Lichen sclerosus

Initiatief: NVDV Aantal modules: 18

Systemische therapie bij lichen sclerosus

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit van systemische therapie bij LS?

Aanbeveling

Overweeg off-label behandeling met acitretine, ciclosporine, isotretinoïne of methotrexaat bij ernstige, therapieresistente LS onder informed consent.

Overwegingen

De ‘overall’ kwaliteit van bewijs voor behandeling van vrouwen met anogenitale LS met acitretine is laag. Acitretine 30 mg zou de klachten en ernst van LS enigszins kunnen verbeteren maar geeft ook bijwerkingen. [Bousema 1994]

De ‘overall’ kwaliteit van bewijs voor acitretine 35 mg bij mannen met anogenitale LS is redelijk. [Ioannides 2010] Echter niet alle uitkomstmaten werden besproken. Acitretine verbetert de kwaliteit van leven en ernst van lichen sclerosus waarschijnlijk maar geeft ook kans op bijwerkingen. Met dient rekening te houden met adequate (dubbele) anticonceptie tenminste 1 maand voor starten tot 3 jaar na behandeling met acitretine. [SmPC]

 

Er werden geen studies die andere middelen beschrijven geïncludeerd. De enkele studies die andere middelen bespreken betreffen case reports of case series met minder dan tien geïncludeerde patiënten, waardoor een uitspraak over effectiviteit niet mogelijk is. Kreuter et al. beschrijven een kleine studie waarin pulstherapie met orale corticosteroïden wordt gecombineerd met methotrexaat bij 7 patiënten met extragenitale LS. [Kreuter 2009] In de studie van Bulbul et al. is gekeken naar de effectiviteit van ciclosporine in de behandeling van 5 patiënten met vulvaire LS. [Bulbul 2007] Het is de mening van de werkgroep dat deze middelen kunnen worden overwogen als behandeloptie bij ernstige, therapieresistente LS.

 

Het is de mening van de werkgroep dat acitretine kan worden overwogen bij therapieresistente LS. Hoewel er geen studies zijn gevonden waarin gebruik van isotretinoïne of methotrexaat bij patiënten met lichen sclerosus wordt beschreven, is het de mening van de werkgroep dat ook deze middelen overwogen kunnen worden bij therapieresistente LS. Als de patiënt in aanmerking komt voor systemische therapie dient de patiënt naar een gespecialiseerd centrum te worden verwezen.

Onderbouwing

In deze module wordt behandeling met systemische therapie voor patiënten met LS besproken. Het gebruik van systemische therapie voor LS is off label. Er werd volgens de vooraf gedefinieerde inclusiecriteria uitsluitend literatuur over het gebruik van acitretine bij patiënten met LS gevonden. De enkele studies die andere middelen bespreken betreffen case reports of case series met minder dan tien geïncludeerde patiënten, waardoor een uitspraak over effectiviteit niet mogelijk is. Een aantal van deze studies worden kort besproken in de overwegingen.

 

Acitretine is een retinoïd, een synthetisch afgeleide van vitamine A. Het inhibeert de expressie van pro-inflammatoire cytokinen (interleukine-6, migration inhibitory factor-related proteine-8 en interferon-gamma). Het werkt anti-inflammatoir en antiproliferatief, resulterend in normale differentiatie van keratinocyten en normalisatie van het epitheel. Acitretine is zeer teratogeen en is daarom absoluut gecontra-indiceerd voor zwangere vrouwen. Indien een vruchtbare vrouw met dit middel wordt behandeld dient de behandelend arts haar voor te lichten over deze risico’s middels een zwangerschapspreventie programma en dient de vrouw effectieve anticonceptie te gebruiken. Na behandeling met acitretine mag een vrouw pas na drie jaar zwanger worden. [SmPC] Zie voor instructies over gebruik de SmPC tekst via www.geneesmiddeleninformatiebank.nl

 

Naast acitretine worden in de praktijk ook sporadisch methotrexaat en isotretinoïne gebruikt bij patiënten met LS.

 

Isotretinoïne is, net als acitretine, een retinoïd. Het werkt anti-inflammatoir en heeft daarnaast een sterk effect op de talgklieren waarbij het de grootte reduceert en de sebumproductie remt.[SmPC] Ook isotretinoïne is zeer teratogeen en absoluut gecontra-indiceerd bij zwangerschap. Een belangrijk verschil is dat na behandeling met isotretinoïne een vrouw na drie maanden zwanger mag worden in plaats van na drie jaar bij acitretine.

 

Methotrexaat is een foliumzuurantagonist en remt de omzetting van foliumzuur tot tetrahydrofoliumzuur. Aangezien de omzetting van foliumzuur een essentiële stap is in de synthese van nucleïnezuren bij de celdeling, remt methotrexaat de vorming van nieuwe cellen. Het exacte werkingsmechanisme bij lichen sclerosus is onbekend. [SmPC]

Anogenitale LS bij vrouwen

Acitretine 30 mg vs. placebo

 

-

 

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven.

 

Er zijn geen data bekend.

 

 

Laag

 

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van lichen sclerosus volgens patiënten.

 

Acitretine 30 mg zou in vergelijking met placebo LS jeuk- en branderigheidsklachten enigszins kunnen verbeteren volgens de patiënten.

 

Bousema 1994

 

 

Laag

 

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde.

 

Acitretine 30 mg zou meer patiënten die een bijwerking rapporteren kunnen geven.

 

Bousema 1994

 

Laag

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van lichen sclerosus volgens behandelaars.

 

Acitretine 30 mg zou de ernst van lichen sclerosus volgens de behandelaars kunnen verbeteren.

 

Bousema 1994

 

 

Zeer laag

 

Uitkomstmaat: Behandelingstevredenheid volgens patiënten.

 

Acitretine 30 mg zou behandelingstevredenheid volgens patiënten kunnen verbeteren, maar we zijn erg onzeker over dit effect.

 

Bousema 1994

 

 

-

 

Uitkomstmaat: Duur van remissie.

 

Er zijn geen data bekend.

 

Anogenitale LS bij mannen

Acitretine 35 mg vs. placebo

 

Redelijk

 

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven.

 

Acitretine 35 mg verbetert waarschijnlijk enigszins de kwaliteit van leven bij mannen met LS.

 

Ioannides 2010

 

 

-

 

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van lichen sclerosus volgens patiënten.

 

Er zijn geen data bekend.

 

 

Redelijk

 

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde.

 

Acitretine 35 mg geeft waarschijnlijk meer patiënten die een bijwerking rapporteren vergeleken met placebo.

 

Ioannides 2010

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van lichen sclerosus volgens behandelaars.

 

Acitretine 35 mg verbetert de ernst van lichen sclerosus volgens de behandelaars waarschijnlijk.

 

Ioannides 2010

 

 

-

 

Uitkomstmaat: Behandelingstevredenheid volgens patiënten.

 

Er zijn geen data bekend.

 

 

-

 

Uitkomstmaat: Duur van remissie.

 

We zijn onzeker over het effect van acitretine 35 mg op duur van remissie.

Er zijn geen data bekend.

Anogenitale LS bij vrouwen

Er werd één RCT gevonden die het effect van acitretine op vulvaire LS beschrijft. [Bousema 2014] Deze RCT werd reeds in de richtlijn 2012 beschreven, maar werd nu uitgewerkt volgens de GRADE methode. Zie voor karakteristieken van de studies, risico of bias beoordelingen en Summary of Findings de evidence tabellen.

 

Acitretine 30 mg versus placebo

Bousema et al. voerden een dubbelblinde, gerandomiseerde placebogecontroleerde studie uit, waarin acitretine 30 mg werd vergeleken met placebo in patiënten met vulvaire lichen sclerosus gedurende 16 weken. [Bousema 1994] In totaal werden 78 vrouwen geïncludeerd, waarvan 58 postmenopauzaal waren. Van het totale aantal patiënten bleken er 25 niet te voldoen aan de inclusiecriteria voor ernst van de LS. Twaalf patiënten volgden de studie niet tot het einde; zeven vanwege bijwerkingen, twee vanwege onvoldoende resultaat, twee vanwege weigering verder mee te werken en één patiënt was lost-to-follow-up. Uiteindelijk werden er 22 patiënten in de behandelgroep en 24 in de placebogroep geëvalueerd. Bij bijwerkingen kon de dosis verlaagd worden naar 20 mg. Beschreven uitkomstmaten zijn symptoomverbetering (pijn en jeuk; score 0-3, lager is beter), aantal responders (daling van minstens 2 punten in één van de symptomen zonder verslechtering van het andere symptoom, en een daling van tenminste één punt in twee klinische kenmerken (atrofie, hyperkeratose, secundaire kenmerken) zonder verslechtering van het andere kenmerk, en geen toename van de laesie), bijwerkingen en behandeltevredenheid (compleet tevreden, gedeeltelijk tevreden, niet tevreden, niet ingevuld). De resultaten van patiënten met dosisverlaging tot 20 mg worden niet separaat weergegeven.

 

Verandering in kwaliteit van leven

Deze uitkomstmaat werd niet beschreven in de studie.

 

Verandering in ernst van lichen sclerosus volgens patiënten

In de acitretinegroep hadden alle patiënten (n=22) een verbetering in symptomen voor jeuk, vergeleken met 79% (n=19) van de patiënten in de placebogroep (RR 1,25; 95% BI 1,01 tot 1,56). Wat betreft branderigheid symptomen hadden alle patiënten in de acitretinegroep een verbetering tegenover 85% (n=17) in de placebogroep (RR 1,17; 95% BI 0,95 tot 1,43). Kwaliteit van bewijs is laag. Er werd afgewaardeerd voor risico op bias vanwege incomplete uitkomsten en omdat randomisatie was uitgevoerd voorafgaand aan de controle van inclusiecriteria. Voor de verschillende uitkomsten is het totale aantal patiënten verschillend. Het is onduidelijk op basis van welke eigenschappen de analysegroepen zijn samengesteld. De methode van randomisatie werd niet genoemd. Tevens werd er afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid vanwege het lage aantal patiënten.

 

Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

De behandeling werd onderbroken bij zeven patiënten (6 in de acitretinegroep en 1 in de placebogroep) vanwege bijwerkingen. Bij 26 patiënten in de acitretinegroep werd de dosis verlaagd naar 20 mg vergeleken met 3 patiënten in de placebogroep. Alle patiënten in de acitretinegroep en 56% van de patiënten in de placebogroep hadden last van tenminste één bijwerking (RR 1,76; 95% BI 1,33 tot 2,31). Veel genoemd zijn cheilitis, droge huid, peeling en haarverlies. Kwaliteit van bewijs is laag. Er werd afgewaardeerd voor risk of bias (randomisatie uitgevoerd na inclusie) en onnauwkeurigheid (laag aantal patiënten).

 

Verandering in ernst van lichen sclerosus volgens behandelaars

Het aantal responders in de acitretinegroep was 14 (64%) vergeleken met 6 (25%) in de placebogroep (RR 2,55; 95% BI 1,19 tot 5,45). De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd wederom afgewaardeerd voor risk of bias (randomisatie uitgevoerd na inclusie) en onnauwkeurigheid (laag aantal patiënten).

 

Behandelingstevredenheid volgens patiënten

In de acitretinegroep was 38% van de patiënten compleet tevreden vergeleken met 18% in de placebogroep (RR 2,14; 95% BI 0,98 tot 4,67). Dit verschil tussen beide groepen was statistisch significant (p<0,05) volgens de onderzoekers. Dit blijkt niet uit het 95%-betrouwbaarheidsinterval dat een RR van 1 (geen verschil in effect) omvat. Kwaliteit van bewijs is zeer laag. Er werd afgewaardeerd voor risico op bias (randomisatie uitgevoerd na inclusie) en twee levels voor onnauwkeurigheid (laag aantal patiënten en breed betrouwbaarheidsinterval).

 

Duur van remissie

Deze uitkomstmaat werd niet beschreven in de studie.

 

Anogenitale LS bij mannen

Er werd één RCT gevonden over systemische therapie bij mannen met genitale LS. [Ioannides 2012] Deze RCT werd reeds in de richtlijn van 2012 beschreven maar werd opnieuw uitgewerkt middels de GRADE methode.

Zie voor karakteristieken van de studies, risico of bias beoordelingen en Summary of Findings de evidence tabellen.

 

Acitretine 35 mg vs. placebo

De RCT van Ioannides et al. beschrijft het effect van acitretine voor de behandeling van lichen sclerosus bij 51 mannen met ernstige lichen sclerosus. [Ioannides 2010] De patiënten werden gerandomiseerd in een 2:1 ratio: 34 mannen kregen eenmaal daags gedurende 20 weken 35 mg acitretine, 17 mannen kregen placebo. Tijdens follow-up was er in beide groepen één uitvaller, beide patiënten ondergingen chirurgische behandeling voor LS.

Beschreven uitkomstmaten zijn kwaliteit van leven gemeten middels de DLQI, een Total Clinical Score (TCS) (som van score 0-6 voor symptomen, klinische kenmerken en grootte van de laesies, max. 18, lager is beter) en bijwerkingen.

 

Verandering in kwaliteit van leven

De kwaliteit van leven gemeten middels de DLQI van de patiënten was na 20 weken 6,76 in de behandelgroep in vergelijking met 10,63 in de placebogroep (MD –3,87; 95% BI -5,68 tot -2,06). Hiermee wordt de minimal important difference (MID) van tenminste 4 punten net niet gehaald. [Basra 2015] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid vanwege een klein aantal patiënten.

 

Verandering in ernst van lichen sclerosus volgens patiënten

Deze uitkomstmaat werd niet beschreven in de studie.

 

Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

In de acitretinegroep had 75,8% van de patiënten last van cheilitis, 48,5% peeling, 30,3% pruritus, 24,2% paronychia, 21,2% haaruitval, 21,2% rhinitis, 9,1% gastro-intestinale klachten, 42,4% milde hyperlipidemie en 27,3% lichte leverenzymen stijging. In de controlegroep had 25% gastro-intestinale klachten, 18,8% hoofdpijn, 12,5% pruritus, 12,5% vermoeidheid, 12,5% duizeligheid en 6,3% artralgie. In totaal werden er 99 bijwerkingen gerapporteerd in de acitretinegroep tegenover 14 in de placebogroep. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid vanwege een klein aantal patiënten.

 

Verandering in ernst van lichen sclerosus volgens behandelaars

De gemiddelde TCS na 20 weken was in de acitretinegroep lager en dus beter dan in de controlegroep (4,55 in vergelijking met 9,31; MD -4,76; 95% BI -6,88 tot -2,64). Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid vanwege een klein aantal patiënten.

 

Behandelingstevredenheid volgens patiënten

Deze uitkomstmaat werd niet beschreven in de studie.

 

Duur van remissie

Van de patiënten die complete respons bereikten behield 42% deze ook gedurende de langere follow-up tot 36 weken. De rest van de groep kreeg weer klachten na initiële remissie. Er vond voor deze uitkomstmaat geen vergelijking plaats met de placebogroep. Derhalve wordt er ook geen conclusie aan verbonden.

Om de uitgangsvraag te beantwoorden is de volgende PICO opgesteld:

 

P: Patiënten met lichen sclerosus

I: systemische therapie

C: Geen behandeling, placebo behandeling, (alle) andere behandelingen voor lichen sclerosus.

O: zie hieronder.

 

Uitkomstmaten

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt en hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Primair:

  • Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie (cruciaal)
  • Verandering in ernst van lichen sclerosus volgens patiënten aan het eind van de studie (cruciaal)
  • Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)

Secundair:

  • Verandering in ernst van lichen sclerosus volgens behandelaars aan het eind van de studie (belangrijk)
  • Behandelingstevredenheid volgens patiënten (belangrijk)
  • Duur van remissie (belangrijk)

 

Voor lichen sclerosus bestaan nog geen gevalideerde, gestandaardiseerde meetinstrumenten voor effectiviteit.

 

Zoekstrategie

Er werd een systematische zoekstrategie uitgevoerd in de elektronische databases Embase en Medline. Zie voor de zoekstrategie de zoekverantwoording. Zie voor een overzicht de Verantwoording, onderdeel werkwijze.

 

Studies werden geïncludeerd wanneer volwassen deelnemers gediagnosticeerd waren met lichen sclerosus, wanneer het middel in Nederland beschikbaar is en wanneer de gedefinieerde uitkomstmaten werden beschreven. De uitkomst werd idealiter gemeten na 3 en 6 maanden, maar studies met een andere follow-up duur zijn ook geïncludeerd als indirecte vorm van bewijs. Studies met een follow-up van 12 maanden of langer werden geïncludeerd bij het onderdeel ‘Onderhoudstherapie’. Primair werden er RCT’s geïncludeerd. Observationele studies werden alleen geïncludeerd indien er gebruikte middelen werden beschreven die in de Nederlandse praktijk worden gebruikt waarvan geen RCT’s beschikbaar waren.

 

Er werden in totaal 8 studies geïncludeerd op basis van titel/abstract. Er werden 6 studies geëxcludeerd op basis van full text. Specifieke redenen voor exclusie zijn benoemd in de exclusietabel bij de evidence tabellen. De geïncludeerde RCT’s werden reeds in de richtlijn 2012 beschreven maar zijn opnieuw uitgewerkt middels de GRADE methode.

Alle gerandomiseerde studies zijn beoordeeld op risk of bias middels de Cochrane Risk of Bias Tool. [Higgins 2016] De bewijskracht van de uitkomsten is beoordeeld volgens GRADE. Niet-vergelijkende observationele studies worden niet middels GRADE beoordeeld, deze worden separaat beschreven. Observationele studies zijn beoordeeld op risk of bias middels de Newcastle-Ottawa Quality Assessment. [Wells 2013] Zie voor de risico op bias beoordelingen de evidence tabellen.

  1. Basra MKA, Salek MS, Camilleri L, Sturkey R, Finlay AY. Determining the Minimal Clinically Important Difference and Responsiveness of the Dermatology Life Quality Index (DLQI): Further Data. Dermatology 2015;230:27–33.
  2. Bousema MTR. Acitretin in the treatment of severe lichen sclerosus et atrophicus of the vulva: A double-blind, placebo-controlled study. J Am Acad Dermatol 1994; 30: 225-35 31.
  3. Bulbul BE, Turan H, Tunali S, Toker SC, Saricaoglu H. Open-label trial of cyclosporine for vulvar lichen sclerosus. J Am Acad Dermatol 2007; 57: 276-8.
  4. Higgins JPT, Sterne JAC, Savović J, Page MJ, Hróbjartsson A, Boutron I, Reeves B, Eldridge S. A revised tool for assessing risk of bias in randomized trials In: Chandler J, McKenzie J, Boutron I, Welch V (editors). Cochrane Methods. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 10 (Suppl 1).
  5. Ioannides D, Lazaridou E, Apalla Z, Sotiriou E, Gregoriou S, Rigopoulos D. Acitretin for severe lichen sclerosus of male genitalia: a randomized, placebo controlled study. J Urol 2010; 183: 1395-9.
  6. Kreuter A, Tigges C, Gaifullina R, Kirschke J, Altmeyer P, Gambichler T. Pulsed high-dose corticosteroids combined with low-dose methotrexate treatment in patients with refractory generalized extragenital lichen sclerosus. Arch Dermatol. 2009 Nov;145(11):1303-8.
  7. Wells G, Shea B, O’Connell D, Peterson J, Welch V, Losos M, Tugwell P: The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomised studies in meta-analyses. 2013. Laatst geraadpleegd 20-08-2019 via http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp

Study reference

 

Study characteristics

Patient characteristics1

Intervention (I)

Comparison / control (C) 2

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 3

Comments

Bousema 1994

Type of study:

RCT

 

Setting: 5 centres

 

Country: Netherlands, France, Turkey, Finland

 

Source of funding:

Roche International Clinical Research

Center, Strasbourg, France.

Inclusion criteria:

Women, 18 to 80 years of age, with severe, histologically

confirmed LSA of the vulva.

The disease had to be present for at least 3 months before entry into the study and refractory to previous treatment. Women

of childbearing potential were included only if the

pregnancytest before participation was negative and if they agreed to use an effective contraceptive

method during and for at least 2 months after termination of treatment. During the study, the posttherapy

contraception period was extended to 2

years because of new findings on the possible metabolic

conversion of acitretin into etretinate.

 

Exclusion criteria:

severe hepatic, renal,

cardiovascular, metabolic (hypertriglyceridemia

or hypercholesterolemia), or neurologic

disease.

 

N total at baseline: 78

25 pt did not meet inclusion criteria for required intensity.

I: 39

C: 39

 

Efficacy population:

I: 22

C: 24

 

Patients were randomly allocated.

 

Important prognostic factors1:

Of these 78 women, 58 were postmenopausal.

 

Groups comparable at baseline?

Yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

acitretin (30 mg) once daily for 16 weeks. After 4 weeks, the dose could be reduced to 20 mg in case of adverse reactions.

 

only emollient ointments and nonalkaline anti-septics were allowed for local treatment during the study.

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Placebo 1dd, identical capsules

 

Length of follow-up:

16 weeks

 

The standard efficacy population included patients

with more than 12 weeks of treatment and patients

who had stopped treatment before this time point

because of lack of efficacy.

 

All 78 patients were included in the tolerability

evaluations as well as in the overall assessment of

treatment.

 

Loss-to-follow-up:

12 did not complete the study:

seven because of adverse reactions, two (receiving

placebo) because of insufficient therapeutic response,

two patients refused to continue, and one patient receiving

acitretin did not appear at the week 16 visit

 

Incomplete outcome data:

Signs and symptom scores were only displayed if the parameter was present at baseline.

 

 

 

Outcome measures and effect size (include 95% CI and p-value if available):

 

Symptoms: improvement at least one grade (scale 0-3, lower is better):

Pruritus:

I: 22 (100%)

C: 19 (79%)

(P<0.05)

Burning:

I: 18 (100%)

C: 17 (85%)

(non-significant)

 

Signs (scale 0-3, lower is better): improvement at least one grade;

Atrophic features:

I: 19 (86%)

C: 13 (54%) (P<0.05)

Hyperkeratotic features:

I: 16 (76%)

C: 6 (27%) (P<0.05)

Secondary features:

I: 12 (57%)

C: 9 (39%)

(non-significant)

 

Responder: defined as a patient who showed a decrease of at least two grades in one of the symptoms (pruritus or

burning), without any worsening in any other symptom, a decrease of at least one grade in two of the

signs (atrophy, hyperkeratosis, and secondary features)

without any worsening in the other sign, and

no increase in the extent of the lesions:

I: n=14 (64%)
C: n=6 (25%)

 

Adverse events:

No of pt who experienced at least one adverse event:

I: 100%

C: 56%

Cheilitis and

dry skin were noted in all patients who had received acitretin and in one third of patients who received

placebo. The most bothersome adverse reaction that occurred in the acitretin-treatment group was severe

peeling of the palms and the sales (11 patients). The

frequency of increased hair loss was higher in the acitretin-treatrnent group (23 patients) than in the placebo-treatment group (2 patients).

 

6 pt stopped treatment in acitretin group due to AEs:

Abnormal hepatic tests (n=1), hypertriglyceridemia (n=1), abdominal pain (N=1), dizziness (n=1), hemorrhoidal pain (n=1), increased hair loss (n=1).

 

1 pt stopped placebo treatment due to AEs: hypertriglyceridemia

 

The daily dose had to be reduced in 26 patients in

the acitretin-treatment group and in three patients

in the placebo-treatment group.

 

Treatment satisfaction (scale completely satisfied, partially satisfied, not satisfied, not done): no pt completely satisfied:

I: 15 (38%)

C: 7 (18%)

Small number of patients

 

Method of randomization not mentioned.

(study not in clinical trial registry)

Randomization was performed before inclusion criteria were checked. >high RoB

 

High number of drop outs; efficacy population without pt who followed <12 weeks of treatment and pt who stopped because of lack of efficacy. This might influence the efficacy scores.

 

Unclear if the 26 patients with dose reduction were in efficacy analyses

Ioannides 2010

Type of study:

RCT

 

Setting: two centres

 

Country: Greece

 

Source of funding: not mentioned.

Inclusion criteria:

histologically confirmed,

severe genital LS, resistant to topical treatment with ultra

potent steroids (at least 1 therapeutic cycle of 3

months) and age older than 18 years. Severe LS was

arbitrarily defined as a TCS of 9 or greater

 

Exclusion criteria:

renal or hepatic function impairment,

alcohol consumption, metabolic disorders (intractable

hyperlipidemia, diabetes mellitus), history of

pancreatitis and hypervitaminosis A. Patients on medications

that interact with retinoids or interfere with the immune system were also excluded from study.

 

N total at baseline: 51

Intervention: 34

Control: 17

 

A total of 49

patients (33 of the acitretin and 16 of the controls)

completed the study and were eligible for statistical

analysis.

 

Important prognostic factors1:

Patient age was between 39 and 74

years (mean SD 56.56 -11.419) for the control

group, and between 38 and 75 years (57.79 - 10.585)

for the treatment group.

 

Groups comparable at baseline?

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Acitretin 35 mg 1dd for 20 weeks

 

Topical emollient was allowed. All previous medications for LS were discontinued

at least 30 days before baseline

Describe control (treatment/procedure/test):

 

 

Placebo capsules identical in size and color to the acitretin.

Length of follow-up: 36 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N=1 (surgical treatment)

 

Control:

N=1 (underwent surgical treatment)

 

Incomplete outcome data:

The withdrawn pt were not included in analyses.

 

 

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Complete response:

I: N=12 (33%)

C: N=1 (6.3%)

 

Total clinical score (TCS represented the sum of 6 different rates which were the result of the assessment

of 3 individual parameters (symptoms, signs, extent of lesions); range 0-18.

Mean (SD) at baseline:

I: 9.39 (0.747)

C: 9.25 (0.577)

 

Mean at 16 weeks:

I: 4.55 (SD 3.969, 95% CI 3.14–5.95).

C: 9.25 (SD 1.732, 95% CI 8.33–10.17)

 

Mean at 20 weeks:

I: 4.55 (SD 3.969, 95% CI 3.14–5.95).

C: 9.31 (SD 3.321, 95% CI 7.54 –11.08)

 

Mean TCS of the

acitretin group at a 0.05 level of significance was

significantly lower than that of the control group

at week 20 [t (47) = -4.146, p = 0.00 <0.5].

 

Quality of life (DLQI):

Baseline (mean, SD):

I: 12.27 (2.335)
C: 11.94 (2.407)

 

16 weeks:

I: 8.12 (2.619)

C: 11.13 (2.277)

 

20 weeks:

I: 6.76 (SD 3.913, 95% CI 5.37–8.15)

C: 10.63 (SD 2.482, 95% CI 8.85–2.40)

 

Adverse events:

No severe AEs. Total No of AEs for each group not reported.

Bias during clinical evaluation considering the expected side effects of acitretin.

 

Blinding:

Same masked physician recorded disease severity at every visit.

 

An individual not

involved in the trial performed randomization using a

computer generated randomization scheme.

 

The control

group received placebo capsules identical in size and color to the acitretin.

 

Small number of pt

 

Risk of bias tabellen

Vulvar LS

Study reference

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Random sequence generation (selection bias)2

 

 

(high/unclear/low risk)

Allocation concealment (selection bias)3

 

 

(high/unclear/low risk)

Blinding of participants and personnel (performance bias)4,6

All outcomes

 

(high/unclear/low risk)

Blinding of outcome assessor (detection bias)5,6

All outcomes

 

(high/unclear/low risk)

Incomplete outcome data (attrition bias)7

All outcomes

 

 

(high/unclear/low risk)

Selective reporting (reporting bias)8

 

 

 

(high/unclear/low risk)

Other bias9

 

 

 

 

(high/unclear/low risk)

Total RoB

Bousema 2014

Method of randomization not mentioned.

Unclear

 

Unclear

 

Patients were randomly allocated. Method not described.

Low risk

 

Placebo capsules were identical as acitretin capsules.

Unclear

High risk of bias

 

High number of drop outs; efficacy population without pt who followed <12 weeks of treatment and pt who stopped because of lack of efficacy. This might influence the efficacy scores.

Unclear if patients with dose modification were included in efficacy analyses.

Unclear

Low risk

 

Only emollient ointments and nonalkaline anti-septics were allowed for local treatment

during the study. This might not influence treatment efficacy.

High RoB

 

Male genital LS

Study reference

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Random sequence generation (selection bias)2

 

 

(high/unclear/low risk)

Allocation concealment (selection bias)3

 

 

(high/unclear/low risk)

Blinding of participants and personnel (performance bias)4,6

All outcomes

 

(high/unclear/low risk)

Blinding of outcome assessor (detection bias)5,6

All outcomes

 

(high/unclear/low risk)

Incomplete outcome data (attrition bias)7

All outcomes

 

 

(high/unclear/low risk)

Selective reporting (reporting bias)8

 

 

 

(high/unclear/low risk)

Other bias9

 

 

 

 

(high/unclear/low risk)

Total RoB

Ioannides 2010

An individual not

involved in the trial performed randomization using a

computer generated randomization scheme.

Low risk

 

 

Low risk

Low risk

 

The control

group received placebo capsules identical in size and color to the acitretin.

Low risk

 

Same masked physician recorded disease severity at every visit. Considering the expected side effects of acitretin, the observer might have been biased.

High risk

 

The withdrawn pt were not included in analyses (n=2).

Unclear risk

Low risk

 

Topical emollient was allowed. All previous medications for LS were discontinued

at least 30 days before baseline

Low RoB

 

Exclusies na full tekst screening:

Artikel

Reden van exclusie

Baggish 2006

Ongeschikte uitkomstmaten, niet-vergelijkende studie

Basak 2002

Case report

Buxton 1990

Para-aminobenzoaat, middel niet in NL, observationeel

Formiga 2014

Geen full tekst

Romppanen 1987

Geen full tekst, ongeschikte uitkomstmaten o.b.v. abstract

Shelley 2006

N<10 voor de verschillende therapeutische opties en per geslacht

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 18-03-2021

Laatst geautoriseerd  : 18-03-2021

De richtlijn Lichen Sclerosus 2021 betreft een modulaire herziening van de oorspronkelijke richtlijn uit 2012. Voor het herzien van deze richtlijn is de werkgroep uit 2012 deels in stand gehouden. De werkgroep werd opgesteld voor de richtlijnen Lichen Sclerosus en Lichen Planus tezamen. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Zie voor een toelichting van de werkwijze van de richtlijn 2012 en de modulaire herziening onder het kopje ‘Werkwijze’. De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Urologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Seksuologie
  • Huidpatiënten Nederland
  • Stichting Lichen Sclerosus
  • Nederlandse Vereniging voor Vulva Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Bekkenfysiotherapie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over Lichen Sclerosus is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met lichen sclerosus.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met lichen sclerosus, bijvoorbeeld dermatologen, gynaecologen, pathologen, urologen, kinderartsen, allergologen, MDL-artsen, huisartsen, geregistreerde seksuologen, geregistreerde bekkenfysiotherapeuten, verloskundigen, psychologen en verpleegkundigen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl) en zal er informatie op www.thuisarts.nl verschijnen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met lichen sclerosus en patiënten vertegenwoordiger(s) [Stichting Lichen Sclerosus] (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabel hieronder).

Participerende verenigingen zijn:

  • Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)
  • Nederlandse Vereniging van ZiekenhuisApothekers (NVZA)
  • Nederlandse Vereniging voor Bekkenfysiotherapie (NVFB)
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
  • Nederlandse Vereniging voor Seksuologie (NVVS)
  • Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)
  • Nederlandse Vereniging voor Vulva Pathologie (NVvVP)
  • Stichting Lichen Sclerosus (SLS)
  • Huidpatiënten Nederland (HPN)
  • Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN)

Zorgverzekeraars Nederland (ZN), Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG),  Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ), Zorginstituut Nederland (ZiNL), en de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU) werden voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroepleden – 2021

Richtlijnwerkgroep Lichen Sclerosus en Lichen Planus

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Drs. C.L.M. van Hees, voorzitter, dermatoloog

Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Drs. M.L. Bandell, gynaecoloog, seksuoloog NVVS/FECSM

Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht, Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging voor Seksuologie (NVVS)

E. Bol-van den Hil, mondhygiënist

Nederlandse Vereniging van Mondhygiënisten (NVM)

C.W.L. van den Bos, bekkenfysiotherapeut, MSPT

Nederlandse Vereniging voor Bekkenfysiotherapie (NVFB)

Drs. T. Breedveld, tandarts

Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging van Tandartsen (NWVT)

Dr. G.R. Dohle, uroloog

Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)

Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.

Directeur NVDV, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Drs. A. Glansdorp, huisarts en kaderhuisarts urogynaecologie

Leiden, Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)

S. Groot, patiëntvertegenwoordiger, secretaris Lichen Planus Vereniging Nederland

Lichen Planus Vereniging Nederland (LPVN)

Dr. W.A. ter Harmsel, gynaecoloog

Roosevelt Kliniek, Leiden, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)

Drs. I. Hendriks, dermatoloog

Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

J. Janssens, verpleegkundig specialist

Bravis Ziekenhuis, Bergen op Zoom en Roosendaal, Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN)

Dr. M.J. ten Kate-Booij, gynaecoloog

Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)

Dr. E.H. van der Meij, MKA-chirurg

Nederlandse Vereniging voor Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie (NVMKA)

Drs. E.J. Mendels, dermatoloog

 

Sophia Kinderziekenhuis - Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Dr. J.M. Oldhoff, dermatoloog

Universitair Medisch Centrum Groningen, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Drs. M.C. Raadgers, bekkenfysiotherapeut, bewegingswetenschapper

Nederlandse Vereniging voor Bekkenfysiotherapie (NVFB)

Drs. M.J. Ramakers, arts-seksuoloog NVVS

Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging Voor Seksuologie (NVVS)

Drs. L.M.T. van der Spek-Keijser, dermatoloog

Bravis Ziekenhuis, Bergen op Zoom en Roosendaal, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

E. Swanborn, patiëntvertegenwoordiger, voorzitter stichting Lichen Sclerosus

Stichting Lichen Sclerosus (SLS)

Drs. H. Vermaat, dermatoloog

Spaarne Gasthuis, Haarlem, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Vulva Pathologie (NVvVP)

Drs. A.H.I. Witterland, ziekenhuisapotheker

Nederlandse Vereniging van ZiekenhuisApothekers (NVZA)

Drs S.A.A. Wolt-Plompen, kinderarts

Universitair Medisch Centrum Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)

M. Hofhuis, MSc, arts-onderzoeker (secretaris) t/m oktober 2019

Bureau NVDV, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris) t/m november 2019

Bureau NVDV, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

E. de Booij, MSc, arts-onderzoeker (secretaris) vanaf november 2019

Bureau NVDV, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Ondersteuning werkgroep

Affiliatie en vereniging

Dr. W.A. van Enst, epidemioloog

Bureau NVDV, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

 

Werkgroepleden – 2012

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Dr. W.I. van der Meijden

Voorzitter namens Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Prof. dr. M.P.M. Burger

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)

Dr. W.A. ter Harmsel

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)

Drs. R. J. Borgonjen

Ondersteuner/secretaris namens Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Drs. L. Santegoets

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)

Dr. J. J. E. van Everdingen

Directeur Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Dr. G. Kirtschig

 

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Drs C.L.M. van Hees

Nederlandse Vereniging voor Vulva Pathologie (NVvVP)

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Drs. M. van Gestel

Stichting Lichen Sclerosus (SLS)

Prof. dr. S. Horenblas

Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)

Dr. G.R. Dohle

Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)

Drs. C. Maltha

Vereniging Lichen Planus (VLP)

Dr. H. Doornewaard

Nederlandse Vereniging Voor Pathologie (NVVP)

Drs. M.J. Ramakers

Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging Voor Seksuologie (NVVS)

Dr. A. Bosschaart

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)

Dr. E.H. van der Meij

Nederlandse Vereniging voor Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie (NVMKA)

Drs. M. Loogman

Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)

Mw. C.W.L. van den Bos (MSPT)

Nederlandse Vereniging voor Fysiotherapie bij Bekkenproblematiek en Pre- en Postpartum Gezondheidszorg (NVFB)

Dr. M.A. Stokman

Nederlandse Vereniging voor Mondhygiënisten (NVM)

Dr. T. Rustemeyer

Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA)

Dr. R. Quispel

Nederlandse Vereniging voor Maag, Darm en Leverartsen (NVMDL)

Mw. Y. Pluijms (MANP)

Verpleegkundigen &Verzorgenden Nederland (V&VN) Dermatologie

Drs. C.M.J.M. Bik

Ondersteuner/secretaris namens Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.

 

Werkgroep-lid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Reputatie management

Extern gefinancierd onderzoek

Overige belangen

Getekend op

Acties (voorstel)

Drs. C.L.M. van Hees, voorzitter

Dermatoloog

Voorzitter bestuur NVDV (bezoldigd)

Docent landelijke vulvacursus (bezoldigd)

Geen

Geen

Vulvapoli ErasmusMC/Dermahaven

Geen

Geen

06-12-2018

Geen

Drs. M.L. Bandell

Gynaecoloog, seksuoloog NVVS/FECSM

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

07-01-2020

Geen

E. Bol-van den Hil

Mondhygiënist

Directeur Nederlandse Vereniging van Mondhygiënisten

Bestuurslid (bezoldigd),

Stichting Geschilleninstantie Mondzorg (betaald),

Bestuurslid Stichting de Mond Niet Vergeten (onbezoldigd),

Vice-voorzitter European Dental Hygienists Federation (onbezoldigd)

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

17-10-2019

Geen

C.W.L. van den Bos

Bekkenfysiotherapeut, MSPT

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

06-12-2018

Geen

Drs. T. Breedveld

Tandarts

Lid lichen planus vereniging Nederland (LPVN)

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

03-12-2018

Geen

Dr. G.R. Dohle

Uroloog

Medisch adviseur Veduma (bezoldigd)

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

29-06-2019

Geen

Dr. J.J.E. van Everdingen

Dermatoloog n.p., directeur NVDV

 

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

?

Geen

Drs. A. Glansdorp

Huisarts en kaderhuisarts urogynaecologie

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

15-12-2018

Geen

S. Groot

Patiëtnvertegenwoordiger, secretaris Lichen Planus Vereniging Nederland

Vrijwilliger hospice Duurstede (onbezoldigd)

Geen

Geen

Bestuurslid patiëntenorganisatie

Geen

Geen

05-12-2018

Geen

Dr. W.A. ter Harmsel

Gyneacoloog

Docent colposcopie cursus, docent vulvapathologie cursus (bezoldigd).

Lid medische adviesraad lichen sclerosus vereniging, lichen planus vereniging, bekkenbodem 4all (onbezoldigd).

Geen

Geen

Behandeling van patiënten met vulva problematiek in Rooseveldt kliniek waar dr. Ter Harmsel mede-eigenaar van is.

Geen

Geen

17-05-2019

Geen

Drs. I. Hendriks

Dermatoloog

Deelname richtlijnherziening VIN (onbezoldigd)

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

06-12-2018

Geen

J. Janssens

Verpleegkundig specialist

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

06-12-2018

Geen

Dr. M.J. ten Kate-Booij

Gyneacoloog

Bestuurslid Federatie Medisch Specialisten

Geen

Geen

Geen

Mogelijk geringe mate indien in 2019 de (door METC goedgekeurde) RCT naar behandeling van LS met PDT in vergelijking met clobetasol van start gaat.

Geen

15-01-2019

Besproken tijdens eerste vergadering

Dr. E.H. van der Meij

MKA-chirurg

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

04-12-2018

Geen

Drs. E.J. Mendels

Dermatoloog

Lid werkgroep richtlijn infantiele hemangiomen (onbezoldigd)

 

Auteur Zalfje, voorleesboek voor kinderen met eczeem (onbezoldigd)

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

22-04-2020

Geen

Dr. J.M. Oldhoff

Dermatoloog

Lid NVDV domeingroep SOA (onbezoldigd), organisator refereeravonden dermatologie OOR-NNL welke gesponsord worden door Abbvie BV, Galderma, Leo Pharma BV, Lilly Nederland BV (onbezoldigd).

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

12-03-2018

Geen

Drs. M.C. Raadgers

Bekkenfysiotherapeut, bewegingswetenschapper

Nevenwerkzaamheden NVFB (bezoldigd)

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

04-12-2018

Geen

Drs. M.J. Ramakers

Arts-seksuoloog NVVS

Lid medische adviesraad patiëntenvereniging lichen sclerosus, lichen planus (onbezoldigd).

Bestuurslid NVvVP (onbezoldigd),

Docent vulvapathologie cursus (bezoldigd),

Lid Pelvic Floor Network (onbezoldigd).

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

03-12-2018

Geen

Drs. L.M.T. van der Spek-Keijser

Dermatoloog

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

06-12-2018

Geen

E. Swanborn

Patiëntvertegenwoordiger, voorzitter stichting Lichen Sclerosus

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

03-12-2018

Geen

Drs. H. Vermaat

Dermatoloog

Geen

Geen

Geen

Geen

Betrokken bij aanvraag onderzoek naar LS geassocieerd vulvacarcinoom. Geen persoonlijke financiële belangen.

Geen

04-12-2018

Geen

Drs. A.H.I. Witterland

Ziekenhuisapotheker

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

06-12-2018

Geen

Drs S.A.A. Wolt-Plompen

Kinderarts

Instructeur kindermishandeling cursus Stichting Spoedeisende hulp bij kinderen (onbezoldigd),

Kwaliteitsvisiteur NVK (onbezoldigd).

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

14-05-2019

Geen

M. Hofhuis

Arts-onderzoeker (secretaris t/m oktober 2019)

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

07-12-2018

Geen

L.S. van der Schoot

Arts-onderzoeker (secretaris t/m november 2019)

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

07-12-2018

Geen

E. de Booij

Arts-onderzoeker (secretaris vanaf november 2019)

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

01-12-2019

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afvaardiging van patiëntenvertegenwoordigers in de richtlijnwerkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan patiëntvereniging Stichting Lichen Sclerosus (SLS).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Een implementatieplan is opgesteld en toegevoegd als bijlage. De richtlijn wordt via het internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. De voorlichtingsfolder van de NVDV zal worden afgestemd op de richtlijn. Er zal informatie voor patiënten op www.thuisarts.nl verschijnen.

Werkwijze

De werkgroep lichen sclerosus heeft in 2021 de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2012.

Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijn 2012 en de werkwijze van de geüpdatete hoofdstukken in 2021 apart van elkaar toegelicht.

 

Werkwijze richtlijn 2012

De Stichting Lichen Sclerosus heeft de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) en de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) verzocht het initiatief te nemen om een multidisciplinaire richtlijn op te stellen voor patiënten met lichen sclerosus. Op deze manier wilden zij bereiken dat de kwaliteit van zorg verbetert. Daarbij gaat het om de hieronder geformuleerde uitdagingen, valkuilen en knelpunten uit de praktijk:

  • meer bekendheid voor de aandoeningen bij huisartsen en tandartsen
  • meer tijd en aandacht tijdens het consult van de dermatoloog, gynaecoloog en andere specialisten
  • betere begeleiding door bijvoorbeeld GZ-psycholoog, seksuoloog NVVS en/of bekkenfysiotherapeut
  • meer uniformiteit in diagnostiek en behandeling zowel tussen centra onderling als tussen disciplines/specialismen
  • adequate follow-up in verband met functionele klachten en maligne ontaarding

Het doel van de richtlijnen is dat over deze punten overeenstemming werd bereikt en dat de aanbevelingen die hieruit voortvloeien ook in de praktijk worden ingevoerd.

De multidisciplinaire richtlijn Lichen sclerosus 2012 zijn tot stand gekomen met financiële steun van de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS), de Stichting Lichen Sclerosus en de Lichen Planus Vereniging.

 

De werkgroep 2012 werkte gedurende 1,5 jaar (3 vergaderingen) aan een conceptrichtlijntekst. In de eerste vergadering werden knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd. De werkgroep formuleerde aan de hand hiervan de in de richtlijn vermelde uitgangsvragen. Deze werden op het bureau van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie (NVDV) uitgewerkt tot een PICO zoekvraag. Via systematische zoekopdrachten en reference checking is bruikbare literatuur verzameld, met hulp van een informatiespecialist werkzaam bij de Orde van Medisch Specialisten. Deze literatuur werd ingeladen in Reference Manager en ontdubbeld. De ondersteuners op het bureau van de NVDV hebben de literatuur beoordeeld op inhoud en kwaliteit. Vervolgens werden er teksten geschreven, waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt. Deze teksten, op basis van de evidence tabellen uit de literatuur, werden tijdens een tweedaagse vergadering besproken en van nuances en aanbevelingen voorzien. Na verdere discussie binnen de gehele richtlijnwerkgroep werd de tekst verder afgestemd. Bij dit proces is dankbaar gebruikgemaakt van reeds bestaande richtlijnen op het gebied van lichen sclerosus en lichen planus, in het bijzonder de “Multiprofessional Guidelines for the Management of the Patiënt with Lichen Sclerosus” van de British Association of Dermatologists. [Neill 2010] Deze richtlijntekst is voor een aantal richtlijngedeeltes de basistekst geweest. De richtlijn is beoordeeld met het AGREE instrument. Hieruit kwam naar voren dat de zoekactie in de literatuur niet helder is weergegeven. Om deze reden had de zoekactie geen beperking op de publicatiedatum, zodat de literatuur van richtlijn vergeleken kon worden met de gevonden literatuur uit de zoekactie en de literatuur aangedragen door de werkgroepleden en door ‘reference checking’. De uiteindelijke teksten vormden samen de conceptrichtlijn die in voorjaar 2012 aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen werd aangeboden. Men is in staat gesteld om via websites van de desbetreffende verenigingen commentaar op de richtlijn te geven. De commentaren zijn in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

De aanbevelingen uit de richtlijn 2012 zijn voor zover mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline, EMBASE. Er werd niet beperkt op publicatiedatum, tijdschrift, leeftijd of geslacht. De artikelen werden geselecteerd op grond van de volgende criteria: (a) Engelstalige, Duitstalige, Franstalige of Nederlandstalige publicaties en (b) gepubliceerd als ‘full paper’. Vanwege het veelal ontbreken van randomized controlled trials werd er voor de meeste zoekacties niet beperkt op de fundamentele opzet van de studie.

Algemene exclusiecriteria waren:

  • Dubbele publicaties
  • Taal anders dan Nederlands, Engels, Duits en Frans
  • Case series met minder dan 5 patiënten

 

De zoekacties zijn met behulp van de PICO systematiek opgebouwd. Dit houdt in dat voor elke uitgangsvraag een zoekvraag is geformuleerd waarbij zoveel mogelijk deze structuur is gehanteerd, te weten Patiënt – Interventie – Controle – Outcome. De zoekvragen hebben de P als gemeenschappelijke onderdeel, de overige onderdelen van de PICO werden geformuleerd op basis van de uitgangsvraag. Zie voor de zoekstrategieën de zoekverantwoording

 

Van de geselecteerde referenties op basis van titel en/of abstract werd de full-tekst aangevraagd. Op basis van full-tekst artikelen werd vervolgens verder geselecteerd en werden artikelen zonder informatie over de betreffende uitgangsvraag geëxcludeerd. De overgebleven artikelen werden full-tekst beoordeeld op kwaliteit en inhoud. Per deelonderwerp is vervolgens een evidence tabel opgesteld (zie de evidence tabellen).

 

De beschrijving en beoordeling van de artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje “samenvatting van de literatuur”. De literatuur is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het relevante bewijs is weergegeven.

 

Werkwijze richtlijn 2021

De update in 2021 betrof een modulaire herziening, waarbij tijdens de knelpuntenanalyse is bepaald welke onderdelen een update behoefden. De geüpdatete onderdelen zijn geheel herzien en herschreven. De overige onderdelen van de richtlijn zijn door de werkgroep beoordeeld op actualiteit en indien van toepassing tekstueel gewijzigd.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroep, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met lichen sclerosus en patiëntenvertegenwoordiger(s).

De werkgroep heeft de aanbevelingen beoordeeld uit de eerdere richtlijn uit 2012 op noodzaak tot revisie. De werkgroep heeft vervolgens een lijst met knelpunten opgesteld en de knelpunten geprioriteerd op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld (zie blz. 17 voor een overzicht). Per uitgangsvraag zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. De werkgroep heeft deze uitkomstmaten gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen.

 

Primair:

  • Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie (cruciaal)
  • Verandering in ernst van lichen sclerosus volgens patiënten aan het eind van de studie (cruciaal)
  • Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)

Secundair:

  • Verandering in ernst van lichen sclerosus volgens behandelaars aan het eind van de studie (belangrijk)
  • Behandelingstevredenheid volgens patiënten (belangrijk)
  • Duur van remissie (belangrijk)

 

Voor lichen sclerosus bestaan geen gevalideerde, gestandaardiseerde meetinstrumenten voor effectiviteit.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De zoekactie is met behulp van de PICO-systematiek opgebouwd. De zoekvragen hebben de P als gemeenschappelijke onderdeel. De overige onderdelen van de PICO werden geformuleerd op basis van de uitgangsvraag.

 

De volgende afbakening is gebruikt:

Voor de P: Patiënten met lichen sclerosus

Voor de I: elke behandeling voor lichen sclerosus

Voor de C: geen behandeling, placebo behandeling, andere behandelingen voor lichen sclerosus

Voor de O: zie hierboven.

 

Er is geen leeftijd limitatie aangehouden. Uitgesloten werden studies zonder originele gegevens (reviews), case control studies en studies met minder dan tien deelnemers (N<10). Voor publicatiedatum werden geen criteria gehanteerd. Er is een restrictie aangehouden voor Nederlandstalige en Engelstalige publicaties.

Voor therapeutische uitgangsvragen werden vergelijkende, gecontroleerde studies geïncludeerd. Studies die geen spreidingsmaten rapporteren of die middelen beschrijven die in Nederland niet beschikbaar zijn werden geëxcludeerd.

 

Er werd één systematische zoekstrategie uitgevoerd in de elektronische databases Embase, Medline en de Cochrane library in april 2020. Verder werden de studies uit de richtlijn 2012 nagelopen indien deze ontbraken bij de zoekstrategie. De aldus gevonden studies zijn door twee arts-onderzoekers van de NVDV (MH en LvdS) onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en vooraf opgestelde selectiecriteria per uitgangsvraag. Bij discrepantie is een derde persoon gevraagd (CvH). De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst is tevens gedaan door de arts-onderzoekers van de NVDV. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De zoekstrategie is te vinden bij de zoekverantwoording.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en de onderzoeksgegevens is in de modulaire herziening van de richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de GRADE-methode.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]

Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen in bijlage 5. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011].

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (zie tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings. [bijlage 6]

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, www.gradeworkinggroup.org]

 

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem

Kwaliteitsindeling bewijs

  • Hoog
  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
  • Redelijk
  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
  • Laag
  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
  • Zeer laag
  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Startkwalificatie

- Gerandomiseerd onderzoek = hoog

- Observationele studie = laag

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

- Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie

- Indirectheid van het bewijs

- Belangrijke inconsistentie tussen studies

- Imprecisie

- Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaltiteit van bewijs kunnen verhogen**

- Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)

- Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)

- Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)

- Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage 4. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Formuleren van conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, of indien de kwaliteit van de literatuur onvoldoende was, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling beschreven (zie bijlagen).

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is. Informatie over kosten zoals beschreven in de richtlijn is gebaseerd op beschikbare gegevens ten tijde van schrijven.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaarformulier/tabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor de paragraaf ‘Autorisatie’.

 

Literatuur

  • Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
  • Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.handbook.cochrane.org.
  • Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit.. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/ Laatst geraadpleegd op [DATUM geraadpleegd voor concepttekst]
  • Neill SM, Lewis FM, Tatnall FM, Cox NH. British Association of Dermatologists' guidelines for the management of lichen sclerosus 2010. Br J Dermatol. 2010 Oct;163(4):672-82. doi: 10.1111/j.1365-2133.2010.09997.
  • Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Chirurgische behandeling