Leptomeningeale metastasen van solide tumoren - Prognose

Laatst beoordeeld: 04-05-2010

Uitgangsvraag

Hoe is het spontane beloop en zijn er prognostische factoren die invloed hebben op het beloop en derhalve van belang zijn voor diagnostisch en behandelingsbeleid?
Is de Karnofsky Performance Score (KPS) van belang?
Wat is de invloed van het geslacht?
Wordt de prognose beïnvloed door de aard van de primaire tumor?
Is de prognose van LM bij lobulair mammacarcinoom anders dan bij ductaal mammacarcinoom?
Is de prognose gunstiger indien de primaire tumor niet bekend is?
Is de prognose ongunstiger bij tevens aanwezige hersenmetastasen? Idem voor epidurale en systemische metastasen?
Wordt de prognose beïnvloed door de duur van neurologische klachten en verschijnselen?
Wordt de prognose beïnvloed door de lokalisatie van LM (supratentorieel, hersenzenuwen en/of spinaal)?
Is een hoog liquor-eiwit een ongunstige prognostische factor?
Is een laag liquor-glucose een ongunstige prognostische factor?
Welke neuropsychiatrische symptomen (qua soort of qua ernst) maken dat van behandeling dient te worden afgezien?

Aanbeveling

Prognostische factoren

  • De werkgroep adviseert op basis van de literatuur en klinische expertise de volgende indeling te hanteren voor de prognose van patiënten met leptomeningeale metastasen zonder hersenmetastasen.

Categorie

Karakteristieken

Prognose

1

Karnofsky ≥70, geen ernstige encefalopathie of neurologische uitval, extra-CZS niet bedreigend, tumor niet resistent tegen chemotherapie of hormonale therapie

niet ongunstig

2

Overige

ongunstig

3

KI<70, extra-CZS progessieve niet-behandelbare ziekte

zeer ongunstig

Overwegingen

Uit de literatuur is niet duidelijk op te maken hoe de prognose is bepaald; overleving, klinisch-neurologische respons en liquor respons worden als parameter gehanteerd. Bovendien valt vaak moeilijk op te maken welke parameters zijn gebruikt om de verbetering van neurologische klachten en verschijnselen te meten. Tevens is de prognose van afzonderlijke primaire tumoren bijna niet als groep onderzocht.

Er zijn aanwijzingen dat merkers in de liquor (zoals VEGF) een prognostische waarde kunnen hebben, maar de gegevens zijn vooralsnog te summier voor klinische toepassing.

Conclusies

Gunstige prognostische factoren bij de diagnose leptomeningeale metastasering zijn: leeftijd < 60 jaar, infiltrerend ductaal mammacarcinoom, uitsluitend spinale lokalisatie, Karnofsky ≥ 70, vrouwelijk geslacht, normaal glucose en eiwitgehalte in de liquor en VEGF-concentratie in de lumbale liquor < 100 pg/ml.
Niveau 3: C  Balm 1996 (1), Wasserstrom 1982 (6), Olson 1974 (7), Boogerd 2000 (15), Jayson 1994 (4), Smith 1985 (5), Chamberlain 1997 (8), Boogerd 1991 (3), Jagiello-Gruszfeld 2002 (12), Jayson 1996 (16)

Samenvatting literatuur

Prognostische factoren
Het beloop van LM zonder behandeling wordt in de literatuur als snel progressief aangegeven met een gemiddelde overleving van ongeveer een maand na het stellen van de diagnose. (1)  (2) Dit betreft waarschijnlijk vooral patiënten bij wie van behandeling is afgezien vanwege ernstige symptomatologie.

In de grotere klinische studies naar effectiviteit en toxiciteit van behandeling van LM blijkt dat ongeveer een derde van de patiënten, ongeacht de behandeling, een klinisch snel progressief beloop vertoont en binnen enkele weken na de diagnose overlijdt. Veel onderzoek is verricht naar factoren die het beloop zouden kunnen voorspellen of beïnvloeden. In het algemeen geldt dat studies hiernaar retrospectief van opzet zijn met grote variaties in primaire tumor, in ziektestadia en in behandeling, zodat de uitkomsten met de nodige terughoudendheid beschouwd dienen te worden. Daarnaast worden in de literatuur verschillende parameters gehanteerd voor het beloop van de ziekte, zoals cytologische respons, klinisch-neurologische respons en overleving, hetgeen interpretatie verder bemoeilijkt.

De prognose kan door diverse factoren worden beïnvloed. Patiënten met mammacarcinoom hebben een minder slechte prognose. (3) LM afkomstig van het infiltrerend lobulair carcinoom gedraagt zich agressiever dan LM van een infiltrerend ductaal carcinoom. (4)  (5) Patiënten met een longcarcinoom en/of een melanoom hebben een slechte prognose. (6)  (7) Of de prognose van LM-patiënten met een onbekende primaire tumor anders is, is onduidelijk.

LM-patiënten met op de MRI zichtbare tumormassa hebben een kortere overleving dan patiënten waarbij de MRI geen afwijkingen passend bij LM toont. (8) Het gelijktijdig voorkomen van LM en hersenmetastasen heeft geen invloed op de prognose. (9)

Een supratentoriële lokalisatie van de LM is een onafhankelijke negatief voorspellende factor voor de prognose, terwijl een spinale LM-lokalisatie een gunstiger prognose heeft. (1)  (10) Ernstige verwardheid en cognitieve stoornissen t.g.v encefalopathie (MMSE <26) vormen een ongunstige prognostische factor. (11) Bij patiënten met een mammacarcinoom is een leptomeningeale infiltratie van de hersenzenuwen een negatieve prognostische factor. (3)

Een Karnofsky-score ≥70, het vrouwelijk geslacht en een leeftijd <60 jaar hebben alle een positief voorspellende waarde voor de prognose van LM. (1)  (12)  (13) Bij reeds langer bestaande neurologische klachten en afwijkingen is de prognose ook gunstiger. (1)

Een normaal totaaleiwit in de lumbale liquor heeft een positief voorspellende waarde voor de prognose, terwijl een laag glucosegehalte in de liquor een negatief voorspellende waarde heeft. (12) Een ‘vascular-endothelial growth factor’(VEGF)-concentratie in de lumbale liquor <100 pg/ml heeft eveneens een gunstiger prognose. (14)

Referenties

  1. 1 - Balm M, Hammack J. Leptomeningeal carcinomatosis. Presenting features and prognostic factors. Arch Neurol 1996;53:626-32 .
  2. 2 - Nakagawa H, Murasawa A, Nakajima S, Nakajima Y, Isomoto S. Diagnosis and treatment of patients with meningeal carcinomatosis. J Neurooncol 1992:13:81-9.
  3. 3 - Boogerd W, Hart AA, Sande JJ van der, Engelsman E. Meningeal carcinomatosis in breast cancer. Prognostic factors and influence of treatment. Cancer 1991;67:1685-95.
  4. 4 - Jayson GC, Howell A, Harris M, Morgenstern G, Chang J, Ryder WD. Carcinomatous meningitis in patients with breast cancer. An aggressive disease variant. Cancer 1994;74:3135-41.
  5. 5 - Smith DB, Howell A, Harris M, Bramwell BH, Sellwood RA. Carcinomatous meningitis associated with infiltrating lobular carcinoma of the breast. Eur J Surg Oncol 1985;11(1):33-6.
  6. 6 - Wasserstrom WR. Diagnosis and treatment of leptomeningeal metastases from solid tumors. Experience with 90 patients. Cancer 1982;49:759-72 .
  7. 7 - Olson ME, Chernik NL, Posner JB. Infiltration of the leptomeninges by systemic cancer. A clinical and pathologic study. Arch Neurol 1974;30:122-37.
  8. 8 - Chamberlain MC, Kormanik PA. Prognostic significance of coexistent bulky metastatic central nervous system disease in patiënts with leptomeningeal metastases. Arch Neurol 1997;54:1354-68.
  9. 9 - Esteva FJ, Soh LT, Holmes FA, Plunkett W, Meyers CA, Forman AD et al. Phase II trial and pharmacokinetic evaluation of cytosine arabinoside for leptomeningeal metastases from breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2000;46:382-86.
  10. 10 - Seute T, Twijnstra A. Leptomeningeal metastasis in 432 consecutive patients with small cell lung carcinoma. Cancer 2005; in press.
  11. 11 - Chamberlain MC,Tsao-Wei D, Groshen S. Neoplastic meningitis related encephalopathy. Prognostic significance. Neurology 2004;63:2159-61.
  12. 12 - Jagiello-Gruszfeld AI, Rudnicka H, Niwinska A, Mioduszewska O, Pienkowski TJ. Clinical symptoms and prognostic factors in breast cancer-related carcinomatous meningitis. Nowotwory 2002;52:5-402.
  13. 13 - Lee JL, Kang YK, Kim TW, Chang HM, Lee GW, Ryu MH et al. Leptomeningeal carcinomatosis in gastric cancer. J Neurooncol 2003;66:167-74.
  14. 14 - Herrlinger U, Wiendl H, Renninger M, Forschler H, Dichgans J, Weller M. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in leptomeningeal metastasis. Diagnostic and prognostic value. Br J Cancer 2004;91:219-24.
  15. 15 - Boogerd W, Dorresteijn LDA, Sande JJ van der, Gast GC de, Bruning PF. Response of leptomeningeal metastases from breast cancer to hormonal therapy. Neurology 2000;55:117-9.
  16. 16 - Jayson GC, Howell A. Carcinomatous meningitis in solid tumours. Ann Oncol 1996;7:773-86.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 04-05-2010

Laatst geautoriseerd : 04-05-2010

De richtlijn zal jaarlijks worden getoetst aan de wetenschappelijke ontwikkelingen door een in 2006 samen te stellen multidisciplinaire commissie. De Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) zal als eerstverantwoordelijke van de huidige richtlijn de voorzitter leveren voor deze multidisciplinaire commissie. De commissie draagt de verantwoordelijkheid om tussentijdse peilingen bij de beroepsgroepen te verrichten naar behoefte voor herziening(en) van de huidige richtlijn. Bij essentiële ontwikkelingen kan in overleg met de VIKC besloten worden om tussentijdse amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om (delen van) de richtlijn te herzien. Uiterlijk in 2010 zal de commissie een nieuwe multidisciplinaire werkgroep installeren voor een volledig herziene versie van de richtlijn.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

Deze richtlijn betreft leptomeningeale metastasen (LM) van zowel intra- als extracraniële solide tumoren bij patiënten ouder dan 16 jaar. De primaire CZS-tumoren vormen hierbij een aparte en zeldzame entiteit en worden zodoende apart behandeld.

 

Probleemomschrijving en uitgangsvragen
De werkgroep die de richtlijn heeft samengesteld heeft, na inventarisatie van de knelpunten vanuit de neuro-oncologiewerkgroepen van de integrale kankercentra een aantal uitgangsvragen geformuleerd die de problemen in de dagelijkse praktijk rond het diagnostisch, therapeutisch en begeleidingsbeleid van patiënten met (vermoede) LM omschrijven. Hierbij is beschreven wat de incidentie is van LM bij de verschillende tumorsoorten, de pathogenese, relatie met het ziektestadium en andere lokalisaties van gemetastaseerde ziekte, de symptomatologie en factoren die het verdere beloop beïnvloeden, de diagnostiek en behandelingsmogelijkheden met hun effectiviteit en invloed op kwaliteit van leven. De uitgangsvragen vormen de basis voor de verschillende hoofdstukken van deze richtlijn. De richtlijn beoogt niet volledig te zijn.

 

Juridische status

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten', kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, moet dit echter worden beargumenteerd, gedocumenteerd en, zo nodig, in overleg met de patiënt worden gedaan.

Doel en doelgroep

Doelstelling
Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Er wordt aangegeven wat in het algemeen de beste zorg is voor patiënten met LM van solide tumoren.
De richtlijn geeft aanbevelingen over de diagnostiek, behandeling, voorlichting en begeleiding van volwassen patiënten met LM van solide tumoren en van primaire centrale zenuwstelseltumoren (exclusief leukemie, non-Hodgkin-lymfoom en primair CZS-lymfoom).
De behandeling van LM van primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel is ondergebracht in een apart hoofdstuk, gezien de zeldzaamheid en het onderscheid t.o.v. LM van extracraniële solide tumoren.
De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten. Ook biedt de richtlijn aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken of lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.
Specifieke doelen van deze richtlijn voor patiënten met LM van solide tumoren zijn:

  • plaatsbepaling van de liquor-diagnostiek bij LM
  • plaatsbepaling van MRI bij diagnostiek van bij LM
  • plaatsbepaling van symptomatische behandeling, intrathecale chemotherapie, systemische therapie, radiotherapie en neurochirurgie bij LM
  • een uitspraak doen over het effect van de behandeling op kwaliteit van leven en overleving;
  • een uitspraak doen over centralisatie van zorg voor patiënten met LM

 

Doelgroep
De richtlijn is bedoeld voor alle zorgverleners die bij de behandeling van patiënten met LM van solide tumoren betrokken zijn: neurologen, neurochirurgen, internisten/medisch oncologen, radiotherapeuten, radiologen, pathologen, psychiaters, huisartsen, psychologen, oncologieverpleegkundigen, maatschappelijk werkers en consulenten van de integrale kankercentra.

Samenstelling werkgroep

Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep samengesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met de diagnostiek en behandeling van LM van solide tumoren te maken hebben. Bij het samenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende betrokken verenigingen en
instanties, alsmede met een spreiding van al dan niet academische achtergrond. Gezien de relatieve zeldzaamheid van LM, het specialistische karakter van diagnostiek en behandeling en de infauste prognose op korte tot zeer korte termijn is besloten vertegenwoordiging uit de eerstelijnszorg niet in de werkgroep op te nemen. De Vereniging van Oncologie Verpleegkundigen (VvOV) heeft bij navraag geen verpleegkundige kunnen afvaardigen. Vertegenwoordiging vanuit de patiëntengroep werd niet zinvol geacht. De werkgroepleden waren gemandateerd door hun vereniging. Een map met verklaringen van werkgroepleden over mogelijke financiëlebelangenverstrengeling ligt ter inzage bij het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Er zijn geen bijzondere vormen van
belangenverstrengeling gemeld.

Samenstelling van de werkgroep:
De werkgroep ‘Diagnostiek en behandeling van leptomeningeale metastasen van solide tumoren' bestaat uit de volgende leden:
Dr. W. Boogerd, neuroloog, Nederlands Kanker Instituut/Antoni van
Leeuwenhoekziekenhuis, Slotervaartziekenhuis, Amsterdam (voorzitter)
Dr. E.P.J. Arnoldus, neuroloog, Tweesteden Ziekenhuis, Tilburg (tot 23-11-04)
Mw. drs. M. Bannink, psychiater, Erasmus MC-Daniel den Hoed, Rotterdam
Drs. W.F.J. du Bois, radiotherapeut, Isala klinieken locatie Sophia, Zwolle
Dr. C.J. van Groeningen, medisch oncoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam
Drs. H.L.J. Tanghe, radioloog, Erasmus MC, Rotterdam
Dr. J.L.J.M. Teepen, patholoog, St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg
Dr. A. Twijnstra, neuroloog, Academisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht
Drs. J.H.C. Voormolen, neurochirurg, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Mw. drs. C.J.G.M. Rosenbrand, arts, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO,
Utrecht
Mw. B.E.M. Fröhleke, programmacoördinator, Integraal Kankercentrum Midden-Nederland (IKMN), Utrecht
Drs. V.K.Y. Ho, beleidsmedewerker
Richtlijnen & Organisatie oncologische zorg, Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC), Utrecht
Mw. M.L. van de Kar, ambtelijk secretaris, LWNO, Utrecht

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van de conceptrichtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en met de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen.

 

De richtlijn wordt verspreid naar alle ziekenhuizen en oncologiecommissies, wetenschappelijke verenigingen en integrale kankercentra. Daarnaast wordt de richtlijn samengevat en integraal aangeboden op http://www.oncoline.nl/.

 

Om te kunnen evalueren wat het effect is van een richtlijn worden in het algemeen indicatoren ontwikkeld. Bij deze richtlijn betreffende leptomeningeale metastasering is daar van afgezien vanwege de geringe incidentie, de grote variatie in behandelingsopties met een sterk multidisciplinair karakter, en met name door het meestal zeer progressief ongunstige en binnen enkele maanden fatale verloop van de aandoening.

Werkwijze

Werkwijze van de werkgroep
Gezien de omvang van het werk werd een aantal subgroepen gevormd met vertegenwoordigers van relevante disciplines. Daarnaast zorgde een redactieteam, bestaande uit de voorzitter, de adviseur van het CBO en de procesbegeleider van de VIKC, voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen.

De werkgroep heeft gedurende een periode van ongeveer anderhalf jaar gewerkt aan de tekst voor de conceptrichtlijn. De werkgroepleden schreven afzonderlijk of in de subgroepen teksten die tijdens plenaire vergaderingen werden besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd. De werkgroep is vijftien maal bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen in onderling verband te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door het redactieteam samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document: de conceptrichtlijn. Deze werd op16 maart 2005 op een ledenvergadering van de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) ter discussie aangeboden. Na verwerking van het commentaar is de richtlijn door de voltallige werkgroep vastgesteld op 28 juni 2005, en ter autorisatie naar de LWNO en de relevante beroepsverenigingen gestuurd. De richtlijn is op 12 januari 2006 vrijgegeven voor gebruik.

Totstandkoming van de aanbevelingen
Voor totstandkoming van de aanbevelingen zijn naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘Conclusie' als ‘Overige overwegingen'. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen.

Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format' heeft als doel de transparantie van de richtlijn te vergroten. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en biedt optimale helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.