Etiologie van lichen sclerosus

Beoordeeld: 18-03-2021

Uitgangsvraag

Wat is de etiologie van lichen sclerosus?

Aanbeveling

Routinematig screenen op auto-immuunziekten is niet nodig.

LS kan familiair voorkomen en daarom is het zinvol om te vragen naar familieleden met vergelijkbare klachten.

Onderbouwing

Achtergrond

Lichen sclerosus (LS) is een inflammatoire dermatose waarvan de etiologie grotendeels onbekend is. LS wordt veelal gezien als een chronische, gelokaliseerde lymfocyten gemedieerde dermatose met auto-immunologische achtergrond. Deze auto-immuun processen zouden kunnen worden getriggerd door verschillende cofactoren. In deze module worden deze factoren verder toegelicht.

Samenvatting literatuur

Auto-immuunfenomeen

LS wordt veelal gezien als een chronische, gelokaliseerde, door lymfocyten gemedieerde dermatose, maar het precieze mechanisme is onbekend. Er zijn aanwijzingen dat erfelijke aanleg en auto-immuunfactoren betrokken zijn bij de pathogenese van LS. [Farrel 1999, Lewis 2018] In verschillende studies worden immunologische veranderingen ter plaatse van de laesies in de vulvaire huid gezien. Echter, de betekenis hiervan is niet duidelijk of wordt in andere studies weerlegd. [Farell 1999, Scrimin 2000, Baldo 2010, Gambichler 2011] Waarschijnlijk zijn er verschillende onderdelen van het immuunsysteem betrokken bij LS, aangezien er T-cel subpopulaties van verschillende lokale en systemische origine worden gevonden in dermale infiltraten van LS. [Földes-Papp 2005, Carlson 2000] Scrimin et al. beschrijven dat er waarschijnlijk geen T-cel gemedieerde immuunrespons is op vulvair niveau, zij vonden vergelijkbare aantallen T-lymfocyten subpopulaties bij vrouwen met en zonder LS. Echter werden deze vrouwen behandeld voor LS. Wel werden er meer circulerende auto-antilichamen gevonden bij vrouwen met LS. [Scrimin 2000] In een studie onder 14 vrouwelijke LS patiënten komen bij 6 (>40%) patiënten antigeen (NC16A) specifieke T-cellen voor in het perifere bloed. Deze antigeen-specifieke autoreactieve T-cellen kunnen volgens de auteurs een belangrijke rol spelen in de pathogenese van LS. [Baldo 2010] Dit wordt echter in een reactie van Gambichler et al. weerlegd. Zij vonden geen verhoogde NC16A specifieke T-cellen (auto-antilichamen) bij patiënten met LS vergeleken met een gezonde controlegroep. [Gambichler 2011]

Bij vrouwen met LS worden een verhoogde incidentie van weefselspecifieke auto-antilichamen [Cooper 2008, Oyama 2003] en associaties met andere auto-immuunziekten beschreven. [Kreuter 2013] Met name schildklieraandoeningen [Cooper 2008] en morphea/gelokaliseerde sclerodermie [Kreuter 2012, Lutz 2012], maar ook vitiligo, alopecia areata en pernicieuze anemie [Cooper 2008] worden beschreven. Ook is beschreven dat er een mogelijke associatie is tussen vulvaire LS en psoriasis, maar dit is nog niet middels grootschalig onderzoek bevestigd. [Eberz 2008, Simpkin 2008]

Bij mannen met genitale LS worden geen genexpressie-patronen geassocieerd met auto-immuunziekten of infectieziekten gezien. [Edmonds 2011a, Kantere 2017] Wel worden bij zowel mannen als vrouwen circulerende extracellulaire matrix-eiwit antilichamen gezien. Deze antilichamen zouden kunnen bijdragen aan de immunopathogenese van LS. [Edmonds 2011b] Bij mannelijke patiënten wordt LS geassocieerd met een verhoogde BMI en met coronair lijden, diabetes mellitus en tabaksgebruik. [Hofer 2014, Erickson 2016] Er wordt een significante comorbiteit van LS en atopische dermatitis bij jongens met LS beschreven. [Becker 2013]

Erfelijke aanleg

Er zijn literatuurgegevens over het familiair voorkomen van LS en genetische associaties.

In immunogenetische studies worden zowel bij mannen, vrouwen, als kinderen met LS associaties met HLA klasse II antigenen gezien. [Powell 2000, Marren 1995, Azurdia 1999]

In verschillende studies wordt een associatie van verschillende HLA-genotypen met een hoger risico op vulvaire LS aangetoond. [Gao 2005, Liu 2015] Mogelijk spelen dus ook genetische factoren een rol.

Sherman et al. beschrijven in een grote observationele cohortstudie familiair voorkomen van LS. Van 1052 patiënten met LS hadden 126 (12%) patiënten een positieve familieanamnese voor LS (95 families). In deze families komen meer auto-immuunziekten voor bij degenen met LS dan in families waarin geen LS voorkomt (7% versus 5%). In families waarin LS voorkomt is er een groter risico op het krijgen van vulvakanker dan in families waarin LS slechts sporadisch voorkomt (4,1% versus 1,2%). [Sherman 2010]

Infecties

Er is geen bewijs gevonden voor een oorzakelijke rol van infectie met Borrelia burgdorferi [Edmonds 2009] noch het humane papillomavirus. [Nasca 2006, Hald 2018]

Eisendle et al. beschrijven echter dat ze Borrelia-soorten hebben geïdentificeerd uit weefselmonsters van genitale LS bij mannen en vrouwen. [Eisendle 2008] In andere studies werd geen associatie tussen Borrelia infectie en LS gevonden. [Edmonds 2009, Nasca 2006]

In de hierboven reeds beschreven studie van Scrimin et al. werden geen CD56 cellen gezien in vulvaire LS laesies. Een van de functies van deze cellen is om virus-geïnfecteerde cellen te herkennen en te vernietigen. De hypothese dat virussen betrokken zijn bij de pathogenese van LS moet volgens Scrimin et al. dus verworpen worden. [Scrimin 2000]

Hormonale invloeden

Vanwege de pieken in de prepuberteit en postmenopauze in de incidentie van vulvaire LS bij vrouwen, zijn hormonale factoren onderzocht als bijdragende factor voor de ontwikkeling van LS. Er zijn echter geen aanwijzingen voor invloed van oestrogenen en androgenen op het ontstaan van LS gevonden. [Chi 2011]

Koebner fenomeen

Bij het Koebner fenomeen (isomorf prikkelfenomeen) ontstaan nieuwe laesies na ‘traumata/irritatie’. Zo kan LS ontstaan in beschadigde huid en wordt het bijvoorbeeld gezien in het litteken van de episiotomie na een bevalling. [Tegner 2001, Tournillac 1998, Pock 1990] In de Britse guideline van Lewis et al. worden chirurgische wonden, radiotherapie en zonverbranding beschreven als traumata waarin LS kan ontstaan. [Lewis 2018]

Vocht en irritatie

Bij mannen wordt LS geassocieerd met occlusie van de urethra en micro-incontinentie, een oorzakelijk verband is nog niet aangetoond. [Lewis 2018] De micro-incontinentie wordt veroorzaakt door disfunctioneren van de naviculomeatale fossa en meatale lips als lage-druk klep. In de studie van Bunker et al. werd navraag gedaan naar factoren die een rol spelen bij micro-incontinentie, zoals nadruppelen. Retrospectief hadden 17 patiënten met LS micro-incontinentie, terwijl maar 2 van de 16 controlepatiënten micro-incontinentie hadden. In een tweede cohort hadden 15 van de 16 patiënten (94%) met LS micro-incontinentie, tegenover 1 van de 7 patiënten (14%) zonder LS. In het derde cohort hadden 21 van de 23 patiënten (91%) met LS micro-incontinentie. De gemiddelde leeftijd was iets lager in de controle groepen en het gaat om kleine patiënten aantallen. [Bunker 2013]

De distributie van LS volgt de lokalisaties waar contact met urine is, zowel bij mannen als vrouwen. LS kan ook peristomaal voorkomen. [Edmonds 2012]

Zoeken en selecteren

Er werd een algemene, systematische zoekstrategie uitgevoerd in de elektronische databases Embase en Medline. De zoekstrategie is toegevoegd bij de zoekverantwoording. Zie voor een overzicht de Verantwoording, onderdeel werkwijze. Verder werden de studies uit de richtlijn 2012 nagelopen. Voor deze module werden studies geïncludeerd die de etiologie van LS beschrijven. Er zijn alleen studies in het Engels en Nederlands meegenomen en studies die meer dan 10 patiënten beschrijven. Selectie vond plaats door twee arts-onderzoekers (LvdS, MH).

Er werden 46 studies uit de zoekstrategie geselecteerd op basis van titel/abstract. Hiervan werden na full text screening 22 studies geïncludeerd. Uit de richtlijn 2012 werden aanvullend 3 studies geïncludeerd. Tevens werd gebruikt gemaakt van de Britse richtlijn uit 2018, hieruit werden aanvullend 3 studies geïncludeerd. [Lewis 2018] De geïncludeerde studies zijn observationeel en veelal beschrijvend van aard. Er worden daarom geen conclusies getrokken op basis van de geïncludeerde studies. De bevindingen uit de studies worden hieronder kort toegelicht.

Referenties

Azurdia RM, Luzzi GA, Byren I et al. Lichen sclerosus in adult men: a study of HLA associations and susceptibility to autoimmune disease. Br J Dermatol 1999; 140:79–83.
Baldo M, Bailey A, Bhogal B et al. T cells reactive with theNC16A domain of BP180 are present in vulval lichen sclerosus and lichen planus. JEADV 2010;24:186–190.
Becker K, Meissner V, Farwick W, Bauer R, Gaiser MR. Lichen sclerosus and atopy in boys: coincidence or correlation? British Association of Dermatologists 2013;168:362–366.
Bunker CB, Patel N, Shim TN. Urinary voiding symptomatology (micro-incontinence) in male genital lichen sclerosus. Acta Derm Venereol 2013; 93:246–8.
Carlson JA, Grabowski R, Chichester P, Paunovich E, Malfetano J. Comparative immunophenotypic study of lichen sclerosus: epidermotropic CD57+ lymphocytes are numerous--implications for pathogenesis. Am J Dermatopathol. 2000;22(1):7-16.
Chan I, Oyama N, Nell SM, et al. Characterization of IgG autoantibodies to extracellular matrix protein 1 in licen sclerosus. Clin Exp Dermatol 2004;29(5): 499-504
Chi C, Kirtschig G, Wojnarowska F et al. Systematic review of topical interventions for genital lichen sclerosus. British Journal of Dermatology 2011;165:39-40.
Cooper SM, Ali I, Baldo M et al. The association of lichen sclerosus and erosive lichen planus of the vulva with autoimmune disease: a case–control study. Arch Dermatol 2008; 44:1432–5.
Eberz B, Berghold A, Regauer S. High prevalence of concomitant anogenital lichen sclerosus and extragenital psoriasis in adult women. Obstet Gynecol 2008; 111(5): 1143-1147.
Edmonds E, Mavin S, Francis N et al. Borrelia burgdorferi is not associated with genital lichen sclerosus in men. Br J Dermatol 2009; 160:459–60.
Edmonds E, Barton G, Buisson S et al. Gene expression profiling in male genital lichen sclerosus. Int J Exp Pathol 2011; 92:320–5. (a)
Edmonds EV, Oyama N, Chan I et al. Extracellular matrix protein 1 autoantibodies in male genital lichen sclerosus. Br J Dermatol 2011; 165:218–19. (b)
Edmonds EV, Hunt S, Hawkins D et al. Clinical parameters in male genital lichen sclerosus: a case series of 329 patients. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26:730–7.
Eisendle K, Grabner T, Kutzner H et al. Possible role of Borrelia burgdorferi sensu lato infection in lichen sclerosus. Arch Dermatol 2008; 144:591–8.
Erickson BA, Elliott SP, Myers JB et al. Understanding the Relationship between Chronic Systemic Disease and Lichen Sclerosus Urethral Strictures. J Urol. 2016;195(2):363–368.
Farrell AM, Marren P, Dean D et al. Lichen sclerosus: evidence that immunological changes occur at all levels of the skin. Br J Dermatol 1999; 140:1087–92.
Földes-Papp Z, Reich O, Demel U, Tilz GP. Lack of specific immunological disease pattern in vulvar lichen sclerosus. Experimental and Molecular Pathology 2005;79:176–185.
Gambichler T, Höxtermann S, Skrygan M et al. Occurrence of circulating anti-bullous pemphigoid antibodies in patients with lichen sclerosus. JEADV 2011;25:366–371.
Gao X-H, Barnardo MCMN, Winsey S et al. The Association Between HLA DR, DQ Antigens, and Vulval Lichen Sclerosus in the UK: HLA DRB1*12 and its Associated DRB1*12/DQB1*0301/04/09/010 Haplotype Confers Susceptibility to Vulval Lichen Sclerosus, and HLA DRB1*0301/04 and its Associated DRB1*0301/04/DQB1*0201/02/03 Haplotype Protects from Vulval Lichen Sclerosus. J Invest Dermatol 2005;125:895–899.
Hald AK, Blaakaer J. The possible role of human papillomavirus infection in the development of lichen sclerosus. International Journal of Dermatology 2018;57(2):139-146.
Hofer MD, Meeks JJ, Mehdiratta N et al. Lichen sclerosus in men is associated with elevated body mass index, diabetes mellitus, coronary artery disease and smoking. World J Urol 2014; 32:105–8.
Howard A, Dean D, Cooper S, et al. circulating basement membrane zone antibodies are found in lichen sclerosus of the vulva. Austral J Dermatol 2004;45: 12-15
Kantere D, Alvergren G, Gillstedt M et al. Clinical features, complications and autoimmunity in male lichen sclerosus. Acta Derm Venereol 2017; 97:365–9.
Kreuter A, Wischnewski J, Terras S et al. Coexistence of lichen sclerosus and morphea: A retrospective analysis of 472 patients with localized scleroderma from a German tertiary referral center. J Am Acad Dermatol 2012;67:1157-62.
Kreuter A, Kryvosheyeva Y, Terras S et al. Association of Autoimmune Diseases with Lichen Sclerosus in 532 Male and Female Patients. Acta Derm Venereol 2013;93:238–241.
Lau PW, Cook N, Andrews H et al. Detection of human papillomavirus types in balanitis xerotica obliterans and other penile conditions. Genitourin Med 1995; 71:228–30.
Lewis FM, Tatnall FM, Velangi SS et al. British Association of Dermatologists guidelines for the management of lichen sclerosus, 2018. British Journal of Dermatology 2018;178:839–853.
Liu GL, Cao FL, Zhao MY, Shi J, Liu SH. Associations between HLA-A\B\DRB1 polymorphisms and risks of vulvar lichen sclerosus or squamous cell hyperplasia of the vulva. Genetics & Molecular Research 2015;14(4):15962-15971.
Lutz V, Frances C, Bessis D et al. High Frequency of Genital Lichen Sclerosus in a Prospective Series of 76 Patients With Morphea. Arch Dermatol. 2012;148(1):24-28.
Marren P, Yell J, Charnock FM, Bunce M, Welsh K, Wojnarowska F. The association between lichen sclerosus and antigens of the HLA system. Br J Dermatol. 1995;132(2):197-203.
Nasca MR, Innocenzi D, Micali G. Association of penile lichen sclerosus and oncogenic human papillomavirus. Int J Dermatol 2006; 45:681–3.
Powel JJ, Wojnarowska F. Lichen sclerosus. Lancet 1999;353:1777-17783
Powell J, Wojnarowska F, Winsey S, Marren P, Welsh K. Lichen sclerosus premenarche: autoimmunity and immunogenetics. British Journal of Dermatology 2000;142(3):481-484.
Pugliese JM, Morey AF, Peterson AC. Lichen sclerosus: Review of the literature and current recommendations for management. J Urol 2007; 178(6):2268-2276
Oyama N, Chan I, Neill SM, South AP, Wessagowit V, Wojnarowska F, DÇruz D, Hughes GJ, Black MM, McGrath JA. Autoantibodies to extracellular matrix protein 1 in lichen sclerosus. Lancet 2003; 362(9378): 118-123.
Pock L. Koebner phenomenon in lichen sclerosus et atrophicus. Dermatologica. 1990;181(1):76-7.
Scrimin F, Rustja S, Radillo O, Volpe C, Abrami R, Guaschino S. Vulvar lichen sclerosus: an immunologic study. Obstet Gynecol. 2000;95(1):147-50.
Sherman V, McPherson T, Baldo M, Salim A, Gao XH, Wojnarowska F. the high rate of familial lichen sclerosus suggests a genetic contribution: an observational cohort study. J Euro Aca Derm Ven 2010; 24(9): 1031-1034.
Simpkin S, Oakley A. Clinical review of 202 patients with vulval lichen sclerosus: A possible association with psoriasis. Australasian Journal of Dermatology 2007;48:28–31.
Smith YR, Haefner HK. Vulvar lichen sclerosus : pathophysiology and treatment. Am J Clin Dermatol. 2004;5:105-25.
Tegner E, Vrana I. Lichen sclerosus et atrophicus appearing in old scars of burns form welding sparks. Acta Derm Venereol 2001; 81(3): 211
Tournillac I, Dandurand M, Guillot. Boullous lichen sclerosus after radiotherapy. Ann Dermatol Venereol 1998; 125(2): 121-3

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 18-03-2021

Laatst geautoriseerd : 18-03-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

De richtlijn Lichen Sclerosus 2021 betreft een modulaire herziening van de oorspronkelijke richtlijn uit 2012. Voor het herzien van deze richtlijn is de werkgroep uit 2012 deels in stand gehouden. De werkgroep werd opgesteld voor de richtlijnen Lichen Sclerosus en Lichen Planus tezamen. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Zie voor een toelichting van de werkwijze van de richtlijn 2012 en de modulaire herziening onder het kopje ‘Werkwijze’. De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Urologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Nederlandse Vereniging voor Seksuologie
Huidpatiënten Nederland
Stichting Lichen Sclerosus
Nederlandse Vereniging voor Vulva Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Bekkenfysiotherapie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over Lichen Sclerosus is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met lichen sclerosus.

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met lichen sclerosus, bijvoorbeeld dermatologen, gynaecologen, pathologen, urologen, kinderartsen, allergologen, MDL-artsen, huisartsen, geregistreerde seksuologen, geregistreerde bekkenfysiotherapeuten, verloskundigen, psychologen en verpleegkundigen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl) en zal er informatie op www.thuisarts.nl verschijnen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met lichen sclerosus en patiënten vertegenwoordiger(s) [Stichting Lichen Sclerosus] (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabel hieronder).

Participerende verenigingen zijn:

Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)
Nederlandse Vereniging van ZiekenhuisApothekers (NVZA)
Nederlandse Vereniging voor Bekkenfysiotherapie (NVFB)
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
Nederlandse Vereniging voor Seksuologie (NVVS)
Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)
Nederlandse Vereniging voor Vulva Pathologie (NVvVP)
Stichting Lichen Sclerosus (SLS)
Huidpatiënten Nederland (HPN)
Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN)

Zorgverzekeraars Nederland (ZN), Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG), Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ), Zorginstituut Nederland (ZiNL), en de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU) werden voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroepleden – 2021

Richtlijnwerkgroep Lichen Sclerosus en Lichen Planus

Werkgroeplid	Affiliatie en vereniging
Drs. C.L.M. van Hees, voorzitter, dermatoloog	Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Drs. M.L. Bandell, gynaecoloog, seksuoloog NVVS/FECSM	Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht, Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging voor Seksuologie (NVVS)
E. Bol-van den Hil, mondhygiënist	Nederlandse Vereniging van Mondhygiënisten (NVM)
C.W.L. van den Bos, bekkenfysiotherapeut, MSPT	Nederlandse Vereniging voor Bekkenfysiotherapie (NVFB)
Drs. T. Breedveld, tandarts	Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging van Tandartsen (NWVT)
Dr. G.R. Dohle, uroloog	Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)
Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.	Directeur NVDV, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Drs. A. Glansdorp, huisarts en kaderhuisarts urogynaecologie	Leiden, Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)
S. Groot, patiëntvertegenwoordiger, secretaris Lichen Planus Vereniging Nederland	Lichen Planus Vereniging Nederland (LPVN)
Dr. W.A. ter Harmsel, gynaecoloog	Roosevelt Kliniek, Leiden, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
Drs. I. Hendriks, dermatoloog	Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
J. Janssens, verpleegkundig specialist	Bravis Ziekenhuis, Bergen op Zoom en Roosendaal, Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN)
Dr. M.J. ten Kate-Booij, gynaecoloog	Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
Dr. E.H. van der Meij, MKA-chirurg	Nederlandse Vereniging voor Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie (NVMKA)
Drs. E.J. Mendels, dermatoloog	Sophia Kinderziekenhuis - Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Dr. J.M. Oldhoff, dermatoloog	Universitair Medisch Centrum Groningen, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Drs. M.C. Raadgers, bekkenfysiotherapeut, bewegingswetenschapper	Nederlandse Vereniging voor Bekkenfysiotherapie (NVFB)
Drs. M.J. Ramakers, arts-seksuoloog NVVS	Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging Voor Seksuologie (NVVS)
Drs. L.M.T. van der Spek-Keijser, dermatoloog	Bravis Ziekenhuis, Bergen op Zoom en Roosendaal, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
E. Swanborn, patiëntvertegenwoordiger, voorzitter stichting Lichen Sclerosus	Stichting Lichen Sclerosus (SLS)
Drs. H. Vermaat, dermatoloog	Spaarne Gasthuis, Haarlem, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Vulva Pathologie (NVvVP)
Drs. A.H.I. Witterland, ziekenhuisapotheker	Nederlandse Vereniging van ZiekenhuisApothekers (NVZA)
Drs S.A.A. Wolt-Plompen, kinderarts	Universitair Medisch Centrum Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
M. Hofhuis, MSc, arts-onderzoeker (secretaris) t/m oktober 2019	Bureau NVDV, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris) t/m november 2019	Bureau NVDV, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
E. de Booij, MSc, arts-onderzoeker (secretaris) vanaf november 2019	Bureau NVDV, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Ondersteuning werkgroep	Affiliatie en vereniging
Dr. W.A. van Enst, epidemioloog	Bureau NVDV, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Werkgroepleden – 2012

Werkgroeplid	Affiliatie en vereniging
Dr. W.I. van der Meijden	Voorzitter namens Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Prof. dr. M.P.M. Burger	Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
Dr. W.A. ter Harmsel	Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
Drs. R. J. Borgonjen	Ondersteuner/secretaris namens Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Drs. L. Santegoets	Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)
Dr. J. J. E. van Everdingen	Directeur Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Dr. G. Kirtschig	Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Drs C.L.M. van Hees	Nederlandse Vereniging voor Vulva Pathologie (NVvVP) Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
Drs. M. van Gestel	Stichting Lichen Sclerosus (SLS)
Prof. dr. S. Horenblas	Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)
Dr. G.R. Dohle	Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)
Drs. C. Maltha	Vereniging Lichen Planus (VLP)
Dr. H. Doornewaard	Nederlandse Vereniging Voor Pathologie (NVVP)
Drs. M.J. Ramakers	Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging Voor Seksuologie (NVVS)
Dr. A. Bosschaart	Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
Dr. E.H. van der Meij	Nederlandse Vereniging voor Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie (NVMKA)
Drs. M. Loogman	Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)
Mw. C.W.L. van den Bos (MSPT)	Nederlandse Vereniging voor Fysiotherapie bij Bekkenproblematiek en Pre- en Postpartum Gezondheidszorg (NVFB)
Dr. M.A. Stokman	Nederlandse Vereniging voor Mondhygiënisten (NVM)
Dr. T. Rustemeyer	Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA)
Dr. R. Quispel	Nederlandse Vereniging voor Maag, Darm en Leverartsen (NVMDL)
Mw. Y. Pluijms (MANP)	Verpleegkundigen &Verzorgenden Nederland (V&VN) Dermatologie
Drs. C.M.J.M. Bik	Ondersteuner/secretaris namens Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.

Werkgroep-lid	Functie	Nevenfuncties	Persoonlijke financiële belangen	Persoonlijke relaties	Reputatie management	Extern gefinancierd onderzoek	Overige belangen	Getekend op	Acties (voorstel)
Drs. C.L.M. van Hees, voorzitter	Dermatoloog	Voorzitter bestuur NVDV (bezoldigd) Docent landelijke vulvacursus (bezoldigd)	Geen	Geen	Vulvapoli ErasmusMC/Dermahaven	Geen	Geen	06-12-2018	Geen
Drs. M.L. Bandell	Gynaecoloog, seksuoloog NVVS/FECSM	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	07-01-2020	Geen
E. Bol-van den Hil	Mondhygiënist	Directeur Nederlandse Vereniging van Mondhygiënisten Bestuurslid (bezoldigd), Stichting Geschilleninstantie Mondzorg (betaald), Bestuurslid Stichting de Mond Niet Vergeten (onbezoldigd), Vice-voorzitter European Dental Hygienists Federation (onbezoldigd)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	17-10-2019	Geen
C.W.L. van den Bos	Bekkenfysiotherapeut, MSPT	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	06-12-2018	Geen
Drs. T. Breedveld	Tandarts	Lid lichen planus vereniging Nederland (LPVN)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	03-12-2018	Geen
Dr. G.R. Dohle	Uroloog	Medisch adviseur Veduma (bezoldigd)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	29-06-2019	Geen
Dr. J.J.E. van Everdingen	Dermatoloog n.p., directeur NVDV		Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	?	Geen
Drs. A. Glansdorp	Huisarts en kaderhuisarts urogynaecologie	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	15-12-2018	Geen
S. Groot	Patiëtnvertegenwoordiger, secretaris Lichen Planus Vereniging Nederland	Vrijwilliger hospice Duurstede (onbezoldigd)	Geen	Geen	Bestuurslid patiëntenorganisatie	Geen	Geen	05-12-2018	Geen
Dr. W.A. ter Harmsel	Gyneacoloog	Docent colposcopie cursus, docent vulvapathologie cursus (bezoldigd). Lid medische adviesraad lichen sclerosus vereniging, lichen planus vereniging, bekkenbodem 4all (onbezoldigd).	Geen	Geen	Behandeling van patiënten met vulva problematiek in Rooseveldt kliniek waar dr. Ter Harmsel mede-eigenaar van is.	Geen	Geen	17-05-2019	Geen
Drs. I. Hendriks	Dermatoloog	Deelname richtlijnherziening VIN (onbezoldigd)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	06-12-2018	Geen
J. Janssens	Verpleegkundig specialist	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	06-12-2018	Geen
Dr. M.J. ten Kate-Booij	Gyneacoloog	Bestuurslid Federatie Medisch Specialisten	Geen	Geen	Geen	Mogelijk geringe mate indien in 2019 de (door METC goedgekeurde) RCT naar behandeling van LS met PDT in vergelijking met clobetasol van start gaat.	Geen	15-01-2019	Besproken tijdens eerste vergadering
Dr. E.H. van der Meij	MKA-chirurg	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	04-12-2018	Geen
Drs. E.J. Mendels	Dermatoloog	Lid werkgroep richtlijn infantiele hemangiomen (onbezoldigd) Auteur Zalfje, voorleesboek voor kinderen met eczeem (onbezoldigd)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	22-04-2020	Geen
Dr. J.M. Oldhoff	Dermatoloog	Lid NVDV domeingroep SOA (onbezoldigd), organisator refereeravonden dermatologie OOR-NNL welke gesponsord worden door Abbvie BV, Galderma, Leo Pharma BV, Lilly Nederland BV (onbezoldigd).	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	12-03-2018	Geen
Drs. M.C. Raadgers	Bekkenfysiotherapeut, bewegingswetenschapper	Nevenwerkzaamheden NVFB (bezoldigd)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	04-12-2018	Geen
Drs. M.J. Ramakers	Arts-seksuoloog NVVS	Lid medische adviesraad patiëntenvereniging lichen sclerosus, lichen planus (onbezoldigd). Bestuurslid NVvVP (onbezoldigd), Docent vulvapathologie cursus (bezoldigd), Lid Pelvic Floor Network (onbezoldigd).	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	03-12-2018	Geen
Drs. L.M.T. van der Spek-Keijser	Dermatoloog	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	06-12-2018	Geen
E. Swanborn	Patiëntvertegenwoordiger, voorzitter stichting Lichen Sclerosus	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	03-12-2018	Geen
Drs. H. Vermaat	Dermatoloog	Geen	Geen	Geen	Geen	Betrokken bij aanvraag onderzoek naar LS geassocieerd vulvacarcinoom. Geen persoonlijke financiële belangen.	Geen	04-12-2018	Geen
Drs. A.H.I. Witterland	Ziekenhuisapotheker	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	06-12-2018	Geen
Drs S.A.A. Wolt-Plompen	Kinderarts	Instructeur kindermishandeling cursus Stichting Spoedeisende hulp bij kinderen (onbezoldigd), Kwaliteitsvisiteur NVK (onbezoldigd).	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	14-05-2019	Geen
M. Hofhuis	Arts-onderzoeker (secretaris t/m oktober 2019)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	07-12-2018	Geen
L.S. van der Schoot	Arts-onderzoeker (secretaris t/m november 2019)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	07-12-2018	Geen
E. de Booij	Arts-onderzoeker (secretaris vanaf november 2019)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	01-12-2019	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afvaardiging van patiëntenvertegenwoordigers in de richtlijnwerkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan patiëntvereniging Stichting Lichen Sclerosus (SLS).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Een implementatieplan is opgesteld en toegevoegd als bijlage. De richtlijn wordt via het internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. De voorlichtingsfolder van de NVDV zal worden afgestemd op de richtlijn. Er zal informatie voor patiënten op www.thuisarts.nl verschijnen.

Werkwijze

De werkgroep lichen sclerosus heeft in 2021 de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2012.

Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijn 2012 en de werkwijze van de geüpdatete hoofdstukken in 2021 apart van elkaar toegelicht.

Werkwijze richtlijn 2012

De Stichting Lichen Sclerosus heeft de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) en de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) verzocht het initiatief te nemen om een multidisciplinaire richtlijn op te stellen voor patiënten met lichen sclerosus. Op deze manier wilden zij bereiken dat de kwaliteit van zorg verbetert. Daarbij gaat het om de hieronder geformuleerde uitdagingen, valkuilen en knelpunten uit de praktijk:

meer bekendheid voor de aandoeningen bij huisartsen en tandartsen
meer tijd en aandacht tijdens het consult van de dermatoloog, gynaecoloog en andere specialisten
betere begeleiding door bijvoorbeeld GZ-psycholoog, seksuoloog NVVS en/of bekkenfysiotherapeut
meer uniformiteit in diagnostiek en behandeling zowel tussen centra onderling als tussen disciplines/specialismen
adequate follow-up in verband met functionele klachten en maligne ontaarding

Het doel van de richtlijnen is dat over deze punten overeenstemming werd bereikt en dat de aanbevelingen die hieruit voortvloeien ook in de praktijk worden ingevoerd.

De multidisciplinaire richtlijn Lichen sclerosus 2012 zijn tot stand gekomen met financiële steun van de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS), de Stichting Lichen Sclerosus en de Lichen Planus Vereniging.

De werkgroep 2012 werkte gedurende 1,5 jaar (3 vergaderingen) aan een conceptrichtlijntekst. In de eerste vergadering werden knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd. De werkgroep formuleerde aan de hand hiervan de in de richtlijn vermelde uitgangsvragen. Deze werden op het bureau van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie (NVDV) uitgewerkt tot een PICO zoekvraag. Via systematische zoekopdrachten en reference checking is bruikbare literatuur verzameld, met hulp van een informatiespecialist werkzaam bij de Orde van Medisch Specialisten. Deze literatuur werd ingeladen in Reference Manager en ontdubbeld. De ondersteuners op het bureau van de NVDV hebben de literatuur beoordeeld op inhoud en kwaliteit. Vervolgens werden er teksten geschreven, waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt. Deze teksten, op basis van de evidence tabellen uit de literatuur, werden tijdens een tweedaagse vergadering besproken en van nuances en aanbevelingen voorzien. Na verdere discussie binnen de gehele richtlijnwerkgroep werd de tekst verder afgestemd. Bij dit proces is dankbaar gebruikgemaakt van reeds bestaande richtlijnen op het gebied van lichen sclerosus en lichen planus, in het bijzonder de “Multiprofessional Guidelines for the Management of the Patiënt with Lichen Sclerosus” van de British Association of Dermatologists. [Neill 2010] Deze richtlijntekst is voor een aantal richtlijngedeeltes de basistekst geweest. De richtlijn is beoordeeld met het AGREE instrument. Hieruit kwam naar voren dat de zoekactie in de literatuur niet helder is weergegeven. Om deze reden had de zoekactie geen beperking op de publicatiedatum, zodat de literatuur van richtlijn vergeleken kon worden met de gevonden literatuur uit de zoekactie en de literatuur aangedragen door de werkgroepleden en door ‘reference checking’. De uiteindelijke teksten vormden samen de conceptrichtlijn die in voorjaar 2012 aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen werd aangeboden. Men is in staat gesteld om via websites van de desbetreffende verenigingen commentaar op de richtlijn te geven. De commentaren zijn in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

De aanbevelingen uit de richtlijn 2012 zijn voor zover mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline, EMBASE. Er werd niet beperkt op publicatiedatum, tijdschrift, leeftijd of geslacht. De artikelen werden geselecteerd op grond van de volgende criteria: (a) Engelstalige, Duitstalige, Franstalige of Nederlandstalige publicaties en (b) gepubliceerd als ‘full paper’. Vanwege het veelal ontbreken van randomized controlled trials werd er voor de meeste zoekacties niet beperkt op de fundamentele opzet van de studie.

Algemene exclusiecriteria waren:

Dubbele publicaties
Taal anders dan Nederlands, Engels, Duits en Frans
Case series met minder dan 5 patiënten

De zoekacties zijn met behulp van de PICO systematiek opgebouwd. Dit houdt in dat voor elke uitgangsvraag een zoekvraag is geformuleerd waarbij zoveel mogelijk deze structuur is gehanteerd, te weten Patiënt – Interventie – Controle – Outcome. De zoekvragen hebben de P als gemeenschappelijke onderdeel, de overige onderdelen van de PICO werden geformuleerd op basis van de uitgangsvraag. Zie voor de zoekstrategieën de zoekverantwoording

Van de geselecteerde referenties op basis van titel en/of abstract werd de full-tekst aangevraagd. Op basis van full-tekst artikelen werd vervolgens verder geselecteerd en werden artikelen zonder informatie over de betreffende uitgangsvraag geëxcludeerd. De overgebleven artikelen werden full-tekst beoordeeld op kwaliteit en inhoud. Per deelonderwerp is vervolgens een evidence tabel opgesteld (zie de evidence tabellen).

De beschrijving en beoordeling van de artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje “samenvatting van de literatuur”. De literatuur is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het relevante bewijs is weergegeven.

Werkwijze richtlijn 2021

De update in 2021 betrof een modulaire herziening, waarbij tijdens de knelpuntenanalyse is bepaald welke onderdelen een update behoefden. De geüpdatete onderdelen zijn geheel herzien en herschreven. De overige onderdelen van de richtlijn zijn door de werkgroep beoordeeld op actualiteit en indien van toepassing tekstueel gewijzigd.

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroep, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met lichen sclerosus en patiëntenvertegenwoordiger(s).

De werkgroep heeft de aanbevelingen beoordeeld uit de eerdere richtlijn uit 2012 op noodzaak tot revisie. De werkgroep heeft vervolgens een lijst met knelpunten opgesteld en de knelpunten geprioriteerd op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld (zie blz. 17 voor een overzicht). Per uitgangsvraag zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. De werkgroep heeft deze uitkomstmaten gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen.

Primair:

Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie (cruciaal)
Verandering in ernst van lichen sclerosus volgens patiënten aan het eind van de studie (cruciaal)
Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)

Secundair:

Verandering in ernst van lichen sclerosus volgens behandelaars aan het eind van de studie (belangrijk)
Behandelingstevredenheid volgens patiënten (belangrijk)
Duur van remissie (belangrijk)

Voor lichen sclerosus bestaan geen gevalideerde, gestandaardiseerde meetinstrumenten voor effectiviteit.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De zoekactie is met behulp van de PICO-systematiek opgebouwd. De zoekvragen hebben de P als gemeenschappelijke onderdeel. De overige onderdelen van de PICO werden geformuleerd op basis van de uitgangsvraag.

De volgende afbakening is gebruikt:

Voor de P: Patiënten met lichen sclerosus

Voor de I: elke behandeling voor lichen sclerosus

Voor de C: geen behandeling, placebo behandeling, andere behandelingen voor lichen sclerosus

Voor de O: zie hierboven.

Er is geen leeftijd limitatie aangehouden. Uitgesloten werden studies zonder originele gegevens (reviews), case control studies en studies met minder dan tien deelnemers (N<10). Voor publicatiedatum werden geen criteria gehanteerd. Er is een restrictie aangehouden voor Nederlandstalige en Engelstalige publicaties.

Voor therapeutische uitgangsvragen werden vergelijkende, gecontroleerde studies geïncludeerd. Studies die geen spreidingsmaten rapporteren of die middelen beschrijven die in Nederland niet beschikbaar zijn werden geëxcludeerd.

Er werd één systematische zoekstrategie uitgevoerd in de elektronische databases Embase, Medline en de Cochrane library in april 2020. Verder werden de studies uit de richtlijn 2012 nagelopen indien deze ontbraken bij de zoekstrategie. De aldus gevonden studies zijn door twee arts-onderzoekers van de NVDV (MH en LvdS) onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en vooraf opgestelde selectiecriteria per uitgangsvraag. Bij discrepantie is een derde persoon gevraagd (CvH). De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst is tevens gedaan door de arts-onderzoekers van de NVDV. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De zoekstrategie is te vinden bij de zoekverantwoording.

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en de onderzoeksgegevens is in de modulaire herziening van de richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de GRADE-methode.

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]

Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen in bijlage 5. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011].

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (zie tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings. [bijlage 6]

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, www.gradeworkinggroup.org]

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem
Kwaliteitsindeling bewijs	Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
	Redelijk	er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
	Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
	Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.
Startkwalificatie	- Gerandomiseerd onderzoek = hoog - Observationele studie = laag
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*	- Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie - Indirectheid van het bewijs - Belangrijke inconsistentie tussen studies - Imprecisie - Grote kans op ‘publicatiebias’
Factoren die de kwaltiteit van bewijs kunnen verhogen**	- Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1) - Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2) - Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1) - Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage 4. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Formuleren van conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, of indien de kwaliteit van de literatuur onvoldoende was, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling beschreven (zie bijlagen).

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is. Informatie over kosten zoals beschreven in de richtlijn is gebaseerd op beschikbare gegevens ten tijde van schrijven.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaarformulier/tabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor de paragraaf ‘Autorisatie’.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.handbook.cochrane.org.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit.. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/ Laatst geraadpleegd op [DATUM geraadpleegd voor concepttekst]
Neill SM, Lewis FM, Tatnall FM, Cox NH. British Association of Dermatologists' guidelines for the management of lichen sclerosus 2010. Br J Dermatol. 2010 Oct;163(4):672-82. doi: 10.1111/j.1365-2133.2010.09997.
Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.