Lymeziekte

Initiatief: NIV Aantal modules: 71

EIA’s en IFA’s bij lymeziekte

Uitgangsvraag

EIA’s en IFA’s.

Aanbeveling

Bij deze module zijn geen aanbevelingen geformuleerd.

Overwegingen

In Europa zullen, gezien het bestaan van meerdere genotypen, meer discrepante uitslagen in de serologie te verwachten zijn. Een screeningsserologie moet derhalve in staat zijn antistoffen tegen de verschillende subspecies te detecteren.

Of in Europa 3e generatie EIA’s geschikt zijn voor toepassing als enige screeningsEIA is op dit moment (juni 2012) een punt van discussie gezien de gering lagere sensitiviteit in vergelijking met 2e generatie EIA’s en 2e generatie EIA’s waaraan recombinant antigenen zijn toegevoegd. Anderzijds zal bij kort bestaande klachten en negatieve serologie de serologie altijd herhaald moeten worden ook wanneer een 2e generatie EIA is gebruikt, en zijn de verschillen in sensitiviteit in late lymeziekte niet consistent aanwezig in verschillende studies. Ook in de USA is in formele richtlijnen nog geen toepassing van 3e generatie EIA’s beschre-ven. 

Het ontbreken van klinische gegevens op de aanvraag bemoeilijkt de interpretatie van serologie door de arts-microbioloog. Het vragen om vervolgserologie bij kort-bestaande klachten en de interpretatie van IgM-bepalingen kan niet op de juiste wijze gebeuren bij aanvragen zonder klinische gegevens.

Het rapporteren van screeningsserologie en pas in een later stadium van confirmatieserologie kan ook aanleiding geven tot een onjuiste interpretatie van de screeningsserologie door de behandelende arts. Een patiënt is dan al gedeeltelijk geïnformeerd zijn/haar diagnose lymeziekte, terwijl de interpretatie van de serologie door confirmatiediagnostiek anders kan worden. 

Onderbouwing

 

 

 

 

Niveau 2

De specificiteit van de IgG-component van 2e generatie EIA’s en van 2e generatie EIA’s waaraan recombinant antigenen zijn toegevoegd voor het aantonen van anti-Borrelia burgdorferi s.l.-antistoffen varieert tussen 80 en 95%. De specificiteit van de IgM-component van die EIA’s is veelal lager mede doordat foutpositieve reacties ook kunnen optreden in reumafactorpositieve sera, in sera van patiënten met acute EBV- of CMVinfecties en in sera van patiënten met multiple sclerose of (andere) autoimmuunziekten.

 

B          Marangoni 2005(2) Marangoni 2008

C         Wilske 2002, Bunikis 2002, Goossens 1999, Hunfeld 2002, 

        Bakken 1997 

 

 

 

Niveau 2

De specificiteit van 3e generatie EIA’s  is zeer hoog en hoger dan die van 2e generatie EIA’s en 2e generatie EIA’s waaraan recombinant antigenen zijn toegevoegd maar lager dan die van immunoblot.

 

B      Marangoni 2005(1), Marangoni 2008, Liang 1999, Steere 2008

 

 

 

 

 

Niveau 2

In studies met Europese sera is in vroege stadia van lymeziekte (erythema migrans of de vroege fase van vroeg gedissemineerde neuroborreliose) de sensitiviteit van 3e generatie IgM/IgG-EIA’s of Ig-EIA’s gering lager dan die van 2e generatie IgM/IgG EIA’s en van 2e generatie EIA’s waaraan recombinant antigenen zijn toegevoegd; in Amerikaanse sera is er geen verschil of is een 3e generatie EIA gering gevoeliger.

 

B          Marangoni 2005(2), Marangoni 2005(1), Marangoni 2008, 

        Tjernberg 2007 

C         Magnarelli 2002, Lahdenne 2003, Heikkilä 2005, , Steere 2008, 

        Liang 1999, Smismans 2006

 

 

 

 

Niveau 3

In studies met zowel Europese als Amerikaanse sera is in latere stadia van lymeziekte (later dan erythema migrans of de vroege fase van vroeg gedissemineerde lymeziekte) de sensitiviteit van 3e generatie IgM/IgGEIA’s of Ig-EIA’s vergelijkbaar en gering lager dan die van 2e generatie IgM/IgG EIA’s en van 2e generatie IgM/IgG EIA’s waaraan recombinant antigenen zijn toegevoegd.

 

B         Tjernberg 2007

C        Heikkilä 2003,  Sillanpaa 2007, Liang 1999, Steere 2008

‘Enzyme-linked immunosorbent assays’ (ELISA’s of EIA’s) en immunofluorescentie assays (IFA’s), met respectievelijk een sonicaat van Borrelia burgdorferi-bacteriën en intacte Borrelia burgdorferi-bacteriën (1e generatie-assays), bevatten ook antigenen die in andere spirocheten (bijvoorbeeld Treponema pallidum en leptospira) en bacteriën in brede zin (zoals ‘heat shock’-eiwitten) voorkomen. In 2e generatie EIA’s is de kans op foutpositieve reacties verkleind door serum voorafgaand aan het testen te adsorberen met een aan B. burgdorferi verwante spirocheet (een Treponema-species) en/of door eiwitextracten of gezuiverd flagelline van B. burgdorferi aan te bieden als antigeen (Wilske 2002, Bunikis 2002). De betere specificiteit geldt vooral voor de IgG-component van 2e generatie- assays, terwijl de IgM-componenten veelal gevoelig blijven voor fout-positieve reacties door reumafactoren, kruisreagerende antistoffen geïnduceerd door syfilis of door een acute epstein-barrvirus- of cytomegalovirusinfectie en door kruisreacties in sera van patiënten met multipele sclerose of (andere) ‘auto-immuunziekten’ (Wilske 2002, Bunikis 2002, Goossens 1999). 

Een verdere verkleining van de kans op fout-positieve reacties is bereikt door in EIA’s als antigeen Borrelia burgdorferi s.l.-specifieke recombinant antigenen of Borrelia burgdorferi s.l.-specifiek synthetische peptide (C6) toe te passen (3e generatie assays). 3e generatieEIA’s betreffen deels assays met als antigeen een mengsel van recombinant antigenen waarvan in immunoblot is aangetoond dat zij immunodominant en specifiek voor Borrelia burgdorferi s.l. zijn, zoals OspC (van verschillende subspecies), p100, p18 en interne fragmenten van het flageleiwit p41 (van verschillende subspecies) (Marangoni 2005 (1), Hunfeld 2002), en deels assays met als antigeen nieuw ontdekte antigenen als VlsE en het C6-peptide die alleen in vivo tot expressie worden gebracht en daarom niet aanwezig zijn in conventionele whole cell Borrelia burgdorferi EIA’s.  

Tot slot zijn 2e generatie EIA’s ontwikkeld waaraan recombinant antigenen zijn toegevoegd, waarmee geen verbetering van de specificiteit is beoogd (geen verkleining van de kans op fout-positiviteit) maar wel optimalisering van de sensitiviteit (verkleining van de kans op foutnegativiteit).   

 

C6-peptide is een breed geconserveerd 25 residu peptide uit de “immunodominant region 6” (IR 6) van het VlsE-eiwit van Borrelia burgdorferi s.l. (Vmp-like sequence E). Ondanks het label van “breed geconserveerd” zijn er wel verschillen in aminozuurvolgorde, niet alleen in het totale VlsE-eiwit maar ook in de IR6-regio in VlsE i.e. in de C6-peptides van verschillende subspecies van Borrelia burgdorferi s.l. (Gomes 2007, Sillanpaa 2007). De verschillen tussen EIA met C6 van Borrelia burgdorferi s.s. en B. garinii waren gering. 

 

De sensitiviteit van 3e generatie EIA’s met C6-peptide of recombinant VlsE als antigeen was weliswaar hoog maar minder hoog dan die van 2e generatie flagel EIA of whole cell EIA of 2e generatie whole cell EIA met toegevoegd recVlsE of toegevoegd rec-p41 en rec-p100, vooral in vroege stadia van lymeziekte i.e. in sera van patiënten met EM of met vroeg gedissemineerde neuroborreliose (Heikkilä 2003, Heikkilä 2005, Tjernberg 2007, Lahdenne 2003, Marangoni 2005/28, Mangaroni 2005/54, Magnarelli 2002, Smismans 2006, Sillanpaa 2007). Opmerkelijk was de vaststelling binnen één studie dat de mate van inductie en persistentie van antistoffen tegen C6-peptide mogelijk verschilt tussen USA en (bepaalde regio’s van) Europa: in serumparen van USA patiënten met EM was de reactiviteit met C6 in convalescentie sera (97% positief) aanzienlijk hoger dan in 1e sera (60% positief) terwijl dat in serumparen van Finse EM-patiënten andersom was (1e sera 55% positief en convalescentie sera 41%) (Sillanpaa 2007). 

In vroege stadia van lymeziekte was een 3e generatie EIA met een mengsel van verschillende recombinant antigenen van verschillende subspecies en een 3e generatie EIA met in de IgM-component een recombinant OspC van B. afzelii en in de IgG-component een recombinant VlsE van B. garinii minder gevoelig dan een 2e generatie EIA met whole cell B. afzelii (stam PKo) waarin recombinant varianten van VlsE waren toegevoegd (Marangoni 2005 (1), Marangoni 2008). In een andere studie met 3e generatie EIA met een mengsel van verschillende recombinant antigenen van verschillende subspecies waren van 37 sera die positief waren in recombinant IgM-immunoblot er 5 negatief in de recombinant IgM-EIA en van 59 sera die positief waren in recombinant IgG-immunoblot waren er 7 negatief in de recombinant IgG-EIA (Hunfeld 2002).

In slechts één studie was er vergelijking van de sensitiviteit van een 2e generatie EIA waaraan recombinant antigenen waren toegevoegd en een conventionele 2e generatie EIA (flagel) en was deze hoger voor de 2e generatie EIA waaraan recombinant antigenen waren toegevoegd (Smismans 2006).  

 

De specificiteit van 2e generatie EIA’s en 2e generatie EIA’s waaraan recombinant antigenen zijn toegevoegd is, hoewel hoger dan die van 1e generatie EIA’s, nog dermate laag dat bij positieve of dubieuze reactie in veel gevallen confirmatie met een tweede specifieke test, immunoblot, noodzakelijk is (zie paragraaf 3.1.4). De specificiteit van 3e  generatie EIA’s is in alle hierboven genoemde studies zeer hoog, en zodanig hoog dat de noodzaak van verrichting, bij een dubieuze of positieve uitslag, van een confirmatie-immunoblot ter discussie is gesteld (Liang 1999, Peltomaa 2004, Steere 2008). Toch is vastgesteld dat ook met 3e generatie EIA’s fout-positieve reacties kunnen voorkomen. Al in de eerste klinische studie met de C6-peptide EIA werd vastgesteld dat 2 van 99 controle sera van ziekenhuispatiënten uit Louisiana, waar lymeziekte niet endemisch is, positief waren (Liang 1999). Ook in latere studies is aangetoond dat de specificiteit van EIA’s met C6-peptide als antigeen of recombinant VlsE als antigeen weliswaar hoog is en aanzienlijk hoger dan die van bijvoorbeeld 2e generatie flagel-EIA of 2e generatie whole cell EIA’s (Marangoni 2005/28, Magnarelli 2002, Heikkilä 2003/2005), maar lager dan die van immunoblot 

(Peltomaa 2004, Steere 2008). In één studie waren 4 van 211 controle sera positief in de

IgG-C6-EIA en negatief in de klassieke 2-staps test (Steere 2008). In die 4 discrepante sera was de OD van de IgG-C6-EIA relatief hoog zodat verhoging van de cutoff de specificiteit niet zou hebben verbeterd behalve bij een zodanig hoge cutoff dat de sensitiviteit sterk lager zou zijn. 

 

Anders dan in immunoblot kan in EIA niet onderscheiden worden of een positieve reactie wordt veroorzaakt door reactie met één antigeen of met meer antigenen binnen het antigene mengsel dat vervat is in de assay (behalve in single antigen EIA’s). In immunoblot wordt pas tot “positief” besloten als reactie met twee of meer Borrelia-specifieke antigenen zichtbaar is. In die zin staat de specificiteit van een positieve reactie in EIA eerder ter discussie dan in immunoblot. Immers, de kans dat in een serum tegen twee of meer antigenen een “random” (fout-positieve) reactie bestaat is zeer veel kleiner dan dat er tegen één antigeen een random reactie is (Porwancher 2003). 

 

Het zij benadrukt dat resultaten behaald in experimentele setting of met ‘in house’-assays niet direct toepasbaar zijn op commercieel beschikbare assays. Een uitgebreide vergelijking van commerciële assays in verschillende laboratoria in de Verenigde Staten heeft laten zien dat de gemiddelde specificiteit zeer matig is en zelfs verslechterd was in de loop van tien jaar (Bakken 1997). Ook in Europa werd in een studie gevonden dat verschillende laboratoria met ieder hun ‘eigen’ commerciële assay uiteenlopende resultaten boeken als ze hetzelfde serumpanel testen (Hunfeld 2002). IFA en IHA (Indirect HaemAgglutination) testen waren in deze studie minder gevoelig en minder specifiek dan EIA systemen. IgM EIA’s waren minder reproduceerbaar dan IgG EIA’s.  Recent (Ang 2011) zijn acht EIA’s en vijf immunoblots voor serodiagnostiek van Lymeziekte die in Nederland commercieel verkrijgbaar zijn getest in een panel van controlesera en sera van patiënten ‘verdacht’ voor lymeziekte. De onderzoekers vonden relatief frequent discrepanties in uitslagen. De meeste discrepanties waren er ten aanzien van de IgM-componenten van die assays. De klinische documentatie van de sera in die studie was dermate summier dat geen conclusies konden worden getrokken over de kwaliteit van de ene versus de andere assay en ook niet over de gevoeligheid van serodiagnostiek van lymeziekte in het algemeen (Brandenburg 2011).    In Nederland nemen de meeste laboratoria die serologie voor lymeziekte verrichten deel aan de jaarlijkse rondzending van sera voor kwaliteitscontrole van lymeziekte- en syfilisserologie welke rondzending verzorgd wordt door de Stichting Kwaliteitsbewaking  Medische Laboratoriumdiagnostiek (SKML). Uit gegevens van SKML blijkt dat weliswaar de meeste van de assays die commercieel beschikbaar zijn daadwerkelijk door Nederlandse laboratoria worden toegepast maar ook dat verreweg de meeste laboratoria van de commercieel beschikbare EIA’s de “Enzygnost” (IgM/IgG tegen wholecell B.afzelii PKo + recVlsE) en de “Immunetics” (Ig tegen synthetisch C6-peptide van B. garinii) gebruiken en van de commercieel beschikbare immunoblots de IgM/IgG-recombinant immunoblot van Mikrogen. De prestaties van juist díe drie serologische assays zijn in de literatuur het meest uitgebreid en degelijk vastgelegd, wat betreft toepasbaarheid in de Europese setting. De analyse van die literatuur (voor EIA’s en IFA’s hierboven in deze paragraaf 3.1.3. en voor immunoblots hieronder in de volgende paragraaf 3.1.4) en de conclusies daaruit bevorderen dat de Nederlandse laboratoria goed gevalideerde en in de Europese setting optimaal presterende assays toepassen. Het werk in voortgang van het ‘nationaal consensusberaad voor serologie van lymeziekte’, dat eind 2010 door het RIVM is geïnitieerd, kan daar ook aan bijdragen.

  1. Ang CW, Notermans DW, Hommes M, Simoons-Smit AM, Herremans T. Large differences between test strategies for the detection of anti-Borrelia antibodies are revealed by comparing eight ELISAs and five immunoblots. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011 Aug;30(8):1027-32. Epub 2011 Jan 27
  2. Bakken LL, Callister SM, Wand PJ, Schell RF. Interlaboratory comparison of test results for detection of Lyme disease by 516 participants in the Wisconsin State Laboratory of Hygiene/College of American Pathologists proficiency testing program. J Clin Microbiol 1997;35:537-43.
  3. Brandenburg AH, van Dam AP, Schellekens J. Problems in comparing test strategies for detection of anti-Borrelia antibodies. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011 Aug;30(8):1033-4. Epub 2011 Apr 12. Bunikis J, Barbour AG. Laboratory testing for suspected Lyme Disease. Medical Clinics of North America 2002;86(2):311-40.
  4. Gomes-Solecki MJ. Meirelles L, Glass J, Dattwyler RJ. Epitope length, genospecies dependency, and serum panel effect in the IR6 enzyme-linked immunosorbent assay for detection of antibodies to Borrelia burgdorferi. Clin Vaccine Immunol. 14[7], 875-879.2007
  5. Goossens HA, Nohlmans MKE, Bogaard AE van den. Epstein-Barr Virus and Cytomegalovirus Infections cause false-positive results in IgM two-test protocol for early Lyme borreliosis. Infection. 1999 May-Jun;27(3):231.
  6. HeikkilŠ T, Huppertz HI, SeppŠlŠ I, SillanpŠŠ H, Saxen H, Lahdenne P. Recombinant or peptide antigens in the serology of lyme arthritis in children. Journal of Infectious Diseases 187(12): 18881894, -1894.2003.
  7. HeikkilŠ T, Saxen H, SeppŠlŠ I, Lšnnqvist T, SillanpŠŠ H, Lahdenne P. New antigens for serologic diagnosis of neuroborreliosis in children. Pediatric Infectious Disease Journal 24(8): 709-712, 712.2005.
  8. Hunfeld KP, Ernst M, Zachary P, Jaulhac B, Sonneborn HH, Brade V. Development and laboratory evaluation of a new recombinant ELISA for the serodiagnosis of Lyme disease. Wiener Klinische Wochenschrift 114(13-14): 580-585, -14. 2002.
  9. Hunfeld KP, Stanek G, Straube E, Hagendorn HJ, Schorner C, Muhlschlegel F, et al. Quality of Lyme disease serology. Lessons from the German Proficiency Testing Program 1999 Ð 2001. A preliminary report. Wien Klin Wochenschr 2002;114:591-600.
  10. Lahdenne P, Panelius J, Saxen H, HeikkilŠ T, SillanpŠŠ H, Peltomaa M, Arnez M, Huppertz HI, SeppŠlŠ IJ. 7. Improved serodiagnosis of erythema migrans using novel recombinant borrelial BBK32 antigens. J Med Microbiol. 2003 Jul;52(Pt 7):563-7.
  11. Liang FT, Steere AC, et al. Sensitive and specific serodiagnosis of Lyme Disease by EnzymeLinked Immunosorbent Assay with a peptide based on an immunodominant conserved region of Borrelia burgdorferi VlsE. J Clin Microbiol 1999;3990-6.
  12. Liang FT, Steere AC, Marques AR, Johnson BJ, Miller JN, Philipp MT. Sensitive and specific serodiagnosis of Lyme disease by enzyme-linked immunosorbent assay with a peptide based on an immunodominant conserved region of Borrelia burgdorferi vlsE. Clin Microbiol 1999; 37[12], 3990-3996.
  13. Magnarelli LA, Lawrenz M, Norris SJ, Fikrig E. Comparative reactivity of human sera to recombinant VIsE and other Borrelia burgdorferi antigens in class-specific enzyme-linked immunosorbent assays for Lyme borreliosis. Journal of Medical Microbiology 51(8): 649-655, 655. 2002
  14. Marangoni A (1), Sparacino M, Cavrini F, Storni E, Mondardini V, Sambri V, Cevenini R. Comparative evaluation of three different ELISA methods for the diagnosis of early cultureconfirmed Lyme disease in Italy. Journal of Medical Microbiology 54(4): 361-367, -367.2005
  15. Marangoni A (2), Sparacino M, Mondardini V, Cavrini F, Storni E, Donati M, Cevenini R, Sambri V. Comparative evaluation of two enzyme linked immunosorbent assay methods and three Western Blot methods for the diagnosis of culture-confirmed early Lyme borreliosis in Italy. New Microbiol. 28[1], 37-43.2005
  16. Marangoni A, Moroni A, Accardo S, Cevenini R.Borrelia burgdorferi VlsE antigen for the serological diagnosis of Lyme borreliosis. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 27(5): 349-354, -354.2008
  17. Maria J. C. Gomes-Solecki, Luciana Meirelles, John Glass, and Raymond J. Dattwyler. Epitope length, genospecies dependency, and serum panel effect in the IR6 enzyme-linked immunosorbent assay for detection of antibodies to Borrelia burgdorferi. Clin Vaccine Immunol. 14[7], 875-879.2007
  18. Peltomaa M, McHugh G, Steere AC.The VlsE (IR(6)) peptide ELISA in the serodiagnosis of lyme facial paralysis. Otology and Neurotology. 25(5): 838-841, -841.2004
  19. Porwancher R. Improving the specificity of recombinant immunoassays for Lyme disease [1]. Journal of Clinical Microbiology 41(6): 2791.2003
  20. SillanpŠŠ H, Lahdenne P, Sarvas H, Arnez M, Steere A, Peltomaa M, SeppŠlŠ I. Immune responses to borrelial VlsE IR6 peptide variants. Int J Med Microbiol. 2007 Feb;297(1):45-52.
  21. Smismans A, Goossens VJ, Nulens E, Bruggeman CA. Comparison of five different immunoassays for the detection of Borrelia burgdorferi Igm and IgG antibodies. Journal of Medical Microbiology 296(SUPPL. 1): 267-273, -273.2006
  22. Steere AC, McHugh G, Damle N, Sikand VK. Prospective study of serologic tests for lyme disease. Clin Infect Dis. 2008 Jul 15;47(2):188-95.
  23. Tjernberg I, KrŸger G, Eliasson I. C6 peptide ELISA test in the serodiagnosis of Lyme borreliosis in Sweden. Eur J Clin Microbiol.Infect.Dis 26[1], 37-42.2007
  24. Wilske B. Microbiological diagnosis in Lyme Borreliosis. Int J Med Microbiol 2002;291(S33):114-9.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-07-2013

Laatst geautoriseerd  : 01-07-2013

Uiterlijk in 2017 wordt door het CBO na raadpleging van of op advies van de aan de richtlijn participerende verenigingen, bepaald of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om (delen van) de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

INITIATIEF:

Richtlijnconsortium Nederland

 

ORGANISATIE:

CBO

 

MANDATERENDE VERENIGINGEN/INSTANTIES:1

  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen 
  • Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde 
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie 
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde
  • Vereniging voor Infectieziekten, Sectie Infectieziektebestrijding

 

IN SAMENWERKING MET:

  • Centrum Infectieziektebestrijding/RIVM   
  • Nederlands Huisartsen Genootschap

 

FINANCIERING:

Deze richtlijn is tot stand gekomen met financiële steun van ZonMw in het kader van het  programma ‘Kennisbeleid Kwaliteit Curatieve Zorg’ (KKCZ).

 

                                    

1 De Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten (NVLP) heeft zich teruggetrokken als mandaterende vereniging. Mevr. M. Mud, Mevr. G.M. Pekel en drs. A.W.B. Klusman hebben de NVLP vertegenwoordigd bij de ontwikkeling van de richtlijn. Na vier jaar intensief overleg lag er een concepttekst waar zij achter konden staan. Zij vonden het resultaat van dit concept nog net acceptabel omdat deze aan de behandelend arts voldoende speelruimte bood om op genuanceerde wijze tot maatwerk te komen. In de laatste fase zijn naar aanleiding van de commentaren op voor de NVLP essentiële punten de nuanceringen weer uit de tekst/aanbevelingen verwijderd. Zij kunnen zich daarom niet meer vinden in de inhoud van de uiteindelijke richtlijn. Met name wat betreft de benadering van patiënten met persisterende klachten na behandeling en patiënten die niet eerder behandeld zijn voor lymeziekte maar bij wie diagnostisch laboratoriumonderzoek de diagnose lymeziekte niet bevestigt. Ook voldoet de gevolgde procedure naar hun mening niet aan de afgesproken doelstellingen en werkwijze. Naar de mening van de patiëntenvereniging wordt de zorg aan lymepatiënten met deze richtlijn niet optimaal vormgegeven.

Doel en doelgroep

Doelstelling

Deze herziening van de richtlijn Lyme-borreliose is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering waarin de werkgroep heeft getracht de impasse rond deze verschillen van inzicht te doorbreken en de wetenschappelijke gegevens, met inachtneming van de argumenten vanuit patiëntenperspectief, op objectieve en genuanceerde wijze te vertalen naar de klinische praktijk. Dat betekent dat de werkgroep zich in de richtlijn voor zover mogelijk baseert op resultaten uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Waar overtuigend en eenduidig onderzoeksmateriaal ontbreekt, heeft de werkgroep met grote inzet getracht ook over de controversiële punten tot consensus te komen. Ten aanzien van de sensitiviteit van serologische testen bij vroege gedissemineerde lymeziekte met langer dan 8 weken bestaande klachten en late lymeziekte (paragraaf 3.1.1) is dit niet gelukt. Ten aanzien van antibiotische behandeling had de NVLP de wens adviezen op te nemen over behandeling van patiënten die niet eerder behandeld zijn voor lymeziekte maar bij wie diagnostisch laboratoriumonderzoek de diagnose lymeziekte niet bevestigt (paragraaf 4.1) en bij patiënten die lymeziekte-geassocieerde klachten hebben zonder organische afwijkingen en al eerder voor lymeziekte zijn behandeld (paragraaf 4.3.5 en 5.3). Er is in de richtlijn geen consensus bereikt over deze onderwerpen. In de genoemde paragraven worden overwegingen voor en tegen behandeling besproken zonder dat een aanbeveling wordt gegeven.     

De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van de preventie, diagnostiek en behandeling van lymeziekte. De richtlijn is geschreven voor en door de zorgverleners in samenspraak met patiënten. De richtlijn biedt aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken of lokale protocollen, hetgeen voor de implementatie bevorderlijk is. 

 

Gebruikers richtlijn

De richtlijn is ontwikkeld voor alle zorgverleners in de eerste en tweede lijn die bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met lymeziekte betrokken zijn zoals: huisartsen, SEH-artsen, internisten, infectiologen, dermatologen, neurologen, kinderartsen, medisch microbiologen, reumatologen, cardiologen, pathologen, bedrijfsartsen, verzekeringsartsen en zorgverleners werkzaam bij de GGD.

Samenstelling werkgroep

Voor de herziening van deze richtlijn is in 2008 een multidisciplinaire werkgroep samengesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met lymeziekte betrokken medische disciplines, vertegenwoordiging van de Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten en adviseurs van  het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (zie ‘Belangenverklaringen’).

Bij het samenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende betrokken verenigingen en instanties, alsmede met een spreiding al dan niet in academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging. Een overzicht van de belangenverklaringen van werkgroepleden over mogelijke financiële belangenverstrengeling is als addendum bij de richtlijn gevoegd. 

 

De werkgroep is als volgt samengesteld:

  • Dr. J.P.J Bakker, Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Dr. D. van de Beek, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Dr. A.H. Brandenburg, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Prof. dr. P.J. van den Broek, voorzitter, Nederlandse Internisten Vereniging 
  • Dr. A.P. van Dam, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Dr. J.J.E. van Everdingen, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Drs. R. Foekens, Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde
  • Dr. R.J. Hassink, Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Dr. P.M. Houtman, Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Prof. dr. P. Portegies, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Drs. A.C. Rönnau, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Drs. C.J.G.M. Rosenbrand, CBO-TNO 
  • Dr. J.F.P. Schellekens, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Dr. H.N. Sno, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Drs. M.V. Starink, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Dr. J.E. van Steenbergen, Centrum Infectieziektebestrijding/RIVM
  • Drs. H.P.J. Stinis,  Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
  • Drs. M.S. Tat, Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
  • Drs. J.J. Tiessen, Vereniging voor Infectieziekten, Sectie Infectieziektebestrijding
  • Dr. D.J. Touw, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Dr. Th.F.W. Wolfs, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Drs. G. Wielink, Nederlands Huisartsen Genootschap

 

Prof Dr B.J. Kullberg en Dr H. ter Hofstede (NIV) hebben zich teruggetrokken uit de voorbereidingscommissie omdat zij de conceptrichtlijn niet konden onderschrijven: met name ten aanzien van de klinische benadering van patiënten met persisterende klachten.

Inbreng patiëntenperspectief

Bij het opstellen van de richtlijn is rekening gehouden met het patiëntenperspectief. In de knelpuntanalyse heeft de betrokken patiëntenvereniging, Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten,  eigen knelpunten ingebracht. De conceptrichtlijn is tevens voorgelegd aan de Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten voor commentaar. 

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de herziening van deze richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en zal er in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. Daarnaast wordt de integrale tekst van de richtlijn op de websites van het CBO en de betrokken beroepsverenigingen geplaatst.

Werkwijze

Werkwijze van de werkgroep

Gezien de omvang van het werk werd een aantal subgroepen gevormd met vertegenwoordigers van relevante disciplines. Er werd in 6 subwerkgroepen gewerkt: klinische uitingen, epidemiologie/profylaxe/preventie, diagnostiek, behandeling, persisterende lymeziekte/postlymeziektesyndroom en arbeid.

Daarnaast zorgde de voorzitter samen met adviseurs van het CBO en een ambtelijk secretaris, voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen. 

De werkgroep heeft gedurende een periode van ongeveer tweeënhalf jaar gewerkt aan de concepttekst van de herziening van deze richtlijn. De subgroepen schreven en beoordeelden de door werkgroepleden en epidemiologen geschreven wetenschappelijke onderbouwingen en formuleerden vervolgens de overige overwegingen en aanbevelingen. Tevens schreven de subgroepen consensusteksten wanneer wetenschappelijk bewijs voor het beantwoorden van de uitgangsvraag ontbrak. De teksten werden tijdens plenaire vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren geaccordeerd. De voltallige werkgroep is 17 maal bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen in onderling verband te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door een redactieteam samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document: de conceptrichtlijn. Deze werd 1 november 2011 aan verenigingen verstuurd voor commentaar. Na verwerking van het commentaar is de richtlijn in juli 2012 door de werkgroep vastgesteld en ter autorisatie naar de relevante beroepsverenigingen gestuurd.

 

Wetenschappelijke onderbouwing

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline, Embase en Psychinfo. Hierbij werd de taal gelimiteerd tot Nederlands, Engels en Duits. Daarnaast werden handmatige zoekacties verricht. Er werd gezocht vanaf 1980 tot 2009. Artikelen van later datum werden wel toegevoegd maar er werd geen systematisch literatuuronderzoek na 2009 gedaan. Als trefwoorden voor de  patiëntenpopulatie in Medline werden gebruikt: de MESH (Medical Subject Heading) termen: Lyme disease, Borrelia infections, Borrelia burgdorferi s.l. Group, Borreliosis, Neuroborreliosis, Lyme Neuroborreliosis, Ticks, Ixodidae, Tick-Toxicoses en als vrije tekstwoorden (lyme or borreliosis), Borrelia en Ixodes.

Belangrijke selectiecriteria hierbij waren: vergelijkend onderzoek met hoge bewijskracht, zoals meta-analyses, systematische reviews, randomized controlled trials (RCT’s) en controlled trials (CT). Waar deze niet voorhanden waren, werd verder gezocht naar vergelijkend cohort onderzoek, vergelijkende patiënt-controle studies of niet vergelijkend onderzoek. De kwaliteit van deze artikelen werd door werkgroepleden en/of epidemiologen beoordeeld aan de hand van ‘evidence-based richtlijnontwikkeling’ (EBRO)-beoordelingsformulieren. Artikelen van matige of slechte kwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs, waarbij de volgende indeling is gebruikt (Tabel 1). De mate van bewijskracht en niveau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende hoofdstukken weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd is daarbij vermeld.

 

Indeling van de onderbouwing naar mate van bewijskracht

(Tabel 1: tabel met niveau van bewijs artikelen en niveau van bewijs van de conclusies)

 

Tabel 1. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies

 

Interventie

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade             of         bijwerkingen,             etiologie, prognose*

A1

Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controle-onderzoek, cohortonderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiëntcontrole-onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Niveau van conclusies

 

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2, met consistent resultaat

2

1 onderzoek van niveau A2 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

De beschrijving en beoordeling van de verschillende artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje ‘Wetenschappelijke onderbouwing’. Het wetenschappelijk bewijs is samengevat in een ‘Conclusie’, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘Conclusie’ in de ‘Overige overwegingen’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur in de context van de dagelijkse praktijk geplaatst en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het bood ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

 

Kosteneffectiviteit

Er is geen kosteneffectiviteitanalyse uitgevoerd.

Volgende:
Evaluatie van een patient met lymeziekte