Lymeziekte

Initiatief: NIV Aantal modules: 71

Immunologische testen bij lymeziekte

Uitgangsvraag

Immunologische testen bij lymeziekten

Aanbeveling

Doe geen T-cel proliferatietesten of bepaling van  de algemene immunologische markers CD57, C3a, C4a in de diagnostiek of monitoring van behandeling van lymeziekte. 

 

CXCL13 in liquor kan als aanvullende parameter bepaald worden in die gevallen waarbij antistofrespons en algemene parameters in de liquor zoals pleiocytose en albumine index  onvoldoende uitsluitsel geven over de diagnose neuroborreliose.

Overwegingen

T cel proliferatietesten zijn arbeidsintensieve testen waarbij hoge eisen gesteld moeten worden aan condities rondom afname en transport van het afgenomen bloed om een betrouwbare uitslag te krijgen. In essentie wordt net als met serologie de eigen immuunreactie van de patiënt op de infectie getest. De resultaten komen voor een groot deel overeen met serologische uitslagen, echter T cel proliferatietesten zijn minder sensitief en specifiek. Bovendien zijn T-celproliferatietesten tegen B. burgdorferi s.l. niet gestandaardiseerd en gevalideerd. Daarom hebben zij geen plaats in de diagnostiek.

 

Hoewel niet specifiek voor infecties met B. burgdorferi lijkt de bepaling van CXCL13 in liquor een veelbelovende aanvullende parameter voor de diagnostiek naar vroege neuroborreliose  naast antistofbepaling, vooral die gevallen dat de  antistofrespons nog negatief is.  Tot nu toe zijn in de studies vooral patiënten met vroege neuroborreliose onderzocht. Of de parameter ook waarde heeft bij late neuroborreliose  is nog niet duidelijk. 

 

Voor andere immunologische parameters geldt dat er in enkele studies naar deze parameters werd gekeken, waarbij de studies elkaar deels tegenspreken. Verder onderzoek naar de waarde van deze parameters in Borrelia-infecties is noodzakelijk voordat bepaald kan worden of er een plaats is in diagnostiek en behandeling bij de individuele patiënt. Daarom wordt op dit moment afgeraden deze testen buiten wetenschappelijk onderzoek te gebruiken als maat voor infectie bij de individuele patiënt.

Onderbouwing

 

 

Niveau 3

Uitkomsten van T cel proliferatietesten in verschillende onderzoeken komen voor een groot deel overeen met serologische uitslagen, echter zijn minder sensitief en specifiek. 

 

C     Vaz 2001, Valenthine Thon 2007, Horowitz 1994, Bunecher 1995

 

 

 

Niveau 3

CXCL13 in liquor is verhoogd bij 88-100% van de patiënten met vroege neuroborreliose.

 

C     Ruprecht 2005, Ruprecht 2007, Ljøstad 2008, Senel 2010, 

       Schmidt 2011, Tjernberg 2011, Wutte 2011, v Burgel 2011

 

 

 

Niveau 4

Voor andere algemene immunologische parameters (CD57, C3a, C4a, ) zijn op dit moment onvoldoende gegevens beschikbaar om de waarde bij gebruik in de klinische praktijk te bepalen. 

 

D     Mening van de werkgroepleden

T cel proliferatie testen

Er zijn 11 studies beoordeeld waarin T-celrespons in een lymfocytenstimulatietest (LST) op B. burgdorferi in patiënten werd onderzocht. De studies zijn moeilijk direct vergelijkbaar omdat de patiëntengroepen, controlegroepen, gebruikte methoden en antigenen zeer wisselend zijn. 

LST zegt, net als geldt voor de serologie, iets over de immunologische respons op B. burgdorferi en toont niet direct ziekteactiviteit aan. In de meeste gevallen wordt LST minder gevoelig en minder specifiek gevonden dan de serologie (Vaz 2001, Valenthine Thon 2007, Horowitz 1994, Bunecher 1995), maar er wordt ook een kleine subgroep van patiënten gevonden met klinisch een waarschijnlijke infectie die serologisch negatief zijn en LSTpositief (Dressler 1991, von Baehr 2007). 

De stimulatie-index daalt in verschillende studies na behandeling in het merendeel maar niet bij alle patiënten (Valenthine-Thon 2007, Horowitz 1994, von Baehr 2007, Breter 1995). Een relatie met wel of niet hebben van restverschijnselen wordt nergens gevonden, hoewel het dan om zeer kleine aantallen patiënten gaat (Datwyler 1988, Huppertz 1996, Kruger 1990, Horowitz 1994). 

 

Immunologische markers 

Een Amerikaanse onderzoeksgroep (Stricker 2001) rapporteert een verlaagd aantal CD3/CD57+  lymfocyten in patiënten met chronische lymeziekte. In alle 31 patiënten die getest werden voor start van antibiotische therapie en 51% van patiënten die al gestart waren met therapie op het moment van bloedafname werd een verlaagd aantal CD57+ cellen gevonden. In 5 patiënten bij wie de therapie al gestaakt was op het moment van bloedafname en 10 patiënten met een EM werd in geen van de gevallen een verlaagd aantal CD57-positieve cellen gevonden. De beschreven bevindingen werden niet bevestigd door een andere onderzoeksgroep (Marques 2009) in deze studie werd geen verschil in CD57+ /CD3- cellen gevonden tussen 9 patiënten met een post-lymesyndroom, 12 patiënten met een in het verleden behandelde lymeziekte zonder restverschijnselen en 9 gezonde controles.  

In een studie werd een gemiddeld verhoogd C4a gevonden, in een indrukwekkend aantal van 445 patiënten met chronische lymeziekte, gedefinieerd als meer dan 3 maanden klachten en een positieve lyme-immunoblot (Stricker 2008). Patiënten werden ingedeeld in een groep met vooral neurologische klachten en een groep met spier- en gewrichtsklachten.  Een gemiddeld verhoogd C4a werd vooral gevonden bij patiënten met spier- en gewrichtsklachten. Bij patiënten die klinisch verbeterden onder behandeling daalde het C4a gemiddeld in de follow-up terwijl het gemiddeld steeg bij patiënten die niet verbeterden onder therapie.

 

Meting van CXCL13-spiegels in de liquor werd in 8 studies in patiëntenmonsters beschreven. Bij vroege neuroborreliose werd in een hoog percentage (88-100%) een verhoogd CXCL13-spiegel gevonden (Ruprecht 2005, Ruprecht 2007, Ljøstad 2008, Senel 2010, Schmidt 2011, Tjernberg 2011, Wutte 2011, v Burgel 2011). CXCL13-bepaling is niet specifiek voor infecties met B. burgdorferi. Bij patiënten met infecties door andere  spirocheten werd verhoogd CXCL13  gemeld (Ruprecht 2007, Senel 2010) en ook in liquores van patiënten met een aantal andere neurologische aandoeningen werd incidenteel een verhoogd CXCL13 gevonden (Ljøstad 2008, Senel 2010, v Burgel 2011).  Het CXCL13 lijkt snel te normaliseren na behandeling van een vroege neuroborreliose (Ljøstad 2008, Senel 2010). 

In serum laat CXCL13 een grote variatie zien in waarden en zijn de waarden niet significant hoger in neuroborreliose patiënten dan in controle groepen, waarmee de bepaling in serum niet bruikbaar is voor diagnostiek naar neuroborreliose (Senel 2010, Wutte 2011). 

  1. Baehr von V, Liebentahl C, Gaida B, Schmidt FP, Baehr R. Volk HD, Untersuchungen zur diagnostischen Wertigkeit des Lymphozytentransformationstestes bei |Patienten mit Borreliose J Lab Med 2007;31:149-158.
  2. Breter F, Klade H, Stanek G. Lymfozytenproliferationstest bei kutanen Manifestationen der LymeBorreliose. Wien Med wochenschr. 1995;7/8:170-173.
  3. Buechner SA, Lautenschlager S, Itin P, Bircher A, Erb P. Lymfoproliferative responses to borrelia burgdorferi in Patinets with erythema migrans, Acrodermatitis Chronica Atroficans, Lymfadenosis Benigna Cutis and Morphea. Arch Dermatol. 1995;131:673-677.
  4. Burgel van ND, Bakels F, Kroes ACM, van Dam AP. Discriminating Lyme Neuroborreliosis from Other Neuroinflammatory Diseases by Levels of CXCL13 in Cerebrospinal Fluid. J Clin Microbiol 2011; 49:2027-2030.
  5. Dattwyler RJ, Volkman DJ, Luft BJ, Halperin JJ, Thomas J, Golightly MG. Dissociation of Specific T and B-lymfocyte Responses to Borrelia burgdorferi. 1998.
  6. Dressler F, Yoshinari NH, Steere AC. The T cell Proliferative assay in the Diagnosis of Lyme disease. Ann Intern Med 1991;115:533-539.
  7. Horrowitz HW, Pavia CS, Bittker S, Forseter G, Cooper d, Nadelman RB, Byrne D, Johnson RC, Wormser GP. Sustained Cellular IMMUNE responses to borrelia burgdorferi with Clinical Presentation and Serology. Clin Diagn lab Immunol 1994;1:373-378.
  8. Huppertz HI, Mšsbauer S, Busch DH, Karch H. Lymfocyte proliferative responses to Borrelia burgdorferi in de the diagnosis of Lyme arthirits in children and adolescents. Eur J Pediatr :1996 ;297-302.
  9. Krause a, Brade V, Schoerner C, Solbach W, Kalden JR, Burmester GR. T cell Proliferation Induced by Borrelia burgdorferi in Patients with Lyme borreliosis. Artritis and reumatism 1991:34:393-402.
  10. Kruger H, Pulz M, Martin R, Sticht-Groh V. Long-term Persistence of specific T- and B-lymfocyte Respoinses to Borrelia burgdorferi following untreated neuroborreliosis. Infection 1990.
  11. Lj¿stad U. Mygkand A. CSF-B-Lymfocyte chemoattractant (CXCL13) in the early diagnosis of acute Lyme neuroborreliosis. J Neurol 2008;255:732-737.
  12. Marques A, Brown MR, Fleisher TA. Natural Killer Cell Counts Are Not Different between Patients with Post-Lyme Disease Syndrome and Controls Clin Vaccine Immunol. 2009 August; 16(8): 1249Ð1250.
  13. Rupprecht TA, Kirschning CJ, Popp B, Kastenbauer S, Fingerle V, Pfister HW, Koedel U. Borrelia garinii Induces CXCL13 Production in Human Monocytes through Toll-Like Receptor 2. Infectio and Immunity 2007;75:4351-4356.
  14. Rupprecht TA, Pfister HW, Angele B, Kastenbauer S, Wilske B, Koedel U. the Chemokine CXCL13 (BLC): a putative diagnostic marker for neuroborreliosis. Neurology 2005;65:448-450.
  15. Schmidt C, Plate A, Angele B, Pfister HW,Wick M, Koedel U, Rupprecht TA. A prospective study on the role of CXCL13 in Lyme. Neurology 2011;76;1051
  16. Senel M, Rupprecht TA, Tumani H, Pfister HW, Ludolph AC, Brettschneider J. The chemokine CXCL13 in acute neuroborreliosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:929-933.
  17. Stricker RB, Winger EE. Decreased CD57 Lymfocyte Subset in Patients with Chronic Lyme disease. Clin Immunol 2001;76:43-48.
  18. Tjernberg I, Henningsson AJ, Eliasson I, Forsberg P, Ernerudh J. Diagnostic performance of cerebrospinal fluid chemokine CXCL13 and antibodies to the C6-peptide in Lyme neuroborreliosis. Journal of Infection 2011; 62:149-158.
  19. Valenthine-Thon E, Ilsemann K, Sandkamp M. A novel Lymocyte transormation test (LTTMELISA) for Lyme borreliosis diagnostic Microbiol and Infect Dis 2007;57:27-34.
  20. Vaz A, Glickstein L, FieldJA, McHugh G, Sikand VK, Damle N, Steere CA. Cellular an Humoral Immune Responses to Borrelia burgdorferi Antigens in Patients with culture-Positive early Lyme Disease. Infect Immun 2001;69:7437-7444.
  21. Wutte N, Berghold A, Lo¬ ffler S, Zenz W, Daghofer E, Krainberger I, Kleinert G, Aberer E. CXCL13 chemokine in pediatric and adult neuroborreliosis. Acta Neurol Scand: 2011: 124: 321Ð 328.
  22. Zoschke DC, Skemp AA, Defosse DL. Lymfoproliferative Responses to borrelia burgdorferi in Lyme disease. Annals of Internal Medicine 1991;114:285-289.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-07-2013

Laatst geautoriseerd  : 01-07-2013

Uiterlijk in 2017 wordt door het CBO na raadpleging van of op advies van de aan de richtlijn participerende verenigingen, bepaald of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om (delen van) de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

INITIATIEF:

Richtlijnconsortium Nederland

 

ORGANISATIE:

CBO

 

MANDATERENDE VERENIGINGEN/INSTANTIES:1

  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen 
  • Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde 
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie 
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde
  • Vereniging voor Infectieziekten, Sectie Infectieziektebestrijding

 

IN SAMENWERKING MET:

  • Centrum Infectieziektebestrijding/RIVM   
  • Nederlands Huisartsen Genootschap

 

FINANCIERING:

Deze richtlijn is tot stand gekomen met financiële steun van ZonMw in het kader van het  programma ‘Kennisbeleid Kwaliteit Curatieve Zorg’ (KKCZ).

 

                                    

1 De Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten (NVLP) heeft zich teruggetrokken als mandaterende vereniging. Mevr. M. Mud, Mevr. G.M. Pekel en drs. A.W.B. Klusman hebben de NVLP vertegenwoordigd bij de ontwikkeling van de richtlijn. Na vier jaar intensief overleg lag er een concepttekst waar zij achter konden staan. Zij vonden het resultaat van dit concept nog net acceptabel omdat deze aan de behandelend arts voldoende speelruimte bood om op genuanceerde wijze tot maatwerk te komen. In de laatste fase zijn naar aanleiding van de commentaren op voor de NVLP essentiële punten de nuanceringen weer uit de tekst/aanbevelingen verwijderd. Zij kunnen zich daarom niet meer vinden in de inhoud van de uiteindelijke richtlijn. Met name wat betreft de benadering van patiënten met persisterende klachten na behandeling en patiënten die niet eerder behandeld zijn voor lymeziekte maar bij wie diagnostisch laboratoriumonderzoek de diagnose lymeziekte niet bevestigt. Ook voldoet de gevolgde procedure naar hun mening niet aan de afgesproken doelstellingen en werkwijze. Naar de mening van de patiëntenvereniging wordt de zorg aan lymepatiënten met deze richtlijn niet optimaal vormgegeven.

Doel en doelgroep

Doelstelling

Deze herziening van de richtlijn Lyme-borreliose is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering waarin de werkgroep heeft getracht de impasse rond deze verschillen van inzicht te doorbreken en de wetenschappelijke gegevens, met inachtneming van de argumenten vanuit patiëntenperspectief, op objectieve en genuanceerde wijze te vertalen naar de klinische praktijk. Dat betekent dat de werkgroep zich in de richtlijn voor zover mogelijk baseert op resultaten uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Waar overtuigend en eenduidig onderzoeksmateriaal ontbreekt, heeft de werkgroep met grote inzet getracht ook over de controversiële punten tot consensus te komen. Ten aanzien van de sensitiviteit van serologische testen bij vroege gedissemineerde lymeziekte met langer dan 8 weken bestaande klachten en late lymeziekte (paragraaf 3.1.1) is dit niet gelukt. Ten aanzien van antibiotische behandeling had de NVLP de wens adviezen op te nemen over behandeling van patiënten die niet eerder behandeld zijn voor lymeziekte maar bij wie diagnostisch laboratoriumonderzoek de diagnose lymeziekte niet bevestigt (paragraaf 4.1) en bij patiënten die lymeziekte-geassocieerde klachten hebben zonder organische afwijkingen en al eerder voor lymeziekte zijn behandeld (paragraaf 4.3.5 en 5.3). Er is in de richtlijn geen consensus bereikt over deze onderwerpen. In de genoemde paragraven worden overwegingen voor en tegen behandeling besproken zonder dat een aanbeveling wordt gegeven.     

De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van de preventie, diagnostiek en behandeling van lymeziekte. De richtlijn is geschreven voor en door de zorgverleners in samenspraak met patiënten. De richtlijn biedt aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken of lokale protocollen, hetgeen voor de implementatie bevorderlijk is. 

 

Gebruikers richtlijn

De richtlijn is ontwikkeld voor alle zorgverleners in de eerste en tweede lijn die bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met lymeziekte betrokken zijn zoals: huisartsen, SEH-artsen, internisten, infectiologen, dermatologen, neurologen, kinderartsen, medisch microbiologen, reumatologen, cardiologen, pathologen, bedrijfsartsen, verzekeringsartsen en zorgverleners werkzaam bij de GGD.

Samenstelling werkgroep

Voor de herziening van deze richtlijn is in 2008 een multidisciplinaire werkgroep samengesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met lymeziekte betrokken medische disciplines, vertegenwoordiging van de Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten en adviseurs van  het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (zie ‘Belangenverklaringen’).

Bij het samenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende betrokken verenigingen en instanties, alsmede met een spreiding al dan niet in academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging. Een overzicht van de belangenverklaringen van werkgroepleden over mogelijke financiële belangenverstrengeling is als addendum bij de richtlijn gevoegd. 

 

De werkgroep is als volgt samengesteld:

  • Dr. J.P.J Bakker, Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Dr. D. van de Beek, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Dr. A.H. Brandenburg, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Prof. dr. P.J. van den Broek, voorzitter, Nederlandse Internisten Vereniging 
  • Dr. A.P. van Dam, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Dr. J.J.E. van Everdingen, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Drs. R. Foekens, Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde
  • Dr. R.J. Hassink, Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Dr. P.M. Houtman, Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Prof. dr. P. Portegies, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Drs. A.C. Rönnau, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Drs. C.J.G.M. Rosenbrand, CBO-TNO 
  • Dr. J.F.P. Schellekens, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Dr. H.N. Sno, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Drs. M.V. Starink, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Dr. J.E. van Steenbergen, Centrum Infectieziektebestrijding/RIVM
  • Drs. H.P.J. Stinis,  Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
  • Drs. M.S. Tat, Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
  • Drs. J.J. Tiessen, Vereniging voor Infectieziekten, Sectie Infectieziektebestrijding
  • Dr. D.J. Touw, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Dr. Th.F.W. Wolfs, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Drs. G. Wielink, Nederlands Huisartsen Genootschap

 

Prof Dr B.J. Kullberg en Dr H. ter Hofstede (NIV) hebben zich teruggetrokken uit de voorbereidingscommissie omdat zij de conceptrichtlijn niet konden onderschrijven: met name ten aanzien van de klinische benadering van patiënten met persisterende klachten.

Inbreng patiëntenperspectief

Bij het opstellen van de richtlijn is rekening gehouden met het patiëntenperspectief. In de knelpuntanalyse heeft de betrokken patiëntenvereniging, Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten,  eigen knelpunten ingebracht. De conceptrichtlijn is tevens voorgelegd aan de Nederlandse Vereniging voor Lymepatiënten voor commentaar. 

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de herziening van deze richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en zal er in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. Daarnaast wordt de integrale tekst van de richtlijn op de websites van het CBO en de betrokken beroepsverenigingen geplaatst.

Werkwijze

Werkwijze van de werkgroep

Gezien de omvang van het werk werd een aantal subgroepen gevormd met vertegenwoordigers van relevante disciplines. Er werd in 6 subwerkgroepen gewerkt: klinische uitingen, epidemiologie/profylaxe/preventie, diagnostiek, behandeling, persisterende lymeziekte/postlymeziektesyndroom en arbeid.

Daarnaast zorgde de voorzitter samen met adviseurs van het CBO en een ambtelijk secretaris, voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen. 

De werkgroep heeft gedurende een periode van ongeveer tweeënhalf jaar gewerkt aan de concepttekst van de herziening van deze richtlijn. De subgroepen schreven en beoordeelden de door werkgroepleden en epidemiologen geschreven wetenschappelijke onderbouwingen en formuleerden vervolgens de overige overwegingen en aanbevelingen. Tevens schreven de subgroepen consensusteksten wanneer wetenschappelijk bewijs voor het beantwoorden van de uitgangsvraag ontbrak. De teksten werden tijdens plenaire vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren geaccordeerd. De voltallige werkgroep is 17 maal bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen in onderling verband te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door een redactieteam samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document: de conceptrichtlijn. Deze werd 1 november 2011 aan verenigingen verstuurd voor commentaar. Na verwerking van het commentaar is de richtlijn in juli 2012 door de werkgroep vastgesteld en ter autorisatie naar de relevante beroepsverenigingen gestuurd.

 

Wetenschappelijke onderbouwing

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline, Embase en Psychinfo. Hierbij werd de taal gelimiteerd tot Nederlands, Engels en Duits. Daarnaast werden handmatige zoekacties verricht. Er werd gezocht vanaf 1980 tot 2009. Artikelen van later datum werden wel toegevoegd maar er werd geen systematisch literatuuronderzoek na 2009 gedaan. Als trefwoorden voor de  patiëntenpopulatie in Medline werden gebruikt: de MESH (Medical Subject Heading) termen: Lyme disease, Borrelia infections, Borrelia burgdorferi s.l. Group, Borreliosis, Neuroborreliosis, Lyme Neuroborreliosis, Ticks, Ixodidae, Tick-Toxicoses en als vrije tekstwoorden (lyme or borreliosis), Borrelia en Ixodes.

Belangrijke selectiecriteria hierbij waren: vergelijkend onderzoek met hoge bewijskracht, zoals meta-analyses, systematische reviews, randomized controlled trials (RCT’s) en controlled trials (CT). Waar deze niet voorhanden waren, werd verder gezocht naar vergelijkend cohort onderzoek, vergelijkende patiënt-controle studies of niet vergelijkend onderzoek. De kwaliteit van deze artikelen werd door werkgroepleden en/of epidemiologen beoordeeld aan de hand van ‘evidence-based richtlijnontwikkeling’ (EBRO)-beoordelingsformulieren. Artikelen van matige of slechte kwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs, waarbij de volgende indeling is gebruikt (Tabel 1). De mate van bewijskracht en niveau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende hoofdstukken weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd is daarbij vermeld.

 

Indeling van de onderbouwing naar mate van bewijskracht

(Tabel 1: tabel met niveau van bewijs artikelen en niveau van bewijs van de conclusies)

 

Tabel 1. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies

 

Interventie

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade             of         bijwerkingen,             etiologie, prognose*

A1

Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controle-onderzoek, cohortonderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiëntcontrole-onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Niveau van conclusies

 

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2, met consistent resultaat

2

1 onderzoek van niveau A2 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

De beschrijving en beoordeling van de verschillende artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje ‘Wetenschappelijke onderbouwing’. Het wetenschappelijk bewijs is samengevat in een ‘Conclusie’, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘Conclusie’ in de ‘Overige overwegingen’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur in de context van de dagelijkse praktijk geplaatst en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het bood ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

 

Kosteneffectiviteit

Er is geen kosteneffectiviteitanalyse uitgevoerd.

Volgende:
Evaluatie van een patient met lymeziekte