Een deel van de patiënten die voor lymeziekte worden behandeld, houdt klachten na de behandeling. Hierbij kan het gaan om persisteren van de klachten, tijdelijke vermindering met daarna weer verergering van de klachten, terugkeren van klachten nadat die eerst volledig waren verdwenen of het optreden van nieuwe klachten. Al deze patronen worden hier verstaan onder het houden van klachten na behandeling.

Klachten na vroege gelokaliseerde lymeziekte

Klachten na vroege gedissemineerde lymeziekte

Klachten bij artritis

Klachten bij neuroborreliose

Klachten bij persisterende infecties

Hoe vaak komt het voor?

De vraag hoe vaak het voorkomt dat patiënten na een behandeling voor lymeziekte klachten hebben wordt beantwoord aan de hand van de resultaten van gerandomiseerde onderzoeken waarin verschillende behandelingen met elkaar worden vergeleken, en observationeel onderzoek waarin cohorten van behandelde patiënten worden vervolgd. De vraag wordt beantwoord voor de behandeling van vroege lymeziekte waarbij het in verreweg de meeste onderzoeken gaat om erythema migrans, en voor vroege gedissemineerde lymeziekte, artritis en neuroborreliose. Onderscheid wordt gemaakt tussen falen van de behandeling in de zin dat er na behandeling een recidief of nieuwe manifestatie van lymeziekte is en het optreden of persisteren van niet-specifieke klachten. 

Vroege gelokaliseerde lymeziekte

Zestien onderzoeken zijn beoordeeld waarvan 12 gerandomiseerde onderzoeken (Luger

1995, Breier 1996, Massarotti 1992, Dattwyler 1990, Luft 1996,  Eppes 2002, Barsic 2000,

Wormser 2003, Cerar 2010, Strle 1992, 1993 en 1996) en vier observationele (Hulshof 1997, Lipsker 2002, Nowakowski 2003, Wormser 2005) onderzoeken waren. De follow-up gegevens van met azitromycine behandelde patiënten zijn buiten beschouwing gelaten omdat deze behandeling minder effectief is (Massarotti  1992, Luft 1996). 

In vijf van de 16 onderzoeken wordt geen falen van behandeling waargenomen in de zin van een recidief of nieuwe manifestatie anders dan artralgie (Dattwyler 1990, , Breier 1996, Hulshof 1997,  Lipsker 2002, Nowakowski 2003). 

In negen onderzoeken wordt falen van behandeling beschreven bij 0,5 tot 9% van de patiënten waarbij het gaat om optreden van multipel erythema migrans in 1/220 patiënten behandeld met cefuroxim-axetil of doxycycline (0,5%) (Cerar 2010), meningitis bij 1/180 (0,5%) patiënten behandeld met ceftriaxon of doxycycline (Wormser 2003), nieuwe algemene symptomen (new constitutional symptoms) bij 1/44 (2%) patiënten behandeld met diverse antibiotica  (Eppes 2002), zwelling en pijn van gewrichten, lymfocytaire meningitis of relaps van erythema migrans in 4/103 patiënten (4%) behandeld met amoxicilline  (Luft 1996), persisterend erythema migrans in 11/232 patiënten (5%) en relaps van erythema migrans in 4/105 (4%) patiënten behandeld met ceftriaxon of doxycycline (Luger 1995), meningoradiculitis, facialisparese of artritis in 4/44 (9%) patiënten behandeld met phenoxymethylpenicilline of doxycycline (Strle 1992), meningitis in 2/52 patiënten en artritis in 1/52 patiënten behandeld met doxycycline (totaal 6%) (Strle 1993), artritis of meningoradiculitis in 2/42 (5%)  patiënten behandeld met doxycycline (Strle 1996). Barsic (2000) beschreef twee patiënten met respectievelijk ventriculaire extrasystolen zes maanden  en rechterbundeltakblok 12 maanden na behandeling. Een relatie met de eerder behandelde lymeziekte is niet zeker gemaakt. Massarotti (1992) beschreef twee patiënten met gedissemineerde lymeziekte na behandeling met respectievelijk doxycycline en amoxicilline gecombineerd met probenecid, maar beide patiënten hadden achteraf al een gedissemineerde infectie op het moment dat de behandeling startte. 

Het voorkomen van niet-specifieke klachten als moeheid, spier- en gewrichtspijnen, geheugen- en concentratiestoornissen na behandeling voor vroege lymeziekte is afhankelijk van de tijd die verlopen is na de behandeling. De onderzoeken hanteren verschillende vervolgtijden wat het moeilijk maakt een consistent beeld te krijgen. De eerste drie maanden na behandeling varieert het percentage patiënten met klachten tussen de 0 en 33% (Smith 2002, Gerber 1996, Dattwyler 1990, Luger 1995, Lipsker 2002, Barsic 2000, Wormser 2003). Op zes maanden na behandeling liggen de gerapporteerde percentages van patiënten met klachten tussen de 0 en 0,5% (Eppes 2002, Gerber 1996, Dattwyler 1990). Op 12 maanden na behandeling liggen de percentages tussen de 0 en 20% (Cerar 2010, Aberer 6%, Wormser 2003, Smith 2002, Luger 1995). Drie onderzoeken met een follow-up langer dan 2 jaar rapporteren geen persisterende klachten (Lipsker 2002, Hulshof 1997, Gerber 1996). Alleen Nowakowski (2003) vermeldt op die termijn dat 10% van de patiënten klachten heeft.

Het voorkomen van niet-specifieke klachten na behandeling voor lymeziekte moet worden afgezet tegen het algemeen voorkomen van deze klachten in de populatie. Cerar (2010) heeft daartoe een controlegroep van ‘gezonde’ mensen meegenomen en vond daarin een gelijk percentage aan genoemde klachten als een jaar na behandeling voor lymeziekte.

Vroege gedissemineerde lymeziekte

Een gerandomiseerd onderzoek uit de Verenigde Staten van Amerika ter vergelijking van ceftriaxon en doxycycline voor de behandeling van vroege, gedissemineerde lymeziekte zonder tekenen van meningitis beschrijft 140 patiënten van wie er 133 multipel erythema migrans hadden. Twee patiënten (1,5%) hadden falen van de behandeling zich uitend in een persisteren van een facialisparese en het optreden van een artritis (Dattwyler 1997). De patiënt met facialisparese had geen pleiocytose in de liquor cerebrospinalis en ook na een tweede behandeling met antibiotica persisteerde de parese. Niet voor lymeziekte specifieke klachten werden gerapporteerd bij 7,3 en 5% van de patiënten na respectievelijk 3, 5 en 9 maanden. 

In een onderzoek naar de effectiviteit van een lymevaccin in 10.936 patiënten werden 42 patiënten beschreven met klachten als koorts, malaise, koude rillingen, hoofdpijn of artralgie en seroconversie maar geen erythema migrans (Steere 2003). Veertig patiënten werden behandeld met 3 – 4 weken doxycycline of amoxicillne. Twee patiënten weigerden behandeling. Zeven patiënten (18%) hadden na weken tot maanden nog artralgieën of moeheid. 

Artritis

In een gerandomiseerd onderzoek naar de effectiviteit van doxycycline en amoxicilline wordt bij 9 van de 72 patiënten (12,5%) falen van de behandeling geconstateerd (Steere 1994). Vijf patiënten ontwikkelden een neuroborreliose (6%) en bij vier patiënten (6%) persisteerde de artritis. In een observationeel onderzoek waarin patiënten met verschillende antibiotica werden behandeld hadden 4 van 24 patiënten (17%) een recidief van de artritis binnen 2 maanden (Renaud 2004). In dit cohort hadden 2 patiënten (8%) na een follow-up van ruim 3 jaar klachten van spier- en gewrichtspijnen. Na toepassing van intra-articulaire corticosteroïden en synoviorthese had geen enkele patiënt nog artritis. 

Neuroborreliose

Twaalf onderzoeken geven informatie over het beloop na behandeling voor neuroborreliose. (Kohlhepp 1989, Pfister  1989,1991, Karlsson 1994, Karkkonen 2001, Thorstrand 2002, Borg 2005, Skogman 2008, Ljøstad 2010, Hennigson 2010, Eikeland 2011, Dotevall 1999). Pfister et al. (1991) beschrijven een patiënt die 7,5 maand na behandeling met ceftriaxon voor neuroborreliose, hoofdpijn, koorts en artralgieën had. Uit de liquor cerebrospinalis werd Borrelia burgdorferi s.s. gekweekt. Persisteren van neurologische afwijkingen na behandeling is beschreven bij 9 – 27% van de patiënten (Pfister 1989, 1991, Borg 2005, Dotevall 1999, Ljøstad 2010). Het gaat om persisteren van neuropathie, sensibiliteitsstoornissen en pareses. Klachten als moeheid, pijn, geheugen- en concentratiestoornissen zijn beschreven bij 12 – 32% van de voor neuroborreliose behandelde patiënten een jaar of langer na de behandeling (Karlsson 1994, Karkkonen 2001, Borg 2005, Ljøstad 2010). Skogman et al. (2008) vergeleken het voorkomen van hoofdpijn en malaise in 177 kinderen die voor neuroborreliose waren behandeld, met het voorkomen van die klachten in 174 controlepatiënten die at random werden geselecteerd uit het Zweedse bevolkingsbestand. Blijvende facialispareses kwamen voor bij 11% van de kinderen en niet bij controles. Hoofdpijn en vermoeidheid kwamen vaker voor in de controlegroep waardoor de vraag is of deze klachten moeten worden toegeschreven aan de doorgemaakte neuroborreliose. In een patiënt-controle-onderzoek werden 50 patiënten 27 - 34 maanden na behandeling voor neuroborreliose vergeleken met 50 door de patiënt zelf geselecteerde controlepersonen (Eikeland 2011). Vijfenzestig procent van de patiënten vermeldde volledig genezen te zijn. Beoordeling van de kwaliteit van leven met vragenlijsten liet zien dat de kwaliteit van leven wat betreft fysieke en mentale gezondheid verminderd was in de patiëntengroep. Achtentwintig procent van de patiënten had geringe neurologische afwijkingen. Vermoeidheid was de belangrijkste klacht, terwijl pijn, apathie en depressie laag scoorden in beide groepen.  

Oorzaken

Er zijn verschillende oorzaken mogelijk wanneer een patiënt na behandeling voor lymeziekte klachten houdt. 

• De antibiotische behandeling heeft gefaald doordat het verkeerde middel werd gekozen, de verkeerde dosering werd gegeven, de duur van de behandeling onjuist was, het middel slecht geresorbeerd werd of door gebrekkige therapietrouw van de patiënt of door een niet nader te identificeren oorzaak. Er is sprake van een persisterende infectie. 
• Er is sprake van een re-infectie met Borrelia. 
• Er is traag of niet herstellende restschade.
• Er is een door Borrelia getriggerd, niet-infectiologisch ziektemechanisme (autoimmuun-ziekte). 
• De diagnose lymeziekte was onjuist.  

Persisterende klachten bij lymeziekte

In de discussie over het probleem van de patiënt die klachten houdt na behandeling, speelt het begrip persisterende infectie een belangrijke rol. 

De werkgroep heeft persisterende infectie gedefinieerd als de aanwezigheid van klachten, levende Borrelia burgdorferi s.l. en weefselschade en ontsteking ten gevolge van infectie na behandeling voor lymeziekte. Er is dus sprake van klinisch en microbiologisch falen van de behandeling. Wanneer de patiënt niet is behandeld en klachten lang bestaan en er tekenen van actieve infectie zijn spreekt de werkgroep van chronische infectie.

Microbiologisch falen

Een absoluut zeker bewijs voor microbiologisch falen van behandeling is het kweken van een bacteriestam na antibiotische behandeling, die met typeringsonderzoek identiek is aan de voor de behandeling gekweekte stam. Daarbij dient bovendien zeker te zijn dat de patiënt therapietrouw is geweest. Een alternatieve methode is het aantonen van DNA van de bacterie voor en na antibiotische behandeling, waarbij sequentieanalyse of een andere methode aantoont dat de stammen voor en na behandeling in hoge mate aan elkaar gerelateerd zijn. Tenzij voor en na de behandeling Borrelia burgdorferi s.l. is gekweekt of DNA is aangetoond, is nooit zeker onderscheid te maken tussen persisterende infectie en herinfectie.

Persisterende infectie

Er zijn twee studies waarin een aantal patiënten beschreven wordt met persisterende positieve PCR voor Borrelia burgdorferi s.l., gekoppeld aan klinisch falen van antibiotische therapie. Oksi et al. (1996) beschreven 3 patiënten met persisterende inflammatoire hersenafwijkingen door lymeziekte. Later beschreven zij nog eens 13 patiënten met falende behandeling voor lymeziekte uit een grotere groep van 32 falers uit een cohort van 165 patiënten waarvan er 136 werden getest na behandeling (Oksi 1999). De informatie over de patiënten is onvoldoende om een goed beeld te vormen over de aanwezigheid van ontsteking of weefselschade. Van de 13 beschreven patiënten hadden er 8 een positieve PCR van plasma, 2 een positieve PCR van plasma en een positieve bloedkweek, 1 patiënt had een positieve PCR van plasma en van een biopsie en 1 patiënt had alleen een positieve bloedkweek. Honegr et al. (2004) beschreven 18 patiënten bij wie 4 tot 68 maanden na behandeling uiteenlopende ziekteverschijnselen aanwezig waren die bij lymeziekte zouden kunnen passen al is de informatie hierover erg beperkt. Bij alle patiënten werd in plasma of liquor cerebrospinalis B. burgdorferi s.l. aangetoond met PCR of immuno-elektronenmicroscopie, niet met beide methoden tegelijk. De beschrijving van de PCR is onvolledig en de test op plasma is niet gevalideerd. 

Er zijn enkele publicaties waarin wel met kweek of PCR Borrelia burgdorferi s.l. werd aangetoond na behandeling, maar in geen van deze gevallen is herinfectie met zekerheid uit te sluiten. Preac-Mursic et al. (1989, 1993, 1996) beschreven in totaal 16 patiënten met ziekteverschijnselen na behandeling voor lymeziekte. Bij 12 van hen wordt een positieve kweek gevonden voor Borrelia burgdorferi s.l.. Op grond hiervan lijkt er sprake van persisterende infectie, hoewel bij een aantal patiënten dit op klinische gronden twijfelachtig is. Aangezien bij geen van deze patiënten een isolaat voorafgaand aan behandeling was gekweekt, kon typering niet plaatsvinden en herinfectie dus niet worden uitgesloten. Tien van de patiënten werden behandeld met een antibioticum en therapieduur die nu als inadequaat worden beschouwd. Twee patiënten werden met doxycycline behandeld gedurende 10 dagen, zoals voor erythema migrans nu wordt geadviseerd, maar beide patiënten gebruikten tevens corticosteroïden, wat de effectiviteit van de antibiotische therapie kan hebben verminderd. Liegner et al. (1993) beschreven een patiënt die gedurende 10 dagen voor erythema migrans werd behandeld met tetracycline. Vier maanden later was de huidafwijking nog aanwezig waarop 3 maanden werd behandeld met minocycline. De huidafwijking verbleekte, maar verdween nooit geheel. Drie maanden later had zij opnieuw een huidafwijking suggestief voor erythema migrans. Een PCR van het bloed was bij herhaling positief voor B. burgdorferi s.l., de kweek van de huidafwijking was negatief. De betreffende PCR is niet gevalideerd voor bloed. Hoewel een herinfectie onaannemelijk wordt geacht gezien het verblijf in New York City, komen teken geïnfecteerd met Borrelia burgdorferi s.l. ook in parken van die stad voor (Daniels 1997). Häupl et al. (1993) beschreven een patiënt met artritis, choroiditis, carditis en tendinitis bij wie na langdurig gebruik van antibiotica de tendinitis (‘trigger finger’) persisteerde. PCR en kweek van bij operatie verkregen pees-weefsel waren positief. Bij elektronenmicroscopie werden spirocheten gezien tussen normaal uitziende collageenvezels, en werd invaginatie van fibroblasten door spirocheten gezien.

Twee onderzoekers presenteren patiënten met persisterende artritis na antibiotische behandeling zonder dat zij microbiologisch falen van de behandeling kunnen aantonen (Carlson 1999, Steere 2006). Carlson et al. (1999) beschreven 26 patiënten met persisterende artritis na behandeling. Bij geen van deze patiënten was de PCR op Borrelia burgdorferi s.l. positief zodat het niet zeker is dat hier sprake is van persisterende infectie. Steere et al. (2006) zien bij patiënten bij wie de artritis persisteert dat het aanvankelijke positieve PCR resultaat wel negatief wordt. Wanneer deze patiënten daarna met ontstekingsremmende middelen behandeld worden verdwijnt de artritis.

Postlymeziektesyndroom en postinfectieus syndroom

In het overzicht van mogelijke oorzaken voor het verklaren van aanhoudende  klachten na behandeling voor lymeziekte, is het postlymeziektesyndroom niet genoemd. Het postlymeziektesyndroom gezien als de aanwezigheid van klachten zonder de aanwezigheid van levende bacteriën, weefselschade en ontsteking in het lichaam, valt in de categorie van een postinfectieus syndroom. Een situatie waar bij een infectieziekte wordt gezien als trigger voor de klachten maar er geen sprake is van een persisterende infectie. Het gaat hier niet om een reactie die specifiek aan een bepaald micro-organisme is gebonden. Dit wordt ten onrechte gesuggereerd door het gebruik van de term postlymeziektesyndroom. Wat niet betekent dat de werkgroep van mening is dat aanhoudende klachten niet in het kader van een postinfectieus syndroom kunnen worden verklaard. Wanneer een andere diagnose dan persisterende lymeziekte waarschijnlijker wordt geacht, moet dit worden onderbouwd met argumenten en moet die diagnose volgens de daarvoor geldende criteria worden gesteld.  Een ander probleem is dat het begrip postlymeziektesyndroom in de literatuur verschillend wordt gedefinieerd (Mygland 2010, Bratton 2008, Pfister 2006, Wormser 2006). Hierdoor leidt gebruik van de term postlymeziektesyndroom tot verwarring en misverstanden. Om deze redenen heeft de werkgroep ervoor gekozen het begrip niet te gebruiken.

Analyse van klachten na behandeling voor lymeziekte

Wanneer een patiënt klachten heeft na antibiotische behandeling voor lymeziekte en de follow-up voldoende lang is geweest (paragraaf 4.2), begint een nieuw diagnostisch traject (figuur 4.2). Om te beginnen moet nagegaan worden of er sprake is van een andere diagnose dan lymeziekte. Dat de klachten optreden na behandeling voor lymeziekte maakt niet vanzelfsprekend dat de klachten daarmee te maken hebben. Hierbij moet ook de vraag aan de orde komen of de initiële diagnose lymeziekte op goede gronden was gesteld. Hiertoe moeten de diagnostische overwegingen zoals verwoord in de paragraaf over de initiële diagnose (paragraaf 4.1, kader 4.1 en figuur 4.1), de revue passeren. Zo nodig wordt de diagnose herzien. Ook het patroon van aanhoudende klachten moet bezien worden. Wanneer de antibiotische behandeling geen enkel effect heeft gehad op de klachten, doet dit twijfel rijzen aan de diagnose. Wanneer er bij de behandeling een Jarish-Herxheimer reactie is opgetreden, kan dit de diagnose versterken. Moeilijk is te zeggen wat de betekenis is van verschijnselen die eerst afnemen om daarna weer toe te nemen. Gaat het om somatische verschijnselen dan suggereert dit falen van de behandeling en persisteren van de infectie. Gaat het om niet-objectiveerbare klachten dan kan het moeilijk zijn onderscheid te maken tussen placebo-effect en werkelijk inwerking van het antibioticum op de bacterie. Wanneer er geen andere oorzaak voor de klachten wordt gevonden, is de vraag of de goede behandeling is gegeven: is het juiste middel in de juiste dosering voor de juiste duur voorgeschreven, en is de behandeling ook als bedoeld verlopen? Als dat niet het geval is dan wordt de behandeling herhaald maar nu met een correcte therapie (zie hoofdstuk 5). Als de behandeling juist is geweest komt de vraag of er sprake is van een nieuwe infectie doordat de patiënt opnieuw tekenbeten heeft gehad na beëindiging van de behandeling. Is dat het geval dan kan de patiënt behandeld worden zoals gebruikelijk is voor de vastgestelde afwijking (zie hoofdstuk 5 Behandeling). 

Wanneer er geen herinfectie is komt de vraag wat precies de aard van de aanhoudende klachten is. Als er sprake is van (extra)cutane manifestaties passend bij lymeziekte  wordt de bij de afwijking passende diagnostiek gedaan. Om te spreken van aanwezigheid van extracutane manifestaties passend bij lymeziekte moeten er afwijkingen zijn zoals artritis, carditis of een neurologische aandoening als meningoradiculitis, encefalitis of encefalomyelitis. Zie hoofdstuk 2 Zieketebeelden voor een uitgebreide bespreking van uitingen van lymeziekte. Wanneer er biopsie- of punctiemateriaal beschikbaar is kan geprobeerd worden Borrelia burgdorferi s.l. aan te tonen met PCR of eventueel een kweek (zie hoofdstuk 3 Diagnostiek). Bij de beoordeling moet rekening worden gehouden met het feit dat persisteren van artritis na behandeling ook het gevolg kan zijn van een niet-infectieus mechanisme zoals een auto-immuunproces. Persisterende afwijkingen kunnen ook het gevolg zijn van restschade na een microbiologisch succesvolle behandeling. Bij de analyse moet worden geprobeerd onderscheid te maken tussen deze mogelijkheden. Wanneer een persisterende infectie aannemelijk is, wordt de bij de afwijking passende behandeling gegeven (zie de modules betreffende de Behandeling van lymeziekte).  

Als er sprake is van niet-specifieke klachten die beschreven zijn bij lymeziekte en er geen organische afwijkingen aantoonbaar zijn, dan is het onwaarschijnlijk dat de persisterende klachten het gevolg zijn van een persisterende infectie als gevolg van het falen van de initiële behandeling. Er is sprake van somatisch onvoldoende verklaarde lichamelijke klachten. Onderzoeken naar langdurige behandeling met antibiotica in deze situatie hebben geen effect laten zien van deze behandeling, maar gelet op de methodologische zwakheden van de verrichtte studies is de onwerkzaamheid van antibiotica nog een punt van discussie (zie hoofdstuk 5 Behandeling). Antibiotische behandeling is daarom geen standaardbehandeling voor patiënten die eerder met antibiotica zijn behandeld en persisterende, aspecifieke klachten zonder organische afwijkingen hebben. Patiënten met chronische ziekten of klachten hebben niet alleen fysieke stoornissen maar ervaren soms ook beperkingen op psychologisch, sociaal en praktisch gebied.  Het kan de moeite waard zijn na te gaan of verlichting mogelijk is door het aanpakken van deze factoren.

Binnen de werkgroep bestaat geen consensus over het antwoord op de vraag of al eerder voor lymeziekte behandelde patiënten die chronische lymegeassocieerde klachten zonder aantoonbare organische afwijkingen hebben, in individuele gevallen in aanmerking komen voor antibiotische behandeling. Als argumenten voor een aanbeveling die de mogelijkheid van behandeling in individuele gevallen openlaat zijn genoemd dat met de onderzoeken naar de behandeling met antibiotica in deze situatie, gelet op de methodologische zwakheden (zie hoofdstuk 5) effectiviteit niet is aangetoond maar ook niet uitgesloten en het zekere voor het onzekere nemen of het voordeel van de twijfel geven omdat er geen test is waarmee actieve infectie zeker is uit te sluiten. Genoemd als argumenten om een aanbeveling te formuleren waarin behandeling met antibiotica wordt afgeraden zijn dat niet is aangetoond dat persisterende infectie de oorzaak is voor deze klachten, het niet biologisch plausibel is dat persisterende klachten zonder aantoonbare organische afwijkingen na antibiotische behandeling berusten op persisterende infectie, het ontbreken van bewijs voor effectiviteit en de nadelen van ruimhartig gebruik van antibiotica in de zin van bijwerkingen, ontwikkeling van resistentie en de complicaties van intraveneuze toediening.