PDT is gebaseerd op de toediening van een lichtgevoelige stof, meestal 5-aminolevulinezuur (ALA), op de huid in combinatie met blootstelling aan licht van een specifieke golflengte. Hierdoor komen lokaal zuurstofradicalen vrij die schadelijk zijn voor het weefsel.

Na het aanbrengen wordt ALA (via de heem cyclus) in de doelcellen omgezet in protoporfyrine IX, wat zich vooral ophoopt in (pre)maligne cellen (er is een onderbroken stratum corneum). De belichting leidt tot een cellulaire en vasculaire respons, wat resulteert in respectievelijk apoptose, necrose en vaatlekkage. Tevens vindt er activatie van het immuunsysteem plaats en heeft PDT effect op een aantal extra cellulaire matrix eiwitten die betrokken zijn bij de afbraak van collageen. De triade van lichtgevoelige stof, zuurstof en licht zijn cruciaal voor een goede PDT behandeling, alleen daar ontstaan de zuurstofradicalen en dus schade. [Pazos 2007]

PDT versus triamcinolonacetonide 0,1%

PDT versus dexamethason 0,5mg/5ml mondspoeling

PDT versus clobetasol propionaat 0,05%

PDT versus placebo

PDT versus corticosteroïden

In totaal zijn er vier gerandomiseerde gecontroleerde studies geïncludeerd die PDT vergeleken met lokale corticosteroïden als behandeling bij lichen planus. [Mostafa 2017, Bakhtiari 2017, Jajarm 2015, Helgesen 2015] Drie van deze studies includeerden patiënten met orale lichen planus.[Mostafa 2017, Bakhtiari 2017, Jajarm 2015] en één studie includeerde vrouwen met genitale lichen planus [Helgesen 2015].

PDT versus triamcinolonacetonide mondpasta 0,1%

Mostafa et al. voerden een RCT uit in Saoedi-Arabië. Zij randomiseerden 20 patiënten in twee gelijke groepen en vergeleken PDT met het gebruik van triamcinolonacetonide mondpasta 0,1%. De groepen waren op de belangrijkste karakteristieken gelijk bij de start van de studie. PDT werd éénmaal per week toegediend gedurende twee maanden. Patiënten werd gevraagd gedurende vijf minuten te gorgelen met methyleenblauw oplossing in water. Vervolgens werd een diodelaserbehandeling (golflengte 660 nm, intensiteit 100–130 mW/ cm²) toegepast. Triamcinolonacetonide werd driemaal daags aangebracht gedurende twee maanden. Patiënten werden vervolgd tot twee maanden na behandeling.

PDT versus dexamethason mondspoeling 0,1mg/ml

In de studies van Bakhtiari et al. en Jajarm et al. werd PDT vergeleken met dexamethason mondspoeling 0,1mg/ml.

In de studie van Bakhtiari et al. werden 30 patiënten in Iran vier keer behandeld met PDT gedurende twee weken. Patiënten gorgelde methyleenblauw 10 minuten en 5 minuten gevolgd door behandeling met de diodelaser (golflengte 630 nm, intensiteit 7,2–14,4 J/cm²). Behandeling vond plaats op dag 1, 4, 7 en 14. In de corticosteroïdgroep gebruikten 30 patiënten viermaal per dag dexamethason mondspoeling gedurende twee weken. Patiënten werden vervolgd tot 90 dagen na start van behandeling waarbij patiënten geëvalueerd werden op dag 15, 30, 60 en 90 na start van de behandeling.

Ook in de RCT van Jajarm et al. werd PDT vergeleken met dexamethason mondspoeling 0,1mg/ml. Elf patiënten in Iran werden gedurende één maand tweemaal per week behandeld met PDT. Patiënten werden geïnstrueerd te gorgelen met toluidineblauw oplossing, 10 minuten voor de behandeling met de laser (golflengte 630 nm, intensiteit 10 mW/cm²) welke plaatsvond gedurende 2,5 minuut. In de dexamethasongroep gebruikten veertien patiënten viermaal per dag dexamethason 0,5mg/ml mondspoeling gedurende 1 maand. Patiënten werden vervolgd tot 1 maand na het einde van behandeling.

In beide studies werd dexamethason na 30 minuten gevolgd door een mondspoeling met nystatine om orale candidiasis te voorkomen.

PDT versus clobetasolpropionaat zalf 0,05%

In de studie van Helgesen et al. werden 37 vrouwen in Noorwegen geïncludeerd met genitale lichen planus. Twintig vrouwen werden éénmalig behandeld met PDT (golflengte 633 nm, intensiteit 40-100mW/cm²) waarbij hexaminolevulinaat werd gebruikt als photosensitiser. De laesies werden gedurende 20-50 minuten belicht. Vrouwen in de clobetasolpropionaatgroep gebruikten éénmaal per dag clobetasolpropionaat zalf 0,05% gedurende 6 weken. Na 6 weken mochten patiënten in beide groepen clobetasolpropionaat gebruiken indien nodig. Klinische evaluatie vond plaats op week 0, 6 en 24. Na 48 weken vulden patiënten een vragenlijst in waarin patiënten gevraagd werd naar tevredenheid over de behandeling. Aangezien patiënten na 6 weken clobetasolpropionaat naar eigen inzicht mochten gebruiken, zullen alleen de resultaten van de klinische evaluaties tot aan 6 weken na behandeling meegenomen worden.

Verandering in ernst van lichen planus volgens behandelaars

De studie van Mostafa et al. rapporteerde uitkomsten die betrekking hebben op de ernst van lichen planus. De Thongprasom sign score werd gebruikt als maat voor de ernst van de laesies. De uitkomsten werden gemeten na 1,2, en 5 weken en na 2 maanden. Na twee maanden was de gemiddelde score met 1,95 punten significant lager in de PDT groep (95% BI 3,65 tot 0,26), namelijk 1,84 versus 3,79.

Verandering in ernst van lichen planus volgens patiënten

Pijn werd gemeten met een VAS-score die werd weergegeven met een getal tussen 0 en 10. Twee maanden na start van behandeling was gemiddelde VAS-score significant lager in de PDT groep, namelijk 1,5±3,17 versus 5,8±3,43 (p=0,004).

Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

Dit werd niet onderzocht.

Behandelingstevredenheid volgens patiënten

Dit werd niet onderzocht.

Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet onderzocht.

Duur van remissie

Dit werd niet onderzocht.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de literatuur begon voor alle uitkomstmaten op hoog omdat de resultaten afkomstig zijn uit RCT’s. Voor de uitkomstmaat effectiviteit is de bewijskracht me een niveau verlaagd aangezien er meerdere beperkingen waren in de opzet van de studie. Het was onduidelijk of de gebruikte randomisatiemethode valide was en de studie is niet geblindeerd wat mogelijk van invloed is op subjectieve uitkomstmaten als ernst en pijn. Daarnaast is afgewaardeerd met een niveau voor onnauwkeurigheid. De uitkomsten zijn gebaseerd op zeer kleine onderzoekspopulatie van slechts 20 patiënten. Tevens is afgewaardeerd wegens indirectheid. De uitkomsten zijn bepaald na 2 maanden wat korter is dan de termijn van 3 tot 6 maanden die in de PICO omschreven is.

PDT versus dexamethason mondspoeling 0,1mg/ml

Verandering in ernst van lichen planus volgens behandelaars

Zowel Bakhtiari et al. als Jajarm et al. gebruikten de Thongprasom sign score als maat voor ernst van de laesies.

Beide studies rapporteerden geen gemiddelde scores met spreidingsmaten, maar het was enkel mogelijk om frequentiematen (mediaan en de inter-quartile range (IQR)) af te leiden.

In de studie van Jajarm et al. nam de mediane score in de PDT groep af van 4 op de baseline (IQR=1) af naar 3 (IQR =1) na 1 maand. In de dexamethasongroep was de score op de baseline 3 (IQR=2) en na 1 maand was dit onveranderd. Het verschil tussen beide groepen was zowel bij start van de studie als na 1 maand niet significant.

In de studie van Bakhtiari et al. nam de mediane score in de PDT groep af van 4 op de baseline (IQR=1) af naar 3 (IQR =2) op dag 90. In de dexamethasongroep was de score bij start van de studie 4 (IQR=1)en na 90 dagen was dit onveranderd. Het verschil tussen beide groepen was zowel bij start van de studie als na 90 dagen niet significant.

Verandering in ernst van lichen planus volgens patiënten

Voor het scoren van pijn gebruikten Bakhtiari et al. en Jajarm et al. de VAS-score, die werd weergegeven met een getal tussen 0 en 10.

In de studie van Bakhtiari et al. werden de resultaten van deze uitkomstmaat alleen beschreven en werden er geen data gegeven. Beide behandelingen gaven een significante verbetering van de pijnscore waarbij de mate van verbetering statistisch niet significant verschilde tussen beide groepen.

Jajarm et al. bepaalden de mate van verbetering in VAS-score na behandeling. De gemiddelde verbetering in VAS-score was significant hoger in de dexamethasongroep, namelijk 53,71%±18,63 verbetering versus 25,09±15,4 (p<0,001).

Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

In de studie van Jajarm et al. werden geen complicaties of bijwerkingen gerapporteerd. Bakhtiari et al. beschreven deze uitkomstmaat niet.

Behandelingstevredenheid volgens patiënten

Dit werd niet onderzocht.

Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet onderzocht.

Duur van remissie

Dit werd niet onderzocht.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de literatuur begon voor alle uitkomstmaten op hoog omdat de resultaten afkomstig zijn uit RCT’s. Voor de uitkomstmaat effectiviteit is de bewijskracht met een niveau verlaagd aangezien er meerdere beperkingen waren in de opzet van de studies. Zo was het in twee van de drie studies onduidelijk of de gebruikte randomisatiemethode valide was en waren geen van de studies geblindeerd wat mogelijk van invloed is op subjectieve uitkomstmaten als ernst en pijn. Daarnaast is afgewaardeerd met een niveau voor onnauwkeurigheid. De uitkomsten zijn gebaseerd op zeer kleine onderzoekspopulatie. Tevens is afgewaardeerd wegens indirectheid. De uitkomsten zijn bepaald zijn in één studie bepaald na 90 dagen maar in de andere studies was de follow-up duur te kort.

PDT versus clobetasol propionaat 0,05%

Verandering in ernst van lichen planus volgens behandelaars

De onderzoekers in de studie van Helgesen et al. ontwikkelden een score systeem om de ernst van de laesies te scoren, de Genital Erosive Lichen Planus (GELP) score. Hierbij werden de oppervlakte van de laesie, de mate van erytheem en druk-geïnduceerde pijn meegenomen. De gemiddelde afname in GELP score was in de PDT groep na 6 weken 25% vergeleken met 22% in de clobetasolgroep groep. De verschillen waren niet statistisch significant.

Verandering in ernst van lichen planus volgens patiënten

Patiënten gaven in beide groepen een vermindering van pijnscore aan na behandeling, deze vermindering verschilde niet statistisch significant tussen beide groepen. Na zes weken was de pijnscore in de PDT groep verminderd met 38% en in de clobetasolgroep met 55%.

Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

In de PDT groep werden in totaal 17 bijwerkingen gerapporteerd. Negen patiënten hadden de eerste vier dagen na behandeling last van dysurie, vier patiënten gaven aan minimaal vaginaal bloedverlies te hebben tot zeven dagen na behandeling, één patiënt die al bekend was met rugklachten gaf ischias (sciatic pain) aan direct na behandeling en één patiënt ontwikkelde een vestibulaire neuritis 1 week na PDT. Bij twee patiënten met in de voorgeschiedenis vaginale adhesies, werden nieuwe adhesies vastgesteld.

In de clobetasolgroep werden 18 bijwerkingen gerapporteerd. Acht patiënten gaven aan pijn te ervaren bij het aanbrengen van de zalf. Vier patiënten hadden last van jeuk, twee patiënten ervoeren vaginale bloedingen, twee patiënten ontwikkelden een vaginale candidiasis en twee patiënten ontwikkelden een genitale herpesinfectie tijdens de behandeling.

Behandelingstevredenheid volgens patiënten

De patiënttevredenheid over de PDT behandeling werd na 48 weken gescoord op een schaal van 0 tot 10. Gemiddeld scoorde de behandeling een 8. Negentien van de 20 patiënten die behandeld waren met PDT gaven aan opnieuw voor deze behandeling te kiezen mocht dit nodig zijn. Er zijn geen gegevens bekend over de patiënttevredenheid van patiënten in de clobetasolgroep.

Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet onderzocht.

Duur van remissie

Dit werd niet onderzocht.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de literatuur begon voor alle uitkomstmaten op hoog omdat de resultaten afkomstig zijn uit RCT’s. Voor de uitkomstmaten effectiviteit en het optreden van bijwerkingen is de bewijskracht met een niveau verlaagd aangezien er een beperking was in de opzet van de studie. Patiënten niet geblindeerd. En hoewel de onderzoeker die patiënten onderzocht dit wel was, werd voor het bepalen van de ernst van de ziekte een score gebruikt waarin ook pijn werd meegenomen. Daarnaast is afgewaardeerd met een niveau voor onnauwkeurigheid. De uitkomsten zijn gebaseerd op zeer kleine onderzoekspopulatie van slechts 37 patiënten. Tevens is afgewaardeerd wegens indirectheid. De uitkomsten zijn bepaald na 6 weken, wat korter is dan de termijn die in de PICO wordt omschreven. Voor de uitkomstmaat behandelingstevredenheid is niet afgewaardeerd aangezien deze uitkomstmaat na 48 weken werd bepaald.

PDT versus placebo

Er is één studie gevonden die PDT met een placebo vergelijkt bij de behandeling van OLP. [Lavaee 2019] Acht patiënten met bilaterale OLP laesies werden geïncludeerd. Beide kanten werden toluidine blauw (1mg/ml NaCl). Vervolgens werd de ene zijde gedurende 10 minuten behandeld met een diodelaser (golflengte 660 nm, intensiteit 19,23 J/cm²) gedurende 10 minuten, en de andere zijde met een placebolaser. De onderzoekers die de laesies beoordeelden en de patiënten waren niet op de hoogte aan welke zijde welke behandeling was toegepast. Patiënten werden drie keer behandeld, op dag 1, 7 en 14. Omdat vervolgens alle patiënten vanaf dag 21 behandeld werden met topicale corticosteroïden zullen alleen de resultaten van de eerste controle na 21 dagen besproken worden.

Verandering in ernst van lichen planus volgens behandelaars

Om de ernst van de laesies te bepalen werden de Thongprasom sign score en de clinical severity index (CSI) gebruikt. De Thongprasom score gaat van 0 (geen laesies) tot 5 (witte striae met erosie van >1cm²). De CSI wordt berekend op basis van aanwezigheid van reticulaire/hyperkeratotische gebieden, erosieve/erythemateuze gebieden en ulceratieve gebieden.

Na drie weken was de Thongprasom sign score in de met PDT behandelde gebieden na behandeling met gemiddeld −1,87±1,25 punten afgenomen. In de gebieden die met placebo waren behandeld was de score met gemiddeld −0,25±0,71 punten afgenomen. De afname was alleen in de PDT groep significant (p=0,017).

Na drie weken was de CSI in de met PDT behandelde gebieden na behandeling met gemiddeld −1,68±1,07 punten afgenomen. In de gebieden die met placebo waren behandeld was de score met gemiddeld −0,06±0,18 punten afgenomen. De afname was alleen in de PDT groep significant (p=0,017).

Verandering in ernst van lichen planus volgens patiënten

Patiënten gaven de mate van pijn aan met een VAS-score die werd weergegeven met een getal tussen 0 en 10. Na drie weken was de VAS-score in de met PDT behandelde gebieden na behandeling met gemiddeld −4,12±4,12 punten afgenomen. In de gebieden die met placebo waren behandeld was de score met gemiddeld −2,75±2,25 punten afgenomen. De afname was in beide groepen significant (p<0,05). De afname verschilde niet significant tussen beide groepen (p=0,340).

Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

Er werden geen bijwerkingen gerapporteerd gedurende de studie.

Behandelingstevredenheid volgens patiënten

Dit werd niet onderzocht.

Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet onderzocht.

Duur van remissie

Dit werd niet onderzocht.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de literatuur begon voor alle uitkomstmaten hoog omdat de resultaten afkomstig zijn uit een RCT. Patiënten en de onderzoekers die patiënten beoordeelden waren geblindeerd. Er is met een niveau afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid. De uitkomsten zijn gebaseerd op een zeer kleine onderzoekspopulatie van 8 patiënten. Tevens is afgewaardeerd wegens indirectheid. De uitkomsten zijn bepaald na 3 weken, wat korter is dan de termijn die in de PICO wordt beschreven.

Onderbouwing

Om de uitgangsvraag te beantwoorden is de volgende PICO opgesteld:

P: Patiënten met lichen planus (≥18 jaar)

I: Fotodynamische therapie

C: Geen behandeling, placebo behandeling, andere behandelingen voor lichen planus

O: Zie hieronder

Uitkomstmaten

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt en hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Primair:

• Verandering in ernst van lichen planus volgens patiënten aan het na drie tot zes maanden (cruciaal)
• Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)
• Verandering in ernst van lichen planus volgens behandelaar na drie tot zes maanden (cruciaal)

Secundair:

• Behandelingstevredenheid volgens patiënten (belangrijk)
• Verandering in kwaliteit van leven (belangrijk)
• Duur van remissie (belangrijk)

Er werd een systematische zoekstrategie uitgevoerd in de elektronische databases Embase en Medline. De zoekstrategie is toegevoegd als bijlage [bijlage 2]. Zie voor een overzicht de Verantwoording, onderdeel werkwijze. Studies werden geïncludeerd wanneer deze voldeden aan de elementen van de PICO. Interventies die niet in Nederland beschikbaar zijn, werden geëxcludeerd. Primair werden er RCT’s geïncludeerd. Indien er voor een behandeling geen RCT’s beschikbaar waren werden vergelijkende observationele studies geïncludeerd.

Er werden in totaal 28 studies geïncludeerd op basis van beoordeling van titel en abstract. Uiteindelijk zijn er na full text screening 23 studies geëxcludeerd. Specifieke redenen voor exclusie zijn benoemd in de tabel in bijlage 4.

Alle gerandomiseerde studies zijn beoordeeld op risk of bias middels de Cochrane Risk of Bias Tool. [Higgins 2016] De bewijskracht van de uitkomsten is beoordeeld volgens GRADE. Niet-vergelijkende observationele studies worden niet middels GRADE beoordeeld, deze worden separaat beschreven. Observationele studies zijn beoordeeld op risk of bias middels de Newcastle-Ottawa Quality Assessment. [Wells 2013] Risk of bias beoordelingen zijn toegevoegd als bijlage [bijlage 6].