Lymeziekte

Initiatief: NIV Aantal modules: 71

Confirmatieserologie bij lymeziekte

Uitgangsvraag

Confirmatieserologie met immunoblot.

Aanbeveling

Bevestig een positief of dubieus resultaat in de screeningsEIA met een immunoblot van hetzelfde serummonster.

 

Een screeningstest voor serologie moet in staat zijn antistoffen tegen de verschillende subspecies te detecteren.

 

Maak voor een screeningsassay gebruik van een EIA van de 2e generatie plus VlsE of eventueel van de 3e generatie.

 

Vermeld op de aanvraag om lymediagnostiek klinische gegevens betreffende symptomen en ziekteduur.

 

Rapporteer uitslagen van serologische diagnostiek pas wanneer ook de confirmatietesten bekend zijn. Maak een uitzondering hierop wanneer uit de klinische gegevens blijkt dat een snelle rapportage van alleen screeningsdiagnostiek kan bijdragen tot een betere behandeling van de patiënt.

 

Doe confirmatieserologie met IgM/IgG-immunoblot(s) waarin een breed spectrum van Borrelia burgdorferi-specifieke antigenen aanwezig is alsook varianten van die antigenen binnen de drie subspecies van Borrelia burgdorferi s.l.

 

Doe geen immunoblot bij een negatieve enzyme immunoassay (EIA).

Overwegingen

Er zijn in Nederland laboratoria die in bepaalde omstandigheden of voor bepaalde aanvragers zelfs altijd immunoblot doen als de EIA negatief is. Er kunnen dan bij EIAnegatieve sera positieve uitslagen gerapporteerd worden in de immunoblot. De betekenis hiervan is nooit systematisch onderzocht. Het verschijnsel dat de blot mogelijk langer positief blijft dan de EIA is in ieder geval voor IgM in meerdere onderzoeken naar vervolgserologie gevonden (zie hiervoor module vervolgserologie). In de recombinant-IgG-blot is fout-positiviteit bij 3/139 (2,2%) sera beschreven (Wilske 1999). De immunoblot is ontwikkeld en gevalideerd als confirmatie-assay in sera waarin de screenings-EIA (IgM en/of IgG) positief of dubieus is.  

Onderbouwing

 

Niveau 3

De specificiteit van de immunoblot  als confirmatietest is hoger dan die van EIA’s en IFA’s.

 

C     Dressler 1993, Goossens 1999, Goettner 2005, Steere 2008, 

       Branda 2010

 

 

 

Niveau 3

Een negatieve immunoblot bij een positieve EIA/IFA maakt lymeziekte onwaarschijnlijk, maar sluit deze diagnose bij vroege lymeziekte niet geheel uit.

 

C     Dressler 1993, Trevejo 1999, Wormser 2008, Branda 2010

In immunoblot of western blot zijn de antigenen van de bacterie uit elkaar getrokken en op een nitrocellulose strip gebracht. Na incubatie met serum is  zichtbaar aan welke antigenen serumantistoffen zich hebben gebonden. Het voornaamste doel van het verrichten van een immunoblot (confirmatietest) is onderscheid te maken tussen antistoffen die werkelijk het gevolg zijn van een (al of niet symptomatische) Borrelia-infectie en kruisreagerende antistoffen. In de Verenigde Staten wordt in de immunoblot (en andere immuno-assays) in vitro gekweekte Borrelia burgdorferi s.s. gebruikt als antigeen (“natieve immunoblot”), omdat dit het enige species binnen het complex van Borrelia  burgdorferi s.l. is dat in Amerikaanse teken aanwezig is en lymeziekte veroorzaakt. In studies in de USA heeft de natieve B Borrelia burgdorferi s.s.-immunoblot indien geïnterpreteerd met strikte criteria voor separaat

IgM- en IgG-immunoblot (CDC criteria) een optimale specificiteit (Steere 2008, Branda 2010). In Europa zijn naast B. burgdorferi s.s. ook Borrelia afzelii en Borrelia garinii  in teken aanwezig en ziekteverwekkend. In een immunoblot met als antigeen Borrelia burgdorferi s.s reageerden sera van Europese patiënten met lymeziekte gemiddeld met minder eiwitten dan sera van Amerikaanse patiënten met lymeziekte (Dressler 1993/169). Bij toepassing in Europa van natieve immunoblot met een single subspecies, veelal B. afzelii, kan een immuunrespons tegen heterologe subspecies, in het bijzonder B. garinii, gemist worden. (Hauser 1997, Hauser 1999, Kaiser 2000). De criteria voor interpretatie van bandpatronen in de immunoblot zijn in de Verenigde Staten anders dan in Europa. (Hauser 1997, Hauser 1999, Dressler 1993/167, Engstrom 1995). Voor verschillende Europese natieve immunoblots waren verschillende interpretatieregels nodig om tot eenzelfde optimaal resultaat te komen bij toepassing in een en hetzelfde serumpanel van lymeziektesera en controlesera (Robertson 2000). Natieve immunoblots kunnen van batch naar batch aanzienlijk in kwaliteit verschillen door bijvoorbeeld variabele expressie van buitenmembraaneiwitten afhankelijk van de groei-omstandigheden van de gebruikte stam. Een ander belangrijk nadeel van de natieve immunoblot is het lastig afleesbare onderscheid tussen specifieke en kruisreactieve banden. Aflezing en interpretatie dienen te geschieden door een zeer ervaren persoon. Commercieel verkrijgbare natieve immunoblots hebben een wisselende sensitiviteit en specificiteit (Goossens 1999). 

In een recombinant-immunoblot zijn een aantal specifieke eiwitten geselecteerd die, als antistoffen zich er aan binden, te onderscheiden en te benoemen zijn, ook door een onervaren persoon. De recombinant-immunoblot is van batch naar batch eenvoudig van gelijke kwaliteit te houden. Een ander voordeel van de recombinant-immunoblot is dat ‘strain’-variabele homologe eiwitten van de verschillende subspecies van Borrelia burgdorferi s.l. gecombineerd kunnen worden en dat antigenen die alleen in vivo tot expressie komen (en derhalve in natieve immunoblots ontbreken) kunnen worden toegevoegd (Wilske 1994, Wilske 1999, Roessler 1997) Schulte-Spechtel, 2003, Goettner 2005).

De meest recente generatie van recombinant-immunoblot (line-blot) bevat meerdere recombinanteiwitten van ieder der 3 subspecies. In een vergelijking met de natieve immunoblot werd de recombinant immunoblot, met behoud van hoge specificiteit, aanzienlijk gevoeliger gevonden in sera van vroege stadia van lymeziekte en gelijkwaardig en optimaal gevoelig in latere stadia. (Goettner 2005).

 

De eerste immuunrespons die na infectie met Borrelia burgdorferi s.l. ontstaat is gericht tegen een beperkt spectrum van antigenen (bijvoorbeeld in IgM OspC en/of 41kD en in IgG VlsE en/of 41kD [C6]) en wordt pas in de loop der weken ‘breder’. 2e generatie EIA’s en 2e generatie EIA’s waaraan recombinant antigenen zijn toegevoegd in vroege stadia van infectie eerder positief dan immunoblot waarvoor immers reactie met meerdere antigenen vereist is voordat de conclusie “positief” kan worden getrokken. Derhalve geldt dat in de dynamische fase van de immuunrespons (tijdens erythema migrans of in de eerste weken van vroeg gedissemineerde (neuro)borreliose) een positieve EIA in combinatie met een negatieve immunoblot een vroege lymeziekte niet uitsluit. (Dressler 1993/169, Hauser 1997, Hauser 1999, Dressler 1993.167, Engstrom 1995, Wilske 1993, Wilske 1994, Wilske 1999, Wormser 2008, Branda 2010).

  1. Branda JA, Aguero-Rosenfeld ME, Ferraro MJ, Johnson BJ, Wormser GP, Steere AC2-tiered antibody testing for early and late Lyme disease using only an immunoglobulin G blot with the addition of a VlsE band as the second-tier test. Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):20-6
  2. Dressler F, Ackermann R, Steere AC. Antibody responses to the three genomic groups of Borrelia burgdorferi in European Lyme borreliosis. J Infect Dis 1994;169:313-8.
  3. Dressler F, Whalen JA, Reinhardt BN, Steere AC. Western blotting in the serodiagnosis of Lyme disease. J Infect Dis 1993;167:392-400.
  4. Engstršm SM, Shoop E, Johnson RC. Immunoblot interpretation criteria for serodiagnosis of early Lyme disease. J Clin Microbiol 1995;33:419-27.
  5. Goettner G, Schulte-Spechtel U, Hillermann R, Liegl G, Wilske B, Fingerle V. Improvement of Lyme borreliosis serodiagnosis by a newly developed recombinant immunoglobulin G (IgG) and IgM line immunoblot assay and addition of VlsE and DbpA homologues. J Clin Microbiol. 2005 Aug;43(8):3602-9.
  6. Goossens HAT, Bogaard AE van den, Nohlmans MKE. Evaluation of fifteen commercially available serological tests for diagnosis of Lyme Borreliosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18:551-60.
  7. Hauser U, Lehnert G, Lobentanzer R, Wilske B. Interpretation criteria for standardized western blots for three European species of Borrelia burgdorferi sensu lato. J Clin Microbiol 1997;35:1433-44.
  8. Hauser U, Lehnert G, Wilske B. Validity of interpretation criteria for standardized western blots (immunoblots) for the serodiagnosis of Lyme borreliosis based on sera collected throughout Europe. J Clin Microbiol 1999;37:2241-7.
  9. Kaiser R. False-negative serology in patients with neuroborreliosis and the value of employing of different borrelial strains in serological assays. J Med Microbiol. 49[10], 911-915.2000
  10. Robertson J, Guy E, Andrews N, Wilske B, Anda P, Granstršm M, Hauser U, Moosmann Y, Sambri V, Schellekens J, Stanek G, Gray J. A European multicenter study of immunoblotting in serodiagnosis of lyme borreliosis. J Clin Microbiol. 2000 Jun;38(6):2097-102.
  11. Roessler D, Hauser U, Wilske B. Heterogeneity of BmpA (P39) among European isolates of Borrelia burgdorferi sensu lato and influence of interspecies variability on serodiagnosis. J Clin Microbiol 1997;35:2752-8.
  12. Schulte-Spechtel U, Lehnert G, Liegl G, Fingerle V, Heimerl C, Johnson BJ, Wilske B. Significant improvement of the recombinant Borrelia-specific immunoglobulin G immunoblot test by addition of VlsE and a DbpA homologue derived from Borrelia garinii for diagnosis of early neuroborreliosis. J Clin Microbiol. 41[3], 1299-1303.2003
  13. Steere AC, McHugh G, Damle N, Sikand VK. Prospective study of serologic tests for lyme disease. Clin Infect Dis. 2008 Jul 15;47(2):188-95.
  14. Trevejo RT, Krause PJ, Sikand VK, Schriefer ME, Ryan R, Lepore T, et al. Evaluation of two-test serodiagnostic method for early Lyme disease in clinical practice. J Infect Dis 1999;179(4):931-8.
  15. Wilske B, Fingerle V, Herzer P, Hofmann A, Lehnert G, Peters H, et al. Recombinant immunoblot in the serodiagnosis of Lyme borreliosis. Med Microbiol Immunol 1993;182:255-70.
  16. Wilske B, Fingerle V, Preac-Mursic V, Jauris-Heipke S, Hofmann A, Loy H, et al. Immunoblot using recombinant antigens derived from different genospecies of Borrelia burgdorferi sensu lato. Med Microbiol Immunol 1994;183:43-59.
  17. Wilske B, Habermann C, Fingerle V, Hillenbrand B, Jauris-Heipke S, Lehnert G. An improved recombinant IgG immunoblot for serodiagnosis of Lyme Borreliosis. Med Microbiol Immunol 1999;188:139-44.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-07-2013

Laatst geautoriseerd  : 01-07-2013

Uiterlijk in 2017 wordt door het CBO na raadpleging van of op advies van de aan de richtlijn participerende verenigingen, bepaald of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om (delen van) de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

INITIATIEF:

Richtlijnconsortium Nederland

 

ORGANISATIE:

CBO

 

MANDATERENDE VERENIGINGEN/INSTANTIES:1

  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen 
  • Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde 
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie 
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde
  • Vereniging voor Infectieziekten, Sectie Infectieziektebestrijding

 

IN SAMENWERKING MET:

  • Centrum Infectieziektebestrijding/RIVM   
  • Nederlands Huisartsen Genootschap

 

FINANCIERING:

Deze richtlijn is tot stand gekomen met financiële steun van ZonMw in het kader van het  programma ‘Kennisbeleid Kwaliteit Curatieve Zorg’ (KKCZ).

 

                                    

1 De Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten (NVLP) heeft zich teruggetrokken als mandaterende vereniging. Mevr. M. Mud, Mevr. G.M. Pekel en drs. A.W.B. Klusman hebben de NVLP vertegenwoordigd bij de ontwikkeling van de richtlijn. Na vier jaar intensief overleg lag er een concepttekst waar zij achter konden staan. Zij vonden het resultaat van dit concept nog net acceptabel omdat deze aan de behandelend arts voldoende speelruimte bood om op genuanceerde wijze tot maatwerk te komen. In de laatste fase zijn naar aanleiding van de commentaren op voor de NVLP essentiële punten de nuanceringen weer uit de tekst/aanbevelingen verwijderd. Zij kunnen zich daarom niet meer vinden in de inhoud van de uiteindelijke richtlijn. Met name wat betreft de benadering van patiënten met persisterende klachten na behandeling en patiënten die niet eerder behandeld zijn voor lymeziekte maar bij wie diagnostisch laboratoriumonderzoek de diagnose lymeziekte niet bevestigt. Ook voldoet de gevolgde procedure naar hun mening niet aan de afgesproken doelstellingen en werkwijze. Naar de mening van de patiëntenvereniging wordt de zorg aan lymepatiënten met deze richtlijn niet optimaal vormgegeven.

Doel en doelgroep

Doelstelling

Deze herziening van de richtlijn Lyme-borreliose is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering waarin de werkgroep heeft getracht de impasse rond deze verschillen van inzicht te doorbreken en de wetenschappelijke gegevens, met inachtneming van de argumenten vanuit patiëntenperspectief, op objectieve en genuanceerde wijze te vertalen naar de klinische praktijk. Dat betekent dat de werkgroep zich in de richtlijn voor zover mogelijk baseert op resultaten uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Waar overtuigend en eenduidig onderzoeksmateriaal ontbreekt, heeft de werkgroep met grote inzet getracht ook over de controversiële punten tot consensus te komen. Ten aanzien van de sensitiviteit van serologische testen bij vroege gedissemineerde lymeziekte met langer dan 8 weken bestaande klachten en late lymeziekte (paragraaf 3.1.1) is dit niet gelukt. Ten aanzien van antibiotische behandeling had de NVLP de wens adviezen op te nemen over behandeling van patiënten die niet eerder behandeld zijn voor lymeziekte maar bij wie diagnostisch laboratoriumonderzoek de diagnose lymeziekte niet bevestigt (paragraaf 4.1) en bij patiënten die lymeziekte-geassocieerde klachten hebben zonder organische afwijkingen en al eerder voor lymeziekte zijn behandeld (paragraaf 4.3.5 en 5.3). Er is in de richtlijn geen consensus bereikt over deze onderwerpen. In de genoemde paragraven worden overwegingen voor en tegen behandeling besproken zonder dat een aanbeveling wordt gegeven.     

De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van de preventie, diagnostiek en behandeling van lymeziekte. De richtlijn is geschreven voor en door de zorgverleners in samenspraak met patiënten. De richtlijn biedt aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken of lokale protocollen, hetgeen voor de implementatie bevorderlijk is. 

 

Gebruikers richtlijn

De richtlijn is ontwikkeld voor alle zorgverleners in de eerste en tweede lijn die bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met lymeziekte betrokken zijn zoals: huisartsen, SEH-artsen, internisten, infectiologen, dermatologen, neurologen, kinderartsen, medisch microbiologen, reumatologen, cardiologen, pathologen, bedrijfsartsen, verzekeringsartsen en zorgverleners werkzaam bij de GGD.

Samenstelling werkgroep

Voor de herziening van deze richtlijn is in 2008 een multidisciplinaire werkgroep samengesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met lymeziekte betrokken medische disciplines, vertegenwoordiging van de Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten en adviseurs van  het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (zie ‘Belangenverklaringen’).

Bij het samenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende betrokken verenigingen en instanties, alsmede met een spreiding al dan niet in academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging. Een overzicht van de belangenverklaringen van werkgroepleden over mogelijke financiële belangenverstrengeling is als addendum bij de richtlijn gevoegd. 

 

De werkgroep is als volgt samengesteld:

  • Dr. J.P.J Bakker, Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Dr. D. van de Beek, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Dr. A.H. Brandenburg, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Prof. dr. P.J. van den Broek, voorzitter, Nederlandse Internisten Vereniging 
  • Dr. A.P. van Dam, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Dr. J.J.E. van Everdingen, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Drs. R. Foekens, Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde
  • Dr. R.J. Hassink, Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Dr. P.M. Houtman, Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Prof. dr. P. Portegies, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Drs. A.C. Rönnau, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Drs. C.J.G.M. Rosenbrand, CBO-TNO 
  • Dr. J.F.P. Schellekens, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Dr. H.N. Sno, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Drs. M.V. Starink, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Dr. J.E. van Steenbergen, Centrum Infectieziektebestrijding/RIVM
  • Drs. H.P.J. Stinis,  Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
  • Drs. M.S. Tat, Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
  • Drs. J.J. Tiessen, Vereniging voor Infectieziekten, Sectie Infectieziektebestrijding
  • Dr. D.J. Touw, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Dr. Th.F.W. Wolfs, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Drs. G. Wielink, Nederlands Huisartsen Genootschap

 

Prof Dr B.J. Kullberg en Dr H. ter Hofstede (NIV) hebben zich teruggetrokken uit de voorbereidingscommissie omdat zij de conceptrichtlijn niet konden onderschrijven: met name ten aanzien van de klinische benadering van patiënten met persisterende klachten.

Inbreng patiëntenperspectief

Bij het opstellen van de richtlijn is rekening gehouden met het patiëntenperspectief. In de knelpuntanalyse heeft de betrokken patiëntenvereniging, Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten,  eigen knelpunten ingebracht. De conceptrichtlijn is tevens voorgelegd aan de Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten voor commentaar. 

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de herziening van deze richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en zal er in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. Daarnaast wordt de integrale tekst van de richtlijn op de websites van het CBO en de betrokken beroepsverenigingen geplaatst.

Werkwijze

Werkwijze van de werkgroep

Gezien de omvang van het werk werd een aantal subgroepen gevormd met vertegenwoordigers van relevante disciplines. Er werd in 6 subwerkgroepen gewerkt: klinische uitingen, epidemiologie/profylaxe/preventie, diagnostiek, behandeling, persisterende lymeziekte/postlymeziektesyndroom en arbeid.

Daarnaast zorgde de voorzitter samen met adviseurs van het CBO en een ambtelijk secretaris, voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen. 

De werkgroep heeft gedurende een periode van ongeveer tweeënhalf jaar gewerkt aan de concepttekst van de herziening van deze richtlijn. De subgroepen schreven en beoordeelden de door werkgroepleden en epidemiologen geschreven wetenschappelijke onderbouwingen en formuleerden vervolgens de overige overwegingen en aanbevelingen. Tevens schreven de subgroepen consensusteksten wanneer wetenschappelijk bewijs voor het beantwoorden van de uitgangsvraag ontbrak. De teksten werden tijdens plenaire vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren geaccordeerd. De voltallige werkgroep is 17 maal bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen in onderling verband te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door een redactieteam samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document: de conceptrichtlijn. Deze werd 1 november 2011 aan verenigingen verstuurd voor commentaar. Na verwerking van het commentaar is de richtlijn in juli 2012 door de werkgroep vastgesteld en ter autorisatie naar de relevante beroepsverenigingen gestuurd.

 

Wetenschappelijke onderbouwing

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline, Embase en Psychinfo. Hierbij werd de taal gelimiteerd tot Nederlands, Engels en Duits. Daarnaast werden handmatige zoekacties verricht. Er werd gezocht vanaf 1980 tot 2009. Artikelen van later datum werden wel toegevoegd maar er werd geen systematisch literatuuronderzoek na 2009 gedaan. Als trefwoorden voor de  patiëntenpopulatie in Medline werden gebruikt: de MESH (Medical Subject Heading) termen: Lyme disease, Borrelia infections, Borrelia burgdorferi s.l. Group, Borreliosis, Neuroborreliosis, Lyme Neuroborreliosis, Ticks, Ixodidae, Tick-Toxicoses en als vrije tekstwoorden (lyme or borreliosis), Borrelia en Ixodes.

Belangrijke selectiecriteria hierbij waren: vergelijkend onderzoek met hoge bewijskracht, zoals meta-analyses, systematische reviews, randomized controlled trials (RCT’s) en controlled trials (CT). Waar deze niet voorhanden waren, werd verder gezocht naar vergelijkend cohort onderzoek, vergelijkende patiënt-controle studies of niet vergelijkend onderzoek. De kwaliteit van deze artikelen werd door werkgroepleden en/of epidemiologen beoordeeld aan de hand van ‘evidence-based richtlijnontwikkeling’ (EBRO)-beoordelingsformulieren. Artikelen van matige of slechte kwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs, waarbij de volgende indeling is gebruikt (Tabel 1). De mate van bewijskracht en niveau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende hoofdstukken weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd is daarbij vermeld.

 

Indeling van de onderbouwing naar mate van bewijskracht

(Tabel 1: tabel met niveau van bewijs artikelen en niveau van bewijs van de conclusies)

 

Tabel 1. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies

 

Interventie

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade             of         bijwerkingen,             etiologie, prognose*

A1

Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controle-onderzoek, cohortonderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiëntcontrole-onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Niveau van conclusies

 

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2, met consistent resultaat

2

1 onderzoek van niveau A2 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

De beschrijving en beoordeling van de verschillende artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje ‘Wetenschappelijke onderbouwing’. Het wetenschappelijk bewijs is samengevat in een ‘Conclusie’, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘Conclusie’ in de ‘Overige overwegingen’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur in de context van de dagelijkse praktijk geplaatst en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het bood ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

 

Kosteneffectiviteit

Er is geen kosteneffectiviteitanalyse uitgevoerd.

Volgende:
Evaluatie van een patient met lymeziekte