Triamcinolonacetonide (TCA) is in Nederland het enige middel dat geregistreerd is voor intralesionale behandeling van lichen planus. TCA is een synthetisch glucocorticosteroïd met zeer geringe mineralocorticoïde eigenschappen en sterke aspecifieke anti–inflammatoire effecten. Het werkingsmechanisme van corticosteroïden berust op diverse mechanismen. Corticosteroïden binden intracellulair aan de corticosteroïdreceptor, waarna dit complex de celkern binnendringt. Dit complex beïnvloedt de vorming van mRNA, dat voor bepaalde eiwitten codeert. Hierdoor wordt de synthese van diverse eiwitten verhoogd. De ontstekingsremmende en immunomodulerende eigenschappen verlopen via dit mechanisme. Als gevolg van dit mechanisme duurt het enkele uren voordat de werking van corticosteroïden intreedt. Verder hebben corticosteroïden een specifiek effect op membraangebonden glucocorticosteroïdreceptoren. Dit effect treedt op bij doseringen waarbij de intracellulaire receptoren verzadigd zijn. [Farmacotherapeutisch kompas]

Orale lichen planus (OLP)

Triamcinolonacetonide injecties intralesionaal versus triamcinolonacetonide mondspoeling 0,4% bij patiënten met OLP

Betamethason injecties intralesionaal versus triamcinolonacetonide intralesionaal bij patiënten met OLP

Orale lichen planus (OLP)

Triamcinolonacetonide intralesionale injecties versus geen behandeling bij patiënten met OLP

De RCT van Xia et al. uit China beschrijft het effect van triamcinolonacetonide intralesionale injecties bij patiënten met bilaterale orale lichen planus. Vijfenveertig patiënt werden gerandomiseerd in twee groepen. Drieëntwintig patiënten werden behandeld met 0,5ml lidocaïne 2% in combinatie met 0,5 ml triamcinolonacetonide 40mg/ml intralesionaal éénmalig in de laesie aan de rechterzijde van de mond. Als de laesie na 2 weken met minder dan 81% verbeterd was volgde een tweede injectie. De laesie aan de linkerzijde werd niet behandeld.

Tweeëntwintig patiënten kregen dezelfde behandelingen maar aan tegenovergestelde zijde.

Zo werden er dus 45 laesies wél en 45 laesies niet behandeld. Patiënten werden wekelijks vervolgd gedurende vier weken. Vanaf de tweede week werden ook alle onbehandelde controle laesies behandeld. Daarom zullen uitsluitend de resultaten van de eerste twee weken verder besproken worden.

Verandering in ernst van lichen planus volgens behandelaars

Voor het bepalen van de ernst van de laesies werden drie uitkomstmaten gebruikt: de oppervlakte van erytheem in mm², de oppervlakte van ulceraties in mm² en de REU score (reticular/hyperkeratotic, erosive/erythematous, ulcerative) waarin naast ulceratie en erytheem ook hyperkeratose wordt meegenomen. De maximale score per laesie was 27. Na twee weken was de gemiddelde REU score 2,11 punten lager in de groep laesies die behandeld was vergeleken met de controlegroep (95% BI: -2,42 tot -1,80), namelijk 3,83±0,95 versus 5,94±0,49.

Verandering in ernst van lichen planus volgens patiënten

Pijn werd gescoord met behulp van een VAS-score van 0 tot 100. Bij de start van de studies verschilden de VAS-score niet tussen beide groepen. De VAS-score was 52,42±11,72 in de injectie groep vergeleken met 51,36±13,00 in de controle groep (p=0,68). Na twee weken was de score gemiddeld 41,36 punten lager in de injectiegroep vergeleken met de controlegroep (95% BI: -46,14 tot -36,58), namelijk 8,33±11,11 versus 49,69±2,85.

Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

Er werden geen bijwerkingen gerapporteerd tijdens de studie.

Behandelingstevredenheid volgens patiënten

Dit werd niet onderzocht.

Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet onderzocht.

Duur van remissie

Dit werd niet onderzocht.

Bewijskracht

De bewijskracht van de literatuur begon voor alle uitkomstmaten op hoog omdat de resultaten afkomstig zijn uit een RCT. Voor alle uitkomstmaten is de bewijskracht met een niveau verlaagd wegens onnauwkeurigheid. De uitkomsten zijn gebaseerd op een kleine onderzoekspopulatie. Tevens is voor alle uitkomstmaten afgewaardeerd wegens indirectheid. Deze uitkomsten zijn bepaald na een zeer korte termijn, namelijk 2 weken en in geval van bijwerkingen na 4 weken. Daarnaast is voor de subjectieve uitkomstmaten, zoals mate van pijn en het optreden van bijwerkingen, afgewaardeerd wegens een beperking in de opzet van de studie. Patiënten waren niet geblindeerd.

Triamcinolonacetonide injecties intralesionaal versus triamcinolonacetonide mondspoeling 0,4% bij patiënten met OLP

Lee et al. voerden een RCT uit in Zuid Korea waarin intralesionale injecties met triamcinolonacetonide vergeleken werden met triamcinolonacetonide mondspoeling bij patiënten met orale lichen planus. Hiervoor randomiseerden zij 40 patiënten met orale lichen planus. Twintig patiënten werden behandeld met 0,5 ml triamcinolonacetonide (40 mg/ml) injecties intralesionaal eenmaal per week gedurende vier weken waarbij na twee weken nog een laatste injectie volgde. Achttien patiënten gebruikten triamcinolonacetonide mondspoeling 0,4 % driemaal daags gedurende zes weken. Patiënten hielden de spoeling 5 minuten in de mond en mochten de eerste 30 minuten na elke behandeling niets eten of drinken. Patiënt werden tijdens de behandeling elke week geëvalueerd en nogmaals 1 jaar na de behandeling om vast te stellen of er sprake was van een recidief van de ziekte.

Verandering in ernst van lichen planus volgens behandelaars

De mate van ziekteactiviteit werd bepaald volgens het score systeem van Escudier waarbij het aantal laesies en de ernst van de laesies werden meegewogen. Hieruit werd een score berekend tussen de 0 en 72. Na zes weken was er geen verschil in de gemiddelde score tussen mondspoelinggroep vergeleken met de intralesionale groep (MD=0,10; 95%BI: -2,44 tot 2,64). In de mondspoeling-groep was de score met gemiddeld 7,2 punten afgenomen vergeleken met 7,1 in de intralesionale groep.

Verandering in ernst van lichen planus volgens patiënten

Patiënten scoorden de mate van pijn met behulp van een VAS-score, met een getal tussen de 0 en 10. Op dezelfde wijze werd ook brandend gevoel in de mond gescoord.

Na zes weken zat er geen verschil in afname van pijnscore tussen beide groepen (MD: -0,30; 95%BI: -1,84 tot 1,24) of afname van een brandend gevoel (MD:0,40; 95%BI: -2,30 tot 1,50). In de intralesionale groep was de pijnscore met -2,7±2,9 punten afgenomen versus -2,4±1,9 in de mondspoeling groep en voor het brandende gevoel was dit 3,4±3,3 versus -3,0±2,6 punten.

Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

In de intralesionale groep werd één bijwerking gerapporteerd. Een patiënt kreeg Cushing achtige verschijnselen in het gelaat, zoals mild oedeem. Dit was van voorbijgaande aard.

In de mondspoeling rapporteerden acht patiënten bijwerkingen. Alle acht ontwikkelden orale candidiasis. De kans op bijwerkingen was 8,89 keer groter in de mondspoeling groep vergeleken met de intralesionale groep (95%BI: 1,23 tot 64,31).

Behandelingstevredenheid volgens patiënten

Dit werd niet onderzocht.

Verandering in kwaliteit van leven

De kwaliteit van leven werd bepaald aan de hand van de Oral Health Impact Profile-14 score (OHIP-14). Deze score wordt bepaald met behulp van een vragenlijst waarin 7 dimensies worden uitgevraagd aan de patiënt, zoals functionele beperkingen en psychisch lijden.

Hoe hoger de score, hoe lager de kwaliteit van leven. Na zes weken zat er geen in verschil in afname van de score tussen beide groepen (MD: 2,90; 95%BI: -9,93-4,13). De score was gemiddeld 14,4±11 punten afgenomen in de intralesionale groep versus 11,5±10,8 in de mondspoeling groep.

Duur van remissie

De gemiddelde duur van remissie was 32,63±15,84 weken in de intralesionale groep vergeleken met 20,92±17,84 weken in de mondspoeling groep. De duur van remissie was gemiddeld 11,71 weken langer in de intralesionale groep (95% BI: 0,93 tot 22,49).

Bewijskracht

De bewijskracht van de literatuur begon voor alle uitkomstmaten op hoog omdat de resultaten afkomstig zijn uit een RCT. Voor alle uitkomstmaten is de bewijskracht met een niveau verlaagd wegens onnauwkeurigheid. De uitkomsten zijn gebaseerd op een onderzoekspopulatie van slechts 38 patiënten. Tevens is voor alle uitkomstmaten behalve duur van remissie afgewaardeerd wegens indirectheid. De uitkomsten zijn bepaald na een vrij korte termijn, namelijk 8 weken. Daarnaast is voor de objectieve uitkomstmaten, zoals mate van pijn, brandend gevoeld en de kwaliteit van leven, afgewaardeerd wegens een beperking in de opzet van de studie. Patiënten waren niet geblindeerd.

Betamethason injecties intralesionaal versus triamcinolonacetonide intralesionaal bij patiënten met OLP

Liu et al. voerden een RCT uit in China waarin zij behandeling met intralesionale injecties met betamethason vergeleken met intralesionale injecties met triamcinolonacetonide bij patiënten met orale lichen planus. Zij randomiseerden 60 patiënten in twee gelijke groepen. In de betamethason groep werden patiënten eenmaal per week behandeld met 1,4mg betamethason intralesionaal gedurende twee weken. In de triamcinolon groep kregen patiënten 8 mg triamcinolonacetonide intralesionaal toegediend, eenmaal per week gedurende twee weken. In beide groepen gold dat wanneer de laesies geheeld waren na de eerste injectie, de tweede injectie niet werd toegediend. Wanneer de laesies bij patiënten na twee weken niet geheeld waren werden patiënten behandeld met systemische therapie ongeacht uit welke behandelgroep zij kwamen. Patiënten werden twee weken vervolgd na start van de behandeling. Na drie maanden werden patiënten nog eenmaal teruggezien om vast te stellen of er een recidief was opgetreden.

Verandering in ernst van lichen planus volgens behandelaars

De afname in ernst van de ziekte werd bepaald aan de hand van het percentage van laesies dat geheeld was en de afname in oppervlakte van de laesies. Na twee weken waren 1,35 keer zoveel laesies geheeld in de betamethason groep in vergelijking met de triamcinolonacetonide groep (95% BI: 1,02 tot 1,79), namelijk 93,1% versus 66,7%.

De afname in oppervlakte van de laesies, gemeten met mm², was na 14 dagen gemiddeld 9,78 mm² groter in de betamethason groep vergeleken met de triamcinolonacetonide groep, namelijk 21,28 mm² ±21,06 versus 11,5 mm² ±12,91 (p=0,02).

Verandering in ernst van lichen planus volgens patiënten

Pijn werd gescoord met behulp van een numeric rating scale (NRS), van 0 tot 10. Na 14 dagen verschilde de afname in pijnscore niet significant tussen beide groepen (MD: 0,41; 95%BI: -0,64 tot 1,46). De score was in de triamcinolon groep met gemiddeld 3,4±2,03 punten afgenomen versus 3,0±2,13 in de betamethason groep.

Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

Er werden geen serieuze bijwerkingen gerapporteerd tijdens de studie. Eén patiënt in de betamethason groep gaf aan last te hebben van en brandend gevoel in de keel na de injectie, dit verdween binnen twee uur.

Behandelingstevredenheid volgens patiënten

Dit werd niet onderzocht

Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet onderzocht

Duur van remissie

Na behandeling waren in de betamethason groep 27 patiënten genezen vergeleken met

20 in de triamcinolonacetonide groep. Na drie maanden hadden 3,04 keer zoveel patiënten in de triamcinolonacetonide groep een recidief in vergelijken met de betamethason groep (95% BI: 1,09 tot 8,47), namelijk 45,0% versus 14,8%.

Bewijskracht

De bewijskracht van de literatuur begon voor alle uitkomstmaten op hoog omdat de resultaten afkomstig zijn uit een RCT. Voor alle uitkomstmaten is de bewijskracht met een niveau verlaagd wegens onnauwkeurigheid. De uitkomsten zijn gebaseerd op een onderzoekspopulatie van slechts 60 patiënten. Tevens is voor alle uitkomstmaten behalve duur van remissie afgewaardeerd wegens indirectheid. Deze uitkomsten zijn bepaald na een zeer korte termijn, namelijk 6 weken. Daarnaast is voor de subjectieve uitkomstmaten, zoals mate van pijn en het optreden van bijwerkingen, afgewaardeerd wegens een beperking in de opzet van de studie. Patiënten waren niet geblindeerd.

Observationele studies

De enige RCT’s die zijn gevonden beschreven de behandeling van OLP. Over LP op andere locaties zijn enkel observationele studies gevonden. Deze zullen hier kort besproken worden.

Oesofageale lichen planus

Wedgeworth et al. beschrijven in hun case series uit 2009 de behandeling van slechts vijf vrouwelijke patiënten met oesofageale LP met stricturen middels intralesionale corticosteroïden. Elke strictuur werd behandeld met 40-60 mg triamcinolonacetonide en vervolgens gedilateerd. Patiënten gebruikten 14 dagen voor en na de endoscopische behandeling 20mg prednison per dag ter voorkoming van laesies door de ingreep middels het Köbner fenomeen. Alle patiënten gaven na 3-4 weken aan minder dysfagie klachten te hebben. Het aantal behandelingen varieerde van 2 tot 7 en de gemiddelde duur tussen behandelingen was 8,3 maanden.

Lichen planopilaris

Er werden drie observationele studies gevonden die het effect van - bij lichen planopilaris (LPP) beschrijven. [Cevasco 2007, Lyakovitsky 2015 en Tan 2009]. De studies worden hieronder kwalitatief beschreven en worden niet beoordeeld op bewijskracht. Zie voor een gedetailleerd overzicht van studiekarakteristieken bijlage 5.

Cevasco et al. beschrijven in hun case-series de verschillende behandelregimes bij 29 patiënten met LPP, waarvan 28 vrouwelijk waren. Patiënten ondergingen zowel combinatie behandelingen als monotherapie. Behandelingen die werden toegepast waren onder andere lokale corticosteroïden, corticosteroïd injecties, systemische tetracycline, systemische corticosteroïden, topicale retinoïden en minoxidil. In totaal werden 20 patiënten behandeld met uitsluitend corticosteroïd injecties. Van de 20 patiënten lieten er 8 een goede respons zien waarbij de ziekte stabiliseerde, 10 een redelijke respons en 2 een verslechtering. De enige monotherapie die significantie verbetering liet zien was tetracycline.

In de case series van Tan et al. worden de behandelingen van 18 vrouwelijke patiënten met LPP beschreven. Patiënten kregen verschillende behandelingen waaronder ook combinatie behandelingen. De monotherapieën die werden toegepast waren topicale corticosteroïden (n=3), topicale tacrolimus (n=1) en intralesionale triamcinolonacetonide (n=5). Bij de patiënten die uitsluitend topicale corticosteroïden gebruikten stabiliseerde de ziekte bij 1 patiënt, bij intralesionale triamcinolonacetonide was dit bij 3 patiënten het geval en de patiënt die topicale tacrolimus gebruikte trad progressie op.

Lyakovitsky et al. beschrijven in hun case series 38 vrouwelijke en 8 mannelijke patiënten met LPP. Patiënten werden behandeld één van de volgende middelen of een combinatie hiervan: topicale corticosteroïden, calcineurineremmers, intralesionale corticosteroïden (methylprednisolon acetaat), systemische corticosteroïden, hydroxychloroquine, tetracycline of retinoïden. Als lokale monotherapie gaven intralesionale corticosteroïden de grootste verbetering van symptomen. Bij de 15 patiënten die monotherapie ondergingen zorgden de injecties bij 86,7% (13 patiënten) van de patiënten voor een gedeeltelijke respons vergeleken met 19% bij de patiënten die topicale corticosteroïden gebruikten.

Nagel lichen planus

Grover et al. beschrijven in de behandeling met intralesionale corticosteroïden bij 50 patiënten met nagel dystrofie, waarvan er 14 lichen planus hadden. Patiënten kregen eenmaal per maand een injectie met triamcinolonacetonide in de proximale nagelplooi van de aangedane nagels gedurende 6 maanden. Van de 14 patiënten ondergingen 7 alle 6 behandelingen en lieten 4 daarvan 75-100% verbetering zien. De bijwerkingen die werden gerapporteerd waren pijn gedurende de behandeling (36%), een subunguaal hematoom (20%), atrofie van de nagelriem (24%) en vasovagale collaps (4%). Piraccini et.al beschrijven 105 patiënten met histologisch bevestigde nagel LP over periode van 20 jaar. Vijfenzeventig patiënten werden behandeld met triamcinolon intramusculair of intralesionaal, afhankelijk van het aantal nagels dat was aangedaan. Zevenentwintig patiënten werden lange tijd vervolgd, gemiddeld tien jaar. Van deze groep reageerde 9 (33,3%) niet op behandeling met triamcinolon intralesionaal of intramusculair en toonden de andere 18 (66,7%) patiënten volledig herstel. Bij 11 van deze 27 patiënten (40,7%) trad er een recidief op, dit gebeurde na gemiddeld 13 maanden.

Onderbouwing

Om de uitgangsvraag te beantwoorden is de volgende PICO opgesteld:

P: Patiënten met lichen planus (≥18 jaar)

I: Intralesionale corticosteroïden

C: Geen behandeling, placebo behandeling, andere behandelingen voor lichen planus

O: Zie hieronder

Uitkomstmaten

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt en hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Primair:

• Verandering in ernst van lichen planus volgens behandelaar na drie tot zes maanden (cruciaal)
• Verandering in ernst van lichen planus volgens patiënten aan het na drie tot zes maanden (cruciaal)
• Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)

Secundair:

• Behandelingstevredenheid volgens patiënten (belangrijk)
• Verandering in kwaliteit van leven (belangrijk)
• Duur van remissie (belangrijk)

Er werd een systematische zoekstrategie uitgevoerd in de elektronische databases Embase en Medline. De zoekstrategie is toegevoegd als bijlage [bijlage 2]. Zie voor een overzicht de Verantwoording, onderdeel werkwijze. Studies werden geïncludeerd wanneer deze overeenkwamen met de elementen van de PICO. Interventies die niet in Nederland beschikbaar zijn, werden geëxcludeerd. De uitkomst werd idealiter gemeten na 3 tot 6 maanden, maar studies met een andere follow-upduur zijn ook geïncludeerd als indirecte vorm van bewijs. Primair werden er RCT’s geïncludeerd. Indien er voor een behandeling geen RCT’s beschikbaar waren werden vergelijkende observationele studies geïncludeerd.

Er werden in totaal 21 studies geïncludeerd op basis van beoordeling van titel en abstract. Uiteindelijk zijn er na full text screening 12 studies geëxcludeerd. Specifieke redenen voor exclusie zijn benoemd in de tabel in bijlage 4.

Alle gerandomiseerde studies zijn beoordeeld op risk of bias middels de Cochrane Risk of Bias Tool. [Higgins 2016] De bewijskracht van de uitkomsten is beoordeeld volgens GRADE. Niet-vergelijkende observationele studies worden niet middels GRADE beoordeeld, deze worden separaat beschreven. Observationele studies zijn beoordeeld op risk of bias middels de Newcastle-Ottawa Quality Assessment. [Wells 2013] Risk of bias beoordelingen zijn toegevoegd als bijlage [bijlage 6].