Lichen planus (LP) is een inflammatoire aandoening van de huid en/of mucosa. Het klinisch beeld is erg heterogeen, maar er is een consistent histologisch beeld. De etiologie van lichen planus is nog niet opgehelderd. Naast immuundysregulatie, infecties en omgevingsfactoren spelen ook genetische factoren een rol in de pathogenese.

Er bestaan verschillende klinische varianten van lichen planus die worden ingedeeld op basis van welk deel van de huid of slijmvliezen is aangedaan. In deze richtlijn beschrijven wij de volgende varianten: cutane lichen planus, genitale lichen planus, orale lichen planus (OLP), oesofageale lichen planus, lichen planopilaris (LPP, waarbij de huid rond de haarzakjes is aangedaan), en lichen planus van de nagels. Naast lichen planus bestaat er een ziektebeeld wat zowel klinisch als histopathologisch sterk lijkt op lichen planus, de zogenaamde lichenoïde reactie. Het voornaamste verschil is dat er voor deze reacties een duidelijke oorzaak aangewezen kan worden. Voorbeelden hiervan zijn een lichenoid drug eruption, waarbij er cutane of mucosale laesies ontstaan als reactie op een aantal geneesmiddelen, of oral lichenoid lesions (OLL), waarbij er laesies in de mond ontstaan ten gevolge van een contactallergie op bijvoorbeeld tandheelkundige materialen. Ook kunnen er bij graft versus host disease (GVHD) huidafwijkingen ontstaan die erg op lichen planus lijken.

• Lichen planus is hoogstwaarschijnlijk een T-lymfocyt gemedieerde ziekte waarbij met name CD8+ T-lymfocyten apoptose van de keratinocyten induceren.
• Immuundysregulatie, infecties, omgevingsfactoren en genetische factoren spelen een rol in de etiologie van LP, maar de mate waarin laat geen betrouwbare conclusies toe.
• Er bestaat mogelijk een associatie tussen HCV en orale lichen planus waarbij de geografische locatie de gevonden associatie tussen LP en HCV bepaalt.
• Herpes infecties (Epstein-Barr Virus, Herpes virus 7 en Cytomegalie Virus) worden bij orale lichen planus in een 3-tal studies significant vaker gezien. De factor roken wordt in geen enkele studie meegenomen.
• Er is een genetische associatie bij een klein deel van de patiënten. Dit is vooral in de HLA-regio gelegen
• Orale lichen planus kan gepaard gaan en/of veroorzaakt worden door een contactallergie.
• Diverse geneesmiddelen kunnen een lichenoïde reactie geven op de huid en of het slijmvlies.

Immuundysregulatie

Lichen planus is hoogstwaarschijnlijk een T-lymfocyt gemedieerde ziekte waarbij met name CD8+ T-lymfocyten apoptose van de keratinocyten induceren. [Lehman 2009, Sugerman 2000, Sugerman 2002]. Daarnaast spelen mogelijk een upregulatie van ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) en een verhoogde afgifte van onder andere TNF-alfa, IL1-alfa, IL6 en IL8 een rol. (Lehman 2009, Chen 2007, Tziotzios 2018).

Stress

Er zijn meerdere studies gedaan naar associaties tussen stress of angst en OLP.

Het hormoon cortisol is verhoogd in personen die stress of angst ervaren en kan daarom als objectieve marker voor stress worden gebruikt. [Stojanovich 2010]

Lopez-Jornet et al. analyseerden in hun meta-analyse 10 studies en toonden aan dat het gemiddelde cortisolniveau bij patiënten met OLP significant hoger is dan in een gezonde populatie. Dit wijst erop dat patiënten met OLP meer stress of angst ervaren dan gezonde personen. [Lopez-Jornet et al. 2019] Op basis van de beschikbare literatuur is niet vast te stellen of de stress het gevolg is van de OLP of mogelijk meespeelt bij het ontstaan ervan.

Infecties

Humaan papillomavirus (HPV)

Ma et al. voerden in 2016 een meta-analyse uit waarvoor 22 studies zijn geïncludeerd. Zij komen tot de conclusie dat patiënten met OLP significant vaker HPV positief zijn vergeleken met een populatie zonder OLP, met een OR van 6,83 (95% BI: 4,15 tot 11,27).

Bij analyse van de subtypes HPV bleek de associatie extra sterk te zijn tussen OLP en HPV type 16 met een OR van 11,27 (95% BI: 4,17 tot 30,43). Er werd tevens een subgroep analyse uitgevoerd waarin werd gekeken of de sterkte van de associatie verschilde per geografische regio. Er werden met name sterke associaties gezien bij studies uit India (OR 132,04, 95% BI: 14,92 tot 1168,20) en de Verenigde staten (OR 96,60, 95% BI: 4,14 tot 2252,15).

Hepatitis C virus (HCV)

Sengyaun et al. includeerden 70 studies in hun meta-analyse om de associatie tussen LP en het HCV te onderzoeken. Deze meta-analyse is aangevuld met een aantal recente studies (Konidena 2011, Manomaivat 2018, Nosratzahi 2018, Petti 2011, Remmerbach 2016, Song 2018) en studies uit de systematische review van Lodi et al.

De nieuwe meta-analyse laat zien dat er mogelijk een associatie bestaat tussen het HCV en LP, waarbij het aantal HCV positieve patiënten hoger is onder patiënten met LP in vergelijking met patiënten zonder LP (OR = 3,23, 95% BI: 2,79 tot 3,75). De resultaten van deze studies zijn echter zeer heterogeen (I² = 85%). Verreweg de meeste studies beschreven patiënten met OLP.

Shengyaun et al. constateerde dat de geografische locatie de gevonden associatie tussen LP en het HCV beïnvloedde. De sterkste associatie werd gezien in Japan en het mediterrane gebied.

Helicobacter pylori

Er zijn enkele studies gedaan naar de mogelijke associatie tussen OLP en de Helicobacter (H.) pylori bacterie. Twee studies onderzochten het plasma van patiënten met en zonder LP op aanwezigheid van antistoffen tegen H. Pylori (Majid 2012, Pourshahidi 2012). Kazanowsa-Dygdala et al. voerden een vergelijkbare studie uit waarin de mondholte onderzocht werd op aanwezigheid van H. pylori. De patiënten aantallen in deze studies zijn echter erg klein en de studies laten tegenstrijdige resultaten zien waardoor een uitspraak over de mogelijke associatie tussen H. pylori en LP niet mogelijk is.

Herpesvirussen

Shariati et al. beschrijven een mogelijke associatie tussen het Epstein-Barr virus (EBV) en OLP. Zij vergeleken biopten van 38 OLP patiënten met biopten van 38 gezonde deelnemers. In de OLP groep bleken 6 deelnemers EBV positief te zijn (15,8%) vergeleken met geen van de gezonde deelnemers. (p=0,01). Nahidi et al. voerden een vergelijkbare studie uit maar vergeleken biopten van in totaal 120 deelnemers waarbij zij de mogelijk associatie tussen OLP en herpesvirus-7 beschreven. Zij vonden 18 (30%) OLP patiënten die EBV positief bleken vergeleken met zes (10%) gezonde deelnemers. (p=0,006)

Ding et al. beschrijven in hun studie uit 2017 de mogelijke rol die het humaan cytomegalovirus (HCMV) speelt in de pathogenese van OLP. Hiervoor onderzochten ze het plasma van 74 patiënten met OLP en 63 gezonde deelnemers. Het micro-RNA expressiepatroon verschilde significant tussen beide groepen. Vijf van de 23 onderzochte micro-RNA’s kwamen significant vaker voor in de OLP groep. Ook was de hoeveelheid HCMV DNA in leukocyten significant groter in OLP groep.

Omgevingsfactoren

Orale lichenoïde reactie

Orale lichenoïde laesies (OLL) zijn laesies die kunnen ontstaan als reactie op tandheelkundig materiaal (zoals amalgaam), bepaalde geneesmiddelen en bij graft versus host disease (GVHD). Zowel klinisch als histopathologisch kunnen deze laesies sterk op OLP lijken en zijn moeilijk van elkaar te onderscheiden. [Thornhill 2006, Schlosser 2010]

Dat de etiologie van beide ziektebeelden verschilt wordt onderbouwd in de studie van Mårell et al. Zij beschrijven het effect van het vervangen van amalgaam bij patiënten met OLP en OLL. Zij toonden aan dat significant meer laesies heelden in de OLL groep ten opzichte van de OLP groep. Dit positieve effect op OLL na het verwijderen van amalgaam wordt in meer studies beschreven. [Karatasli 2018] Studies die dit effect bij OLP beschrijven ontbreken echter. Naast amalgaam zijn er meerdere materialen die mogelijk een lichenoïde reactie kunnen uitlokken. Zo vonden Ahlgren et al. een hogere incidentie contactallergie voor goudnatriumthiosulfaat bij patiënten met OLL in vergelijking met controle patiënten zonder OLL. [Ahlgren et al. 2012] Durosaro et al. beschrijven een cohort patiënten die een epicutane allergie test onderging wegens verdenking op een contactallergie. Van de 910 patiënten bleken 110 patiënten een contactallergie voor palladium te hebben. Van deze patiënten liet 15,1% een lichenoïde reactie zien. [Durosaro 2009] Tiwari et al. beschreven in hun retrospectieve studie 68 patiënten met OLP die verwezen waren voor een epicutane allergie test voor tandheelkundige materialen. Van de 68 patiënten bleken er 54 (78%) een contactallergie te hebben. De meest voorkomende contactallergenen waren goud (48%) en kwik (44%).

Zonlicht

Vinay et al. beschreven 344 Indiase patiënten met lichen planus pigmentosus. De meest voorkomende verergerende factor die werd genoemd was zonlicht. Bij 19,8% zorgde blootstelling aan zonlicht voor een verergering van het ziektebeeld.

Lichenoïde geneesmiddelen reactie

Bepaalde geneesmiddelen kunnen een beeld van de huid of mucosa veroorzaken dat sterkt lijkt op lichen planus. [Halevy 1993]. In de systematische review van Fortuna et al. zijn studies verzameld die orale lichenoïde geneesmiddelen reacties beschreven. De middelen het meest frequent geassocieerd waren met OLL zijn methyldopa, interferon-alfa, imatinib en infliximab. [Fortuna 2017]

Cutane lichenoide reacties zijn geassocieerd met onder andere ACE-remmers (Phillips 1994, Rotstein 1989), thiaziden (Johnston 2002), bèta-blokkers (Fessa 2012) en checkpoint inhibitors (Hashimoto 2021, Le 2021).

Graft-versus-host disease (GVHD)

Patiënten die een allogene hematopoëtische stamcel transplantatie (HSCT) ondergaan lopen risico op het ontwikkelen van GVHD. Deze ziekte kan verschillende orgaansystemen aantasten waaronder de huid. Laesies aan met name de mondslijmvliezen kunnen zowel klinisch als histopathologisch sterk lijken op LP. [Hasséus 2001] GVHD kan zich ook vaginaal manifesteren. Meestal ontstaat het dan binnen het eerste jaar na een allogene HSCT. [Smith-Knutsson 2018]

Genetisch

Zhou et al. onderzochten in hun meta-analyse de mogelijke associatie tussen TNFα-308 G/A polymorfisme en OLP. Er werden 7 studies geïncludeerd met 1317 deelnemers in totaal. Zij beschreven een hogere incidentie van de G/A variant van het allel bij patiënten met OLP, met een OR van 2,33 (95% BI=1,07 tot 5,11) voor de G/A variant. Jin et al. konden in hun meta-analyse deze associatie alleen aantonen na subgroep analyses waarbij zij concludeerden dat er mogelijk een associatie is tussen TNF-alfa-308G/A variant en OLP bij HCV negatieve patiënten.

Daarnaast zijn er bij diverse bevolkingsgroepen specifieke genetische kenmerken in het HLA-gebied die geassocieerd zijn met LP. [Tziotzios 2018, Katzenelson 1990]

Overig

Schildklieraandoeningen

De mogelijke associatie tussen OLP en schildklieraandoeningen werd beschreven door Li et al. in 2017. Zij includeerden acht studies in hun review. Hiervan droegen vier studies met in totaal 3835 deelnemers bij aan de meta-analyse. Drie van de vier studies die geïncludeerd waren in de meta-analyse onderzochten specifiek de associatie tussen hypothyreoïdie en OLP. [Robledo-Sierra 2017, Lavaee 2016, Siponen 2010]. De vierde studie beschreef de associatie tussen OLP en schildklieraandoeningen, waaronder hypothyreodie, hyperthyreoïdie en schildkliermaligniteiten. [Garcia-Pola 2016] Naast de studies uit de review van Li et al. beschrijven Arduino et al. in hun studie ook de associatie tussen OLP en schilklieraandoeningen. Uit een nieuwe meta-analyse van deze 5 studies blijkt dat de incidentie schildklieraandoeningen significant hoger was bij patiënten met OLP vergeleken met een gezonde populatie, met een OR van 2,65 (95% BI: 1,91-3,68). De resultaten van de studies waren echter zeer heterogeen (I² = 36%).

Dyslipidemie

Lai et al. voerden in 2016 een meta-analyse uit om de mogelijke associatie tussen LP en dyslipidemie te onderzoeken. Er werden zeven studies geïncludeerd met in totaal 5242 deelnemers. Patiënten met LP hadden een significant groter risico op dyslipidemie met een gepoolde OR van 1,74. (95% BI: 1,19-2,54). LP was geassocieerd met een verhoogde cholesterol, LDL en triglyceride spiegel en een verlaagde HDL-spiegel. De resultaten waren echter zeer heterogeen (I² >75%).

Diabetes

Otero Rey et al. beschrijven in hun systematische review uit 2019 de associatie tussen diabetes mellitus (DM) en OLP. Zij includeerden in totaal 22 studies. Bij 11 van deze studies werd bij het includeren van patiënten geen onderscheid gemaakt tussen DM type 1 en 2. Van de studies waarbij dit wel werd gedaan werden bij twee studies uitsluitend patiënten met DM type 1 geïncludeerd (Van Dis and Parks 1995, Guggenheimer 2000) en bij zeven studies alleen patiënten met DM type 2 (Al‐Maweri 2013, Bastos 2011, Cristina de Lima 2008, Denli 2004, Mohsin 2014, Romero 2002, Sousa 2011). De resultaten van de studies waren tegenstrijdig en heterogeen. Twaalf studies onderzochten de prevalentie van DM bij patiënten met OLP. De prevalentie varieerde van 1,6% tot 37,7%. Er werd een RR berekend van 2,43 (95% BI: 0,95 tot 6,20, I² = 71,34%). Tien studies bepaalden de prevalentie van OLP bij patiënten met DM. Hier varieerde de prevalentie van 0,5% tot 6,1%. Hier werd een RR berekend van 1,4 (95% BI: 0,88 tot 2,41, I² = 4,99%).

Er werd een zoekactie uitgevoerd in de elektronische databases Embase en Medline. De zoekstrategie is toegevoegd als bijlage [bijlage 2]. Verder werden de studies uit de richtlijn 2012 nagelopen. Voor deze module werden studies geïncludeerd die de etiologie van LP beschrijven. Er zijn alleen studies in het Engels en Nederlands meegenomen. Er werden 130 studies geselecteerd op basis van titel/abstract. Hiervan werden na full text screening 30 studies geïncludeerd. Aanvullend zijn er nog 29 studies aan de module toegevoegd. De geïncludeerde studies zijn observationeel en veelal beschrijvend van aard. Er worden daarom geen conclusies getrokken op basis van de geïncludeerde studies. De bevindingen uit de studies worden hieronder kort toegelicht.