Overige therapie bij lichen sclerosus

Beoordeeld: 18-03-2021

Aanbeveling

Adipose-derived stamcellen en autoloog platelet-rich plasma

Behandeling met adipose-derived stamcellen of platelet-rich plasma injecties wordt niet aanbevolen voor patiënten met LS.

Laser therapie

Behandeling met laser wordt voor patiënten met LS afgeraden.

Lichttherapie

Bij patiënten met cutane lichen sclerosus die zeer uitgebreid is of die niet of onvoldoende reageert op behandeling met corticosteroïden of tacrolimus, kan lichttherapie overwogen worden.

Onderbouwing

Achtergrond

In deze module worden overige behandelopties voor patiënten met lichen sclerosus besproken.

De laatste jaren zijn er verschillende observationele studies verschenen waarin de werking van mesenchymale stamcellen, adipose-derived stamcellen en autoloog platelet-rich plasma (PRP) wordt beschreven. Het veronderstelde werkingsmechanisme van stamcellen verkregen uit lichaamseigen vetweefsel bij lichen sclerosus is regeneratie van fibrotisch weefsel. De stamcellen in vetweefsel-aspiraat zouden kunnen prolifereren en differentiëren in verschillende mesenchymale weefsels. Ook zouden de stamcellen anti-inflammatoire en immuun-modulerende eigenschappen hebben. [Esthiaghi 2019]

Autoloog platelet-rich plasma bevat trombocyten (bloedplaatjes) die groeifactoren kunnen afgeven waarvoor inflammatie wordt geremd en cel-proliferatie, herstel en angiogenese worden gestimuleerd. Deze cellen worden verkregen via liposuctie (adipose-derived stamcellen) of via venapunctie, waarna er purificatie plaatsvindt om de juiste cellen over te houden. De overgebleven cellen worden geïnjecteerd. Deze invasieve en experimentele behandelingen worden toegepast in zelfstandige klinieken waarbij de patiënt zelf betaalt voor de behandeling.

Conclusies

Adipose-derived stamcellen en autoloog platelet-rich plasma

-	Er is onvoldoende betrouwbaar bewijs om een conclusie te kunnen formuleren over behandeling van lichen sclerosus met platelet-rich plasma injecties en adipose-derived stamcellen.

Laser therapie

-	Er is onvoldoende betrouwbaar bewijs om een conclusie te kunnen formuleren over behandeling van lichen sclerosus met lasertherapie.

Lichttherapie

-	Er is onvoldoende betrouwbaar bewijs om een conclusie te kunnen formuleren over behandeling van lichen sclerosus met lichttherapie.

Samenvatting literatuur

Adipose-derived stamcellen en autoloog platelet-rich plasma

In de systematische review van Eshtiaghi et al. uit 2019 worden 7 observationele studies waarvan 2 case-reports met in totaal 98 vrouwen beschreven over adipose-derived stamcellen en platelet-rich plasma voor de behandeling van vulvaire lichen slerosus. [Eshtiaghi 2019] De geïncludeerde studies beschrijven een verbetering van subjectieve en objectieve uitkomsten. Er werden geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd, echter was de follow up periode in alle studies kort. Een langere follow up is van belang om bijwerkingen te monitoren, omdat er hypotheses zijn dat PRP ook hyperplasie en tumorgroei kan stimuleren. De auteurs beoordelen de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs als zwak. Een meta-analyse was niet mogelijk vanwege methodologische verschillen en verschillen tussen de interventies in de studies aldus de auteurs. Er waren geen gerandomiseerde studies beschikbaar. De sample sizes waren klein en de studies includeerden met name postmenopauzale vrouwen. In de studies werd weinig informatie gegeven over eerdere behandelingen. Verder bestaat er een risico op selectieve reporting en publicatie bias doordat de interventies alleen beschikbaar zijn voor patiënten die het zelf kunnen betalen. Er bestaat nog geen gestandaardiseerde methode voor de PRP en adipose-derived stamcellen behandelingen. De conclusie luidt dat er meer onderzoek nodig is voordat deze behandelingen kunnen worden aanbevolen voor patiënten met LS.

De review van Eshtiaghi et al. werd beoordeeld op kwaliteit middels AMSTAR-2. [Shea 2017] De review is van matige kwaliteit aangezien er geen risico op bias van de geïncludeerde studies werd gedaan en de selectie van studies en data-extractie misschien niet door twee onafhankelijke personen is verricht.

In de retrospectieve studie van Casabona et al. wordt het effect van platelet-rich plasma injecties bij 45 mannen met chronische genitale lichen sclerosus beschreven. [Casabona 2017] Het platelet-rich plasma werd verkregen uit veneus bloed. Er werd topicale en lokale anesthesie gebruikt. Aan het PRP werd 0,5 mL calciumchloride toegevoegd om plaatjes degranulatie en activatie van groeifactoren te stimuleren. Per behandeling werd er ongeveer 2cc PRP geïnjecteerd in de aangedane gebieden. Na afloop werd er topicale antibiotica gebruikt. De hoeveelheid behandelingen varieerde tussen 2 en 10 behandelingen (gemiddeld 4,38 ± 1,86) met een gemiddeld interval van 3 maanden tussen de behandelingen (range 40 – 240 dagen). Er werd een Investigators Global Assessment (IGA) beschreven middels een 6-punts schaal (0=geen ziekte activiteit tot 5=ernstig erytheem, infiltratie, lichenificatie en excoriatie). De IGA voor behandeling was gemiddeld 3,24 ± 0,77 (range 2–5), vergeleken met een score van 1,20 ± 0,69 (range 0–2) na behandeling. Tevens werd kwaliteit van leven gemeten middels de DLQI. Voorafgaand aan behandeling was de DLQI gemiddeld 9,42 ± 4,75 (range 5–25) vergeleken met 1,69 ± 1,2 (range 0–5) na behandeling. Er werd niet genoemd of er wel of geen bijwerkingen optraden. Door de verschillen in aantal behandelingen en tijd tussen de behandelingen bestaat er een kans op onnauwkeurigheid van een gemiddeld genomen effect.

Kwaliteit van bewijs

De beschreven review van Eshtiaghi et al. is van matige kwaliteit. [Eshtiaghi 2019] De conclusie van de review luidt dat er te weinig gegevens zijn om behandeling met PRP en adipose-derived stamcellen bij vulvaire lichen sclerosus aan te bevelen.

De beschreven studie over mannen met genitale lichen sclerosus is van zeer lage kwaliteit. Er is onvoldoende betrouwbaar bewijs om behandeling met platelet-rich plasma injecties bij mannen met LS aan te bevelen.

Laser therapie

Vanuit patiënten komen regelmatig vragen over de toepassing van laserbehandeling bij LS. De werkgroep is van mening dat er onvoldoende bewijs beschikbaar is om een goede aanbeveling te kunnen doen over het gebruik van laserbehandeling bij LS.

De ICS (international continence society) en ISSVD (international society for the study of vulvovaginal disease) hebben in 2019 een consensusdocument opgesteld waarin de rol van laser therapie bij verschillende vulvaire en vaginale aandoeningen wordt besproken aan de hand van een systematische literatuursearch. De gevonden studies waren studies met kleine aantallen patiënten, vaak niet gerandomiseerd en met een korte follow up duur. De veiligheid op lange termijn is niet bekend en kan dus niet gewaarborgd worden.

Lichttherapie

Bij cutane lichen sclerosus is ook lichttherapie met succes toegepast. Er is geen vergelijkend onderzoek verricht bij patiënten cutane lichen sclerosus. Er zijn wel enkele patiëntenseries gepubliceerd. Een van de grootste series is afkomstig van Kreuter et al uit 2002. Zij behandelden 10 patiënten met extra-genitale lichen sclerosus die niet op eerdere behandelingen met onder andere lokale corticosteroïden reageerden. Patiënten werden gedurende tien weken vier keer per week behandeld met laag-gedoseerde UVA1. Zowel klinisch als histopathologisch werd er significante verbetering van de ziekte gezien.

Terras et al. voerden in 2014 een RCT uit waarin zij clobetasol propionaat zalf met UVA1 behandeling vergeleken bij patiënten met anogenitale lichen sclerosus. Dertig vrouwen werden in twee gelijke groepen verdeeld en behandeld met clobetasol propionaat eenmaal daags of UVA1 behandeling vier keer per week gedurende drie maanden.

Beide behandelingen gaven een significante verbetering van de klinische score, deze verbetering verschilde niet significant tussen beide groepen. Wat betreft de patiënt gerapporteerde uitkomsten (pruritus, branderigheid, pijn en de Skindex-29 score) scoorde clobetasol significant beter dan UVA1.

Zoeken en selecteren

Zoekstrategie

Er werd een systematische zoekstrategie uitgevoerd in de elektronische databases Embase en Medline. Zie voor de zoekstrategie de zoekverantwoording. Zie voor een overzicht de Verantwoording, onderdeel werkwijze.

Er werden in totaal 7 studies geïncludeerd op basis van titel/abstract. Uiteindelijk zijn er na full tekst screening 5 studies geëxcludeerd. Specifieke redenen voor exclusie zijn benoemd in de exclusietabel bij de evidence tabellen.

Uit de zoekstrategie kwam één RCT over autologe platelet-rich plasma injecties, echter deze werd geëxcludeerd op basis van ongeschikte uitkomstmaten. Deze studie van Goldstein et al. is een brief aan de redacteur met beperkte rapportage van uitkomsten. [Goldstein 2019] Tevens werden er enkele observationele studies geëxcludeerd vanwege methodologische beperkingen of het beschrijven van ongeschikte uitkomstmaten. Er werd één systematische review geïncludeerd. Deze wordt hieronder beschreven en is op kwaliteit beoordeeld middels de AMSTAR-2 checklist voor systematische reviews. [Shea 2017]

Er werd één observationele studie gevonden die het effect van platelet-rich plasma injecties (Casabona et al. 2016) bij mannen beschrijft. Vanwege de studieopzet heeft deze studie een hoog risico op verschillende soorten bias. Ook worden er lage aantallen patiënten beschreven. Kwaliteit van bewijs zou hierdoor op laag tot zeer laag uit komen. De resultaten van deze studie worden derhalve kwalitatief beschreven en er worden geen conclusies getrokken. Bevindingen uit de observationele studies worden hieronder kort toegelicht. Voor gedetailleerde karakteristieken en resultaten zie de evidence tabellen.

Referenties

Casabona F, Gambelli I, Casabona F, Santi P. Santori G, Baldelli I. Autologous platelet‑rich plasma (PRP) in chronic penile lichen sclerosus: the impact on tissue repair and patient quality of life Int Urol Nephrol (2017) 49:573–580.
Eshtiaghi P, Sadownik LA. Fact or Fiction? Adipose-Derived Stem Cells and Platelet-Rich Plasma for the Treatment of Vulvar Lichen Sclerosus. J Low Genit Tract Dis 2019;23: 65–70.
Goldstein AT, Mitchell L, Govind V, Heller D. A randomized double-blind placebo controlled trial of autologous platelet-rich plasma intradermal injections for the treatment of vulvar lichen sclerosus. J Am Acad Dermatol 2019;80:6:1788–1789.
Kreuter A, Gamblicher T, Avermaete A, Happe M, Bacharach-Buhles M, Hoffman K, Jansen T, Altmeyer P, van Kbyletzi G. Low-dose ultraviolet A1 phototherapy for extragenital lichen sclerosus: results of a preliminary study. Clinical Trial. J Am Acad Dermatol. 2002 Feb;46(2):251-5.
Preti M, Vieira-Baptista P, Digesu GA, Bretschneider CE, Damaser M, Demirkesen O, Heller DS, Mangir N, Marchitelli C, Mourad S, Moyal-Barracco M, Peremateu S, Tailor V, Tarcan T, De EJB, Stockdale CK.The Clinical Role of LASER for Vulvar and Vaginal Treatments in Gynecology and Female Urology: An ICS/ISSVD Best Practice Consensus Document Neurourol Urodyn. 2019 Mar;38(3):1009-1023.
Shea BJ, Reeves BC, Wells G, Thuku M, Hamel C, Moran J, Moher D, Tugwell P, Welch V, Kristjansson E, Henry DA. AMSTAR 2: a critical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both. BMJ. 2017 Sep 21;358:j4008.
Terras S, Gamblichter T, Moritz RKC, Stücker M, Kreuter A. UV-A1 phototherapy vs clobetasol propionate, 0.05%, in the treatment of vulvar lichen sclerosus: a randomized clinical trial. JAMA Dermatol. 2014 Jun;150(6):621-7.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics¹

Intervention (I)

Comparison / control (C) ²

Follow-up

Outcome measures and effect size ³

Comments

Eshtiaghi 2019

Type of study:

Setting: -

Country: USA

Source of funding: not stated. No conflicts of interest.

Inclusion criteria:

if they were written in English,

published in a peer-review journal, and reported either

ADSC or PRP for the treatment of vulvar LS

The search strategy combined the terms “platelet-rich

plasma” or “adipose-derived stem cells” with “lichen sclerosus”

and “vulva*.”

Exclusion criteria:

If not meeting inclusion criteria.

N total at baseline:

7 studies between 2010 and 2018

(2 case reports, 5 case series/cohort studies)

98 patients

Important prognostic factors¹:

Studies included mostly postmenopausal women

Describe intervention (treatment/procedure/test):

One study used

both ADSCs and PRP, 3 studies used ADSCs, and 3 used PRP to treat vulvar LS.

Describe control (treatment/procedure/test):

Length of follow-up:

Range from 2 – 24 months

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

No meta-analysis was performed

Table 1

Both ADSCs and PRP administration im

Proved patient symptoms, quality of life measures, and clinical

and histological signs of vulvar LS—many of whom were re

ported to be refractory to steroid treatment. However, the quality of the reviewed evidence is weak.

AMSTAR-2 assessment:

Low confidence in results of the review:

Did the report of the review contain an explicit statement that the review methods were established prior to the conduct of the review? NO

Not mentioned if the review authors perform study selection and data extraction in duplicate.

No list of excluded studies provided.

No RoB assessment performed.

No meta analysis performed.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics¹

Intervention (I)

Comparison / control (C) ²

Follow-up

Outcome measures and effect size ³

Comments

Casabona 2017

Type of study:

Retrospective

Setting:

Single centre

Country: Italy

Source of funding: unknown

Inclusion criteria:

chronic penile LS, failed to improve after at least 6 months of standard topical

ultra-potent steroid therapy (clobetasol propionate), or

requested an alternative treatment to steroid therapy and/

or circumcision. without systemic disorders (platelet disorders, thrombocytopenia, bone marrow aplasia,

cancer), or local disorders (infection, suspicious areas

for squamous cell carcinoma)

Exclusion criteria:

N total at baseline: 45

Important prognostic factors¹:

mean age at the first PRP treatment was 42.96 ± 11.32 years

(median: 44; range 17–66

N=3 underwent previous circumcision

Describe intervention (treatment/procedure/test):

PRP injections

A blood sample of 50 ml was drawn from the patient to

obtain approximately 5 ml of platelet-rich plasma (PRP).

The blood, according to the transfusion service procedure,

was centrifuged at 293.475g (1000 rpm for 6 min, centrifuge

diameter 52.5 cm) to obtain platelet-poor plasma, followed

by a second centrifugation at 2641.275g (3000 rpm

for 12 min, centrifuge diameter 52.5 cm) to obtain platelet rich

plasma (PRP).

Topical anesthetic (lidocaine 2.5% and prilocaine 2.5%)

was applied half an hour before the treatment; 1–2 ml of

an anesthetic solution of mepivacaine 2% with adrenaline

1:100.000 was then injected to improve the anesthetic

effect and to obtain vasoconstriction (to reduce bleeding

and to concentrate the PRP in the infiltration). About 2 cc (range 1–3 cc) of PRP per treatment was injected byp

mean of a 30-gauge needle in the affected areas (scar and/

or splitting, depending on the dimension of defect). Before injection, PRP was added with 0.5 ml of CaCl2 to stimulate

platelet degranulation and growth factors activation

An antibiotic ointment was placed in all the

treated areas.

The number of treatments to

be performed was decided from time to time based on the

improvement obtained in each patient.

Describe control (treatment/procedure/test):

No control

Length of follow-up:

Mean follow-up was 17.60 ± 5.63 months (median:

18; range 12–24).

Loss-to-follow-up:

None

Incomplete outcome data:

None

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

The number of treatments performed on each patient varied from

2 to 10 (median: 4), with an average of 4.38 ± 1.86. The mean interval between two consecutive treatments was about 3 months (94.20 ± 46.64 days), ranged from 40 to 240 days.

IGA (6 pt likert scale: = cleared no inflammatory signs; 1 = minimal disease—

minimal erythema, infiltration, lichenification, and

excoriation; 2 = mild disease—mild erythema, infiltration,

lichenification, and excoriation; 3 = moderate disease—

moderate erythema, infiltration, lichenification, and excoriation; 4 = marked—marked disease, erythema,

infiltration, lichenification, and excoriation; 5 = severe—

severe erythema, infiltration, lichenification, and excoriation)

The difference in the IGA score before and after PRP treatment (Δ IGA) was 2.04 ± 0.71 (median:

2; range 1–4). The IGA score before PRP treatment was 3.24 ± 0.77 (median: 3; range 2–5); when compared to

IGA score post-treatment (1.20 ± 0.69; median: 1; range 0–2), a statistically significant difference (p < 0.001) was found

DLQI:

The difference in the DLQI score before and

after PRP treatment (Δ DLQI) was 7.73 ± 4.92 (median: 6;

range 2–23). The DLQI score showed a significant reduction

(p < 0.001) after PRP treatment (1.69 ± 1.20; median: 2; range 0–5), when compared with pre-treatment values (9.42 ± 4.75; median: 7; range 5–25).

Retrospective design with mean follow up

Uncontrolled

Outcomes also corrected for several patient characteristics

Varying number of treatments performed on each patient

Risk of bias tabellen

Observationele studies

Risk of bias van observationele studies werd beoordeeld met de Newcastle-Ottawa scale.

		Selection				Comparability	Outcomes
Studie	Study design	Representativeness of the intervention cohort	Selection of the non intervention cohort	Ascertainment of intervention	Demonstration that outcome of interest was not present at start of study	Comparability of cohorts on the basis of the design or analysis	Assessment of outcome	Was follow up long enough for outcomes to occur	Adequacy of follow up of cohorts	Explanations
Casabona 2017	Retrospective cohort study	«	-	-	«	-	-	«	-	Adequate selection of male patients with LS. Varying number of treatments performed on each patient. Outcomes were self-reported or investigator-reported, not blinded. Large range in follow up duration.
Zucchi 2016	Non-randomized prospective pilot study	-	-	-	«	-	-	«	-	Population not well described. Small number of patients Large range in follow up duration; unclear when outcomes were measured. Subjective self-reporting outcome measures.

Exclusies na full tekst screening:

Artikel	Reden van exclusie
Almadori 2017	Geen full tekst
Arena 2016	Letter zonder originele gegevens
Behnia-Willison 2016	Platelet rich plasma, ongeschikte uitkomstmaten
Goldstein 2019	Ongeschikte uitkomstmaten
Zucchi 2016	Middel niet gebruikt in NL (Polydeoxyribonucleotide)

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 18-03-2021

Laatst geautoriseerd : 18-03-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

De richtlijn Lichen Sclerosus 2021 betreft een modulaire herziening van de oorspronkelijke richtlijn uit 2012. Voor het herzien van deze richtlijn is de werkgroep uit 2012 deels in stand gehouden. De werkgroep werd opgesteld voor de richtlijnen Lichen Sclerosus en Lichen Planus tezamen. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Zie voor een toelichting van de werkwijze van de richtlijn 2012 en de modulaire herziening onder het kopje ‘Werkwijze’. De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Urologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Nederlandse Vereniging voor Seksuologie
Huidpatiënten Nederland
Stichting Lichen Sclerosus
Nederlandse Vereniging voor Vulva Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Bekkenfysiotherapie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over Lichen Sclerosus is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met lichen sclerosus.

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met lichen sclerosus, bijvoorbeeld dermatologen, gynaecologen, pathologen, urologen, kinderartsen, allergologen, MDL-artsen, huisartsen, geregistreerde seksuologen, geregistreerde bekkenfysiotherapeuten, verloskundigen, psychologen en verpleegkundigen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl) en zal er informatie op www.thuisarts.nl verschijnen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met lichen sclerosus en patiënten vertegenwoordiger(s) [Stichting Lichen Sclerosus] (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabel hieronder).

Participerende verenigingen zijn:

Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)
Nederlandse Vereniging van ZiekenhuisApothekers (NVZA)
Nederlandse Vereniging voor Bekkenfysiotherapie (NVFB)
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
Nederlandse Vereniging voor Seksuologie (NVVS)
Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)
Nederlandse Vereniging voor Vulva Pathologie (NVvVP)
Stichting Lichen Sclerosus (SLS)
Huidpatiënten Nederland (HPN)
Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN)

Zorgverzekeraars Nederland (ZN), Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG), Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ), Zorginstituut Nederland (ZiNL), en de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU) werden voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroepleden – 2021

Richtlijnwerkgroep Lichen Sclerosus en Lichen Planus

Werkgroeplid	Affiliatie en vereniging
Drs. C.L.M. van Hees, voorzitter, dermatoloog	Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Drs. M.L. Bandell, gynaecoloog, seksuoloog NVVS/FECSM	Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht, Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging voor Seksuologie (NVVS)
E. Bol-van den Hil, mondhygiënist	Nederlandse Vereniging van Mondhygiënisten (NVM)
C.W.L. van den Bos, bekkenfysiotherapeut, MSPT	Nederlandse Vereniging voor Bekkenfysiotherapie (NVFB)
Drs. T. Breedveld, tandarts	Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging van Tandartsen (NWVT)
Dr. G.R. Dohle, uroloog	Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)
Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.	Directeur NVDV, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Drs. A. Glansdorp, huisarts en kaderhuisarts urogynaecologie	Leiden, Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)
S. Groot, patiëntvertegenwoordiger, secretaris Lichen Planus Vereniging Nederland	Lichen Planus Vereniging Nederland (LPVN)
Dr. W.A. ter Harmsel, gynaecoloog	Roosevelt Kliniek, Leiden, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
Drs. I. Hendriks, dermatoloog	Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
J. Janssens, verpleegkundig specialist	Bravis Ziekenhuis, Bergen op Zoom en Roosendaal, Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN)
Dr. M.J. ten Kate-Booij, gynaecoloog	Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
Dr. E.H. van der Meij, MKA-chirurg	Nederlandse Vereniging voor Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie (NVMKA)
Drs. E.J. Mendels, dermatoloog	Sophia Kinderziekenhuis - Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Dr. J.M. Oldhoff, dermatoloog	Universitair Medisch Centrum Groningen, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Drs. M.C. Raadgers, bekkenfysiotherapeut, bewegingswetenschapper	Nederlandse Vereniging voor Bekkenfysiotherapie (NVFB)
Drs. M.J. Ramakers, arts-seksuoloog NVVS	Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging Voor Seksuologie (NVVS)
Drs. L.M.T. van der Spek-Keijser, dermatoloog	Bravis Ziekenhuis, Bergen op Zoom en Roosendaal, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
E. Swanborn, patiëntvertegenwoordiger, voorzitter stichting Lichen Sclerosus	Stichting Lichen Sclerosus (SLS)
Drs. H. Vermaat, dermatoloog	Spaarne Gasthuis, Haarlem, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Vulva Pathologie (NVvVP)
Drs. A.H.I. Witterland, ziekenhuisapotheker	Nederlandse Vereniging van ZiekenhuisApothekers (NVZA)
Drs S.A.A. Wolt-Plompen, kinderarts	Universitair Medisch Centrum Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
M. Hofhuis, MSc, arts-onderzoeker (secretaris) t/m oktober 2019	Bureau NVDV, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris) t/m november 2019	Bureau NVDV, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
E. de Booij, MSc, arts-onderzoeker (secretaris) vanaf november 2019	Bureau NVDV, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Ondersteuning werkgroep	Affiliatie en vereniging
Dr. W.A. van Enst, epidemioloog	Bureau NVDV, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Werkgroepleden – 2012

Werkgroeplid	Affiliatie en vereniging
Dr. W.I. van der Meijden	Voorzitter namens Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Prof. dr. M.P.M. Burger	Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
Dr. W.A. ter Harmsel	Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
Drs. R. J. Borgonjen	Ondersteuner/secretaris namens Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Drs. L. Santegoets	Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
Dr. J. J. E. van Everdingen	Directeur Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Dr. G. Kirtschig	Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Drs C.L.M. van Hees	Nederlandse Vereniging voor Vulva Pathologie (NVvVP) Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Drs. M. van Gestel	Stichting Lichen Sclerosus (SLS)
Prof. dr. S. Horenblas	Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)
Dr. G.R. Dohle	Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)
Drs. C. Maltha	Vereniging Lichen Planus (VLP)
Dr. H. Doornewaard	Nederlandse Vereniging Voor Pathologie (NVVP)
Drs. M.J. Ramakers	Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging Voor Seksuologie (NVVS)
Dr. A. Bosschaart	Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
Dr. E.H. van der Meij	Nederlandse Vereniging voor Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie (NVMKA)
Drs. M. Loogman	Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)
Mw. C.W.L. van den Bos (MSPT)	Nederlandse Vereniging voor Fysiotherapie bij Bekkenproblematiek en Pre- en Postpartum Gezondheidszorg (NVFB)
Dr. M.A. Stokman	Nederlandse Vereniging voor Mondhygiënisten (NVM)
Dr. T. Rustemeyer	Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA)
Dr. R. Quispel	Nederlandse Vereniging voor Maag, Darm en Leverartsen (NVMDL)
Mw. Y. Pluijms (MANP)	Verpleegkundigen &Verzorgenden Nederland (V&VN) Dermatologie
Drs. C.M.J.M. Bik	Ondersteuner/secretaris namens Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.

Werkgroep-lid	Functie	Nevenfuncties	Persoonlijke financiële belangen	Persoonlijke relaties	Reputatie management	Extern gefinancierd onderzoek	Overige belangen	Getekend op	Acties (voorstel)
Drs. C.L.M. van Hees, voorzitter	Dermatoloog	Voorzitter bestuur NVDV (bezoldigd) Docent landelijke vulvacursus (bezoldigd)	Geen	Geen	Vulvapoli ErasmusMC/Dermahaven	Geen	Geen	06-12-2018	Geen
Drs. M.L. Bandell	Gynaecoloog, seksuoloog NVVS/FECSM	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	07-01-2020	Geen
E. Bol-van den Hil	Mondhygiënist	Directeur Nederlandse Vereniging van Mondhygiënisten Bestuurslid (bezoldigd), Stichting Geschilleninstantie Mondzorg (betaald), Bestuurslid Stichting de Mond Niet Vergeten (onbezoldigd), Vice-voorzitter European Dental Hygienists Federation (onbezoldigd)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	17-10-2019	Geen
C.W.L. van den Bos	Bekkenfysiotherapeut, MSPT	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	06-12-2018	Geen
Drs. T. Breedveld	Tandarts	Lid lichen planus vereniging Nederland (LPVN)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	03-12-2018	Geen
Dr. G.R. Dohle	Uroloog	Medisch adviseur Veduma (bezoldigd)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	29-06-2019	Geen
Dr. J.J.E. van Everdingen	Dermatoloog n.p., directeur NVDV		Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	?	Geen
Drs. A. Glansdorp	Huisarts en kaderhuisarts urogynaecologie	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	15-12-2018	Geen
S. Groot	Patiëtnvertegenwoordiger, secretaris Lichen Planus Vereniging Nederland	Vrijwilliger hospice Duurstede (onbezoldigd)	Geen	Geen	Bestuurslid patiëntenorganisatie	Geen	Geen	05-12-2018	Geen
Dr. W.A. ter Harmsel	Gyneacoloog	Docent colposcopie cursus, docent vulvapathologie cursus (bezoldigd). Lid medische adviesraad lichen sclerosus vereniging, lichen planus vereniging, bekkenbodem 4all (onbezoldigd).	Geen	Geen	Behandeling van patiënten met vulva problematiek in Rooseveldt kliniek waar dr. Ter Harmsel mede-eigenaar van is.	Geen	Geen	17-05-2019	Geen
Drs. I. Hendriks	Dermatoloog	Deelname richtlijnherziening VIN (onbezoldigd)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	06-12-2018	Geen
J. Janssens	Verpleegkundig specialist	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	06-12-2018	Geen
Dr. M.J. ten Kate-Booij	Gyneacoloog	Bestuurslid Federatie Medisch Specialisten	Geen	Geen	Geen	Mogelijk geringe mate indien in 2019 de (door METC goedgekeurde) RCT naar behandeling van LS met PDT in vergelijking met clobetasol van start gaat.	Geen	15-01-2019	Besproken tijdens eerste vergadering
Dr. E.H. van der Meij	MKA-chirurg	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	04-12-2018	Geen
Drs. E.J. Mendels	Dermatoloog	Lid werkgroep richtlijn infantiele hemangiomen (onbezoldigd) Auteur Zalfje, voorleesboek voor kinderen met eczeem (onbezoldigd)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	22-04-2020	Geen
Dr. J.M. Oldhoff	Dermatoloog	Lid NVDV domeingroep SOA (onbezoldigd), organisator refereeravonden dermatologie OOR-NNL welke gesponsord worden door Abbvie BV, Galderma, Leo Pharma BV, Lilly Nederland BV (onbezoldigd).	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	12-03-2018	Geen
Drs. M.C. Raadgers	Bekkenfysiotherapeut, bewegingswetenschapper	Nevenwerkzaamheden NVFB (bezoldigd)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	04-12-2018	Geen
Drs. M.J. Ramakers	Arts-seksuoloog NVVS	Lid medische adviesraad patiëntenvereniging lichen sclerosus, lichen planus (onbezoldigd). Bestuurslid NVvVP (onbezoldigd), Docent vulvapathologie cursus (bezoldigd), Lid Pelvic Floor Network (onbezoldigd).	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	03-12-2018	Geen
Drs. L.M.T. van der Spek-Keijser	Dermatoloog	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	06-12-2018	Geen
E. Swanborn	Patiëntvertegenwoordiger, voorzitter stichting Lichen Sclerosus	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	03-12-2018	Geen
Drs. H. Vermaat	Dermatoloog	Geen	Geen	Geen	Geen	Betrokken bij aanvraag onderzoek naar LS geassocieerd vulvacarcinoom. Geen persoonlijke financiële belangen.	Geen	04-12-2018	Geen
Drs. A.H.I. Witterland	Ziekenhuisapotheker	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	06-12-2018	Geen
Drs S.A.A. Wolt-Plompen	Kinderarts	Instructeur kindermishandeling cursus Stichting Spoedeisende hulp bij kinderen (onbezoldigd), Kwaliteitsvisiteur NVK (onbezoldigd).	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	14-05-2019	Geen
M. Hofhuis	Arts-onderzoeker (secretaris t/m oktober 2019)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	07-12-2018	Geen
L.S. van der Schoot	Arts-onderzoeker (secretaris t/m november 2019)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	07-12-2018	Geen
E. de Booij	Arts-onderzoeker (secretaris vanaf november 2019)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	01-12-2019	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afvaardiging van patiëntenvertegenwoordigers in de richtlijnwerkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan patiëntvereniging Stichting Lichen Sclerosus (SLS).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Een implementatieplan is opgesteld en toegevoegd als bijlage. De richtlijn wordt via het internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. De voorlichtingsfolder van de NVDV zal worden afgestemd op de richtlijn. Er zal informatie voor patiënten op www.thuisarts.nl verschijnen.

Werkwijze

De werkgroep lichen sclerosus heeft in 2021 de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2012.

Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijn 2012 en de werkwijze van de geüpdatete hoofdstukken in 2021 apart van elkaar toegelicht.

Werkwijze richtlijn 2012

De Stichting Lichen Sclerosus heeft de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) en de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) verzocht het initiatief te nemen om een multidisciplinaire richtlijn op te stellen voor patiënten met lichen sclerosus. Op deze manier wilden zij bereiken dat de kwaliteit van zorg verbetert. Daarbij gaat het om de hieronder geformuleerde uitdagingen, valkuilen en knelpunten uit de praktijk:

meer bekendheid voor de aandoeningen bij huisartsen en tandartsen
meer tijd en aandacht tijdens het consult van de dermatoloog, gynaecoloog en andere specialisten
betere begeleiding door bijvoorbeeld GZ-psycholoog, seksuoloog NVVS en/of bekkenfysiotherapeut
meer uniformiteit in diagnostiek en behandeling zowel tussen centra onderling als tussen disciplines/specialismen
adequate follow-up in verband met functionele klachten en maligne ontaarding

Het doel van de richtlijnen is dat over deze punten overeenstemming werd bereikt en dat de aanbevelingen die hieruit voortvloeien ook in de praktijk worden ingevoerd.

De multidisciplinaire richtlijn Lichen sclerosus 2012 zijn tot stand gekomen met financiële steun van de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS), de Stichting Lichen Sclerosus en de Lichen Planus Vereniging.

De werkgroep 2012 werkte gedurende 1,5 jaar (3 vergaderingen) aan een conceptrichtlijntekst. In de eerste vergadering werden knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd. De werkgroep formuleerde aan de hand hiervan de in de richtlijn vermelde uitgangsvragen. Deze werden op het bureau van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie (NVDV) uitgewerkt tot een PICO zoekvraag. Via systematische zoekopdrachten en reference checking is bruikbare literatuur verzameld, met hulp van een informatiespecialist werkzaam bij de Orde van Medisch Specialisten. Deze literatuur werd ingeladen in Reference Manager en ontdubbeld. De ondersteuners op het bureau van de NVDV hebben de literatuur beoordeeld op inhoud en kwaliteit. Vervolgens werden er teksten geschreven, waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt. Deze teksten, op basis van de evidence tabellen uit de literatuur, werden tijdens een tweedaagse vergadering besproken en van nuances en aanbevelingen voorzien. Na verdere discussie binnen de gehele richtlijnwerkgroep werd de tekst verder afgestemd. Bij dit proces is dankbaar gebruikgemaakt van reeds bestaande richtlijnen op het gebied van lichen sclerosus en lichen planus, in het bijzonder de “Multiprofessional Guidelines for the Management of the Patiënt with Lichen Sclerosus” van de British Association of Dermatologists. [Neill 2010] Deze richtlijntekst is voor een aantal richtlijngedeeltes de basistekst geweest. De richtlijn is beoordeeld met het AGREE instrument. Hieruit kwam naar voren dat de zoekactie in de literatuur niet helder is weergegeven. Om deze reden had de zoekactie geen beperking op de publicatiedatum, zodat de literatuur van richtlijn vergeleken kon worden met de gevonden literatuur uit de zoekactie en de literatuur aangedragen door de werkgroepleden en door ‘reference checking’. De uiteindelijke teksten vormden samen de conceptrichtlijn die in voorjaar 2012 aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen werd aangeboden. Men is in staat gesteld om via websites van de desbetreffende verenigingen commentaar op de richtlijn te geven. De commentaren zijn in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

De aanbevelingen uit de richtlijn 2012 zijn voor zover mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline, EMBASE. Er werd niet beperkt op publicatiedatum, tijdschrift, leeftijd of geslacht. De artikelen werden geselecteerd op grond van de volgende criteria: (a) Engelstalige, Duitstalige, Franstalige of Nederlandstalige publicaties en (b) gepubliceerd als ‘full paper’. Vanwege het veelal ontbreken van randomized controlled trials werd er voor de meeste zoekacties niet beperkt op de fundamentele opzet van de studie.

Algemene exclusiecriteria waren:

Dubbele publicaties
Taal anders dan Nederlands, Engels, Duits en Frans
Case series met minder dan 5 patiënten

De zoekacties zijn met behulp van de PICO systematiek opgebouwd. Dit houdt in dat voor elke uitgangsvraag een zoekvraag is geformuleerd waarbij zoveel mogelijk deze structuur is gehanteerd, te weten Patiënt – Interventie – Controle – Outcome. De zoekvragen hebben de P als gemeenschappelijke onderdeel, de overige onderdelen van de PICO werden geformuleerd op basis van de uitgangsvraag. Zie voor de zoekstrategieën de zoekverantwoording

Van de geselecteerde referenties op basis van titel en/of abstract werd de full-tekst aangevraagd. Op basis van full-tekst artikelen werd vervolgens verder geselecteerd en werden artikelen zonder informatie over de betreffende uitgangsvraag geëxcludeerd. De overgebleven artikelen werden full-tekst beoordeeld op kwaliteit en inhoud. Per deelonderwerp is vervolgens een evidence tabel opgesteld (zie de evidence tabellen).

De beschrijving en beoordeling van de artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje “samenvatting van de literatuur”. De literatuur is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het relevante bewijs is weergegeven.

Werkwijze richtlijn 2021

De update in 2021 betrof een modulaire herziening, waarbij tijdens de knelpuntenanalyse is bepaald welke onderdelen een update behoefden. De geüpdatete onderdelen zijn geheel herzien en herschreven. De overige onderdelen van de richtlijn zijn door de werkgroep beoordeeld op actualiteit en indien van toepassing tekstueel gewijzigd.

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroep, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met lichen sclerosus en patiëntenvertegenwoordiger(s).

De werkgroep heeft de aanbevelingen beoordeeld uit de eerdere richtlijn uit 2012 op noodzaak tot revisie. De werkgroep heeft vervolgens een lijst met knelpunten opgesteld en de knelpunten geprioriteerd op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld (zie blz. 17 voor een overzicht). Per uitgangsvraag zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. De werkgroep heeft deze uitkomstmaten gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen.

Primair:

Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie (cruciaal)
Verandering in ernst van lichen sclerosus volgens patiënten aan het eind van de studie (cruciaal)
Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)

Secundair:

Verandering in ernst van lichen sclerosus volgens behandelaars aan het eind van de studie (belangrijk)
Behandelingstevredenheid volgens patiënten (belangrijk)
Duur van remissie (belangrijk)

Voor lichen sclerosus bestaan geen gevalideerde, gestandaardiseerde meetinstrumenten voor effectiviteit.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De zoekactie is met behulp van de PICO-systematiek opgebouwd. De zoekvragen hebben de P als gemeenschappelijke onderdeel. De overige onderdelen van de PICO werden geformuleerd op basis van de uitgangsvraag.

De volgende afbakening is gebruikt:

Voor de P: Patiënten met lichen sclerosus

Voor de I: elke behandeling voor lichen sclerosus

Voor de C: geen behandeling, placebo behandeling, andere behandelingen voor lichen sclerosus

Voor de O: zie hierboven.

Er is geen leeftijd limitatie aangehouden. Uitgesloten werden studies zonder originele gegevens (reviews), case control studies en studies met minder dan tien deelnemers (N<10). Voor publicatiedatum werden geen criteria gehanteerd. Er is een restrictie aangehouden voor Nederlandstalige en Engelstalige publicaties.

Voor therapeutische uitgangsvragen werden vergelijkende, gecontroleerde studies geïncludeerd. Studies die geen spreidingsmaten rapporteren of die middelen beschrijven die in Nederland niet beschikbaar zijn werden geëxcludeerd.

Er werd één systematische zoekstrategie uitgevoerd in de elektronische databases Embase, Medline en de Cochrane library in april 2020. Verder werden de studies uit de richtlijn 2012 nagelopen indien deze ontbraken bij de zoekstrategie. De aldus gevonden studies zijn door twee arts-onderzoekers van de NVDV (MH en LvdS) onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en vooraf opgestelde selectiecriteria per uitgangsvraag. Bij discrepantie is een derde persoon gevraagd (CvH). De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst is tevens gedaan door de arts-onderzoekers van de NVDV. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De zoekstrategie is te vinden bij de zoekverantwoording.

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en de onderzoeksgegevens is in de modulaire herziening van de richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de GRADE-methode.

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]

Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen in bijlage 5. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011].

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (zie tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings. [bijlage 6]

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, www.gradeworkinggroup.org]

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem
Kwaliteitsindeling bewijs	Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
	Redelijk	er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
	Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
	Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.
Startkwalificatie	- Gerandomiseerd onderzoek = hoog - Observationele studie = laag
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*	- Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie - Indirectheid van het bewijs - Belangrijke inconsistentie tussen studies - Imprecisie - Grote kans op ‘publicatiebias’
Factoren die de kwaltiteit van bewijs kunnen verhogen**	- Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1) - Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2) - Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1) - Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage 4. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Formuleren van conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, of indien de kwaliteit van de literatuur onvoldoende was, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling beschreven (zie bijlagen).

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is. Informatie over kosten zoals beschreven in de richtlijn is gebaseerd op beschikbare gegevens ten tijde van schrijven.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaarformulier/tabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor de paragraaf ‘Autorisatie’.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.handbook.cochrane.org.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit.. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/ Laatst geraadpleegd op [DATUM geraadpleegd voor concepttekst]
Neill SM, Lewis FM, Tatnall FM, Cox NH. British Association of Dermatologists' guidelines for the management of lichen sclerosus 2010. Br J Dermatol. 2010 Oct;163(4):672-82. doi: 10.1111/j.1365-2133.2010.09997.
Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.