om na te gaan of verlichting van de klachten mogelijk is door          aanpakken van psychologische en sociale factoren. 

Overwegingen

De behandeling van persisterende klachten na een eerder doorgemaakte en behandelde lymeziekte is omstreden, in het geval van patiënten waarbij geen microbiologisch bewijs (door kweek, PCR of histologie) te verkrijgen is dat er sprake is van een persisterende infectie. Deze patiëntengroep dient goed onderscheiden te worden van de patiënten bij wie wel een persisterende of recidiverende infectie aannemelijk gemaakt kan worden, b.v. bij pleiocytose of intrathecale antistofproductie in de liquor cerebrospinalis, of positieve PCR van huid, liquor cerebrospinalis of synovia; bij dergelijke patiënten is (her)behandeling geïndiceerd en niet omstreden. Deze behandeling wordt beschreven in de module Tweedelijnsbehandeling van lymeziekte”.

Studies naar behandeling van patiënten met mogelijke, doch niet microbiologisch bewezen persisterende lymeziekte hebben over het algemeen geen voordeel aangetoond van langdurige antibiotische behandeling, doch ook het nut daarvan niet ontkracht, door de zeer beperkte omvang en kwaliteit van de gepubliceerde studies.

Alleen de twee placebo-gecontroleerde studies naar behandeling met ceftriaxon zijn methodologisch van voldoende kwaliteit, doch zijn van beperkte omvang en niet eenduidig (Krupp 2003, Fallon 2008). Krupp et al. beschreven een significante verbetering van vermoeidheid maar niet van cognitieve functies na 4 weken ceftriaxon; Fallon et al. rapporteerden juist een kortdurende significante verbetering van cognitieve functies en vermoeidheid, en alleen een mogelijk langer aanhoudende verbetering van pijn en lichamelijk functioneren na 10 weken ceftriaxon. De werkgroep acht dit mogelijke doch beperkte gunstig effect van langdurig ceftriaxon niet voldoende aangetoond en niet op te wegen tegen de potentiële bijwerkingen en logistieke complicaties van langdurige dagelijkse intraveneuze behandeling met ceftriaxon. 

Voor de soms toegepaste intermitterende behandeling met ceftriaxon gedurende één of enkele dagen per week heeft de werkgroep geen enkele onderbouwing in de literatuur gevonden. Overigens acht de werkgroep op grond van de farmacodynamiek van ceftriaxon de microbiologische effectiviteit van dergelijke schema's zeer onwaarschijnlijk.

De behandeling met ceftriaxon gedurende 2 tot 4 weken gevolgd door orale behandeling met een tetracycline of macrolide gedurende enkele maanden is niet goed onderzocht. De enige gepubliceerde studie hiernaar is van onvoldoende kwaliteit en had onvoldoende omvang om een effect te kunnen aantonen of uitsluiten. De werkgroep merkt op dat momenteel een grote vergelijkende studie naar deze behandeling wordt uitgevoerd in Nederland, waarvan de resultaten niet voor 2013 bekend zullen zijn.

 

Ook de behandeling met een tetracycline of macrolide gedurende enkele maanden, al dan niet gecombineerd met hydroxychloroquine, is niet door goed onderzoek onderbouwd. De gepubliceerde observationele studies zijn verricht zonder controlegroep en in cohorten van patiënten waarin de diagnose lymegeassocieerde klachten niet strikt is gedefinieerd (Donta 1997, 2003). Dergelijke therapie moet daarom vooralsnog worden beschouwd als experimenteel.

Voor andere soms toegepaste behandelingen, zoals met metronidazol of combinaties van antibiotica, is de onderbouwing door in-vitro onderzoek schaars, en de werkgroep vond hiervoor noch in preklinisch in-vivo onderzoek noch in klinisch onderzoek enige onderbouwing. Dergelijke behandelingen acht de werkgroep dan ook ongewenst.

 

Proefbehandeling bij chronische lymegeassocieerde klachten

Bij patiënten met lymegeassocieerde klachten dient overwogen te worden of er sprake is van een persisterende infectie, dan wel een niet-infectieus mechanisme zoals een autoimmuunproces, of restschade na een microbiologisch succesvolle behandeling. Wanneer een persisterende infectie aannemelijk is, wordt de bij de afwijking passende behandeling gegeven (zie module “Tweedelijnsbehandeling van lymeziekte”).

 

Als er sprake is van niet-specifieke klachten die beschreven zijn bij lymeziekte en er geen organische afwijkingen aantoonbaar zijn, dan is het onwaarschijnlijk dat de persisterende klachten het gevolg zijn van een persisterende infectie als gevolg van het falen van de initiële behandeling. Er is sprake van somatisch onvoldoende verklaarde lichamelijke klachten. Onderzoeken naar langdurige behandeling met antibiotica in deze situatie hebben geen effect laten zien van deze behandeling, maar gelet op de methodologische zwakheden van de verrichtte studies is de onwerkzaamheid van antibiotica nog een punt van discussie (zie modules over behandeling). Antibiotische behandeling is daarom geen standaardbehandeling voor patiënten die eerder met antibiotica zijn behandeld en persisterende, aspecifieke klachten zonder organische afwijkingen hebben. Patiënten met chronische ziekten of klachten hebben niet alleen fysieke stoornissen maar ervaren soms ook beperkingen op psychologisch, sociaal en praktisch gebied.  Het kan de moeite waard zijn na te gaan of verlichting mogelijk is door het aanpakken van deze factoren. De achtergrond van dit standpunt is in detail beschreven in de module “Klachtenanalyse na behandeling van lymeziekte”.

Onderbouwing

Sommige duidelijk omschreven manifestaties van lymeziekte vereisen langdurige therapie, bijvoorbeeld een acrodermatitis chronica atrophicans of chronische of recidiverende lymeartritis of -meningitis, waarvoor behandeling langer dan 2-4 weken aangewezen kan zijn.

Deze indicaties werden eerder in dit hoofdstuk beschreven, en zijn hier niet aan de orde.  Het is niet duidelijk of langdurige behandeling met antibiotica geïndiceerd is bij minder specifieke klachten die mogelijk berusten op een persisterende infectie. Het betreft doorgaans spier- en gewrichtspijnen, neuralgieën, paresthesieën, en/of neuropsychiatrische symptomen, zoals geheugen- en concentratiestoornissen, woordvindingsproblemen, prikkelbaarheid, overgevoeligheid voor sensorische prikkels, slaapstoornissen, hoofdpijn en ernstige vermoeidheid. De vraag is of persisterende of terugkerende klachten na een standaardbehandeling van maximaal 4 weken een uiting (kunnen) zijn van een persisterende infectie en daarom voortgezette antibiotische behandeling rechtvaardigen, of dat deze klachten niet meer op een actieve infectie berusten maar eerder op een “postinfectieus syndroom” dan wel door de infectie geïnduceerde “auto-immuunreactie” (zie module “Persisterende klachten bij lymeziekte”). 

 

Wanneer bij (een deel van) deze patiënten sprake zou zijn van een persisterende infectie, dan moet geconcludeerd worden dat de huidige diagnostische standaardtechnieken kennelijk niet in staat zijn deze te detecteren (resp. te onderscheiden van een serologisch litteken). In dat geval kan een gunstig resultaat van therapeutische trials indirect een aanwijzing vormen voor een infectieuze pathogenese van de klachten.

Erythema migrans en/of vroege gedissemineerde lymeziekte

 

 

Niveau 2

Behandeling van vroege gelokaliseerde lymeziekte langer dan de standaardduur is niet in goede vergelijkende studies onderzocht. Gegevens uit gepubliceerde studies ondersteunen langere behandeling niet. 

 

B    Breier 1996, Dattwyler 1990, Luft 1996

 

 

Niveau 3

Er zijn geen studies van voldoende kwaliteit die behandeling langer dan de standaardduur bij vroege gedissemineerde lymeziekte ondersteunen.

 

B    Oksi 2007

 

Late gedissemineerde lymeziekte

 

 

Niveau 3

Behandeling van late gelokaliseerde lymeziekte langer met ceftriaxon gedurende 28 dagen is niet aangetoond beter dan ceftriaxon gedurende 14 dagen. 

 

B    Dattwyler 2005

 

Persisterende Lymegeassocieerde klachten

 

 

Niveau 2

Behandeling van chronische lymegeassocieerde klachten met ceftriaxon gedurende 4 tot 10 weken lijkt beperkt en soms tijdelijk effect te hebben op enkele, doch niet alle ziekteverschijnselen.

 

B    Krupp 2003, Fallon 2008

 

 

 

Niveau 3

Er zijn geen studies van voldoende kwaliteit en omvang die de effectiviteit van behandeling van chronische lymegeassocieerde klachten met ceftriaxon gevolgd door doxycycline verwerpen of ondersteunen.

 

B    Klempner 2001

 

 

 

Niveau 3

Er zijn geen studies van voldoende kwaliteit die de effectiviteit van behandeling van chronische lymegeassocieerde klachten met tetracyclines of de combinatie van macroliden met hydroxychloroquine ondersteunen.

 

C    Donta 2007, Donta 2003

Wetenschappelijke onderbouwing

Er zijn geen systematische reviews die de studies naar langdurige therapie beschrijven. De studies en case-series in Medline en Embase met een behandelduur van >14 dagen bij erythema migrans, >21 dagen bij vroege neuroborreliose, en >30 dagen bij overige manifestaties worden hier beschreven.

Tevens werd gezocht naar studies met de zoektermen macroliden, bijwerkingen van antibiotica bij lymeziekte in Medline en Embase, en werd gezocht in Psychinfo; dit laatste leverde geen extra evidence op om de uitgangsvraag te beantwoorden. 

 

Erythema migrans en/of vroege gedissemineerde lymeziekte

Breier et al. onderzochten drie weken behandeling bij volwassen patiënten met erythema migrans (Breier, 1996). De patiënten werden gerandomiseerd tussen penicilline i.v. en minocycline gedurende 21 dagen in een ongeblindeerde opzet. Slechts minder dan 2/3 van de patiënten maakte de kuur af; van deze 39 patiënten kreeg niemand klinische verschijnselen van late lymeziekte. In de minocyclinegroep waren significant meer bijwerkingen dan in de penicillinegroep (66% versus 19%, p < 0.05). Deze studie heeft onvoldoende power om een potentieel klinisch relevant verschil in effect tussen beide armen aan te tonen.  Dattwyler et al. vergeleken amoxicilline met doxycycline gedurende 21 dagen bij patiënten met erythema migrans in een ongeblindeerde studie (Dattwyler, 1990). In totaal werden 75 patiënten geïncludeerd. Ernstige late lymeziekte (het primaire eindpunt van de studie) trad niet op; in de amoxicillinegroep had 13.5% restverschijnselen als moeheid of artralgie; in de doxycyclinegroep 6% (n.s.) na een maximale follow-up van 6 maanden.

Beide studies hebben de 3-weekse behandeling niet vergeleken met de kortere standaard behandelingsduur van 14 dagen, en er kan op basis hiervan dus niet geconcludeerd worden dat een behandeling langer dan 14 dagen voor ongecompliceerd erythema migrans gunstig zou zijn. 

 

De effectiviteit van 20 dagen amoxicilline voor de behandeling van erythema migrans in vergelijking met 7 dagen azitromycine werd onderzocht in een dubbelblinde gerandomiseerde trial (Luft 1996) in 217 patiënten. Na 20 dagen had 88% van de patiënten in de amoxicillinegroep een complete respons, en slechts 76% in de azitromycinegroep (p = 0.024). Redenen voor falen op azitromycine waren een persisterend EM na 20 dagen (2 patiënten), spier- en gewrichtsklachten, en persisterende lymfocytaire meningitis. Tijdens 180 dagen follow-up ontwikkelden 17 patiënten een relaps na azitromycine en 4 na amoxicilline (p=0.005), gedefinieerd als objectieve artritis, facialisparese of andere uitval, AV-blok of meningitis, na aanvankelijke partiële of complete respons op 20 dagen. De conclusie van deze grote, degelijk uitgevoerde studie is dat azitromycine significant minder effectief is dan amoxicilline, maar er kan niet geconcludeerd worden of dat aan de korte (7 vs. 20 dagen) behandelduur ligt, of aan de intrinsieke activiteit van azitromycine.

 

Oksi et al. vergeleken ceftriaxon gevolgd door amoxicilline gedurende 100 dagen in een dubbelblinde gerandomiseerde studie met ceftriaxon gevolgd door placebo in patiënten met vroege gedissemineerde lymeziekte (Oksi 2007). Van de 145 patiënten hadden 107 een bevestigde gedissemineerde lymeziekte (waaronder 40 patiënten met lyme-artritis, 45 met lymfocytaire meningitis en/of meningoradiculitis, 13 facialisparese met meningitis), de overige patiënten hadden tenminste een EM. De meeste patiënten in beide behandelingsgroepen hadden na beëindigen van de behandeling restklachten. Er was geen significant verschil tussen beide groepen op een visueel-analoge klachtenschaal (VAS), doch de studie werd voortijdig afgebroken wegens langzame inclusie en er was daarom onvoldoende power om een verschil tussen beide armen te detecteren. 

 

Late gedissemineerde lymeziekte

Dattwyler et al. (Dattwyler 2005) vergeleken 14 vs. 28 dagen ceftriaxon in een gerandomiseerde niet-geblindeerde studie bij patiënten met late gedissemineerde lymeziekte in de USA. Patiënten hadden een aangetoonde lymeziekte gedurende tenminste 3 maanden met objectieve verschijnselen, zoals chronische meningitis of meningo-encefalitis, perifere neuropathie, recidiverende oligo-articulaire artritis of ACA, en waren niet eerder behandeld. In eerste instantie werden 201 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd; de primaire analyse vond plaats onder de 143 patiënten met nog positieve serologie (Western Blot) ten tijde van inclusie. Genezing werd bereikt in 76% (14d) vs. 70% (28d) (n.s.; 95% BI -9.7 tot 22.5). Naast patiënten met partiële verbetering, werd 6% van de 14d groep en 0% van de 28dgroep geclassificeerd als klinisch falen (p=0.04), met persisterende klachten als artralgie, gewrichtszwelling en moeheid bij de laatste evaluatie. Ofschoon in deze studie dus 14 dagen ceftriaxon niet optimaal was (76% complete genezing, 11% verbetering, 6% falen, 10% niet evalueerbaar), kon niet aangetoond worden dat 28 dagen behandeling significant beter is.

 

Persisterende Lymegeassocieerde klachten

Hieronder worden de studies beschreven naar behandeling van langdurig bestaande klachten na doorgemaakte acute lymeziekte. Omdat persisterende infectie in deze studies doorgaans niet onomstotelijk werd aangetoond, wordt in deze richtlijn gesproken over 'lymegeassocieerde klachten', ook waar in studies gesproken werd van 'persisterende lymeziekte', 'mogelijk persisterende lymeziekte', of 'post-lymesyndroom'. Hiermee doet de commissie geen uitspraak over de pathogenese van de onderzochte patiënten, en worden de uitkomsten van de studies objectief beoordeeld. Tenzij anders aangegeven, werden lymegeassocieerde klachten in deze studies doorgaans gedefinieerd als chronische klachten (zoals gewrichtsklachten, musculoskeletale pijn, cognitieve stoornissen, radiculaire pijn, paresthesiëen of dysesthesiëen) gedurende minimaal 3 tot 6 maanden, die zijn ontstaan na een aangetoonde lymeziekte, initieel gediagnosticeerd aan de hand van een gedocumenteerd EM of een vroege neuroborreliose of lyme-artritis met positieve serologie, en aanvankelijk behandeld volgens de richtlijnen. Positieve serologie ten tijde van inclusie in de studie voor persisterende lymeziekte was doorgaans niet vereist. Ofschoon de aanwezigheid van persisterende infectie niet microbiologisch en histologisch werd aangetoond conform de definitie in paragraaf 4.3.3, was er in de beschreven studies dus sprake van "vermoede" of "mogelijke" persisterende infectie, waarvoor het nut van langdurige antibiotische behandeling werd onderzocht. 

 

Ceftriaxon

Krupp et al. onderzochten 4 weken i.v. ceftriaxon vs. placebo in een dubbelblinde studie bij 55 patiënten met lymegeassocieerde klachten en ernstige moeheid, gedefinieerd conform bovengenoemde criteria (Krupp 2003). Primaire eindpunten waren significante verbetering van moeheid en van cognitieve functietesten na 6 maanden. In de intent-to-treat-analyse was er op het primaire eindpunt verbetering van moeheid in 64% (18/28) voor ceftriaxon vs 18.5% (5/27) voor placebopatiënten (ratio 3.5; 95% BI, 1.50 - 8.03; p <0.001). In de placeboarm was er weliswaar een tijdelijke verbetering kort na behandeling, maar dit was verdwenen ten tijde van het primaire eindpunt op 6 maanden. Er was geen verschil in verbetering van neuropsychologische testen. Er traden 4 ernstige bijwerkingen op: lijnsepsis bij 3 patiënten in de placebogroep en 1 anafylaxie in de ceftriaxongroep. De conclusie van deze studie was dat er een significante verbetering van vermoeidheid maar niet van cognitieve functies was na ceftriaxon. Opgemerkt kan worden dat de studie in opzet en uitvoering degelijk was, maar dat het aantal patiënten toch zeer klein is, ondanks dat dit volgens de powerberekening voldoende was om relevante verschillen op te sporen.

 

Fallon et al. onderzochten 10 weken i.v. ceftriaxon versus placebo in een dubbelblinde studie bij patiënten met lymegeassocieerde klachten en geobjectiveerd geheugenverlies volgens de Wechsler Memory Scale, ondanks eerdere behandeling met tenminste 3 weken i.v. ceftriaxon (Fallon 2008). Gerandomiseerd werden 23 patiënten voor ceftriaxon en 14 voor placebo; tevens werden 18 gezonde controles gevolgd met dezelfde cognitieve testen. Op het primaire eindpunt na 12 weken had de behandelde groep een verbetering op alle 6 onderzochte domeinen van cognitief onderzoek (p<0.01), in tegenstelling tot de nietsignificante verbetering in de placebogroep (p=0.15) en gezonde controles (p=0.51). De ceftriaxongroep had een gemiddeld grotere verbetering dan de gezonde controles (p<0.01) en de placebogroep (p=0.053). Na 24 weken was de significante verbetering ten opzichte van het begin van de studie nog aanwezig, maar was er geen significant verschil meer met de placebogroep, doordat deze groep spontaan enig herstel toonde na 24 weken. In de secundaire uitkomstmaten moeheid, pijn en SF 36 fysiek functioneren was er op 12 weken ook een significant verschil (p<0.01) ten gunste van ceftriaxon, en op 24 weken nog steeds voor pijn en fysiek functioneren. 

Geconcludeerd kan worden dat in patiënten met persisterende neuropsychologische klachten en pijn ondanks 3 maanden ceftriaxon, een nieuwe behandeling met 10 weken ceftriaxon snellere maar niet blijvend significante verbetering van cognitie kan veroorzaken, en mogelijk een langer aanhoudende verbetering van pijn en lichamelijk functioneren. Door de kleine en sterk geselecteerde patiëntengroep is niet duidelijk in hoeverre deze resultaten generaliseerbaar zijn.

 

Ceftriaxon gevolgd door doxycycline

Klempner et al. onderzochten 30 dagen ceftriaxon gevolgd door 60 dagen placebo of doxycycline in een dubbelblinde gerandomiseerde studie (Klempner 2001). De voorgenomen inclusie was 260 patiënten om een verschil in succespercentage aan te tonen, maar na 129 patiënten werd de studie voortijdig afgebroken na een interimanalyse van 107 van de 129 geïncludeerde patienten. De publicatie vermeldt niet in detail de voorgenomen intent-to-treat-analyse in de vier groepen met positieve resp. negatieve serologie gerandomiseerd tussen doxycycline en placebo, doch beschrijft 115 patiënten na 180 dagen follow-up. In deze groepen van 35 vs. 35 resp. 22 vs. 23 patiënten konden geen significante verschillen in succes of falen worden gevonden. Na post-hoc samenvoegen van de seropositieve en seronegatieve groep (57 vs. 58 patiënten) was de behandeling succesvol volgens de SF-36 physical health schaal in 35% van de antibioticagroep en 26% van de placebogroep (verschil 9%; 95%BI -8 tot 26; p > 0.05).

Bij interpretatie van deze studie moet beschouwd worden dat het benodigde aantal patiënten niet behaald werd en de resultaten zijn gebaseerd op groepen van slechts tussen de 22 en 35 patiënten per arm. De power om verschillen te detecteren moet gezien worden tegen het licht van deze patiëntenaantallen; het 95% betrouwbaarheidsinterval omvat een 26% betere uitkomst in de behandelde groep. Ook zijn de voorgenomen analyses niet uitgevoerd naar prognostische factoren voor bewezen persistentie of succesvolle uitkomst, zoals bij kort bestaande klachten of in de subgroep met een doorgemaakte bewezen neuroborreliose. Uit deze studie kan derhalve geconcludeerd worden dat het nut van langdurige behandeling met ceftriaxon gevolgd door doxycycline aangetoond noch verworpen is.

 

Overige middelen

Cameron et al. rapporteerden een dubbelblinde gerandomiseerde studie naar amoxicilline versus placebo gedurende 3 maanden onder 79 patiënten (Cameron 2008). De power was berekend op 236 patiënten, maar de studie werd voortijdig afgebroken na 86 patiënten vanwege trage inclusie. 

In de publicatie wordt het voorgenomen primaire eindpunt, een intent-to-treat-analyse naar verbetering van de SF-36 score, niet gerapporteerd, doch slechts de SF-36 subschalen in een subgroep van 45 succesvol behandelde patiënten, na uitsluiting van patiënten  bij wie de behandeling faalde en patiënten die uitvielen door bijwerkingen of noncompliance. Omdat alleen de patiënten met succesvolle uitkomst werden vergeleken, is het niet verbazend dat er geen significant verschil was in de gemiddelde score op de SF-36 physical subschaal tussen beide armen. Op de SF-36 mental health subscale was de verbetering 14.4 punten (amoxicilline) vs. 6.2 punten (placebo), p=0.04. Gezien het niet vermelden van de werkelijke uitkomstmaat is er uit deze studie geen conclusie mogelijk.

 

Clarissou et al. beschreven de effecten van langdurige behandeling met antibiotica bij patiënten met lymegeassocieerde klachten in Frankrijk (Clarissou 2009). In dit ongeblindeerde label onderzoek werden 100 volwassen patiënten gedurende 3 tot 6 maanden behandeld; 39 patiënten met amoxicilline, 31 met ceftriaxon, 27 met doxycycline en enkelen andere middelen. Na drie maanden werden 96 patiënten geëvalueerd, en na zes maanden 68 patiënten. De uitkomstmaat is een optelling van het aantal aanwezige symptomen na 3 of 6 maanden behandeling. In het algemeen werd een afname gezien van het aantal klachten in de loop van de tijd, waaronder ook van aspecifieke respiratoire en gastrointestinale klachten. Door ontbreken van een controlegroep is het aannemelijk dat de afname van bij inclusie geïnventariseerde klachten berust op regressie naar het gemiddelde. De verschillende antibioticaregimes worden niet vergeleken, en door de gekozen uitkomstmaat, het observationele karakter en ontbreken van controles is geen conclusie mogelijk uit deze publicatie.

 

Oksi et al. vergeleken oraal cefixim gedurende 100 dagen met 14 dagen i.v. ceftriaxon gevolgd door 100 dagen amoxicilline in een ongeblindeerde gerandomiseerde studie onder 62 patiënten (Oksi 1998). De inclusiecriteria zijn niet duidelijk vermeld. De uitkomstmaat was succes (klachtenvrij), verbetering (niet nader omschreven of gekwantificeerd), persisterende klachten of relaps na 1 jaar. In beide armen waren 12 van 30 patiënten een succes, 14 resp. 16 patiënten verbeterd, 3 vs. 1 falen, en 1 vs. 1 relaps. Gecombineerd succes of verbetering trad op in 87% van de cefiximgroep vs. 93% op ceftriaxon/amoxicilline. Een powerberekening en statistische analyse ontbreken. Door het ontbreken van goed beschreven inclusiecriteria, uitkomstmaten en een statistisch plan, en de kleine aantallen patiënten is geen conclusie mogelijk op grond van deze studie.

 

Donta beschreef de behandeling met tetracycline bij 277 patiënten met mogelijk lymegeassocieerde klachten in een open, observationele studie in 2 universitaire centra (Donta 1997). In tegenstelling tot de andere hier beschreven studies was voor inclusie geen aangetoonde lymeziekte (gedocumenteerd EM of een vroege neuroborreliose of lyme-artritis met positieve serologie) vereist, doch slechts chronische klachten als hierboven omschreven, ongeacht serologie. De meeste patiënten werden 3 tot 6 maanden (mediaan 4 maanden) behandeld. Genezing werd gedefinieerd als afwezigheid van symptomen gedurende tenminste 12 maanden follow-up; significante verbetering als een verbetering tot >75% van de uitgangsconditie. Van de 238 evalueerbare patiënten genas 21% volledig; significante verbetering trad op in 70%, minder of geen verbetering in 9%. Succes van behandeling correleerde met behandelingsduur (significante verbetering na 2 maanden in 33%, na 3 maanden in 61%), met geslacht (genezing onder mannen 32%, vrouwen 14%), duur van voorafgaande symptomen (genezing bij een anamnestische ziekteduur van <1 jaar 28%, 1-3 jaar 15%, >3 jaar 11%) en met eerdere antibiotische behandeling (genezing bij eerder behandelde patiënten 16%, niet eerder behandeld 31%). De gehanteerde uitkomstmaat is strikt (symptoomvrij gedurende ≥12 maanden follow-up) voor patiënten met onbegrepen klachten, doch de studie is slechts observationeel. Door de weinig strikte inclusiecriteria en de niet-gerandomiseerde opzet zijn conclusies over het nut van langdurige behandeling met een tetracycline niet mogelijk.

 

Donta beschreef tevens de effecten van combinatietherapie met een macrolide en hydroxychloroquine bij 235 patiënten met mogelijk lymegeassocieerde klachten in een open, observationele studie in 2 universitaire centra (Donta 2003). Inclusiecriteria waren dezelfde als bij de voorgaande studie, en dus niet met zekerheid berustend op eerder doorgemaakte aangetoonde lymeziekte. De meeste patiënten werden behandeld met claritromycine, enkelen met azitromycine of erytromycine, steeds gecombineerd met hydroxychloroquine. Er is overigens geen preklinisch onderzoek dat het potentiële nut van hydroxychloroquine bij Borrelia Burgdorferi s.l. -infectie onderbouwt. De meeste patiënten werden 3 tot 6 maanden (mediaan 4 maanden) behandeld. Genezing werd gedefinieerd als afwezigheid van symptomen gedurende tenminste 12 maanden follow-up; significante verbetering als een verbetering tot >75% van de uitgangsconditie. Van de 229 evalueerbare patiënten genas 5% volledig; significante verbetering trad op in 77%, minder of geen verbetering in 19%.

Succes van behandeling correleerde met behandelingsduur (significante verbetering na 2 maanden 20%, na 3 maanden 45%), en duur van voorafgaande symptomen (minder dan 75% verbetering bij een anamnestische ziekteduur van <1 jaar 6%, 1-3 jaar 15%, >3 jaar

25%). Als conclusie gelden dezelfde overwegingen als bij de voorgaande studie [Donta 1997]: door de weinig strikte inclusiecriteria en ontbreken van controlegroep is geen uitspraak mogelijk over effectiviteit. 

 

Gasser et al. beschreven behandeling met roxitromycine plus cotrimoxazol gedurende 5 weken bij 17 patiënten (Gasser 1996). Na twaalf maanden waren 13 patiënten (76%) symptoomvrij. Gezien het kleine aantal patiënten en het ontbreken van controlegroep is geen uitspraak mogelijk over effectiviteit.

  1. Aberer E, Breier F, Stanek G, Schmidt B, Aberer E, Breier F, et al. Success and failure in the treatment of acrodermatitis chronica atrophicans. Inf 1996; 24: 85-7.
  2. Aberer E, Kehldorfer M, Binder B, Schauperi H, Aberer E, Kehldorfer M, et al. The outcome of Lyme borreliosis in children. Wien Klin Wochenschr 1999; 111: 941-4.
  3. Agre F, Schwartz R, Agre F, Schwartz R. The value of early treatment of deer tick bites for the prevention of Lyme disease. Am J Dis Child 1993; 147: 945-7.
  4. Arnez M, Radsel-Medvescek A, Pleterski-Rigler D, Ruzic-Sabljic E, Strle F, Arnez M, et al. Comparison of cefuroxime axetil and phenoxymethyl penicillin for the treatment of children with solitary erythema migrans. Wien Klin Wochenschr 1999; 111: 916-22.
  5. Arnez M, Pleterski-Rigler D, Luznik-Bufon T, Ruzic-Sabljic E, Strle F, Arnez M, et al. Solitary erythema migrans in children: comparison of treatment with azithromycin and phenoxymethylpenicillin. Wien Klin Wochenschr 2002; 114: 498-504.
  6. Asch ES, Bujak DI, Weiss M, Peterson MG, Weinstein A, Asch ES, et al. Lyme disease: an infectious and postinfectious syndrome. J Rheumatol 1994; 21: 454-61.
  7. Barsic B, Maretic T, Majerus L, Strugar J, Barsic B, Maretic T, et al. Comparison of azithromycin and doxycycline in the treatment of erythema migrans. Infection 2000; 28: 153-6.
  8. Bentas W, Karch H, Huppertz HI. Lyme Arthritis in children and adolescents: Outcome 12 months after initiation of antibiotic therapy. J Rheumatol 2000; 27: 2025-30.
  9. Berger BW, Berger BW. Treatment of erythema chronicum migrans of Lyme disease. Ann NY Acad Sci 1988; 539: 346-51.
  10. Berglund J, Stjernberg L, Ornstein K, Tykesson-Joelsson K, Walter H. 5-y follow-up study of patients with neuroborreliosis. Scand J Infect Dis 2002; 34: 421-5.
  11. Billstein SA, Sudol TE, Spielman A, Shih CM. Ceftriaxone for pediatric patients with Lyme disease. J Infect Dis 1994; 169: 937-8.
  12. Blaauw AA, Braat S, van Santen-Hoeufft HM, van der Linden SJ. Cardiologische afwijkingen bij pati‘nten met Lyme-borreliose. Ned Tijdschr Geneeskd 1988; 132: 2111-4.
  13. Borg RD, Dotevall L, Hagberg L, Maraspin V, Lotric-Furlan S, Cimperman J, et al. Intravenous ceftriaxone compared with oral doxycycline for the treatment of Lyme neuroborreliosis. Scand J Infect Dis 2005; 37: 449-54.
  14. Breier F, Kunz G, Klade H, Stanek G, Aberer E, Breier F, et al. Erythema migrans: three weeks treatment for prevention of late Lyme borreliosis. Infection 1996; 24: 69-72
  15. Brouqui P, Badiaga S, Raoult D, Brouqui P, Badiaga S, Raoult D. Eucaryotic cells protect Borrelia burgdorferi from the action of penicillin and ceftriaxone but not from the action of doxycycline and erythromycin. Antimicrob Ag Chemother 1996; 40: 1552-4.
  16. Buechner SA, Rufli T, Buechner SA, Rufli T. Atrophoderma of Pasini and Pierini. Clinical and histopathologic findings and antibodies to Borrelia burgdorferi in thirty-four patients. JAAD 1994; 30: 441-6.
  17. Cameron D, Cameron D. Severity of Lyme disease with persistent symptoms. Insights from a double-blind placebo-controlled clinical trial. Min Med 2008; 99: 489-96.
  18. Cameron D, Gaito A, Harris N, Bach G, Bellovin S, Bock K, et al. Evidence-based guidelines for the management of Lyme disease. Exp Rev Antiinfect Ther 2004; 2: S1-13.
  19. Caperton EMH, Heim-Duthoy KL, Matzke GR, Peterson PK, Johnson RC. Ceftriaxone therapy of chronic inflammatory arthritis. A double-blind placebo controlled trial. Arch Intern Med 1990; 150: 1677-82.
  20. Cimperman J, Maraspin V, Lotric-Furlan S, Ruzic-Sabljic E, Strle F, Cimperman J, et al. Lyme meningitis: a one-year follow up controlled study. Wien Klin Wochenschr 1999; 111: 961-3.
  21. Clarissou J, Song A, Bernede C, Guillemot D, Dinh A, Ader F, et al. Efficacy of a long-term antibiotic treatment in patients with a chronic Tick Associated Poly-organic Syndrome (TAPOS).Med Mal Infect 2009; 39: 108-15.
  22. Costello CM, Steere AC, Pinkerton RE, Feder HM, Jr., Costello CM, Steere AC, et al. A prospective study of tick bites in an endemic area for Lyme disease. J Infect Dis 1989; 159: 136-9.
  23. Culp RW, Eichenfield AH, Davidson RS. Lyme arthritis in children. An orthopaedic perspective. J Bone Joint Surg 1987; 69: 96-9.
  24. Dattwyler RJ, Wormser GP, Rush TJ, Finkel MF, Schoen RT, Grunwaldt E, et al. A comparison of two treatment regimens of ceftriaxone in late Lyme disease. Wien Klin Wochenschr 2005; 117: 393-7.
  25. Dattwyler RJ, Volkman DJ, Conaty SM, Platkin SP, Luft BJ, Dattwyler RJ, et al. Amoxycillin plus probenecid versus doxycycline for treatment of erythema migrans borreliosis. Lancet 1990; 336: 1404-6.
  26. Dattwyler RJ, Luft BJ, Kunkel MJ, Finkel MF, Wormser GP, Rush TJ, et al. Ceftriaxone compared with doxycycline for the treatment of acute disseminated Lyme disease. NEJM 1997; 337: 289-94.
  27. Dattwyler RJ, Halperin JJ, Volkman DJ, Luft BJ, Dattwyler RJ, Halperin JJ, et al. Treatment of late Lyme borreliosis-randomised comparison of ceftriaxone and penicillin. Lancet 1988; 1: 1191-4.
  28. Dieterle L, Kubina FG, Staudacher T, Budingen HJ, Dieterle L, Kubina FG, et al. Neuroborreliose oder Bandscheibenvorfall? Deutsche Med Wochenschr 1989; 114: 1602-6.
  29. Dinerman H, Steere AC, Dinerman H, Steere AC. Lyme disease associated with fibromyalgia. Ann Intern Med 1992; 117: 281-5.
  30. Donovan BJ, Weber DJ, Rublein JC, Raasch RH. Treatment of tick-borne diseases. Ann Pharmacother 2002; 36: 1590-7.
  31. Donta ST. Macrolide therapy of chronic Lyme Disease. Med Sc Mon 2003; 9: I136-42.
  32. Donta ST. Tetracycline therapy for chronic Lyme disease. Clin Infect Dis 1997; 25: S52-6.
  33. Dotevall L, Hagberg L, Dotevall L, Hagberg L. Successful oral doxycycline treatment of Lyme disease-associated facial palsy and meningitis. Clin Infect Dis 1999; 28: 569-74.
  34. Eppes SC, Childs JA, Eppes SC, Childs JA. Comparative study of cefuroxime axetil versus amoxicillin in children with early Lyme disease. Ped 2002; 109: 1173-7.
  35. Fallon BA, Keilp JG, Corbera KM, Petkova E, Britton CB, Dwyer E, et al. A randomized, placebocontrolled trial of repeated IV antibiotic therapy for Lyme encephalopathy. Neur 2008; 70: 9921003.
  36. Fallon BA, Nields JA. Lyme disease: a neuropsychiatric illness. Am J Psych 1994; 151: 1571-83.
  37. Gasser R, Fruhwald F, Schumacher M, Seinost G, Reisinger E, Eber B, et al. Reversal of Borrelia burgdorferi associated dilated cardiomyopathy by antibiotic treatment? Cardiovasc Drugs Ther 1996; 10: 351-60.
  38. Gasser R, Reisinger E, Sedaj B, Horvarth R, Seinost G, Keplinger A, et al. Oral treatment of late Lyme borreliosis with a combination of roxithromycin and co-trimoxazole--a pilot study on 18 patients. Acta Med Austr 1996; 23: 99-101.
  39. Gasser R, Wendelin I, Reisinger E, Bergloff J, Feigl B, Schafhalter I, et al. Roxithromycin in the treatment of Lyme disease-update and perspectives. Infection 1995; 23 S1: S39-43.
  40. Glatz M, Fingerle V, Wilske B, Ambros-Rudolph C, Kerl H, Mullegger RR, et al. Immunoblot analysis of the seroreactivity to recombinant Borrelia burgdorferi sensu lato antigens, including VlsE, in the long-term course of treated patients with erythema migrans. Dermatol 2008; 216: 93103.
  41. Halperin JJ, Shapiro ED, Logigian E, Belman AL, Dotevall L, Wormser GP, et al. Practice parameter: treatment of nervous system Lyme disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neur 2007; 69: 91-102.
  42. Hansen K, Lebech AM. The clinical and epidemiological profile of Lyme neuroborreliosis in Denmark 1985-1990. A prospective study of 187 patients with Borrelia burgdorferi specific intrathecal antibody production. Brain 1992; 115: 399-423.
  43. Hercogova J, Tomankova M, Bartak P. Contributions to the treatment of dermatologic manifestations of lyme borreliosis. Cutis 1992; 49: 409-11.
  44. Hulshof MM, Vandenbroucke JP, Nohlmans LM, Spanjaard L, Bavinck JN, Dijkmans BA, et al. Long-term prognosis in patients treated for erythema chronicum migrans and acrodermatitis chronica atrophicans.[see comment]. Arch Dermat 1997; 133: 33-7.
  45. Huppertz HI, Karch H, Suschke HJ, Doring E, Ganser G, Thon A, et al. Lyme arthritis in European children and adolescents. The Pediatric Rheumatology Collaborative Group. Arthr Rheum 1995; 38: 361-8.
  46. Kaiser R. Verlauf der akuten und chronischen Neuroborreliose nach Behandlung mit Ceftriaxon. Nervenarzt 2004; 75: 553-7.
  47. Kalish RAK, Kaplan RF, Taylor E, Jones-Woodward L, Workman K, Steere AC. Evaluation of study patients with Lyme disease, 10-20-year follow-up. J Infect Dis 2001; 183: 453-60.
  48. Kannian P, McHugh G, Johnson BJ, Bacon RM, Glickstein LJ, Steere AC, et al. Antibody responses to Borrelia burgdorferi in patients with antibiotic-refractory, antibiotic-responsive, or non-antibiotic-treated Lyme arthritis. Arthr Rheum 2007; 56: 4216-25.
  49. Kaplan RF, Trevino RP, Johnson GM, Levy L, Dornbush R, Hu LT, et al. Cognitive function in post-treatment Lyme disease: do additional antibiotics help? Neur 2003; 60: 1916-22.
  50. Karkkonen K, Stiernstedt SH, Karlsson M. Follow-up of patients treated with oral doxycycline for Lyme neuroborreliosis. Scand J Infect Dis 2001; 33: 259-62.
  51. Karlsson M, Hammers-Berggren S, Lindquist L, Stiernstedt G, Svenungsson B, Karlsson M, et al. Comparison of intravenous penicillin G and oral doxycycline for treatment of Lyme neuroborreliosis. Neurology 1994; 44: 1203-7.
  52. Kellner H. Eine wiederholte antibiotische Therapie ist ineffektiv bei Pati‘nten mit persistierenden Symptomen einer Lyme-Borreliose. Z Rheumatol 2002; 61: 64-6.
  53. Kindstrand E, Nilsson BY, Hovmark A, Pirskanen R, Asbrink E, Kindstrand E, et al. Peripheral neuropathy in acrodermatitis chronica atrophicans - effect of treatment. Acta Neurol Scand 2002; 106: 253-2.
  54. Klempner MS, Hu LT, Evans J, Schmid CH, Johnson GM, Trevino RP, et al. Two controlled trials of antibiotic treatment in patients with persistent symptoms and a history of Lyme disease. NEJM 2001; 345: 85-92.
  55. Kohlhepp W, Oschmann P, Mertens HG, Kohlhepp W, Oschmann P, Mertens HG. Treatment of Lyme borreliosis. Randomized comparison of doxycycline and penicillin G. J Neur 1989; 236:464-9.
  56. Krupp LB, Hyman LG, Grimson R, Coyle PK, Melville P, Ahnn S, et al. Study and treatment of post Lyme disease (STOP-LD): a randomized double masked clinical trial. Neur 2003; 60: 1923-30.
  57. Kuiper H. Erythema migrans in Nederland: klinische en epidemiologisch onderzoek bij 77 pati‘nten. Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139: 1537-41.
  58. Kuiper H, Cairo I, Van DA, De JB, Ramselaar T, Spanjaard L, et al. Solitary erythema migrans: A clinical, laboratory and epidemiological study of 77 Dutch patients. Br J Dermatol 1994; 130: 466-72.
  59. Lawrence C, Lipton RB, Lowy FD, Coyle PK, Lawrence C, Lipton RB, et al. Seronegative chronic relapsing neuroborreliosis. Eur Neur 1995; 35: 113-7.
  60. Lesnicar G, Poljak M, Seme K, Lesnicar J, Lesnicar G, Poljak M, et al. Pediatric tick-borne encephalitis in 371 cases from an endemic region in Slovenia, 1959 to 2000. Ped Infect Dis J 2003; 22: 612-7.
  61. Lj¿stad U, Skogvoll E, Eikeland R, Midgard R, Skarpaas T, Berg A, et al. Oral doxycycline versus intravenous ceftriaxone for European Lyme neuroborreliosis: a multicentre, non-inferiority, doubleblind, randomised trial. Lancet Neur 2008; 7: 690-5.
  62. Loewen PS, Marra CA, Marra F. Systematic review of the treatment of early Lyme disease. Drugs 1999; 57: 157-73.
  63. Logigian EL, Johnson KA, Kijewski MF, Kaplan RF, Becker JA, Jones KJ, et al. Reversible cerebral hypoperfusion in Lyme encephalopathy. Neur 1997; 49: 1661-70.
  64. Logigian EL, Kaplan RF, Steere AC. Chronic neurologic manifestations of Lyme disease. NEJM 1990; 323: 1438-44.
  65. Logigian EL, Kaplan RF, Steere AC. Successful treatment of Lyme encephalopathy with intravenous ceftriaxone. J Infect Dis 1999; 180: 377-83.
  66. Luft BJ, Dattwyler RJ, Johnson RC, Luger SW, Bosler EM, Rahn DW, et al. Azithromycin compared with amoxicillin in the treatment of erythema migrans. A double-blind, randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1996; 124: 785-91.
  67. Luft BJ, Halperin JJ, Volkman DJ, Dattwyler RJ, Luft BJ, Halperin JJ, et al. Ceftriaxone--An effective treatment of late Lyme borreliosis. J Chemother 1989; 1: 917-9.
  68. Luger SW, Paparone P, Wormser GP, Nadelman RB, Grunwaldt E, Gomez G, et al. Comparison of cefuroxime axetil and doxycycline in treatment of patients with early Lyme disease associated with erythema migrans. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 661-7.
  69. Maraspin V, Cimperman J, Lotric-Furlan S, Pleterski-Rigler D, Strle F. Treatment of erythema migrans in pregnancy. Clin Infect Dis 1996; 22: 788-93.
  70. Maraspin V, Lotric-Furlan S, Cimperman J, Ruzic-Sabljic E, Strle F. Erythema migrans in the immunocompromised host. Wien Klin Wochenschr 1999; 111: 923-32.
  71. Merenstein DR, Rosenbaum D. Can antibiotic prophylaxis within 72 hours of a tick bite prevent Lyme disease? J Fam Pract 2001; 50: 840.
  72. Michel CM, Collet JP. Systemic reaction in patients treated with cefotaxime for Lyme disease. Infect Dis Clin Pract 1997; 6: 391-5.
  73. Millner MMT, Thalhammer GH. Neuroborreliosis in childhood: Treatment with penicillin sodium and ceftriaxone. Acta Dermatovener 1996; 5: 169-72
  74. Millner M. Die Lyme-Borreliose im Kindesalter. Padiatr Padolog 1992; 27: A81-93.
  75. Mullegger RR, Millner MM, Stanek G, Spork KD, Mullegger RR, Millner MM, et al. Penicillin G sodium and ceftriaxone in the treatment of neuroborreliosis in children-a prospective study. Infect 1991; 19: 279-83.
  76. Nadelman RB, Luger SW, Frank E, Wisniewski M, Collins JJ, Wormser GP, et al. Comparison of cefuroxime axetil and doxycycline in the treatment of early Lyme disease. Ann Intern Med 1992; 117: 273-80.
  77. Nowakowski JN, Nadelman RB, Forseter G, McKenna D, Wormser GP. Doxycycline versus tetracycline therapy for Lyme disease associated with erythema migrans. J Am Acad Dermatol 1995; 32: 223-7.
  78. Nowakowski J, Nadelman RB, Sell R, McKenna D, Cavaliere LF, Holmgren D, et al. Long-term follow-up of patients with culture-confirmed lyme disease. Am J Med 2003; 115: 91-6.
  79. Ogrinc K, Logar M, Lotric-Furlan S, Cerar D, Ruzic-Sabljic E, Strle F, et al. Doxycycline versus ceftriaxone for the treatment of patients with chronic Lyme borreliosis. Wien Klin Wochenschr 2006; 118: 696-701.
  80. Oksi J, Nikoskelainen J, Viljanen MK, Oksi J, Nikoskelainen J, Viljanen MK. Comparison of oral cefixime and intravenous ceftriaxone followed by oral amoxicillin in disseminated Lyme borreliosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998; 17: 715-9.
  81. Oksi J, Nikoskelainen J, Hiekkanen H, Lauhio A, Peltomaa M, Pitkaranta A, et al. Duration of antibiotic treatment in disseminated Lyme borreliosis: a double-blind, randomized, placebocontrolled, multicenter clinical study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007; 26: 571-81.
  82. Peltomaa M, Saxen H, Seppala I, Viljanen M, Pyykko I, Peltomaa M, et al. Paediatric facial paralysis caused by Lyme borreliosis: a prospective and retrospective analysis. Scand J Infect Dis 1998; 30: 269-75.
  83. Plorer A, Sepp N, Schmutzhard E, Krabichler S, Trobos S, Schauer G, et al. Effects of adequate versus inadequate treatment of cutaneous manifestations of Lyme borreliosis on the incidence of late complications and late serologic status. J Invest Dermatol 1993; 100: 103-9.
  84. Preac-Mursic V, Weber K, Pfister HW, Wilske B, Gross B, Baumann A, et al. Survival of Borrelia burgdorferi in antibiotically treated patients with Lyme borreliosis. Inf 1989; 17: 355-9.
  85. Reess J, Mauch E, Kornhuber HH, Reess J, Mauch E, Kornhuber HH. Subakutes organisches Psychosyndrom als klinische Manifestation einer Infektion Borrelia burgdorferi im Stadium II ohne weitere neurologische Stšrungen. Nervenarzt 1991; 62: 514-5.
  86. Riccabona M, Kerbl R, Schwinger W, Spork D, Millner M, Grubbauer HM, et al. Ceftriaxoninduzierte Cholelithiasis - einde harmlose Nebenwirkung?. Klin Pad 1993; 205: 421-3.
  87. Riedmann G, Barolin GS. Neuroborreliose. Wien Med Wochenschr 1988; 138: 613-6.
  88. Rohacova H, Hancil J, Hulinska D, Mailer H, Havlik J, Rohacova H, et al. Ceftriaxone in the treatment of Lyme neuroborreliosis. Inf 1996; 24: 88-90.
  89. Seidel MF, Domene AB, Vetter H, Seidel MF, Domene AB, Vetter H. Differential diagnoses of suspected Lyme borreliosis or post-Lyme-disease syndrome. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007; 26: 611-7.
  90. Seltzer EG, Gerber MA, Cartter ML, Freudigman K, Shapiro ED, Seltzer EG, et al. Long-term outcomes of persons with Lyme disease. JAMA 2000; 283: 609-16.
  91. Shoemaker RC, Hudnell HK, House DE, Van KA, Pakes GE, Study Team., et al. Atovaquone plus cholestyramine in patients coinfected with Babesia microti and Borrelia burgdorferi refractory to other treatment. Adv Ther 2006; 23: 1-11.
  92. Skogman BH, Croner S, Nordwall M, Eknefelt M, Ernerudh J, Forsberg P. Lyme neuroborreliosis in children: A prospective study of clinical features, prognosis, and outcome. Ped Infect Dis J 2008; 27: 1089-94.
  93. Skoldenberg B, Stiernstedt G, Karlsson M, Wretlind B, Svenungsson B, Skoldenberg B, et al. Treatment of Lyme borreliosis with emphasis on neurological disease. Ann NY Acad Sc 1988; 539: 317-23.
  94. Smith RP, Schoen RT, Rahn DW, Sikand VK, Nowakowski J, Parenti DL, et al. Clinical characteristics and treatment outcome of early lyme disease in patients with microbiologically confirmed erythema migrans. Ann Intern Med 2002; 136: 421-8.
  95. Solomon SP, Hilton E, Weinschel BS, Pollack S, Grolnick E. Psychological factors in the prediction of lyme disease course. Arthr Care Res 1998; 11: 419-26.
  96. Steere AC, Green J, Schoen RT, Taylor E, Hutchinson GJ, Rahn DW, et al. Successful parenteral penicillin therapy of established Lyme arthritis. NEJM 1985; 312: 869-74.
  97. Steere AC, Levin RE, Molloy PJ, Kalish RA, Abraham JH, III, Liu NY, et al. Treatment of Lyme arthritis. Arth Rheum 1994; 37: 878-88.
  98. Steere AC, Malawista SE, Newman JH, Spieler PN, Bartenhagen NH, Steere AC, et al. Antibiotic therapy in Lyme disease. Ann Intern Med 1980; 93: 1-8.
  99. Stricker RB, Savely VR, Motanya NC, Giclas PC, Stricker RB, Savely VR, et al. Complement split products c3a and c4a in chronic lyme disease. Scand J Immunol 2009; 69: 64-9.
  100. Strle F, Cheng Y, Cimperman J, Maraspin V, Lotric-Furlan S, Nelson JA, et al. Persistence of Borrelia burgdorferi sensu lato in resolved erythema migrans lesions. Clin Infect Dis 1995; 21:380-9.
  101. Strle F, Cheng Y, Cimperman J, Maraspin V, Lotric-Furlan S, Nelson JA, et al. Persistence of Borrelia burgdorferi sensu lato in resolved erythema migrans lesions. Clin Infect Dis 1995; 21:380-9.
  102. Strle F, Maraspin V, Lotric-Furlan S, Ruzic-Sabljic E, Cimperman J. Azithromycin and doxycycline for treatment of borrelia culture-positive erythema migrans. Inf 1996; 24: 64-8.
  103. Strle F, Preac-Mursic V, Cimperman J, Ruzic E, Maraspin V, Jereb M, et al. Azithromycin versus doxycycline for treatment of erythema migrans: clinical and microbiological findings. Infect 1993; 21: 83-8.
  104. Strle F, Ruzic E, Cimperman J, Strle F, Ruzic E, Cimperman J. Erythema migrans: comparison of treatment with azithromycin, doxycycline and phenoxymethylpenicillin. J Antimicrob Chemother 1992; 30: 543-50.
  105. Suttorp-Schulten MS, Kuiper H, Kijlstra A, van Dam AP, Rothova A, Suttorp-Schulten MS, et al. Long-term effects of ceftriaxone treatment on intraocular Lyme borreliosis. Am J Ophthalm1993; 116: 571-5.
  106. Valesova H, Mailer J, Havlik J, Hulinska D, Hercogova J, Valesova H, et al. Long-term results in patients with Lyme arthritis following treatment with ceftriaxone. Inf 1996; 24: 98-102.
  107. Van der Linde MR, van der Linde MR. Lyme carditis: clinical characteristics of 105 cases. Scand J Infect Dis 1991; S77: 81-4.
  108. Vazquez M, Sparrow SS, Shapiro ED, Vazquez M, Sparrow SS, Shapiro ED. Long-term neuropsychologic and health outcomes of children with facial nerve palsy attributable to Lyme disease. Ped 2003; 112: e93-7.
  109. Wahlberg P, Granlund H, Nyman D, Panelius J, Seppala I, Wahlberg P, et al. Treatment of late Lyme borreliosis. J Infect 1994; 29: 255-61.
  110. Warshafsky S, Nowakowski J, Nadelman RB, Kamer RS, Peterson SJ, Wormser GP. J Gen Intern Med 1996; 11: 329-33.
  111. Weber K, Neubert U, Thurmayr R, Weber K, Neubert U, Thurmayr R. Antibiotic therapy in early erythema migrans disease and related disorders. Zentr Bakt Mikrobiol 1987; 263: 377-88.
  112. Weber K, Preac-Mursic V, Neubert U, Thurmayr R, Herzer P, Wilske B, et al. Antibiotic therapy of early European Lyme borreliosis and acrodermatitis chronica atrophicans. Ann NY Acad Sc 1988; 539: 324-45.
  113. Wormser GP, Dattwyler RJ, Shapiro ED, Halperin JJ, Steere AC, Klempner MS, et al. The clinical assessment, treatment and prevention of Lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2006; 43: 1089-134.
  114. Wormser GP, Masters E, Nowakowski J, McKenna D, Holmgren D, Ma K, et al. Prospective clinical evaluation of patients from Missouri and New York with erythema migrans-like skin lesions. Clin Infect Dis 2005; 41: 958-65.
  115. Wormser GP, Ramanathan R, Nowakowski J, McKenna D, Holmgren D, Visintainer P, et al. Duration of antibiotic therapy for early Lyme disease. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Ann Intern Med 2003; 138: 697-704.
  116. Zeidner NS, Massung RF, Dolan MC, Dadey E, Gabitzsch E, Dietrich G, et al. A sustainedrelease formulation of doxycycline hyclate (Atridox) prevents simultaneous infection of Anaplasma phagocytophilum and Borrelia burgdorferi transmitted by tick bite. J Med Microbiol 2008; 57: 463-8.
  117. Zimmerli W. Neuroborreliose: klinisches Spektrum, Diagnose und Therapie. Schweiz Arch Neur Psych 2003; 154: 174-7.
  118. Zochling N, Mullegger RR, Schluepen EM, Soyer HP, Hodl S, Wienecke R, et al. Minocycline in early Lyme Borreliosis. Acta Dermatovenerol APA 1996; 5: 163-8.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-07-2013

Laatst geautoriseerd  : 01-07-2013

Uiterlijk in 2017 wordt door het CBO na raadpleging van of op advies van de aan de richtlijn participerende verenigingen, bepaald of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om (delen van) de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

INITIATIEF:

Richtlijnconsortium Nederland

 

ORGANISATIE:

CBO

 

MANDATERENDE VERENIGINGEN/INSTANTIES:1

  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen 
  • Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde 
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie 
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde
  • Vereniging voor Infectieziekten, Sectie Infectieziektebestrijding

 

IN SAMENWERKING MET:

  • Centrum Infectieziektebestrijding/RIVM   
  • Nederlands Huisartsen Genootschap

 

FINANCIERING:

Deze richtlijn is tot stand gekomen met financiële steun van ZonMw in het kader van het  programma ‘Kennisbeleid Kwaliteit Curatieve Zorg’ (KKCZ).

 

                                    

1 De Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten (NVLP) heeft zich teruggetrokken als mandaterende vereniging. Mevr. M. Mud, Mevr. G.M. Pekel en drs. A.W.B. Klusman hebben de NVLP vertegenwoordigd bij de ontwikkeling van de richtlijn. Na vier jaar intensief overleg lag er een concepttekst waar zij achter konden staan. Zij vonden het resultaat van dit concept nog net acceptabel omdat deze aan de behandelend arts voldoende speelruimte bood om op genuanceerde wijze tot maatwerk te komen. In de laatste fase zijn naar aanleiding van de commentaren op voor de NVLP essentiële punten de nuanceringen weer uit de tekst/aanbevelingen verwijderd. Zij kunnen zich daarom niet meer vinden in de inhoud van de uiteindelijke richtlijn. Met name wat betreft de benadering van patiënten met persisterende klachten na behandeling en patiënten die niet eerder behandeld zijn voor lymeziekte maar bij wie diagnostisch laboratoriumonderzoek de diagnose lymeziekte niet bevestigt. Ook voldoet de gevolgde procedure naar hun mening niet aan de afgesproken doelstellingen en werkwijze. Naar de mening van de patiëntenvereniging wordt de zorg aan lymepatiënten met deze richtlijn niet optimaal vormgegeven.

Doel en doelgroep

Doelstelling

Deze herziening van de richtlijn Lyme-borreliose is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering waarin de werkgroep heeft getracht de impasse rond deze verschillen van inzicht te doorbreken en de wetenschappelijke gegevens, met inachtneming van de argumenten vanuit patiëntenperspectief, op objectieve en genuanceerde wijze te vertalen naar de klinische praktijk. Dat betekent dat de werkgroep zich in de richtlijn voor zover mogelijk baseert op resultaten uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Waar overtuigend en eenduidig onderzoeksmateriaal ontbreekt, heeft de werkgroep met grote inzet getracht ook over de controversiële punten tot consensus te komen. Ten aanzien van de sensitiviteit van serologische testen bij vroege gedissemineerde lymeziekte met langer dan 8 weken bestaande klachten en late lymeziekte (paragraaf 3.1.1) is dit niet gelukt. Ten aanzien van antibiotische behandeling had de NVLP de wens adviezen op te nemen over behandeling van patiënten die niet eerder behandeld zijn voor lymeziekte maar bij wie diagnostisch laboratoriumonderzoek de diagnose lymeziekte niet bevestigt (paragraaf 4.1) en bij patiënten die lymeziekte-geassocieerde klachten hebben zonder organische afwijkingen en al eerder voor lymeziekte zijn behandeld (paragraaf 4.3.5 en 5.3). Er is in de richtlijn geen consensus bereikt over deze onderwerpen. In de genoemde paragraven worden overwegingen voor en tegen behandeling besproken zonder dat een aanbeveling wordt gegeven.     

De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van de preventie, diagnostiek en behandeling van lymeziekte. De richtlijn is geschreven voor en door de zorgverleners in samenspraak met patiënten. De richtlijn biedt aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken of lokale protocollen, hetgeen voor de implementatie bevorderlijk is. 

 

Gebruikers richtlijn

De richtlijn is ontwikkeld voor alle zorgverleners in de eerste en tweede lijn die bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met lymeziekte betrokken zijn zoals: huisartsen, SEH-artsen, internisten, infectiologen, dermatologen, neurologen, kinderartsen, medisch microbiologen, reumatologen, cardiologen, pathologen, bedrijfsartsen, verzekeringsartsen en zorgverleners werkzaam bij de GGD.

Samenstelling werkgroep

Voor de herziening van deze richtlijn is in 2008 een multidisciplinaire werkgroep samengesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met lymeziekte betrokken medische disciplines, vertegenwoordiging van de Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten en adviseurs van  het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (zie ‘Belangenverklaringen’).

Bij het samenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende betrokken verenigingen en instanties, alsmede met een spreiding al dan niet in academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging. Een overzicht van de belangenverklaringen van werkgroepleden over mogelijke financiële belangenverstrengeling is als addendum bij de richtlijn gevoegd. 

 

De werkgroep is als volgt samengesteld:

  • Dr. J.P.J Bakker, Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Dr. D. van de Beek, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Dr. A.H. Brandenburg, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Prof. dr. P.J. van den Broek, voorzitter, Nederlandse Internisten Vereniging 
  • Dr. A.P. van Dam, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Dr. J.J.E. van Everdingen, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Drs. R. Foekens, Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde
  • Dr. R.J. Hassink, Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Dr. P.M. Houtman, Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Prof. dr. P. Portegies, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Drs. A.C. Rönnau, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Drs. C.J.G.M. Rosenbrand, CBO-TNO 
  • Dr. J.F.P. Schellekens, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Dr. H.N. Sno, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Drs. M.V. Starink, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Dr. J.E. van Steenbergen, Centrum Infectieziektebestrijding/RIVM
  • Drs. H.P.J. Stinis,  Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
  • Drs. M.S. Tat, Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
  • Drs. J.J. Tiessen, Vereniging voor Infectieziekten, Sectie Infectieziektebestrijding
  • Dr. D.J. Touw, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Dr. Th.F.W. Wolfs, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Drs. G. Wielink, Nederlands Huisartsen Genootschap

 

Prof Dr B.J. Kullberg en Dr H. ter Hofstede (NIV) hebben zich teruggetrokken uit de voorbereidingscommissie omdat zij de conceptrichtlijn niet konden onderschrijven: met name ten aanzien van de klinische benadering van patiënten met persisterende klachten.

Inbreng patiëntenperspectief

Bij het opstellen van de richtlijn is rekening gehouden met het patiëntenperspectief. In de knelpuntanalyse heeft de betrokken patiëntenvereniging, Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten,  eigen knelpunten ingebracht. De conceptrichtlijn is tevens voorgelegd aan de Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten voor commentaar. 

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de herziening van deze richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en zal er in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. Daarnaast wordt de integrale tekst van de richtlijn op de websites van het CBO en de betrokken beroepsverenigingen geplaatst.

Werkwijze

Werkwijze van de werkgroep

Gezien de omvang van het werk werd een aantal subgroepen gevormd met vertegenwoordigers van relevante disciplines. Er werd in 6 subwerkgroepen gewerkt: klinische uitingen, epidemiologie/profylaxe/preventie, diagnostiek, behandeling, persisterende lymeziekte/postlymeziektesyndroom en arbeid.

Daarnaast zorgde de voorzitter samen met adviseurs van het CBO en een ambtelijk secretaris, voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen. 

De werkgroep heeft gedurende een periode van ongeveer tweeënhalf jaar gewerkt aan de concepttekst van de herziening van deze richtlijn. De subgroepen schreven en beoordeelden de door werkgroepleden en epidemiologen geschreven wetenschappelijke onderbouwingen en formuleerden vervolgens de overige overwegingen en aanbevelingen. Tevens schreven de subgroepen consensusteksten wanneer wetenschappelijk bewijs voor het beantwoorden van de uitgangsvraag ontbrak. De teksten werden tijdens plenaire vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren geaccordeerd. De voltallige werkgroep is 17 maal bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen in onderling verband te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door een redactieteam samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document: de conceptrichtlijn. Deze werd 1 november 2011 aan verenigingen verstuurd voor commentaar. Na verwerking van het commentaar is de richtlijn in juli 2012 door de werkgroep vastgesteld en ter autorisatie naar de relevante beroepsverenigingen gestuurd.

 

Wetenschappelijke onderbouwing

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline, Embase en Psychinfo. Hierbij werd de taal gelimiteerd tot Nederlands, Engels en Duits. Daarnaast werden handmatige zoekacties verricht. Er werd gezocht vanaf 1980 tot 2009. Artikelen van later datum werden wel toegevoegd maar er werd geen systematisch literatuuronderzoek na 2009 gedaan. Als trefwoorden voor de  patiëntenpopulatie in Medline werden gebruikt: de MESH (Medical Subject Heading) termen: Lyme disease, Borrelia infections, Borrelia burgdorferi s.l. Group, Borreliosis, Neuroborreliosis, Lyme Neuroborreliosis, Ticks, Ixodidae, Tick-Toxicoses en als vrije tekstwoorden (lyme or borreliosis), Borrelia en Ixodes.

Belangrijke selectiecriteria hierbij waren: vergelijkend onderzoek met hoge bewijskracht, zoals meta-analyses, systematische reviews, randomized controlled trials (RCT’s) en controlled trials (CT). Waar deze niet voorhanden waren, werd verder gezocht naar vergelijkend cohort onderzoek, vergelijkende patiënt-controle studies of niet vergelijkend onderzoek. De kwaliteit van deze artikelen werd door werkgroepleden en/of epidemiologen beoordeeld aan de hand van ‘evidence-based richtlijnontwikkeling’ (EBRO)-beoordelingsformulieren. Artikelen van matige of slechte kwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs, waarbij de volgende indeling is gebruikt (Tabel 1). De mate van bewijskracht en niveau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende hoofdstukken weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd is daarbij vermeld.

 

Indeling van de onderbouwing naar mate van bewijskracht

(Tabel 1: tabel met niveau van bewijs artikelen en niveau van bewijs van de conclusies)

 

Tabel 1. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies

 

Interventie

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade             of         bijwerkingen,             etiologie, prognose*

A1

Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controle-onderzoek, cohortonderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiëntcontrole-onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Niveau van conclusies

 

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2, met consistent resultaat

2

1 onderzoek van niveau A2 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

De beschrijving en beoordeling van de verschillende artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje ‘Wetenschappelijke onderbouwing’. Het wetenschappelijk bewijs is samengevat in een ‘Conclusie’, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘Conclusie’ in de ‘Overige overwegingen’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur in de context van de dagelijkse praktijk geplaatst en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het bood ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

 

Kosteneffectiviteit

Er is geen kosteneffectiviteitanalyse uitgevoerd.

Volgende:
Preventie van lymeziekte