Licht traumatisch hoofd/hersenletsel (LTH)

Initiatief: NVN Aantal modules: 17

Stollingbeïnvloedende medicatie bij LTH

Uitgangsvraag

Is het gebruik van de nieuwe antistollingsmiddelen (DOACS), laagmoleculaire heparines in therapeutische doseringen, clopidogrel en combinaties van trombocyten­aggregatieremmers een risicofactor voor het optreden van traumatische intracraniële hemorragische afwijkingen bij patiënten met een doorgemaakt hoofd-/hersenletsel?

Aanbeveling

Beschouw behoudens ASA-monotherapie ieder gebruik van trombocyten-aggregatieremmers of combinaties van trombocytenaggregatieremmers als majeure risicofactor voor het optreden van traumatische intracraniële hemorragische afwijkingen.

 

Beschouw het gebruik van DOAC’s als een majeure risicofactor voor het ontwikkelen van een traumatische intracraniële hemorragische afwijking.

 

Beschouw het gebruik van (laagmoleculaire gewicht) heparines in therapeutische dosering als een majeure risicofactor voor het ontwikkelen van een traumatische intracraniële hemorragische afwijking.

 

Beschouw het gebruik van (laagmoleculaire gewicht) heparines in profylactische dosering niet als een risicofactor voor het ontwikkelen van een traumatische intracraniële hemorragische afwijking.

Overwegingen

De studies ten aanzien van het risico op traumatische intracraniële complicaties hebben een hoge mate van heterogeniteit en betreffen vaak registratiestudies, waarbij alleen patiënten zijn geïncludeerd die in verband met het hoofdtrauma zijn opgenomen in het ziekenhuis. Deze patiënten hebben een verhoogd risico op intracraniële traumatische bloedingen. Samenvattend zijn het andere studiepopulaties dan de patiënten die gemiddeld gezien worden op de spoedeisende hulp. In het algemeen zijn de studies van matige kwaliteit, hetgeen zich vertaalt in conclusies met een zeer lage GRADE-waardering.

 

De literatuur overziende lijkt er ten aanzien van clopidogrel wel een verhoogd risico op het krijgen van een intracraniële traumatische bloeding, gezien de studies van Levine (2012) en van Nishijma (2013).

 

In de studie van Levine (2014) werd een verhoogd risico gevonden op het ontwikkelen van een traumatische complicatie bij gebruik van clopidogrel.

 

In de studie van Nishijma (2013) werd het risico op een traumatische complicatie bij gebruik van clopidogrel vergeleken met het gebruik van warfarine. Er werd een verhoogd risico gevonden van clopidogrel ten opzichte van warfarine. Aangezien warfarine een bekende risicofactor is voor het optreden van traumatische intracraniële afwijkingen lijkt het aannemelijk dat ook clopidogrel een risicofactor is voor het ontwikkelen van een traumatische intracraniële complicatie.

 

In de studie van Brewer (2011) werd een soortgelijke vergelijking gemaakt als in de studie van Nishijma (2013). Deze studie includeerde vanuit het register van een level II traumacentrum (Verenigde Staten) 141 patiënten met een licht traumatisch hoofd/hersenletsel (Glasgow Coma Scale van 15). Patiënten met enige vorm van antistolling (clopidogrel, ASA, warfarine, of een combinatie hiervan) werden met elkaar vergeleken. Er was een verhoogd risico op het krijgen van een traumatische intracraniële afwijking bij clopidogrel monotherapie ten opzichte van warfarine monotherapie (RR = 1,84).

 

Ticlodipine is in een studie (Fabbri (2010); Riccardi (2013)) onderzocht en deze liet een verhoogde odds ratio zien op het ontwikkelen van een traumatische complicatie.

 

Helaas zijn er voor ticagrelor, maar ook voor de DOAC`s en (laagmoleculair gewicht) heparines geen beschikbare studies om een uitspraak te kunnen doen over de invloed van deze middelen op het risico van een intracraniële bloeding.

 

Vanwege de vergelijkbare werking van ticagrelor ten opzichte van clopidogrel en hetzelfde of zelfs verhoogde risico op het krijgen van een niet-traumatische intracraniële bloeding (DiNicolantonio, 2013) beschouwen wij het gebruik van ticagrelor ook als een majeure risicofactor.

 

Ook voor de DOAC’s geldt dat er geen goede onderzoeken beschikbaar zijn om het effect op het risico van intracraniële bloedingen in te schatten. De werkgroep beschouwt de DOAC’s als majeure risicofactor voor het ontwikkelen van een traumatische intracraniële hemorragische afwijking. Hiervoor kiest de werkgroep vanwege het werkingsmechanisme van de DOAC’s die evenals anticoagulantia de stollingsfactoren of enzymen die bij de stolling betrokken zijn beïnvloeden. Daarnaast is deze keuze gebaseerd op casuïstiek en op de klinische ervaring dat DOAC’s een verhoogd risico geven op het ontwikkelen van traumatische intracraniële complicaties (Wassef, 2013). Hetzelfde geldt voor (laagmoleculaire gewicht) heparines in therapeutische doseringen. In profylactische doseringen beschouwt de werkgroep deze middelen niet als een risicofactor voor het ontwikkelen van traumatische intracraniële complicaties.

 

Er zijn onvoldoende studies van goede kwaliteit gedaan om het risico op intracraniële bloedingen van afzonderlijke trombocytenaggregatieremmers of combinaties van trombocytenaggregatieremmers te kunnen beoordelen. Een recente review en meta-analyse (Van den Brand, 2016) laat zien dat trombocytenaggregatieremmers als groep beschouwd geassocieerd zijn met een licht verhoogd risico op intracraniële bloedingen (OR 1,87; 95% CI 1,27-2,74). Deze meta-analyse liet een grote mate van heterogeniteit zien. Als de methodologisch minste studies werden geëxcludeerd, dan werd de odds ratio voor het optreden voor intracraniële complicaties na trauma 2,02.

 

De conclusie van de auteurs was dat er een mogelijk verhoogd risico was op optreden van traumatische intracraniële letsels, maar dat er geen goede prospectieve studies bestaan die deze conclusie ondersteunen.

 

Er zijn vooralsnog geen aanwijzingen dat ASA-monotherapie als risicofactor beschouwd moet worden (Spektor, 2003).

 

Het gebruik van clopidogrel, maar ook van de DOACs neemt verder toe, met name in een kwetsbare patiëntpopulatie zoals ouderen met valrisico. Het benoemen van clopidogrel als een majeure risicofactor voor het ontwikkelen van een traumatische intracraniële bloeding zal, in weerwil van het uitgangspunt van de richtlijn, waarschijnlijk leiden tot een toename van het aantal CT-scans, en niet tot een afname. De richtlijnwerkgroep is zich hier goed van bewust. De klinische ervaring is echter dat er bij relatief veel patiënten die clopidogrel gebruiken traumatische intracraniële afwijkingen worden gevonden. Deze ervaring wordt deels ondersteund door de literatuur, hoewel het bewijs hiervoor laag is.

Onderbouwing

In de huidige Richtlijn Licht traumatisch hoofd-/hersenletsel uit 2010 wordt nog geen melding gemaakt van de nieuwe of directe orale anticoagulantie (DOAC, vooral dabigatran, apixaban en rivaroxaban). Deze middelen worden in toenemende mate voorgeschreven. Ook zijn er meer patiënten die clopidogrel of andere trombocytenaggregatieremmers gebruiken (zoals ticagrelor of ticlodipine), of een combinatie van trombocytenaggregatieremmers.

 

Het krijgen van een traumatische intracraniële complicatie bij het gebruik van vitamine K-antagonisten is verhoogd. De vraag is of dit ook het geval is bij DOAC’s, clopidogrel (of andere trombocytenaggregatieremmers) en een combinatie van verschillende trombocytenaggregatieremmers.

Zeer laag GRADE

De studies laten geen eenduidige resultaten zien met betrekking tot het gebruik van trombocytenaggregatieremmers en het risico op het ontstaan van traumatische intracraniële complicaties.

De richting van het effect gaat van geen effect tot een verhoogd risico van clopidogrel op traumatische intracraniële complicaties .

 

Bronnen (Cull, 2013; Levine, 2014; Nishijima, 2013; Ahmed, 2015; Dunham, 2014; Riccardi, 2013)

 

Zeer laag GRADE

Het relatief risico van clopidogrel op het ontstaan van traumatische intracraniële complicaties is groter dan het risico van warfarine.

 

Bronnen (Nishijima, 2013)

 

Zeer laag GRADE

Het is niet aangetoond dat het gebruik van clopidogrel, al dan niet in combinatie met ASA, een verhoogd risico heeft op het ontstaan van neurochirurgisch te behandelen afwijkingen.

 

Bronnen (Cull, 2013)

Beschrijving studies

Er werd één retrospectieve case control studie (Ahmed, 2015), vier retrospectieve cohortstudies (Cull, 2013; Riccardi, 2013; Levine, 2014; Dunham, 2014) en één prospectieve, observationele, multicenterstudie (Nishijma, 2013) geïncludeerd.

 

De studie van Ahmed (2015) had als doel het identificeren van patiëntencategorieën, risicofactoren en uitkomsten van intracraniële bloedingen na een val vanuit stand. Er werden 163 patiënten vanuit het traumaregister (Verenigde Staten) geïncludeerd, waarvan er 91 (56%; gem. leeftijd 71,5 jaar; 52,7% vrouw) een bloeding lieten zien op de CT-scan en 72 niet (44%; gem. leeftijd 64,4 jaar; 58,3% vrouw). Er wordt tevens weergegeven welk percentage van de patiënten met trombocytenaggregatieremmers een traumatische complicatie kreeg.

 

Cull (2013) includeerde uit het traumaregister en elektronische dossiers (VS) alle patiënten ouder dan 40 jaar met een hoofdtrauma veroorzaakt door een stomp voorwerp (n=1547). Patiënten die warfarine gebruikten werden geëxcludeerd. De patiënten werden in twee groepen verdeeld, patiënten die plaatjesremmers gebruikten (n= 422) en patiënten die deze niet gebruikten (n= 1125). De groep met plaatjesremmers werd nog verder onderverdeeld in soort plaatjesremmer: alleen ASA (n=330), alleen clopidogrel (n=36) en ASA in combinatie met clopidogrel (n= 56). De groep met plaatjesremmers was gemiddeld 10 jaar ouder dan de groep patiënten zonder plaatjesremmers (65,3 jaar versus 56,9 jaar, P<0,001). Omdat de werkgroep alleen geïnteresseerd is in licht traumatisch hoofd/hersenletsel zijn alleen de resultaten van Glasgow Coma Scale 13 tot 15 meegenomen (n totaal = 1362 (wel plaatjesremmers n=388; geen plaatjesremmers n=974)).

 

Riccardi (2013) keek retrospectief naar patiënten ouder dan 65 jaar, die op de spoedeisende hulp beoordeeld zijn en van wie een CT-scan van het hoofd is gemaakt in verband met een licht hoofdtrauma (Italië). De CT-scans werden geanalyseerd en er werd gekeken bij hoeveel patiënten er een intracraniële afwijking te zien was en hoeveel patiënten neurochirurgisch ingrijpen nodig hadden. Tevens is gekeken hoeveel patiënten antistollingsmedicatie gebruikte en wat daarvan het risico was op de uitkomsten.

 

Levine (2014) onderzocht patiënten van 14 jaar en ouder (gemiddelde leeftijd: 37 jaar (range 27 tot 49 jaar; 73,3% man)) die een CT-scan kregen op de spoedeisende hulp vanwege een licht traumatisch hoofd/hersenletsel (Glasgow Coma Scale van 15 bij het eerste onderzoek op de SEH) binnen een tijdsspanne van zes maanden. Patiënten die voor het trauma clopidogrel gebruikten (n=10) werden vergeleken met patiënten die dat niet (n= 648) deden. Patiënten die >1 minuut bewustzijnsverlies hadden werden geëxcludeerd net als patiënten die warfarine gebruikten.

 

Dunham (2014) onderzocht in een observationeel retrospectief onderzoek patiënten met tekenen van extern hoofdtrauma in de leeftijd van 60 jaar of ouder (gem. 78,4 jaar; Duitsland). Traumatische intracraniële complicaties werden gecorreleerd met antitrombotische medicatie. Patiënten die AT-positief waren (patiënten bij wie voor het trauma ASA, clopidogrel, warfarine, of rivaroxaban was voorgeschreven) werden vergeleken met patiënten die AT-negatief waren (patiënten bij wie de medicatie niet was voorgeschreven). In totaal werden 198 patiënten geïncludeerd (AT-positief n= 126; AT-negatief n= 72).

 

Nishijima (2013) onderzocht de incidentie van acute en vertraagde traumatische intracraniële bloedingen bij patiënten met een hoofd/hersentrauma, ontstaan door een stomp voorwerp, die ofwel warfarine ofwel clopidogrel gebruikten.

 

Warfarine (n= 768; 72,2%; gem. 75,3 jaar en 47,1% man) en clopidogrel cohorten (n= 296; 27,8%; gem. 75,7 jaar en 47,3% man) werden prospectief met elkaar vergeleken; patiënten kwamen van twee level I of level II traumacentra (n= 364) en vier algemene ziekenhuizen (n= 700; Verenigde Staten). Het meest voorkomende mechanisme van de verwonding was een val uit stand (n=887; 83,3 %), gevolgd door een directe klap (n= 59; 5,6%) en de botsing met een motorvoertuig (n= 51; 4,8%).

 

Er is geen literatuur gevonden betreffende andere antistollingsmiddelen (DOACS), of (laagmoleculaire) heparines in therapeutische doseringen.

 

Resultaten

Aanwezigheid van traumatische intracraniële complicaties

Trombocytenaggregatieremmers

De studie van Ahmed (2015) laat zien dat in de groep van patiënten met een traumatische intracraniële complicatie na een val vanuit stand (n=91) 34,1% van de patiënten ASA gebruikte, 13,2% clopidogrel, 8,8% een combinatie van ASA en clopidogrel en 9,9% gebruikte coumarine. In de groep van patiënten zonder traumatische intracraniële complicatie na een val vanuit stand (n=72) gebruikte 19,4% van de patiënten ASA, 12,5% clopidogrel, 8,3% een combinatie van ASA en clopidogrel en 9,7% coumarine.

 

Dunham (2014) laat zien dat 72 patiënten van de totaal 198 patiënten een intracraniële bloeding kregen. Bij de AT-negatieve patiënten kregen 23 van de 72 patiënten (31,9%) een intracraniële bloeding en bij de AT-positieve patiënten was dat 49 van de 126 patiënten (38,9%; ASA 42,7%; clopidogrel 50,0%; warfarine of rivaroxaban 28,0%). Geconcludeerd kan worden dat er geen verschil is tussen beide groepen.

 

Vergelijking clopidogrel versus geen clopidogrel

Cull (2013) liet met een OR zien dat er een verlaagd risico is op een intracraniële bloeding bij het gebruik van plaatjesremmers ten opzichte van geen plaatjesremmers (OR 0,86 BI (0,61 tot 1,22)), dit is niet significant. De OR is echter niet als een RR te interpreteren omdat bijna de helft van het totaal aantal patiënten (45,4%) een intracraniële bloeding kreeg (niet zeldzaam), hierdoor is de OR waarschijnlijk een overschatting van de risicoreductie van 14%. Hiernaast is in deze studie selectiebias waarschijnlijk.

 

Levine (2014) heeft gekeken naar de ontwikkeling van een traumatische bloeding op CT van het hoofd, met inbegrip van subdurale, epidurale, intraparenchymale en subarachnoïdale bloedingen. Het bleek dat bij patiënten die voor het ongeluk clopidogrel gebruikten deze bloeding in drie van de tien gevallen (30%) voorkwam en bij de groep die geen clopidogrel gebruikte kwam dit in 14 van de 648 gevallen voor (2,2%) (OR 16,7; 95% BI 1,71 tot 162,7 (gecorrigeerd voor: leeftijd, geslacht, aanwezigheid van trauma boven de sleutelbeenderen, letselmechanisme en gebruik van ASA voor het ongeluk)). Het betrouwbaarheidsinterval rond de odds ratio is erg breed door het kleine aantal patiënten dat clopidogrel gebruikte, dit kan een echte schatting van het effect van clopidogrel bij patiënten met een mild hoofdtrauma beperken.

 

Bij gebruik van ticlopidine, clopidogrel en clopidogrel + ASA

Riccardi (2013) hadden als primaire uitkomstmaat het aantal intracraniële afwijkingen op de CT-scan en secundair keken ze naar het aantal patiënten dat een neurochirurgisch ingrijpen nodig had. Het betrof in totaal 2.149 patiënten (gemiddelde leeftijd: 81 jaar (SD; 7,728), 959 mannen), waarvan er 47 (2,18%) een intracraniële afwijking op de CT-scan lieten zien; drie daarvan hadden tevens neurochirurgisch ingrijpen nodig. Binnen de groep van 2.149 patiënten gebruikten 617 patiënten antistollingsmiddelen. Van de 617 hadden er 22 (3,72%) een intracraniële afwijking op de CT-scan. Gesplitst per medicatiegroep is dat: ticlodipine 5,6% (OR 3,60; 95% CI 1,22-10,63, P=0,0134), clopidogrel + ASA 12,5% (OR 5,67; 95% CI 1,02-72,7, P=0,0173). Tevens laat de studie een verhoging van het aantal intracraniële bloedingen zien in de groep van patiënten tussen de 75 en 80 jaar oud (OR 7,13; P = 0,09).

 

Algemeen

Nishijima (2013) laat de volgende resultaten zien:

 

Totaal

Warfarine gebruik

Clopidogrel gebruik

Prevalentie acute traumatische intracraniële bloedingen

70/1000

37/724; 5,1%

(95% BI: 3,6-7,0%)

33/276; 12,0%

(95% BI: 8,4-16,4%)

Prevalentie vertraagde traumatische intracraniële bloedingen

4/930

4/687; 0,6%

(95% BI: 0,2-1,5%

0/243; 0%

(95% BI: 0-1,5%)

 

Het relatief risico voor het krijgen van een acute traumatische intracraniële bloeding bij het gebruik van clopidogrel is 2,31 (95% BI: 1,48-3,63), p<0,001 ten opzichte van het gebruik van warfarine.

 

Neurochirurgisch te behandelen afwijkingen

Cull (2013) laat uit de multivariate analyse van een groep patiënten die plaatjesremmers gebruikte vergeleken met een controlegroep zonder gebruik van plaatjesremmers een odds ratio (OR) van 0,93 zien met een betrouwbaarheidsinterval (BI) van 0,83-2,28. Dit kan worden geïnterpreteerd als geen verschil in het ontstaan van neurochirurgisch te behandelen afwijkingen tussen patiënten die plaatjesremmers gebruiken en patiënten die geen plaatjesremmers gebruiken. In deze studie is selectiebias waarschijnlijk.

 

Nishijima (2013) toont dat 12 van de in totaal 70 patiënten (17,1%; 95% BI: 9,2 tot 28,0) met een acute traumatische intracraniële bloeding een neurochirurgisch ingrijpen nodig hebben. Bij patiënten die clopidogrel gebruiken is dat zeven op de 33 patiënten met een acute traumatische intracraniële bloeding (21,2%; 95% BI: 9,0 tot 38,9) in vergelijking met de vijf op de 37 patiënten met een acute traumatische intracraniële bloeding die warfarine gebruikten (13,5%; 95% BI: 4,5 tot 28,8).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaten aanwezigheid van traumatische intracraniële complicaties en neurologisch te behandelen afwijkingen, startte op laag gezien alle geïncludeerde studies niet gerandomiseerde (retrospectieve) studies zijn.

 

Daarnaast is de bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘aanwezigheid van traumatische intracraniële complicaties ten opzichte van het gebruik van trombocytenaggregatie­remmers’ verlaagd naar ‘zeer laag’ gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; met name selectiebias in de studie van Cull (2013)); extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid; in de studie van Levine (2014) werden patiënten geïncludeerd van 14 jaar en ouder; de werkgroep had een vooraf vastgesteld minimum leeftijd van 16 jaar en ouder) en imprecisie (klein aantal patiënten).

 

Voor de uitkomstmaat ‘aanwezigheid van traumatische intracraniële complicaties ten opzichte van het gebruik van vitamine K-antagonisten’ is de bewijskracht verlaagd naar zeer laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; met name selectiebias omdat patiënten die warfarine gebruiken zich wellicht meer bewust zijn van het risico op bloeden dat samenhangt met hun medicatiegebruik dan degenen die clopidogrel gebruiken. Daarom kunnen patiënten op warfarine meer geneigd zijn om spoedeisende hulp te zoeken, zelfs bij triviale hoofdtraumata, en daardoor minder ernstig letsel hebben in vergelijking met patiënten met clopidogrel) en imprecisie (klein aantal patiënten door stratificeren).

 

Voor de uitkomstmaat ‘aanwezigheid van traumatische intracraniële complicaties ten opzichte van het gebruik van antistollingsmiddelen (ticlopidine, clopidogrel en clopidogrel + ASA)’ is de bewijskracht verlaagd naar zeer laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; met name selectiebias en imprecisie (klein aantal patiënten).

 

Voor de uitkomstmaat ‘neurologisch te behandelen afwijkingen ten opzichte van het gebruik van antistollingsmiddelen (clopidogrel en clopidogrel + ASA)’ is de bewijskracht verlaagd met twee niveaus naar zeer laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; met name selectiebias en imprecisie (klein aantal patiënten).

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Is er een verhoogd risico van de nieuwe antistollingsmiddelen (DOACS), laagmoleculaire heparines in therapeutische doseringen, clopidogrel en combinaties van trombocytenaggregatieremmers op intracraniële complicaties of neurochirurgisch te behandelen afwijkingen bij patiënten met een doorgemaakt hoofd hersenletsel (ten opzichte van patiënten die deze middelen niet hebben gebruikt)?

 

P patiënten 16 jaar en ouder met een doorgemaakt hoofd hersenletsel;

I aanwezigheid van één van de potentiele risicofactoren (DOAC-gebruik, clopidogrel, ticagrelor, ticlopidine, prasugrel of meerdere trombocyten aggregatieremmers bv. ASA met dipyridamol of heparines);

C afwezigheid van deze risicofactoren;

O aanwezigheid van traumatische intracraniële complicaties of potentieel neurochirurgisch te behandelen afwijkingen.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte de aanwezigheid van traumatische intracraniële complicaties of neurochirurgisch te behandelen afwijkingen voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.

 

Intracraniële afwijkingen

De werkgroep definieerde een absoluut risico van 3% op het krijgen van een intracraniële afwijking als klinisch (patiënt) relevant.

Hierover is uitgebreid gediscussieerd in de werkgroep, in de CHIP-studie (hilton.org.uk/chip-prediction-rule) is 3% als afkappunt gehanteerd; deze heeft de werkgroep overgenomen.

 

Neurochirurgisch te behandelen afwijkingen

De werkgroep definieerde elke toename van het risico op neurochirurgisch ingrijpen als klinisch relevant.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is met relevante zoektermen gezocht naar het risico van de nieuwe antistollingsmiddelen, (laagmoleculaire) heparines, clopidogrel en combinaties van trombocytenaggregatieremmers bij patiënten met een doorgemaakt hoofd/hersenletsel. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 496 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  1. relevant voor beantwoording van de uitgangsvraag;
  2. betreft primair (origineel) onderzoek of systematische review;
  3. studiepopulatie komt overeen met patiëntengroep waarvoor richtlijn bedoeld is;
  4. uitkomstmaten komen overeen met gekozen uitkomstmaten;
  5. observationele studies minimaal gecorrigeerd voor hogere leeftijd en het gebruik van antistollingsmedicatie.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 32 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 25 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en zes studies definitief geselecteerd (Ahmed, 2015; Cull, 2013; Dunham, 2014; Levine, 2014; Nishijma, 2013 en Riccardi, 2013).

 

Zeven onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

  1. Ahmed N, Soroush A, Kuo YH, et al. Risk associated with traumatic intracranial bleed and outcome in patients following a fall from a standing position. Eur J Trauma Emerg Surg. 2015;41(3):307-11. Epub 2014 Jul 24. PubMed PMID: 26037978.
  2. Brewer ES, Reznikov B, Liberman RF, et al. Incidence and predictors of intracranial hemorrhage after minor head trauma in patients taking anticoagulant and antiplatelet medication. J Trauma. 2011;70(1):E1-5. PMID: 20693913.
  3. Cull JD, Sakai LM, Sabir I, et al. Outcomes in traumatic brain injury for patients presenting on antiplatelet therapy. Am Surg. 2015;81(2):128-32. PMID: 25642873.
  4. DiNicolantonio JJ, D'Ascenzo F, Tomek A, et al. Clopidogrel is safer than ticagrelor in regard to bleeds: a closer look at the PLATO trial. Int J Cardiol. 2013;168(3):1739-44. Epub 2013 Jul 29. PubMed PMID: 23907035.
  5. Dunham CM, Hoffman DA, Huang GS, et al. Traumatic intracranial hemorrhage correlates with preinjury brain atrophy, but not with antithrombotic agent use: a retrospective study. PLoS One. 2014;9(10):e109473. PMID: 25279785.
  6. Fabbri A, Servadei F, Marchesini G, et al. Predicting intracranial lesions by antiplatelet agents in subjects with mild head injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010;81(11):1275-9.
  7. Levine M, Wyler B, Lovecchio F, et al. Risk of intracranial injury after minor head trauma in patients with pre-injury use of clopidogrel. Am J Emerg Med. 2014;32(1):71-4. PMID: 24119451.
  8. Nishijima DK, Offerman SR, Ballard DW, et al. Immediate and delayed traumatic intracranial hemorrhage in patients with head trauma and preinjury warfarin or clopidogrel use. Ann Emerg Med. 2012;59(6):460-8.e1-7. PMID: 22626015.
  9. Riccardi A, Frumento F, Guiddo G, et al. Minor head injury in the elderly at very low risk: a retrospective study of 6 years in an Emergency Department (ED). Am J Emerg Med. 2013;31(1):37-41. PMID: 22867821.
  10. Spektor S, Agus S, Merkin V, et al. Low-dose aspirin prophylaxis and risk of intracranial hemorrhage in patients older than 60 years of age with mild or moderate head injury: a prospective study. J Neurosurg. 2003;99(4):661-5. PubMed PMID: 14567600.
  11. Van den Brand CL, Tolido T, Rambach AH, et al. Systematic Review and Meta-Analysis: Is Pre-Injury Antiplatelet Therapy Associated with Traumatic Intracranial Hemorrhage? J Neurotrauma. 2016. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 26979949.
  12. Wassef SN, Abel TJ, Grossbach A, et al. Traumatic intracranial hemorrhage in patients taking dabigatran: report of 3 cases and review of the literature. Neurosurgery. 2013;73(2):E368-73; discussion E373-4. PubMed PMID: 23670031.

Evidence table for intervention studies

Research question: Stolling beïnvloedende medicatie

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Levine et al. 2014

Type of study:

Retrospective cohort study

 

Setting: tertiary care, level 1 adult and paediatric trauma centre in Phoenix, AZ

 

Country: USA

 

Source of funding: not reported

Inclusion criteria:

  • Patients > 14 years
  • Patient who received a head CT in the ED for minor head trauma during a six month span
  • Subjects may or may not have had a brief (<1 minute) loss of consciousness.

 

Exclusion criteria:

  • Subjects with a loss of consciousness >1 minute;
  • Those who had focal neurologic findings or persistent altered mental status.
  • Use of warfarin

 

N total at baseline: 658

Intervention: 10

Control: 648

 

Important prognostic factors2:

Median age (range): 37 (27-49)

Male: 482/658 (73.3%)

Known or presumed brief loss of consciousness: 313/658 (47.6%)

Evidence of trauma above the clavicles: 501/658 (76.1%)

I:78.4 ± 7.6

C: 78.7 ± 8.8

Sex (F/M):

I: 49/61

C: 43/78

History of vascular disease:

I: 70

C: 31

 

Groups comparable at baseline?

Patient who reported pre-injury use of clopidogrel

Patient without pre-injury use of clopidogrel

Length of follow-up:

6 month

 

No Loss-to-follow-up

 

No incomplete outcome data

 

Development of any haemorrhage on head CT, including subdural, epidural, intra-parenchymal of subarachnoid bleeding.

 

I: 3/10 (30%)

C: 14/648 (2.2%)

OR: 16.7; 95% CI 1.71-162.7 (after adjusting for age, sex, presence of trauma above the clavicles, mechanism of injury and pre-injury use of aspirin)

There were relatively few number of patients on clopidogrel, and even fewer with intracranial injuries. à large CI, and thus may limit a true estimation of the effect of clopidogrel in patients with minor head trauma. Nonetheless, it is clear that such an effect exist.

GRADE 1 punt aftrekken

Cull et al. 2013

Type of study:

Retrospective cohort study

 

Setting: trauma registries and electronic

medical records from patient in John H. Stroger

Hospital and Carle Foundation Hospital, two Level I

trauma centers in Illinois.

 

Country: USA

 

Source of funding: not reported

Inclusion criteria:

  • Patients older than 40 years of age
  •  Presenting with BHT from January 1, 2008 to December 31, 2011

Exclusion criteria:

  • patients with incomplete data
  • patients on warfarin therapy

 

N total at baseline:

1547

Intervention: 422 (27%)

Control: 1125 (73%)

 

Aspirin alone: 330 (21%)

Clopidogrel alone: 36 (2%)

Both aspirin and clopidogrel: 56 (4%)

 

Important prognostic factors2:

Mean age: 64 years

Male: 69%

 

Patients who were on APT were approximately 10 years older than those patients

not on APT (65.3 vs 56.9 years old; P < 0.001).

 

GCS

Mild (13-15)

I:388 (91.9%)

C: 974 (86.6%)

Moderate (09-12)

I:14 (3.3%)

C: 36 (3.2%)

Severe (≤8)

I:20 (4.7%)

C: 115 (10.2%)

P = 0.003

patients taking APT (Group 2)

 

Patients in Group 2 were

further categorized by the type of APT they were taking: aspirin alone, clopidogrel alone, or both aspirin and clopidogrel.

patients not taking APT (Group 1)

Length of follow-up:

four year

 

Controlling for age and ISS

 

GCS mild (13-15) (n= 1362)

Incidence of intracranial hemorrhage (ICH)

*OR: 0.86, 95% CI (0.61-1.22)

*Bijna de helft van de personen (45,4 %) had ICH; hierdoor geeft de OR een overschat effect.

 

need for neurosurgical

interventions

OR: 0.93, 95% CI (0.38-2.28)

 

The type of antiplatelet

therapy (aspirin, clopidogrel, or aspirin and clopidogrel)

did not affect the rates of ICH, or neurosurgical

intervention.

 

We defined intracranial hemorrhage as any blood identified on computed tomography scan including subdural hematomas, subarachnoid hemorrhage, and epidural hematomas of intraparenchymal contusions.

Riccardi et al., 2013

Type of study: retrospective study

 

Setting: Emergency Department (ED)

 

Country: Italy

 

Conflicts of interest: not reported

 

Inclusion criteria:

-GSC 15;

-clear dynamics of trauma with exclusion of dangerous events;

-no or minor wounds;

-absence of neurological defects, or history of neurological disease or previous neurosurgical intervention;

-no history of coagulation disorders, and no assumption of oral anticoagulants;

-no symptoms after head injury (except pain in site of injury).

-between April 2004 and April 2010

Exclusion criteria:

-GCS <15;

-Dangerous events fall from height above 1 meter, car, motorcycle of bicycle accidents, pedestrian vs. vehicle collision;

-deep wounds or sign of skull fractures;

-presence of neurological defects (also seizures), previous neurological intervention;

-consumption of oral anticoagulant, history of coagulopathy;

-symptoms related to injury, ie, diffuse headache, vomiting, loss of consciousness after MHI, diplopia, amnesia;

-assumption of alcohol or illicit drugs.,

 

N total at baseline:

2149

 

Antiplatelet therapy: n= 617

 

Important prognostic factors2:

Mean age: 81 years (95% CI 80.96 – 81.62, SD 7.728

Male: n= 959

Female: n= 1190

Time of presentation after injury: 30 minutes – 72 hours

 

Groups comparable at baseline?

 

Patients older than 65 years, evaluated at the ED, on whom a CT scan of the head was performed for head injury.

 

 

1e Any intracranial traumatic findings on CT; n=47 (2.18%)

-subarachnoid haemorrhage n=21

-subdural hematoma n=15

-cerebral contusions n=9

-parenchymal bleeds n= 2

 

1e Any intracranial traumatic findings on CT in population on antiplatelet therapy; n=22/617 (3.72%)

 

Patients with acetylsalicyclic acid

3.31% (OR 2.01, 95% CI 1.07-3.74, P<0.005)

Patients with ticlopindine

5.6% (OR 3.60, 95% CI 1.22-10.63, P=0.0134)

Patients with clopidogrel + acetylsalicyclic acid

12.5% (OR 5.67, 95% CI 1.02-72.7, P=0.0173)

 

Age 65-69.99 years

N= 36

intracranial bleedings: n= 0

Age 70-74.99 years

N= 66

intracranial bleedings: n= 0

Age 75-79.99 years

N= 130

intracranial bleedings: n= 3

Age 80-84.99 years

N= 173

intracranial bleedings: n= 10

Age 85-89.99 years

N= 138

intracranial bleedings: n= 4

Age 90-94.99 years

N= 57

intracranial bleedings: n= 4

Age >95 years

N= 17

intracranial bleedings: n= 1

Increase in the rate of intracranial bleedings in the group of patients between 75 and 79.99 years old (OR 7.13, P=0.09)

 

Pathological findings on CT on patients without antiplatelet therapy

1.63% (OR 2.23, 95% CI 1.25-4.00, P<0.005)

 

2e neurological intervention subsequent to CT scan results; n= 3 (0.14%)

-subarachnoid haemorrhage n=1

-subdural hematoma n=2

 

Ahmed et al. 2015

Type of study: Retrospective case control study

 

Setting: trauma registry (State designated Trauma Center)

 

Country: Washington D.C., USA

 

Conflicts of interest: no conflict of interest

 

Inclusion criteria:

-from January 2001 through December 2008

-patients at State designated Trauma Center who had a FFS

-≥18 years of age

-fell from a standing position and had a CT-scan of the head

 

Exclusion criteria:

-all patients who fell from any height above the ground

-nontraumatic and hypertensive intracranial bleed

 

N total at baseline:

N= 163

I: n= 91

C: n=:72

 

Important prognostic factors2:

Age: I: 71.5

C: 64.4

Female: I: 52.7%

C: 58.3%

Systolic blood pressure:

I: 154.0

C: 143.5

Hypertension:

I: 49.5%

C: 37.5%

Positive CT (=intracranial bleed (ICB) seem on CT scan following a fall from standing)

Negative CT

 

Aspirin

I: 34.1%

C: 19.4%

P: 0.06

Plavix

I: 13.2%

C: 12.5%

P: 0.92

Both aspirin and Plavix

I: 8.8%

C: 8.3%

P: 0.86

Coumadin

I: 9.9%

C: 9.7%

P: 0.82

Blood thinner

I: 41.8%

C: 29.2%

P: 0.13

 

Evaluating potential risk factors which may be associated with the diagnosis of ICB, use of aspirin showed a positive associated with gender was adjusted (OR=2.17, 95% CI [1.06, 4.60] p = 0.04)

Nishijima et al. 2013

Type of study: prospective, observational, multicenter study

 

Settingtwo trauma centers and

four community hospitals in Northern California.

 

Country: USA

 

Conflicts of interest: The sponsors of the study had no role in study design, data collection and analysis, or

manuscript preparation. The corresponding author had full access to all the data and had

final responsibility for the decision to submit for publication.

 

Inclusion criteria:

Between April 2009 and January 2011

Adult (≥ 18 years old) emergency department (ED) patients with blunt head trauma and preinjury

warfarin or clopidogrel use (within the previous seven days)

 

Exclusion criteria:

known injuries transferred from outside facilities;

patients with concomitant warfarin and clopidogrel use

 

N total at baseline:

1064 patients

I: 296 patients (27.8%)

C: 768 patients (72.2%)

 

two American College of Surgeons designated Level 1 or 2 trauma centers: n=364 (34.2%)

four

community hospitals: n= 700 patients (65.8%)

 

mechanism of injury: ground level fall (n=887, 83.3%); direct blow (n=59, 5.6%); motor vehicle collision (n=51,

4.8%).

 

One thousand of the 1064 (94.0%; 95% CI 92.4-95.3%) received a cranial CT during initial ED evaluation.

Clopidogrel

Warfarin

Patients discharged from the ED or admitted to the hospital for less than 14 days received a consented, standardized telephone survey at least 14 days after the index ED visit.

The 14-day follow up was deemed sufficient to identify clinically important delayed tICH.

Repeat cranial imaging was obtained at the discretion of the patients’ treating physicians. If patients were unable to be contacted by telephone survey or the EMR, the Social Security

Death Index was reviewed to evaluate for death.

 

lost to follow-up; n= 4 à none was identified in the Social Security Death Index.

 

Immediate tICH

N=70/1000 on ED CT scan. Clopidogrel: 33/276, 12.0%; 95% CI 8.4-16.4%

Warfarin: 37/724, 5.1%; 95% CI 3.6-7.0%

relative risk = 2.31 (95%

CI 1.48-3.63), p<0.001

 

Follow-up was obtained in 63/64 of patients not

undergoing cranial CT during initial ED evaluation and none was subsequently diagnosed with tICH.

 

Delayed tICH

Clopidogrel: 0/243 (0%; 95% CI 0-1.5%)

Warfarin: 4/687 (0.6%; 95% CI 0.2-1.5%)

Two of these four patients

were deemed non-operable and died from extensive tICH.

 

One additional patient on

clopidogrel died at home from unknown causes eight days after initial ED visit and did not present to hospital at time of death.

 

Neurosurgical intervention

After immediate tICH

Ntotal: 12/70 (17.1%) [95%

CI 9.2 to 28.0]

Clopidogrel: 7/33 (21.2%)

[95% CI 9.0 to 38.9]

Warfarin: 5/37 (13.5%)

[95% CI 4.5 to 28.8]

Blunt was defined as head trauma as any blunt head injury regardless of loss of consciousness (LOC) or amnesia.

 

Immediate tICH à defined as the presence of any intracranial hemorrhage or contusion as interpreted by the faculty radiologist on the initial cranial CT scan.

Patients without a cranial

CT during initial ED evaluation were excluded from the immediate tICH calculation.

 

Delayed tICH à defined as tICH on cranial CT scan, occurring within 14 days after an initial normal CT scan and in the absence of repeat head trauma.

 

Neurosurgical intervention à defined as the use of intracranial pressure monitor or brain tissue oxygen probe,

placement of burr hole, craniotomy/craniectomy, intraventricular catheter, or subdural drain, or the use of mannitol or hypertonic saline.

 

Dunham et al., 2014

Type of study:

retrospective, consecutive investigation

 

Setting:

trauma center

 

Country: Germany

 

Conflicts of interest:

The authors have no support or funding to report.

Inclusion criteria:

age ≥60 years,

fall from standing height or motor vehicular crash, physical evidence

for head trauma (facial fracture, skull fracture, scalp soft tissue

injury, facial soft tissue injury, or cervical spine injury), and trauma center admission.

 

Exclusion criteria:

Not reported

 

N total at baseline:

198 patients

Antithrombotic-Negative: n= 72

Antithrombotic-Positive: n= 126

Intracranial Hemorrhage: n= 72

Intracranial Hemorrhage with Brain Compression: n= 12

 

Age: 78.4 ±10 years.

admission brain CT scan: n= 198

71/72 with ICH had a repeat brain CT (one rapidly progressed to brain death).

AT-positive

(Patients who were prescribed ASA,

clopidogrel, warfarin, or rivaroxaban preinjury).

AT-negative

(Those who were not prescribed these agents)

 

The electronic medical

record was reviewed for patient follow-up, which included rehospitalization,

clinic and office visits, and telephone conversations.

The 3-month GOS was dichotomized into a good-outcome (moderate or minimal-to-no disability) or bad-outcome (death,

vegetative state, or severe disability).

ICH

N= 72/198 (36.4%)

 

AT-positive ICH rate:

38.9% [49/126]; [ASA - 42.7%; clopidogrel - 50.0%; warfarin or rivaroxaban - 28.0%])

AT-negative ICH rate:

31.9% [23/72]; p= 0.3285;

 

ICH Complication

AT-: 1.4%

AT+: 5.6%

P= 0.2623

Neurologic Complication

AT-: 6.9%

AT+: 6.4%

P= 0.8708

ICH-Neurologic Complication

AT-: 6.9%

AT+: 8.7%

P= 0.6574

Bad 3-Month Outcome

AT-: 20.9%

AT+: 17.8%

P= 0.6050

 

ICH (intracranial hemorrhage) was determined to be absent or present and subcategorized as creating or not creating brain compression.

 

ICH complications were the need for craniotomy or

ICH progression.

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

Risk of bias table

 

Pre-intervention

 

At intervention

Post-intervention

 

 

 

Study reference

 

 

Risk of Bias due to confounding1

 

 

Risk of Bias in selection of participants into the study2

Risk of Bias in measurement of exposure3

Risk of Bias due to departures from intended exposure(s)4

Risk of Bias due to missing data5

Risk of Bias in measurement of outcomes6

Risk of Bias in selection of the reported result7

Levine et al. 2014

moderate

 

Confounding expected, all known critically important

confounding domains appropriately measured and adjusted

for

low

 

the controls were sampled from the population that gave rise to the cases

low

 

 

low

 

no information

 

 

low

low

Cull et al. 2013

moderate

 

Reason

Confounding expected, all known critically important

confounding domains appropriately measured and adjusted for

Moderate

 

Reason

Patients from

Trauma registry

low

 

low

No information

No information

 

low

Riccardi et al., 2013

Serious

 

Reason

There is not appropriately adjusted for all potential confounding

Moderate

 

Reason

Patients from

Trauma registry

low

 

low

 

No information

low

 

low

 

Ahmed et al. 2015

Serious

 

Reason

There is not appropriately adjusted for all potential confounding

Moderate

 

Reason

Patients from

Trauma registry

low

 

low

No information

low

low

Nishijima et al. 2013

Low

 

To ensure that differences in outcome between cohorts were not secondary to differences in

injury severity, we performed both stratified and sensitivity analyses.

Low

 

 

low

 

 

low

Moderate

Reason

This was an

observational study, thus CT scans were not obtained on all patients and ethical

considerations prevented CT scanning solely for study purposes. Some patients not undergoing CT scan during initial ED visit potentially had an undiagnosed tICH, although

none was identified in follow-up.

low

low

Dunham et al., 2014

Serious

 

Reason

There is not appropriately adjusted for all potential confounding

Moderate

 

Reason

Patients from

Trauma registry

low

low

Moderate

Reason

Virtually all the relevant data is available for all patients and the quality is typically reliable; however, results for a few variables were not accessible for a minority of patients.

Low

 

We believe that information bias, improper classification of ATexposure

or outcomes, is minimal, because the data quality is

creditable.

low

  1. Is confounding of the effect of the exposure of interest (in other words, intervention or risk factor) unlikely in this study? If not, was all potential confounding appropriately adjusted for? Only in the case of no expected confounding would this item be considered as low risk of bias.
  2. Was selection into the study unrelated to exposure (specifically for case-control studies) or unrelated to outcome (in case of cohort studies)? Specifically for case-control studies, were the controls sampled from the population that gave rise to the cases (or in other words, did the controls originate from the same studybase population)?
  3. Is the exposure status well defined? Could participants have been misclassified as non-exposed or vice versa? If so, was this misclassification related to the outcome? Were data on exposure collected reliably, e.g. avoiding recall bias? Only studies with a well-defined exposure status based solely on information collected at time of the exposure are considered low risk of bias.
  4. Were the critical co-exposures balanced across exposure groups? Or if not, were appropriate adjustment techniques used? Co-exposures refer to the usual care provided to participants. Studies have a low risk of bias if the intervention and comparator groups are implemented over short period, or if subsequent interventions are part of usual care or if the research question relates to the initiation of intervention regardless of adherence. Co-exposures refer to the usual care provided to participants.
  5. Was outcome data and exposure status reasonably complete (> 90% had data on exposure and outcome)? For cohort-type studies: If not, are the proportion of participants and reasons of missing data similar across exposures? For case-control studies: If not, are the proportion of participants and reasons of missing data similar across cases and controls? In the case of missing data, were appropriate statistical methods used?
  6. For cohort-type studies: Was the outcome measured objectively? Were there any systematic errors in measurement of the outcome related to intervention received?

For case-control studies: Was case status based on objective criteria? Was case status applied without knowledge of the exposure status?

  1. Were results selectively reported, meaning results reported on a particular (secondary) outcome, a particular (sensitivity) analysis or in a particular subset/subgroup?

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Albers et al. 2013

VKA en TAI samen als groep beschouwd.

Connolly et al. 2014

Ook patiënten met chronisch SDH, uit tekst niet te achterhalen hoe vaak de bloedingen traumatisch waren

Gaetani et al. 2012

VKA en TAI samen als groep beschouwd

Moore et al. 2012

risico's VKA en TAI niet goed te onderscheiden.

Parra et al. 2013

alleen patiënten met afwijkende scan.

Parris et al. 2007

in artikelen Jones en Ohm relevante uitkomsten, overige uitkomstmaten niet relevant. Hier beter om oorspronkelijke studies te includeren.

Saboori et al. 2007

onduidelijk of het gaat om VKA en/of TAI en in groep bijna 700 patiënten maar 1 met antistolling.

Fabbri et al. 2013

Niet de juiste uitkomstmaten. Tevens wordt de medicatie op één hoop gegooid.

Ivascu et al. 2008

De patiënten zijn geselecteerd op exposure à hiermee wordt de uitkomst beïnvloed.

Ohm et al. 2005

  • Niet de uitkomstmaten van interesse.

Peck et al. 2013

  • Niet de uitkomstmaten van interesse.
  • Selectie patiënten niet gematched of gecorrigeerd voor confounding

Wong et al. 2008

  • De patiënten zijn geselecteerd op exposure à hiermee wordt de uitkomst beïnvloed.
  • Niet de uitkomstmaten van interesse.

Ahmed et al. 2008

  • Niet de uitkomstmaten van interesse.

Batchelor & Grayson 2013

  • Niet de uitkomstmaten van interesse.
  • De studies meegenomen in de meta-analyse zijn apart beoordeeld en indien geschikt meegenomen.

Batchelor & Jinuike 2013

Is geen full tekst; alleen abstract verkrijgbaar. Waarschijnlijk niet gepubliceerde studie.

Fabbri et al. 2010

Er wordt gekken naar mogelijke risicofactoren voor intracraniële afwijkingen bij mild hoofd hersenletsel. De plaatjesaggregatieremmers worden op één hoop gegooid en vermoedelijk betreft het met name ASA (staat vaag beschreven in de discussie van het artikel), tevens excluderen ze Clopidgrel, omdat ten tijde van de studie nog niet op de markt was in Italië.

Connolly et al. 2013

Het is een meta-analyse van RCTs; de zoekstrategie staat niet beschreven, tevens blijkt uit de resultaten dat het alleen gaat om studies waarin ASA wordt vergeleken met placebo. ASA alleen is niet de medicatie van onze interesse.

Falzon et al. 2012

Het betreft hier niet echt een controle groep; ASA of clopidogrel, Warfarine en een combinatie van bovengenoemde worden met elkaar vergeleken. Wij zijn geïnteresseerd in een vergelijking met geen van bovenstaande medicatie; tevens is de inclusie van Warfarine lastig omdat dit de uitkomsten kan vertekenen. Ook is het niet duidelijk of er gecorrigeerd is voor confounding.

Spektor et al. 2003

Het betreft hier een studie naar het risico van intracraniële bloedingen bij patiënten ouder dan 60 jaar met een mild hoofdtrauma. Er wordt echter alleen gekeken naar ASA profylaxe in lage dosering. ASA alleen is niet de medicatie van onze interesse.

Nishijima et al. 2012

Studie naar Warfarine vs. Clopidogrel; recentere versie (2013) van zelfde auteur en onderzoekspopulatie meegenomen. Dat is niet wat we zoeken; Wij zijn geïnteresseerd in een vergelijking met geen medicatie.

Hamden et al. 2014

Het gaat niet over antistollingsmiddelen, maar over de reden van vallen bij ouderen. Tevens blijkt uit de resultaten dat 25.9% van de mensen niet op hun hoofd waren gevallen, dit betreft dus geen hoofdletsel.

Miller et al. 2015

Gaat alleen over Warfarine; is niet de medicatie van interesse.

Smits etal. 2007

Doel van de studie is om prospectief en van buitenaf nationale en internationale richtlijnen over indicatie voor een CT bij patiënten met een mild hoofdletsel te valideren.

Jones et al. 2006

Het betreft severe head injuries; tevens gaat het om repeat cranial surgeries en rebleeds; tevens worden deze resultaten gehaald uit een groep patiënten die met een hoofdletsel en bloeding. Niet de juiste geselecteerde groep patiënten.

Fortuna et al. 2008

Niet de juiste uitkomstmaat.

Brewer et al. 2011

Geen rekening gehouden met confounding, geen resultaat uit de studie te halen omdat het afgezet wordt tegen de verkeerde groep mensen.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-09-2017

Laatst geautoriseerd  : 01-09-2017

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn wordt de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2021 bepaalt het bestuur van de NVN of deze modules nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van het addendum heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd moeten worden die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVN is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling is ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (KIMS-orde) en is gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van dit project is om twee evidence-based richtlijnmodules voor de diagnostiek en behandeling van licht traumatisch hersenletsel te ontwikkelen.

 

Doelgroep

Doelgroep van dit addendum zijn alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met licht traumatisch hoofd/hersenletsel.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van het addendum is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met licht traumatisch hoofd/hersenletsel (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

 

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Dr. K. Jellema, neuroloog, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag, NVN, (voorzitter);
  • Dr. H.P. Bienfait, neuroloog, Gelre Ziekenhuizen, Apeldoorn, NVN;
  • Dr. G. Hageman, neuroloog, MST Enschede, NVN;
  • Dr. R.A. van der Kruijk, neuroloog, Slingeland Ziekenhuis, Doetinchem, NVN;
  • Dr. J. van der Naalt, neuroloog, UMCG, Groningen, NVN;
  • Drs. C.L. van den Brand, SEH-arts, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag, NVSHA;
  • Drs. I. Haitsma, Neurochirurg, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam, NVvN;
  • Drs. L.W. Draijer, huisarts en wetenschappelijk medewerker bij de afdeling Richtlijnontwikkeling en Wetenschap, NHG;
  • Drs. R. De Vos, Anesthesioloog, UMCG, Groningen, NVMMA;
  • Drs. P. Hoenderdaal, patiëntvertegenwoordiger, Hersenletsel.nl

 

Met ondersteuning van

  • Drs. S.B. Muller-Ploeger, Adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventueel belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Achternaam

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Reputatiemanagement

Extern gefinancierd onderzoek

Kennisvalorisatie

Overige belangen

Getekend

Haitsma

neurochirurg Erasmus MC rotterdam fulltime
neurochirurg Albert Schweitzer ziekenhuis, 1,5 dag/week

geen

geen. Deelname commissie IC richtlijn

geen. Deelname commissie IC richtlijn

Deelname commissie IC richtlijn namens NVVN
deelname landelijke werkgroep Neuro IC namens NVVN

deelname Center TBI studie gefinancierd door EU
deelname NetQuRe gefinancierd door hersenstichting

geen

geen

ja 13-10-2016

Bienfait

vice voorzitter BBC neurologie, Nederlandse vereniging van neurologie (onbetaald) Instructeur MedicALS (kleine onkostenvergoeding)

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

ja 25-4-2015

Jellema

neuroloog Haaglanden Medisch Centrum

Docent NeurologicALS (ABCDE cursus voor A(N)IOS

geen

geen

voorzitter werkgroep acute neurologie

participatie in onderzoek waarbij Roche diagnostics tegen gereduceerd tarief kits voor S100B samples beschikbaar stelt

geen

geen

ja 12-10-2016

Van den Brand

SEH-arts KNMG in Medisch Centrum Haaglanden

voorzitter Nederlandse Vereniging van SEH Artsen, NVSHA (tot december 2016) deze functie is onbetaald, wel krijgt het HMC vacatiegeld in ruil voor tijd en ontvang ik reiskostenvergoeding en vergoeding van gemaakte kosten voor bijvoorbeeld congresbezoek. Bestuurslid Spoedeisende Geneeskunde Onderzoek fonds (SGOfnds), hiervoor ontvang ik geen vergoeding, ook geen onkostenvergoeding.

geen

geen

Voorzitter NVSHA
Bestuurslid SGOfonds

Promotieonderzoek op het gebied van licht traumatisch hoofd-hersenletsel, dit onderzoek wordt gefinancierd door de St Jacobus Stichting (een non-profit organisatie). Roche gaat mogelijk onderzoek ondersteunen, d.m.v. het verstrekken van kits voor de bepaling van S100 B tegen gereduceerd tarief. S100B is een biomarker voor traumatisch hersenletsel.

geen

geen

ja 6 -10-2016

Hageman

neuroloog, medisch spectrum Twente, ziekenhuis Enschede

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

ja,27-4-2015

Naalt

neuroloog

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

ja, 19-8-2015

Vos, de

anesthesioloog, medisch manager ambulancezorg

instructeur ATLS, APLS, PHPLS, MIMMS. Voor het geven van deze cursussen wordt een vergoeding ontvangen.

geen

geen

lid protocol-lencommissie AZN, lid werkgroep herziening traumatisch wervelletsel

geen

geen

geen

ja 12-10-2016

Hoenderdaal

vrijwilliger bij patiëntenvereniging Hersenletsel.nl

geen

geen

geen

lid van patiëntenorganisatie tot 2002 als revalidatiearts betrokken geweest bij de doelgroep

geen

geen

geen

ja 15-9-2015

Draijer

wetenschappelijk medewerker NHG
huisarts

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

ja 27-8-2015

Kruijk, van der

ATLS instructeur, medicals instructeur, werkgroepen: niet betaald

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

ja14-9-2015

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van Hersenletsel.nl zitting te laten nemen in de werkgroep. Het concept-addendum is tevens voor commentaar voorgelegd aan de NPCF.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het addendum is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De knelpunten waren de aanleiding voor het ontwikkelen van het addendum bij de richtlijn.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en systematische reviews. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in quality assessment tabellen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden geen kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat het een addendum betreft en de werkgroep geen meerwaarde zag in de ontwikkeling van indicatoren voor een betere implementatie van de aanbevelingen.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Indicaties CT kinderen met LTH