Leptomeningeale metastasen van solide tumoren - Prognose

Laatst beoordeeld: 15-10-2020

Uitgangsvraag

  • Hoe is het spontane beloop en zijn er prognostische factoren die invloed hebben op het beloop en derhalve van belang zijn voor diagnostisch en behandelingsbeleid?
  • Is de Karnofsky Performance Score (KPS) van belang?
  • Wat is de invloed van het geslacht?
  • Wordt de prognose beïnvloed door de aard van de primaire tumor?
  • Is de prognose van LM bij lobulair mammacarcinoom anders dan bij ductaal mammacarcinoom?
  • Is de prognose gunstiger indien de primaire tumor niet bekend is?
  • Is de prognose ongunstiger bij tevens aanwezige hersenmetastasen? Idem voor epidurale en systemische metastasen?
  • Wordt de prognose beïnvloed door de duur van neurologische klachten en verschijnselen?
  • Wordt de prognose beïnvloed door de lokalisatie van LM (supratentorieel, hersenzenuwen en/of spinaal)?
  • Is een hoog liquor-eiwit een ongunstige prognostische factor?
  • Is een laag liquor-glucose een ongunstige prognostische factor?
  • Welke neuropsychiatrische symptomen (qua soort of qua ernst) maken dat van behandeling dient te worden afgezien?

Aanbeveling

De werkgroep adviseert op basis van de literatuur en klinische expertise de volgende indeling te hanteren voor de prognose van patiënten met leptomeningeale metastasen zonder hersenmetastasen.

 

Categorie

Karakteristieken

Prognose

1

Karnofsky ≥70, geen ernstige encefalopathie of neurologische uitval, extra-CZS niet bedreigend, tumor niet resistent tegen chemotherapie of hormonale therapie

niet ongunstig

2

Overige

ongunstig

3

KI<70, extra-CZS progessieve niet-behandelbare ziekte

zeer ongunstig

Overwegingen

Uit de literatuur is niet duidelijk op te maken hoe de prognose is bepaald; overleving, klinisch-neurologische respons en liquor respons worden als parameter gehanteerd. Bovendien valt vaak moeilijk op te maken welke parameters zijn gebruikt om de verbetering van neurologische klachten en verschijnselen te meten. Tevens is de prognose van afzonderlijke primaire tumoren bijna niet als groep onderzocht. Er zijn aanwijzingen dat merkers in de liquor (zoals VEGF) een prognostische waarde kunnen hebben, maar de gegevens zijn vooralsnog te summier voor klinische toepassing.

Conclusies

Gunstige prognostische factoren bij de diagnose leptomeningeale metastasering zijn: leeftijd < 60 jaar, infiltrerend ductaal mammacarcinoom, uitsluitend spinale lokalisatie, Karnofsky ≥ 70, vrouwelijk geslacht, normaal glucose en eiwitgehalte in de liquor en VEGF-concentratie in de lumbale liquor < 100 pg/ml.

 

Niveau 3: C Balm, 1996; Wasserstrom, 1982; Olson, 1974; Boogerd, 2000; Jayson, 1994; Smith, 1985; Chamberlain, 1997; Boogerd, 1991; Jagiello-Gruszfeld, 2002; Jayson, 1996.

Samenvatting literatuur

Prognostische factoren

Het beloop van leptomeningeale metastasen zonder behandeling wordt in de literatuur als snel progressief aangegeven met een gemiddelde overleving van ongeveer een maand na het stellen van de diagnose (Balm, 1996; Nakagawa, 1992). Dit betreft waarschijnlijk vooral patiënten bij wie van behandeling is afgezien vanwege ernstige symptomatologie. In de grotere klinische studies naar effectiviteit en toxiciteit van behandeling van leptomeningeale metastasen blijkt dat ongeveer een derde van de patiënten, ongeacht de behandeling, een klinisch snel progressief beloop vertoont en binnen enkele weken na de diagnose overlijdt. Veel onderzoek is verricht naar factoren die het beloop zouden kunnen voorspellen of beïnvloeden. In het algemeen geldt dat studies hiernaar retrospectief van opzet zijn met grote variaties in primaire tumor, in ziektestadia en in behandeling, zodat de uitkomsten met de nodige terughoudendheid beschouwd dienen te worden. Daarnaast worden in de literatuur verschillende parameters gehanteerd voor het beloop van de ziekte, zoals cytologische respons, klinisch-neurologische respons en overleving, hetgeen interpretatie verder bemoeilijkt. De prognose kan door diverse factoren worden beïnvloed. Patiënten met mammacarcinoom hebben een minder slechte prognose (Boogerd, 1991). leptomeningeale metastasen afkomstig van het infiltrerend lobulair carcinoom gedraagt zich agressiever dan leptomeningeale metastasen van een infiltrerend ductaal carcinoom (Jayson, 1994; Smith, 1985). Patiënten met een longcarcinoom en/of een melanoom hebben een slechte prognose. (Wassrstrom, 1982; Olson, 1974). Of de prognose van LM-patiënten met een onbekende primaire tumor anders is, is onduidelijk. LM-patiënten met op de MRI zichtbare tumormassa hebben een kortere overleving dan patiënten waarbij de MRI geen afwijkingen passend bij LM toont (Charmberlain, 1997) Het gelijktijdig voorkomen van LM en hersenmetastasen heeft geen invloed op de prognose (Esteva, 2000). Een supratentoriële lokalisatie van de LM is een onafhankelijke negatief voorspellende factor voor de prognose, terwijl een spinale LM-lokalisatie een gunstiger prognose heeft (Balm, 1996; Seute, 2005). Ernstige verwardheid en cognitieve stoornissen ten gevolge van encefalopathie (MMSE <26) vormen een ongunstige prognostische factor (Chamberlain, 2004). Bij patiënten met een mammacarcinoom is een leptomeningeale infiltratie van de hersenzenuwen een negatieve prognostische factor (Boogerd, 1991).

 

Een Karnofsky-score ≥ 70, het vrouwelijk geslacht en een leeftijd <60 jaar hebben alle een positief voorspellende waarde voor de prognose van LM (Balm, 1996; Jagiello-Gruszfeld, 2002; Lee, 2003). Bij reeds langer bestaande neurologische klachten en afwijkingen is de prognose ook gunstiger (Balm, 1996).

 

Een normaal totaaleiwit in de lumbale liquor heeft een positief voorspellende waarde voor de prognose, terwijl een laag glucosegehalte in de liquor een negatief voorspellende waarde heeft (Jagiello-Gruszfeld, 2002). Een ‘vascular-endothelial growth factor’(VEGF)-concentratie in de lumbale liquor <100 pg/ml heeft eveneens een gunstiger prognose (Herrlinger, 2004).

Referenties

  1. Balm, M., & Hammack, J. (1996). Leptomeningeal carcinomatosis: presenting features and prognostic factors. Archives of Neurology, 53(7), 626-632.
  2. Boogerd W, Dorresteijn LDA, Sande JJ van der, Gast GC de, Bruning PF. Response of leptomeningeal metastases from breast cancer to hormonal therapy. Neurology 2000;55:117-9.
  3. Boogerd W, Hart AA, Sande JJ van der, Engelsman E. Meningeal carcinomatosis in breast cancer. Prognostic factors and influence of treatment. Cancer 1991;67:1685-95.
  4. Chamberlain MC, Kormanik PA. Prognostic significance of coexistent bulky metastatic central nervous system disease in patiënts with leptomeningeal metastases. Arch Neurol 1997;54:1354-68.
  5. Chamberlain MC,Tsao-Wei D, Groshen S. Neoplastic meningitis related encephalopathy. Prognostic significance. Neurology 2004;63:2159-61.
  6. Esteva FJ, Soh LT, Holmes FA, Plunkett W, Meyers CA, Forman AD et al. Phase II trial and pharmacokinetic evaluation of cytosine arabinoside for leptomeningeal metastases from breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2000;46:382-86.
  7. Herrlinger U, Wiendl H, Renninger M, Forschler H, Dichgans J, Weller M. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in leptomeningeal metastasis. Diagnostic and prognostic value. Br J Cancer 2004;91:219-24.
  8. Jagiello-Gruszfeld AI, Rudnicka H, Niwinska A, Mioduszewska O, Pienkowski TJ. Clinical symptoms and prognostic factors in breast cancer-related carcinomatous meningitis. Nowotwory 2002;52:5-402.
  9. Jayson GC, Howell A, Harris M, Morgenstern G, Chang J, Ryder WD. Carcinomatous meningitis in patients with breast cancer. An aggressive disease variant. Cancer 1994;74:3135-41.
  10. Jayson GC, Howell A. Carcinomatous meningitis in solid tumours. Ann Oncol 1996;7:773-86.
  11. Lee JL, Kang YK, Kim TW, Chang HM, Lee GW, Ryu MH et al. Leptomeningeal carcinomatosis in gastric cancer. J Neurooncol 2003;66:167-74.
  12. Nakagawa H, Murasawa A, Nakajima S, Nakajima Y, Isomoto S. Diagnosis and treatment of patients with meningeal carcinomatosis. J Neurooncol 1992:13:81-9.
  13. Olson ME, Chernik NL, Posner JB. Infiltration of the leptomeninges by systemic cancer. A clinical and pathologic study. Arch Neurol 1974;30:122-37.
  14. Seute T, Twijnstra A. Leptomeningeal metastasis in 432 consecutive patients with small cell lung carcinoma. Cancer 2005.
  15. Smith DB, Howell A, Harris M, Bramwell BH, Sellwood RA. Carcinomatous meningitis associated with infiltrating lobular carcinoma of the breast. Eur J Surg Oncol 1985;11(1):33-6.
  16. Wasserstrom WR. Diagnosis and treatment of leptomeningeal metastases from solid tumors. Experience with 90 patients. Cancer 1982;49:759-72.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 15-10-2020

Laatst geautoriseerd : 04-05-2010

Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven (zie het stroomdiagram bij de aanverwante producten). Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De Nederlandse Vereniging voor Neurologie wordt hierbij geadviseerd door de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Onderhoudsplan

De richtlijn is oorspronkelijk ontwikkeld door de richtlijn Werkgroep Neuro-Oncologie en is op 21 november 2006 geautoriseerd. In 2010 is de richtlijn voor het laatste actueel bevonden. Een aantal modules is inmiddels verouderd en daarnaast bestond er de wens om enkele nieuwe modules aan de richtlijn toe te voegen. Voor de herziening en ontwikkeling van deze modules is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Er was budget beschikbaar voor het ontwikkelen dan wel herzien van drie richtlijnmodules. Uit de knelpuntenanalyse werden de volgende onderwerpen geprioriteerd: CTC assay techniek (nieuwe module); systemische therapie (module-update) en responsbepaling (nieuwe module). De overige modules zijn uit de richtlijn van 2010 integraal overgenomen behoudens beperkte redactionele aanpassingen. De werkgroep heeft kenbaar gemaakt dat een aantal van deze modules ook binnen korte termijn volledig herzien zouden moeten worden.

 

Onderstaande tabel geeft de geprioriteerde gewenste veranderingen voor toekomstige herziening(en) weer.

 

Geprioriteerde gewenste veranderingen richtlijn Leptomeningeale metastasen van solide tumoren

Prioritering

Module

Gewenste verandering

1

Diagnostiek: Beeldvormende diagnostiek

 

Invoegen literatuuranalyse over de mogelijk toegevoegde diagnostische waarde van MRI spinaal naast MRI hersenen. Invoegen literatuuranalyse over de diagnostische nauwkeurigheid van FLAIR met gadolineum ten opzichte van MRI T1 met gadolineum.

2

Indicatie behandeling

Update literatuuranalyse welke patiënten (moleculaire subtype van de primaire tumor, mutatie, status van de patiënt) in aanmerking komen voor verdere systemische behandeling.

3

Behandeling: leptomeningeale metastasen van extracraniële solide tumoren > Chirurgie

Invoegen literatuuranalyse voor de afweging wel/ geen drainplaatsing bij hydrocephalus. Er zou minder aandacht moeten zijn voor het intraventriculair reservoir (Ommaya reservoir) aangezien intrathecale behandeling nauwelijks nog gegeven wordt in Nederland.

4

Behandeling: leptomeningeale metastasen van primaire tumoren van het czs

Literatuuranalyse gliomenstudies met leptomeningeale metastasen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname en de werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. De patiënten zijn vertegenwoordigd via Stichting Melanoom.

 

Werkgroep herziening drie richtlijnmodules (2020)

  • Dr. D. (Dieta) Brandsma (voorzitter), neuroloog, Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis
  • Dr. J. (Jan) Buter, internist-oncoloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc, NIV/NVMO
  • Dr. J.W. (Jan Willem) Dankbaar, radioloog, UMC Utrecht, NVvR
  • Dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, longarts, Maastricht UMC+
  • Dr. D. (David) van Nieuwenhuizen, neuroloog, Amphia, NVN
  • Dr. J.J.C. (Joost) Verhoeff, radiotherapeut-oncoloog, UMC Utrecht, NVRO

 

Klankbordgroep

  • Ir. K.J.A. (Koen) van Elst, patientvertegenwoordiger, voorzitter van Stichting Melanoom

 

Met ondersteuning van

  • Dr. J. (Josefien) Buddeke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. M. (Margriet) Moret-Hartman, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

 

Werkgroep richtlijn 2006

  • Dr. W. Boogerd, neuroloog, Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis, Slotervaartziekenhuis (voorzitter)
  • Dr. E.P.J. Arnoldus, neuroloog, Tweesteden Ziekenhuis (tot 23-11-04)
  • Drs. M. Bannink, psychiater, Erasmus MC-Daniel den Hoed
  • Drs. W.F.J. du Bois, radiotherapeut, Isala klinieken locatie Sophia
  • Dr. C.J. van Groeningen, medisch oncoloog, VU Medisch Centrum
  • Drs. H.L.J. Tanghe, radioloog, Erasmus MC
  • Dr. J.L.J.M. Teepen, patholoog, St. Elisabeth Ziekenhuis
  • Dr. A. Twijnstra, neuroloog, Academisch Ziekenhuis Maastricht
  • Drs. J.H.C. Voormolen, neurochirurg, Leids Universitair Medisch Centrum
  • Drs. C.J.G.M. Rosenbrand, arts, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO
  • B.E.M. Fröhleke, programmacoördinator, Integraal Kankercentrum Midden-Nederland (IKMN), Utrecht
  • Drs. V.K.Y. Ho, beleidsmedewerker Richtlijnen & Organisatie oncologische zorg, Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC)
  • M.L. van de Kar, ambtelijk secretaris, LWNO

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden van de herziening uit 2020 en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Brandsma

Neuroloog

Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek

Geen

Onderzoek naar immunoflow cytometrie technieken van epitheliale tumorcellen en melanoomcellen in liquor (gesponsord door NKI-AvL)

Presentatie Astra Zeneca over osimertinib bij leptomeningeale metastasen (betaald aan instituut)

Geen

Buter

Internist-oncoloog

Amsterdam UMC

Lid Medisch Ethische Toetsing commissie Amsterdam UMC, locatie Vumc

Lid commissie ter Beoordeling van Oncologische middelen BOM

Deelname aan verschillende studies met oncologische middelen voor voornamelijk hoofd-halstumoren en hersentumoren.

Geen van deze middelen is direct betrokken bij deze richtlijn

Geen

Dankbaar

Radioloog

UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen

Hendriks

Longarts

Maastricht UMC+

PI van drie onderzoeken

naar hersenmetastasen (funding Roche, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca). Deze includeren geen patiënten met leptomeningeale metastasen.

 

co-PI: studie die effect van

PCI bij stadium III NSCLC

bestudeert (AstraZeneca,

studie in opstart)

Adviesraad BMS

(nivolumab), Boehringer

Ingelheim (afatinib),

vergoeding gaat naar

instituut. Tijdens

richtlijnontwikkeling zijn

deze bijeenkomsten

niet bijgewoond.

 

Adviesraad Eli Lilly

(ramucirumab, selpercatinib), Roche

(atezolizumab, tiragolumab), Pfizer (talazoparib), MSD (pembrolizumab), Takeda (brigatinib), geen

betrekking op

leptomeningeale metastasen. Vergoedingen gaan naar instituut.

 

Spreker: MSD, Roche. Vergoeding naar instituut, onderwerpen ongerelateerd aan leptomeningeale metastasen.

Quadia: vergoeding

webinars (niet specifiek

gerelateerd aan

leptomeningeale metastasen)

Mentorship programma

Bijeenkomst met key opinion leaders aangaande osimertinib als 1e lijnsbehandeling bij EGFR gemuteerd NSCLC – presentatie over effect osimertinib op leptomeningeale metastasen

(funding AstraZeneca)

Geen, tijdens

richtlijnontwikkeling zijn

deze bijeenkomsten

niet bijgewoond.

 

 

Van Nieuwenhuizen

Neuroloog

Amphia

Geen

Geen

Geen

Verhoeff

 

Radiotherapeut

UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen

Van Elst
(klankbordgroep)

Patiëntvertegenwoordiger

Voorzitter Stichting

Melanoom (onbetaald)

Vrijwilliger actief in de rol

van voorzitter bij

kankerpatienorganisatie

(KPO) Stichting Melanoom.

Consultant bij ASML N.V.

Zowel deze organisatie

zelf, als de branch waarin

deze organisatie actief is,

heeft als zodanig geen

enkele connectie met de

belangen en de praktijk

van de omgeving waarin

het te leveren advies op

van toepassing is.

In februari 2018 als 'Patiënt

Advocate'

(belangenbehartiger voor

patiënten) een Patiënt

Advisory Board van de firma

Amgen in Zurich

bijgewoond (betaald).

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens alle stappen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met het patiëntperspectief. De voorzitter van Stichting Melanoom had zitting in de klankbordgroep. Tevens is de conceptrichtlijn voor commentaar aan Stichting Melanoom en Patientenfederatie Nederland voorgelegd.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de aanverwante producten bij elke module.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse gedeeltelijke herziening 2020

In de vergadering van de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie waarin verschillende medisch specialisten, verpleegkundigen en onderzoekers die betrokken zijn bij patiënten met tumoren van het zenuwstelsel zijn verenigd is vastgesteld wat de meest urgente kennishiaten zijn in de diagnostiek en zorg voor patiënten met leptomeningeale metastasen.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de vorige versie van de richtlijn en de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal, belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de uitgangsvragen waarvoor een systematische literatuuranalyse was gepland, werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en PROBAST - voor prognostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Alle aanbevelingen zijn met de werkgroep vastgesteld.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.