Lymeziekte

Initiatief: NIV Aantal modules: 71

PCR bij lymeziekte

Uitgangsvraag

‘Polymerase chain reaction’ (PCR).

Aanbeveling

Doe een PCR op een huidbiopsie wanneer er op basis van klinische verschijnselen en de uitslag van het serologisch onderzoek twijfel blijft bestaan over de diagnose lymeziekte van de huid.

 

Doe een PCR op synoviale vocht of weefsel wanneer er op basis van klinische verschijnselen en de uitslag van het serologisch onderzoek twijfel blijft bestaan over de diagnose lyme-artritis.

 

Doe een PCR op liquor cerebrospinalis wanneer er op basis van klinische verschijnselen en de uitslag van het serologisch onderzoek twijfel blijft bestaan over de diagnose neuroborreliose.

 

Doe bij verdenking op kort bestaande neuroborreliose (< 6-8 weken) een PCR op liquor cerebrospinalis wanneer er op basis van klinische verschijnselen, de resultaten van het liquoronderzoek en de uitslag van het serologisch onderzoek twijfel blijft bestaan over de diagnose neuroborreliose.

 

Doe geen PCR-onderzoek op bloed en urine voor de diagnostiek van lymeziekte.

Overwegingen

De specificiteit van de PCR in het algemeen is theoretisch vrijwel 100%: Borrelia-DNA komt niet in normale liquor of in normaal synoviale vocht of weefsel voor, en ook het aantonen van Borrelia-DNA in een huidlaesie is vrijwel bewijzend voor lymeziekte. In de meeste van bovenstaande studies is de specificiteit van de PCR dan ook werkelijk 100%; het gaat hier echter vaak om PCR’s uitgevoerd in zeer goed gecontroleerde omstandigheden. In de praktijk dient echter altijd in zekere mate rekening gehouden te worden met foutpositieve PCR’s, ofwel ten gevolge van contaminatie van patiëntenmateriaal met Borrelia-DNA, ofwel ten gevolge van aspecifieke amplificatie van DNA. Vooral nested PCRs, die het meest gevoelig zijn, kunnen snel positief worden ten gevolge van contaminatie.

Er zijn geen commerciële testkits beschikbaar in Nederland voor PCR-amplificatie van Borrelia. De testen die in Nederland gebruikt worden zijn alleen in-house ontwikkelde testen, die slechts in een zeer beperkt aantal laboratoria uitgevoerd worden. De documentatie en validatie van deze verschillende testen is niet altijd beschikbaar.

De Nederlandse ervaring met PCR op liquor is dat deze test alleen incidenteel meerwaarde heeft bij patiënten met een kort bestaande neuroborreliose, waarbij de serologie soms nog geen respons of een incomplete respons (bv positieve of dubieuze EIA met negatieve blot) laat zien.

Onderbouwing

 

Niveau 3

In goed gecontroleerde omstandigheden is PCR een goede techniek voor de diagnostiek van huidmanifestaties en lyme-artritis.

 

C    Van Dam 2001, Nocton 1994, Priem 1998

 

 

 

Niveau 3

In goed gecontroleerde omstandigheden is PCR een hulpmiddel bij de diagnostiek van neuroborreliose. In de verreweg de meeste situaties is de bepaling van intrathecale antistofsynthese gevoeliger, en is de PCR niet van aanvullende waarde.

 

C    Cerar 2008 , Gooskens 2006

 

 

Niveau 3

De diagnostische waarde van PCR op bloed, serum en plasma is vooralsnog onduidelijk.

 

C    Cerar 2008, Cerar 2008

 

 

 

 

Niveau 3

De sensitiviteit van de urine-PCR wisselt zeer tussen verschillende studies In research-setting is de specificiteit van de urine PCR 97-100% bij controles zonder lymeziekte. De PCR is vaker positief bij personen zonder klachten die antistoffen hebben tegen B. burgdorferi of in het verleden behandeld werden voor lymeziekte. 

 

 C     Aberer 2007, Priem 1997, Rauter 2005, Schmidt, Karch 1994, 

        Maiwald 1995

Hoewel ‘polymerase chain reaction’ (PCR) theoretisch een zeer sensitieve techniek is voor de diagnostiek van lymeziekte, zijn de resultaten van klinische studies zeer wisselend. Ook de opzet van de PCR in de literatuur is zeer wisselend en niet alle studies zijn technisch even betrouwbaar. In sommige studies wordt de PCR alleen op basis van de grootte van een DNA-fragment positief uitgeslagen; dit is onvoldoende. Ook worden soms primersequenties niet gegeven, zodat het voor anderen dan de publicerende onderzoekers niet mogelijk is de resultaten van een bepaalde studie te reproduceren. 

 

Huidbiopten

Bij PCR op huidbiopten bij EM varieert de sensitiviteit van 25 tot 90%, mede afhankelijk van de gebruikte techniek (van Dam 2001). Bij ACA zijn de gegevens beperkter. In 1991 werd succesvolle amplificatie van Borrelia-DNA beschreven uit huidbiopten van drie van vier geteste patiënten met EM (Melchers 1991). Een andere studie beschrijft een sensitiviteit van 75% van een OspA-PCR bij 20 huidbiopten van patiënten met EM en van 63% bij 24 huidbiopten van patiënten met ACA (Rijpkema 1997). In de laatste groep lag de sensitiviteit van een PCR op een chromosomale sequentie lager. De meest uitgebreide studies zijn gedaan in Duitsland en Zweden, waar de opbrengst van PCR 60-70% bij een conventionele PCR (von Stedingk 1995) en 80 % was in een nested PCR (Brettschneider 1998, von Stedingk 1995). Recent onderzoek bevestigt deze hoge sensitiviteit:  Cerar et al. (2008) vinden positieve nested PCR bij 71%  en Nowakowski (2001) zelfs 80% met real-time PCR).

 

Liquor cerebrospinalis

Oudere publicaties, voor 1998, gaven een voorzichtig optimistisch beeld van de waarde van PCR op liquor cerebrospinalis, waarbij een sensitiviteit tussen de 17 en 100% gevonden werd (van Dam 2001). Studies geven aan dat een positieve PCR vooral voorkomt bij vroege neuroborreliose met een ziekteduur die korter is dan twee weken (Luft 1992). In de recente literatuur (vooral na 2000) zijn een aantal aanvullende publicaties over PCR uit liquor met goede beschrijving van de gebruikte techniek en een goede controlegroep verschenen. Vier publicaties beschrijven een lage sensitiviteit van minder dan 10% (Avery 2005, Issakainen 1996, Roux 2007, Schwaiger 2001). Hogere sensitiviteit wordt gevonden in een Sloveense studie (Cerar 2008): 27% bij 48  patiënten met neuroborreliose (EM in anamnese en pleiocytose), 20% bij 45  patiënten verdacht van neuroborreliose (EM in anamnese en bij 40 patiënten nog aanwezig, geen pleiocytose). Bij deze studie werd een combinatie van 2 nested PCRs gebruikt, bij 42% van de positieve liquores was slechts een van beide testen positief. Gooskens et al. (2006) met een real-time PCR een sensitiviteit van 50% (n=10) bij patiënten met neuroborreliose, één positief resultaat bij 15 patiënten met positieve serologie en geen pleiocytose.  De specificiteit was niet in alle studies 100%, maar week daar niet ver van af. In een studie (Cerar 2008) hadden 2 patiënten met tick-borne encephalitis een positieve PCR en in een andere studie was een kind met een aseptische meningitis na een tekenbeet, maar zonder antistoffen tegen Borrelia burgdorferi s.l.  in serum PCR positief. Niet wordt vermeld of bij dit kind antistoffen in liquor aantoonbaar waren. Gooskens et al. (2006) vonden geen meerwaarde van PCR boven meting van intrathecale antistoffen. Over de waarde van PCR na behandeling van neuroborreliose zijn geen goede studies verschenen.

 

Synovialevocht en weefsel

Er zijn twee studies beschikbaar betreffende de waarde van PCR op synoviale vocht bij lyme-artritis, een uit de Verenigde Staten en een uit Duitsland. De Amerikaanse studie, waarin ‘non-nested’ PCR’s gebruikt werden, gaf een sensitiviteit van 76% aan bij gebruik van het beste ‘primer’-paar en gaf 88% aan wanneer de totale resultaten van vier verschillende ‘primer’-paren opgeteld werden (Nocton 1994). In de Duitse studie werden twee ‘nested’ PCR’s gebruikt, met een sensitiviteit van respectievelijk 46 en 62%, en van 85% bij gecombineerd gebruik (Priem 1997) . De sensitiviteit van PCR op synoviale biopten is mogelijk hoger dan die op synoviale vocht, het gaat hier echter steeds om zeer kleine aantallen monsters (Jaulhac 1996, Priem 1998).

 

Plasma

Inmiddels is ook plasma als uitgangsmateriaal gebruikt. Europese studies zijn van wisselende kwaliteit met betrekking tot beschrijving van patiëntengroep en techniek. Zij hebben met elkaar gemeen dat nooit een controlegroep is gebruikt, waardoor niets te zeggen is over de specificiteit van de test.

 

Urine

Urine is als uitgangsmateriaal gebruikt voor PCR. Hierbij zijn contaminatiecontroles en specificiteitcontroles (bv hybridisatie of sequencing) absoluut noodzakelijk. Diverse studies laten bij standaard PCR wel banden op de juiste hoogte zien, die echter bij nadere analyse geen Borrelia-DNA blijken te zijn.

 

De meeste studies zijn in Europa gedaan. Er zijn in totaal 5 studies van dezelfde onderzoeksgroep van Schmidt (1996, 1995) en Aberer (2007) Bergmann 2002, Wagner 2004). Hieruit kan geconcludeerd worden dat:

  • PCR-resultaten sterk afhankelijk zijn van de gebruikte extractiemethode (DNAzol is verreweg superieur);
  • afdraaien bij 36000 g een beter resultaat geeft, wat in routinematig werkende laboratoria niet mogelijk is;
  • meer dan 3 maanden bij –80°C bewaren slechter result aat geeft waarbij niet duidelijk is of dit vries-dooi of bewaareffect is;
  • nested PCR superieur is ten opzichte van real-time omdat de laatste methode onvoldoende gevoelig is, wat een probleem is gezien de contaminatie-gevoeligheid van de techniek.

De groep rapporteert bij herhaling (ook in de eerste 2 publicaties waarin nog de slechtere chelex-extractie gedaan werd) een sensitiviteit van de urine-PCR voor EM van 80-90%. Tot 1 jaar na behandeling van EM kan met de uiteindelijk ontwikkelde optimale test (DNAzol extractie, gevolgd door 36,000 g afdraaien en een nested PCR), persistentie van uitscheiding Borrelia-DNA gemeten worden in afwezigheid van klachten. Bij presentatie was 78% van de patiënten met EM positief, en na 3, 6 en 12 maanden 32, 20 en 8%. Bij hun controlegroep van 59 patiënten vonden zij 2 positieven (3%).

Door Rauter et al. (2005) zijn de hierboven beschreven PCR en een andere zelf ontwikkelde nested PCR vergeleken. Zij laten zien dat de twee testen dezelfde gevoeligheid halen, dat bewaren bij –20°C niet stoort en dat alkaliseren van de urine of op ijs werken noodzakelijk is. Het met ultrahoog toerental afdraaien geeft bij hen ook betere analytische sensitiviteit. Desondanks is het is deze groep niet gelukt om goede resultaten bij patiënten te halen, zij vinden slechts 1/12 patiënten met EM positief. Hun resultaten zijn in duidelijk contrast met die van Schmidt en Aberer.

 

De andere studies dateren meestal van eerdere datum. Met standaard PCR en hybridisatie werd door Lebech  et al. in 1990 een hoge sensitiviteit (90%) voor neuroborreliose gevonden (Lebech 1992) maar in hun meest recente publicatie vonden zij slechts een sensitiviteit van 17% (Lebech 2000). Maiwald (1995) vond ook 65% sensitiviteit bij een groep patiënten vooral bestaande uit lyme-artritis.

 

Met nested PCR en een andere extractiemethode dan DNAzol vindt een andere studie (Priem 1997) ook een sensitiviteit van 45-80%. Hier worden van één monster twee PCRs ingezet, waarvan dan minstens één positief moet zijn; bij de meeste in deze studie beschreven monsters zijn de uitslagen van de verschillende testen op hetzelfde monster discrepant. De hybridisatie in deze studie is slecht beschreven. Zij beschrijven ook  11 patiënten met positieve serologie en symptomen mogelijk passend bij, maar niet specifiek voor lymeziekte. Van deze 11 patiënten zijn er 9 positief in de PCR. Van 59 controlemonsters is er geen enkele positief.

 

De specificiteit van verschillende PCRs was 97%-100% (Aberer 2007, Karch 1994, Maiwald 1995, Priem 1997) wanneer patiënten met andere aandoeningen dan lymeziekte getest werden. Positieve PCRs werden vaker gevonden bij patiënten met doorgemaakte lymeziekte na behandeling in afwezigheid van klachten (Aberer 2007, Maiwald 1995). Ook bij 3/13 patiënten met asymptomatische seropositiviteit is een positieve PCR beschreven (Karch 1994).

 

Er zijn twee studies die een verband suggereren tussen klachten na behandeling of seropositiviteit met klachten en het positief zijn van de PCR. Schmidt et al (Schmidt 1996) vinden bij 46% van 15 patiënten met persisterende klachten na EM een positieve PCR en slechts bij 2% van 47 patiënten met EM zonder persisterende klachten. Dat laatste getal is in tegenspraak met de latere studie van dezelfde groep (Aberer 2007 waar 20% van de behandelde EM patiënten zonder klachten nog DNA aantoonbaar had na 6 maanden. Bovendien geven Schmidt et al. wel aan dat zij 38 urines van hun 15 patiënten met persisterende klachten getest hebben, maar niet hoeveel urines van de wel op therapie reagerende patiënten. De Amerikaanse studie van Bayer (1996) laat een zeer hoge frequentie van positieve PCR zien bij patiënten met persisterende symptomen. De studie schiet daarin tekort dat niet gekeken is of wel goed op therapie reagerende patiënten ook persisterend DNA blijven uitscheiden. Daarnaast is de wijze van beschrijven van de resultaten van de PCR uiterst summier: 3 primerparen, 3 probes, maar in de resultaten is niet uitgesplitst wat wanneer positief was. Samengevat kenmerken deze studies zich door interne tegenspraak en slechte methodiek.

 

Hartbiopten

In een recente studie werd bij 7 (18%) van 39 patiënten met onverklaarde cardiomyopathie een positieve PCR voor Borrelia burgdorferi s.l. in hartbiopten gevonden (Palacek 2010). Primers voor de gebruikte PCR zijn niet beschreven, en een positieve uitslag is alleen gebaseerd op de fragmentgrootte en niet op verdere identificatie van het fragment. De toegevoegde figuren laten veel vragen open. Een positieve PCR correleert op geen enkele wijze met een positief signaal in de serologie, in parallel gedaan elektronenmicroscopisch onderzoek en met ontstekingsreactie in het biopt. De auteur melden verbetering van deze patiënten na ceftriaxon, maar vermelden het ziektebeloop in de PCR-negatieve patiënten niet. De studie is daarom van onvoldoende kwaliteit om de rol van lymeziekte en de diagnostische waarde van PCR-onderzoek op hartbiopten bij chronische cardiomyopathie vast te stellen.

  1. Aberer, E., A. R. Bergmann, A. M. Derler, and B. Schmidt. 2007. Course of Borrelia burgdorferi DNA shedding in urine after treatment. Acta Derm. Venereol. 87:39-42.
  2. Avery, R. A., G. Frank, and S. C. Eppes. 2005. Diagnostic utility of Borrelia burgdorferi cerebrospinal fluid polymerase chain reaction in children with Lyme meningitis. Pediatr Infect. Dis. J 24:705-708.
  3. Bayer, M. E., L. Zhang, and M. H. Bayer. 1996. Borrelia burgdorferi DNA in the urine of treated patients with chronic Lyme disease symptoms. A PCR study of 97 cases. Infection 24:347-353.
  4. Bergmann, A. R., B. L. Schmidt, A. M. Derler, and E. Aberer. 2002. Importance of sample preparation for molecular diagnosis of lyme borreliosis from urine. J Clin Microbiol. 40:4581-4584.
  5. Brettschneider, S., H. Bruckbauer, N. Klugbauer, and H. Hofmann. 1998. Diagnostic value of PCR for detection of Borrelia burgdorferi in skin biopsy and urine samples from patients with skin borreliosis. J Clin Microbiol. 36:2658-2665.
  6. Cerar, T., K. Ogrinc, J. Cimperman, S. Lotric-Furlan, F. Strle, and E. Ruzic-Sabljic. 2008. Validation of cultivation and PCR methods for diagnosis of Lyme neuroborreliosis. J Clin Microbiol. 46:3375-3379.
  7. Cerar, T., E. Ruzic-Sabljic, U. Glinsek, A. Zore, and F. Strle. 2008. Comparison of PCR methods and culture for the detection of Borrelia spp. in patients with erythema migrans. Clin Microbiol. Infect. 14:653-658.
  8. Gooskens, J., K. E. Templeton, E. C. Claas, and A. P. van Dam. 2006. Evaluation of an internally controlled real-time PCR targeting the ospA gene for detection of Borrelia burgdorferi sensu lato DNA in cerebrospinal fluid. Clin Microbiol. Infect. 12:894-900.
  9. Issakainen, J., H. E. Gnehm, G. M. Lucchini, and R. Zbinden. 1996. Value of clinical symptoms, intrathecal specific antibody production and PCR in CSF in the diagnosis of childhood Lyme neuroborreliosis. Klin Padiatr. 208:106-109.
  10. Jaulhac, B., I. Chary-Valckenaere, J. Sibilia, R. M. Javier, Y. Piemont, J. L. Kuntz, H. Monteil, and J. Pourel. 1996. Detection of Borrelia burgdorferi by DNA amplification in synovial tissue samples from patients with Lyme arthritis. Arthritis Rheum. 39:736-745.
  11. Karch, H., H. I. Huppertz, M. Bohme, H. Schmidt, D. Wiebecke, and A. Schwarzkopf. 1994. Demonstration of Borrelia burgdorferi DNA in urine samples from healthy humans whose sera contain B. burgdorferi-specific antibodies. J Clin Microbiol. 32:2312-2314.
  12. Lebech, A. M. and K. Hansen. 1992. Detection of Borrelia burgdorferi DNA in urine samples and cerebrospinal fluid samples from patients with early and late Lyme neuroborreliosis by polymerase chain reaction. J Clin Microbiol. 30:1646-1653.
  13. Lebech, A. M., K. Hansen, F. Brandrup, O. Clemmensen, and L. Halkier-Sorensen. 2000. Diagnostic value of PCR for detection of Borrelia burgdorferi DNA in clinical specimens from patients with erythema migrans and Lyme neuroborreliosis. Mol Diagn. 5:139-150.
  14. Luft, B. J., C. R. Steinman, H. C. Neimark, B. Muralidhar, T. Rush, M. F. Finkel, M. Kunkel, and R. J. Dattwyler. 1992. Invasion of the central nervous system by Borrelia burgdorferi in acute disseminated infection. JAMA 267:1364-1367.
  15. Maiwald, M., C. Stockinger, D. Hassler, D. M. von Knebel, and H. G. Sonntag. 1995. Evaluation of the detection of Borrelia burgdorferi DNA in urine samples by polymerase chain reaction. Infection 23:173-179.
  16. McKenna, R. B. Nadelman, L. F. Cavaliere, and G. P. Wormser. 2001. Laboratory diagnostic techniques for patients with early Lyme disease associated with erythema migrans: a comparison of different techniques. Clin Infect. Dis. 33:2023-2027.
  17. Melchers, W., J. Meis, P. Rosa, E. Claas, L. Nohlmans, R. Koopman, A. Horrevorts, and J. Galama. 1991. Amplification of Borrelia burgdorferi DNA in skin biopsies from patients with Lyme disease. J Clin Microbiol. 29:2401-2406.
  18. Nocton, J. J., F. Dressler, B. J. Rutledge, P. N. Rys, D. H. Persing, and A. C. Steere. 1994. Detection of Borrelia burgdorferi DNA by polymerase chain reaction in synovial fluid from patients with Lyme arthritis. N Engl. J Med 330:229-234.
  19. Nowakowski, J., I. Schwartz, D. Liveris, G. Wang, M. E. Aguero-Rosenfeld, G. Girao, D. Palacek T., P. Kuchynka, D. Hulinska, J.Schramlova, H.Hrbackova, I.Vitkova, S.Simek, J.Horal, W.E.Louch, A.Linhart, 2010. Presence of Borrelia burgdorferi in endocardomyocardial biopsies in patients with new-onset unexplained dilated cardiomyopathy. Med Microbiol Immunol 199:139143
  20. Priem, S., G. R. Burmester, T. Kamradt, K. Wolbart, M. G. Rittig, and A. Krause. 1998. Detection of Borrelia burgdorferi by polymerase chain reaction in synovial membrane, but not in synovial fluid from patients with persisting Lyme arthritis after antibiotic therapy. Ann. Rheum. Dis. 57:118121.
  21. Priem, S., M. G. Rittig, T. Kamradt, G. R. Burmester, and A. Krause. 1997. An optimized PCR leads to rapid and highly sensitive detection of Borrelia burgdorferi in patients with Lyme borreliosis. J Clin Microbiol. 35:685-690.
  22. Rauter, C., M. Mueller, I. Diterich, S. Zeller, D. Hassler, T. Meergans, and T. Hartung. 2005. Critical evaluation of urine-based PCR assay for diagnosis of Lyme borreliosis. Clin Diagn. Lab Immunol. 12:910-917.
  23. Rijpkema, S. G., D. J. Tazelaar, M. J. Molkenboer, G. T. Noordhoek, G. Plantinga, L. M. Schouls, and J. F. Schellekens. 1997. Detection of Borrelia afzelii, Borrelia burgdorferi sensu stricto, Borrelia garinii and group VS116 by PCR in skin biopsies of patients with erythema migrans and acrodermatitis chronica atrophicans. Clin Microbiol. Infect. 3:109-116.
  24. Roux, F., E. Boyer, B. Jaulhac, E. Dernis, F. Closs-Prophette, and X. Puechal. 2007. Lyme meningoradiculitis: prospective evaluation of biological diagnosis methods. Eur J Clin Microbiol. Infect. Dis. 26:685-693.
  25. Schmidt, B., R. R. Muellegger, C. Stockenhuber, H. P. Soyer, S. Hoedl, A. Luger, and H. Kerl. 1996. Detection of Borrelia burgdorferi-specific DNA in urine specimens from patients with erythema migrans before and after antibiotic therapy. J Clin Microbiol. 34:1359-1363.
  26. Schmidt, B. L., E. Aberer, C. Stockenhuber, H. Klade, F. Breier, and A. Luger. 1995. Detection of Borrelia burgdorferi DNA by polymerase chain reaction in the urine and breast milk of patients with Lyme borreliosis. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 21:121-128.
  27. Schwaiger, M., O. Peter, and P. Cassinotti. 2001. Routine diagnosis of Borrelia burgdorferi (sensu lato) infections using a real-time PCR assay. Clin Microbiol. Infect. 7:461-469.
  28. van Dam, A. P. 2001. Recent advances in the diagnosis of Lyme disease. Expert. Rev Mol Diagn. 1:413-427.
  29. von Stedingk, L. V., I. Olsson, H. S. Hanson, E. Asbrink, and A. Hovmark. 1995. Polymerase chain reaction for detection of Borrelia burgdorferi DNA in skin lesions of early and late Lyme borreliosis. Eur J Clin Microbiol. Infect. Dis. 14:1-5.
  30. Wagner, E. M., B. L. Schmidt, A. R. Bergmann, A. M. Derler, and E. Aberer. 2004. Inability of onestep real-time PCR to detect Borrelia burgdorferi DNA in urine. J Clin Microbiol. 42:938.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-07-2013

Laatst geautoriseerd  : 01-07-2013

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2018

Uiterlijk in 2017 wordt door het CBO na raadpleging van of op advies van de aan de richtlijn participerende verenigingen, bepaald of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om (delen van) de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

INITIATIEF:

Richtlijnconsortium Nederland

 

ORGANISATIE:

CBO

 

MANDATERENDE VERENIGINGEN/INSTANTIES:1

  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen 
  • Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde 
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie 
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde
  • Vereniging voor Infectieziekten, Sectie Infectieziektebestrijding

 

IN SAMENWERKING MET:

  • Centrum Infectieziektebestrijding/RIVM   
  • Nederlands Huisartsen Genootschap

 

FINANCIERING:

Deze richtlijn is tot stand gekomen met financiële steun van ZonMw in het kader van het  programma ‘Kennisbeleid Kwaliteit Curatieve Zorg’ (KKCZ).

 

                                    

1 De Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten (NVLP) heeft zich teruggetrokken als mandaterende vereniging. Mevr. M. Mud, Mevr. G.M. Pekel en drs. A.W.B. Klusman hebben de NVLP vertegenwoordigd bij de ontwikkeling van de richtlijn. Na vier jaar intensief overleg lag er een concepttekst waar zij achter konden staan. Zij vonden het resultaat van dit concept nog net acceptabel omdat deze aan de behandelend arts voldoende speelruimte bood om op genuanceerde wijze tot maatwerk te komen. In de laatste fase zijn naar aanleiding van de commentaren op voor de NVLP essentiële punten de nuanceringen weer uit de tekst/aanbevelingen verwijderd. Zij kunnen zich daarom niet meer vinden in de inhoud van de uiteindelijke richtlijn. Met name wat betreft de benadering van patiënten met persisterende klachten na behandeling en patiënten die niet eerder behandeld zijn voor lymeziekte maar bij wie diagnostisch laboratoriumonderzoek de diagnose lymeziekte niet bevestigt. Ook voldoet de gevolgde procedure naar hun mening niet aan de afgesproken doelstellingen en werkwijze. Naar de mening van de patiëntenvereniging wordt de zorg aan lymepatiënten met deze richtlijn niet optimaal vormgegeven.

Doel en doelgroep

Doelstelling

Deze herziening van de richtlijn Lyme-borreliose is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering waarin de werkgroep heeft getracht de impasse rond deze verschillen van inzicht te doorbreken en de wetenschappelijke gegevens, met inachtneming van de argumenten vanuit patiëntenperspectief, op objectieve en genuanceerde wijze te vertalen naar de klinische praktijk. Dat betekent dat de werkgroep zich in de richtlijn voor zover mogelijk baseert op resultaten uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Waar overtuigend en eenduidig onderzoeksmateriaal ontbreekt, heeft de werkgroep met grote inzet getracht ook over de controversiële punten tot consensus te komen. Ten aanzien van de sensitiviteit van serologische testen bij vroege gedissemineerde lymeziekte met langer dan 8 weken bestaande klachten en late lymeziekte (paragraaf 3.1.1) is dit niet gelukt. Ten aanzien van antibiotische behandeling had de NVLP de wens adviezen op te nemen over behandeling van patiënten die niet eerder behandeld zijn voor lymeziekte maar bij wie diagnostisch laboratoriumonderzoek de diagnose lymeziekte niet bevestigt (paragraaf 4.1) en bij patiënten die lymeziekte-geassocieerde klachten hebben zonder organische afwijkingen en al eerder voor lymeziekte zijn behandeld (paragraaf 4.3.5 en 5.3). Er is in de richtlijn geen consensus bereikt over deze onderwerpen. In de genoemde paragraven worden overwegingen voor en tegen behandeling besproken zonder dat een aanbeveling wordt gegeven.     

De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van de preventie, diagnostiek en behandeling van lymeziekte. De richtlijn is geschreven voor en door de zorgverleners in samenspraak met patiënten. De richtlijn biedt aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken of lokale protocollen, hetgeen voor de implementatie bevorderlijk is. 

 

Gebruikers richtlijn

De richtlijn is ontwikkeld voor alle zorgverleners in de eerste en tweede lijn die bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met lymeziekte betrokken zijn zoals: huisartsen, SEH-artsen, internisten, infectiologen, dermatologen, neurologen, kinderartsen, medisch microbiologen, reumatologen, cardiologen, pathologen, bedrijfsartsen, verzekeringsartsen en zorgverleners werkzaam bij de GGD.

Samenstelling werkgroep

Voor de herziening van deze richtlijn is in 2008 een multidisciplinaire werkgroep samengesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met lymeziekte betrokken medische disciplines, vertegenwoordiging van de Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten en adviseurs van  het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (zie ‘Belangenverklaringen’).

Bij het samenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende betrokken verenigingen en instanties, alsmede met een spreiding al dan niet in academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging. Een overzicht van de belangenverklaringen van werkgroepleden over mogelijke financiële belangenverstrengeling is als addendum bij de richtlijn gevoegd. 

 

De werkgroep is als volgt samengesteld:

  • Dr. J.P.J Bakker, Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Dr. D. van de Beek, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Dr. A.H. Brandenburg, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Prof. dr. P.J. van den Broek, voorzitter, Nederlandse Internisten Vereniging 
  • Dr. A.P. van Dam, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Dr. J.J.E. van Everdingen, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Drs. R. Foekens, Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde
  • Dr. R.J. Hassink, Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Dr. P.M. Houtman, Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Prof. dr. P. Portegies, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Drs. A.C. Rönnau, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Drs. C.J.G.M. Rosenbrand, CBO-TNO 
  • Dr. J.F.P. Schellekens, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Dr. H.N. Sno, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Drs. M.V. Starink, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Dr. J.E. van Steenbergen, Centrum Infectieziektebestrijding/RIVM
  • Drs. H.P.J. Stinis,  Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
  • Drs. M.S. Tat, Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
  • Drs. J.J. Tiessen, Vereniging voor Infectieziekten, Sectie Infectieziektebestrijding
  • Dr. D.J. Touw, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Dr. Th.F.W. Wolfs, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Drs. G. Wielink, Nederlands Huisartsen Genootschap

 

Prof Dr B.J. Kullberg en Dr H. ter Hofstede (NIV) hebben zich teruggetrokken uit de voorbereidingscommissie omdat zij de conceptrichtlijn niet konden onderschrijven: met name ten aanzien van de klinische benadering van patiënten met persisterende klachten.

Inbreng patiëntenperspectief

Bij het opstellen van de richtlijn is rekening gehouden met het patiëntenperspectief. In de knelpuntanalyse heeft de betrokken patiëntenvereniging, Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten,  eigen knelpunten ingebracht. De conceptrichtlijn is tevens voorgelegd aan de Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten voor commentaar. 

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de herziening van deze richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en zal er in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. Daarnaast wordt de integrale tekst van de richtlijn op de websites van het CBO en de betrokken beroepsverenigingen geplaatst.

Werkwijze

Werkwijze van de werkgroep

Gezien de omvang van het werk werd een aantal subgroepen gevormd met vertegenwoordigers van relevante disciplines. Er werd in 6 subwerkgroepen gewerkt: klinische uitingen, epidemiologie/profylaxe/preventie, diagnostiek, behandeling, persisterende lymeziekte/postlymeziektesyndroom en arbeid.

Daarnaast zorgde de voorzitter samen met adviseurs van het CBO en een ambtelijk secretaris, voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen. 

De werkgroep heeft gedurende een periode van ongeveer tweeënhalf jaar gewerkt aan de concepttekst van de herziening van deze richtlijn. De subgroepen schreven en beoordeelden de door werkgroepleden en epidemiologen geschreven wetenschappelijke onderbouwingen en formuleerden vervolgens de overige overwegingen en aanbevelingen. Tevens schreven de subgroepen consensusteksten wanneer wetenschappelijk bewijs voor het beantwoorden van de uitgangsvraag ontbrak. De teksten werden tijdens plenaire vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren geaccordeerd. De voltallige werkgroep is 17 maal bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen in onderling verband te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door een redactieteam samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document: de conceptrichtlijn. Deze werd 1 november 2011 aan verenigingen verstuurd voor commentaar. Na verwerking van het commentaar is de richtlijn in juli 2012 door de werkgroep vastgesteld en ter autorisatie naar de relevante beroepsverenigingen gestuurd.

 

Wetenschappelijke onderbouwing

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline, Embase en Psychinfo. Hierbij werd de taal gelimiteerd tot Nederlands, Engels en Duits. Daarnaast werden handmatige zoekacties verricht. Er werd gezocht vanaf 1980 tot 2009. Artikelen van later datum werden wel toegevoegd maar er werd geen systematisch literatuuronderzoek na 2009 gedaan. Als trefwoorden voor de  patiëntenpopulatie in Medline werden gebruikt: de MESH (Medical Subject Heading) termen: Lyme disease, Borrelia infections, Borrelia burgdorferi s.l. Group, Borreliosis, Neuroborreliosis, Lyme Neuroborreliosis, Ticks, Ixodidae, Tick-Toxicoses en als vrije tekstwoorden (lyme or borreliosis), Borrelia en Ixodes.

Belangrijke selectiecriteria hierbij waren: vergelijkend onderzoek met hoge bewijskracht, zoals meta-analyses, systematische reviews, randomized controlled trials (RCT’s) en controlled trials (CT). Waar deze niet voorhanden waren, werd verder gezocht naar vergelijkend cohort onderzoek, vergelijkende patiënt-controle studies of niet vergelijkend onderzoek. De kwaliteit van deze artikelen werd door werkgroepleden en/of epidemiologen beoordeeld aan de hand van ‘evidence-based richtlijnontwikkeling’ (EBRO)-beoordelingsformulieren. Artikelen van matige of slechte kwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs, waarbij de volgende indeling is gebruikt (Tabel 1). De mate van bewijskracht en niveau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende hoofdstukken weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd is daarbij vermeld.

 

Indeling van de onderbouwing naar mate van bewijskracht

(Tabel 1: tabel met niveau van bewijs artikelen en niveau van bewijs van de conclusies)

 

Tabel 1. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies

 

Interventie

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade             of         bijwerkingen,             etiologie, prognose*

A1

Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controle-onderzoek, cohortonderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiëntcontrole-onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Niveau van conclusies

 

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2, met consistent resultaat

2

1 onderzoek van niveau A2 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

De beschrijving en beoordeling van de verschillende artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje ‘Wetenschappelijke onderbouwing’. Het wetenschappelijk bewijs is samengevat in een ‘Conclusie’, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘Conclusie’ in de ‘Overige overwegingen’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur in de context van de dagelijkse praktijk geplaatst en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het bood ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

 

Kosteneffectiviteit

Er is geen kosteneffectiviteitanalyse uitgevoerd.

Volgende:
Evaluatie van een patient met lymeziekte