Leptomeningeale metastasen van solide tumoren - Liquor-diagnostiek

Laatst beoordeeld: 04-05-2010

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van liquorpunctie en liquordiagnostiek bij (verdenking op) leptomeningeale metastasen van solide tumoren?

 

Is cytologisch onderzoek voldoende?
Is één tumorcel voldoende voor de cytologische diagnose LM?
Is standaardonderzoek van de liquor (drukmeting, celgetal, glucose, totaal eiwit, cytologie) voldoende?
Als de liquor geheel normaal is, wat is dan de kans op LM? Dient dan een tweede lumbaalpunctie of dienen eventueel meerdere lumbaalpuncties te worden uitgevoerd?
Wat zijn de belangrijkste factoren voor de sensitiviteit van het cytologisch onderzoek?
Is bij negatieve lumbale liquor-cytologie een suboccipitale of laterale cervicale punctie zinvol, en zo ja onder welke omstandigheden?
Is aanvullend immuuncytochemisch en/of moleculair genetisch onderzoek zinvol?
Is aanvullend klinisch chemisch merkeronderzoek zinvol?
Is de primaire tumor(locatie en/of soort) van invloed op het vinden van tumorcellen in de liquor?
Binnen welke periode na operatie van een primaire CZS-tumor kunnen tumorcellen in de liquor
circuleren en is liquor-onderzoek derhalve vals-positief?
Is follow-up onderzoek van de liquor zinvol als monitoring van het ziektebeloop?
Is chemotherapie-meningitis met liquor-onderzoek goed te onderscheiden van infectieuze meningitis of neoplastische meningitis?
Mag bij een negatief cytologisch liquor-onderzoek op grond van overige liquor-bevindingen de
waarschijnlijkheidsdiagnose LM gesteld worden?

Aanbeveling

Bij vermoeden op leptomeningeale metastasen wordt na een eerste negatieve liquorcytologie een tweede lumbaalpunctie geadviseerd.
Voor cytologisch onderzoek dient zo mogelijk 10 ml liquor afgenomen te worden. Afhankelijk van de gewenste vraagstelling dient zo mogelijk 5 ml liquor te worden afgenomen voor klinisch-chemisch onderzoek.
De benodigde hoeveelheid liquor kan per klinisch-chemisch laboratorium verschillen; de betrokken klinisch-chemicus dient hierover te adviseren.
De liquor dient na punctie zo snel mogelijk te worden bewerkt, zowel cytologisch als klinisch-chemisch. Klinisch-chemische markers en immunocytochemisch/cytogenetisch liquoronderzoek zijn additief aan cytologie en hebben slechts een beperkte meerwaarde.
Standaard liquoronderzoek dient celaantal, LDH-, eiwit- en glucosegehalte te bevatten; bij negatieve liquorcytologie kunnen afwijkingen hierin een ondersteuning zijn bij een klinisch vermoeden op leptomeningeale metastasen.

Conclusies

Liquor-cytologie wordt als de “gouden standaard” beschouwd voor de diagnose leptomeningeale metastasering.
Niveau 1: A1  Bigner 1992 (2), Cokgor 2002 (5
Niveau 1: B    Chamberlain 2000 (3), Roos 2003 (23

Als bij een bekende primaire solide tumor de liquor-cytologie positief is spreekt men van 100% specificiteit voor de diagnose leptomeningeale metastasering, met uitzonderling van de direct post-operatieve situatie na resectie van hersenmetastasen.
Niveau 2: B   Glass 1979 (35), Straathof 1999 (36

De literatuur geeft geen exacte gegevens over het aantal tumorcellen, dat nodig is om cytologisch tot de diagnose leptomeningeale metastasering te komen. Wel is de algemene mening, dat één duidelijke tumorcel voldoende is voor de diagnose leptomeningeale metastasering.
Niveau 3: B   Bocking 2004 (28

De literatuur is niet eenduidig over wat het standaard liquor-onderzoek voor de diagnose leptomeningeale metastasering dient in te houden. Minimaal wordt aangehouden: drukmeting, cel-aantal en cytologie, LDH-, eiwit- en glucosegehalte.
Niveau 4: D   Werkgroep 2005

Een tweede liquor-punctie na een eerste negatieve liquor-cytologie doet de sensitiviteit stijgen naar 85-90%. Over de waarde van een derde liquor-punctie is de literatuur niet eensluidend.
Niveau 2: B  Boogerd 1991 (6), Nakagawa 1992 (10), Balm 1996 (15)  
Niveau 2: C  Glantz 1998 (8), van Oostenbrugge 1999 (17

Bij 5-10% van de patiënten met een klinisch, neuroradiologisch en klinisch-chemisch beeld van een leptomeningeale metastasering is bij herhaalde liquor-punctie de cytologie negatief.
Niveau 2: B   Boogerd 1991 (6), Nakagawa 1992 (10), Balm 1996 (15
Niveau 2: C   Glantz 1998 (8

De sensitiviteit van cytologisch liquor-onderzoek wordt bepaald door:
   - lokalisatie van de punctie (bij suboccipitale punctie mogelijk hoger)
   - stoornis liquor-circulatie
   - aantal maligne cellen
   - afgenomen hoeveelheid liquor
   - aard primaire tumor (vaker positief bij mammacarcinoom en longcarcinoom).
Niveau 2: B  Gajjar 1999 (20), Rogers 1992 (22), Glantz 1998 (8
Niveau 2: C  Ahmad 1997 (11), Duff 2003 (12), Kannagi 2004 (13)

De cellen in de liquor tonen na afname snel verval, zodat snelle bewerking essentieel is.
Niveau 3: B  Glass 1979 (35), Dux 1994 (24
Niveau 3: C  Glantz 1998 (8), Steele 1986 (25)

Aanvullende cytologische technieken zijn immunocytochemie, polymerase chain reaction (PCR), flowcytometrie en cytogenetisch onderzoek.
Niveau 2: B  Boogerd 1988 (26), Bocking 2004 (28), Cibas 1987 (29), Kim 2001 (3), Van Oostenbrugge 1998 (32
Niveau 2: C  Swinkels 2000 (33)

Klinisch-chemische bepaling van merkerstoffen in de liquor is aanvullend aan het cytologisch liquor-onderzoek en kan deze niet vervangen. De sensitiviteit en specificiteit zijn afhankelijk van de te bepalen merkerstof en punctieplaats. Er worden daarbij getallen genoemd van 20-70%.
Niveau 2: B  Chamberlain 2000 (3), Gruso 2001 (43)
Niveau 2: D  Murray 1983 (21)

Het is niet duidelijk binnen welke periode na een operatie van een solide hersentumor tumorcellen in de liquor aantoonbaar zijn zonder dat sprake is van leptomeningeale metastasering. Wel zijn er aanwijzingen dat sommige merkerstoffen kunnen discrimineren tussen tumorspill in de liquor na operatie en een leptomeningeale metastasering.
Niveau 3: C Bratasz 2004 (53), Nakagawa1992 (10), Stockhammer 2000 (52)

Liquor-cytologie en additionele cytologietechnieken bieden weinig mogelijkheden om bij een onbekende primaire tumor met leptomeningeale metastasering tumortype/lokalisatie nader te specificeren.
Niveau 3: C  Aparicio 2002 (37)

Cytologische en klinisch-chemische monitoring van de liquor kan dienen als redelijk accurate graadmeter voor het beloop van leptomeningeale metastasering.
Niveau 2: B  Boogerd 1991 (6), Oschmann 1994 (27
Niveau 2: C  Fujimaki 2000 (54), Kaye 1979 (56), Kim 2001 (4), Kolmel 1998 (40), Russack 1993 (41), Seregni 2002 (55)

Hoog LDH-, hoog eiwit- en laag glucosegehalte in de liquor zijn een sterke ondersteuning bij verdenking op leptomeningeale metastasering, ook bij een bij herhaling negatieve liquor-cytologie.
Niveau 2: B  Bach 1991 (44), Blaney 2000 (45), Chamberlain 2000 (3
Niveau 2: D  Grossman 1999 (9)

Naast cytologie en gram/kweek zijn geen betrouwbare liquor-parameters voorhanden om leptomeningeale metastasering te onderscheiden van een infectieuze dan wel toxische meningitis.
Niveau 2: B  Hildebrand 2003 (38), Roos 2003 (23
NIveau 2: C  Aparicio 2002 (37), Beratis 2003 (49), Nakagawa 1992 (10)

Samenvatting literatuur

Voor literatuuroverzicht liquor-cytologie, 
Voor literatuuroverzicht liquor-onderzoek klinische chemie, zie de bijlage.
Voor literatuuroverzicht klinisch-chemische merkerstoffen in de liquor, zie de bijlage.

Cytologie
Het cytologisch onderzoek van liquor bij patiënten met een maligniteit, wordt in het algemeen als de “gouden standaard” beschouwd ter bevestiging van een klinisch vermoeden op LM. (1)  (2)  (3)  (4)  (5) Dit ondanks het feit, dat bij de eerste liquor-punctie een sensitiviteit variërend van ongeveer 50-90% opgegeven wordt. (6)  (3)  (4)  (7)  (8)  (9)  (10)
Deze wisselende sensitiviteit wordt door diverse factoren veroorzaakt: verstoring van de liquor-circulatie met compartimentvorming, hoeveelheid afgenomen liquor, aantal maligne cellen per volume-eenheid, en aard van de primaire tumor (bij niet-solide tumoren is de sensitiviteit hoger; er is immers een “los celverband” in tegenstelling tot de solide tumoren waar niet altijd cel-loslating optreedt). (8)  (11)  (12)  (13)  (14)
Bij een eerste negatieve liquor-punctie wordt aangegeven een tweede liquor-punctie uit te voeren, waarmee de gemiddelde opgegeven sensitiviteit stijgt naar 85-90%. Over de noodzaak van een derde liquor-punctie is de literatuur niet eenduidig. De sensitiviteit stijgt volgens de literatuur naar ± 90% gemiddeld. (1)  (15)  (6)  (8)  (10)  (16)  (17) In 5-10% blijft de cytologie van de liquor negatief na herhaalde liquor-punctie bij patiënten met een klinisch, neuroradiologisch en klinisch-chemisch beeld van LM. (9)
Onderzoek van ventrikelliquor geeft geen duidelijke verhoging van de sensitiviteit; onderzoek van door suboccipitaal-punctie verkregen cisternaliquor mogelijk wel. (1)  (18)  (19)  (20)  (21)  (22)  (23)
Gegevens uit de spaarzame literatuur en de algemene ervaring wijzen op snel celverval in de liquor. Dux (24) vond een lymfocyten-daling van 25% en een granulocyten-daling van 90% in de liquor na anderhalf uur gekoeld bewaren van de liquor. Een korte tijdspanne tussen afname en bewerking van de liquor op het laboratorium is derhalve van belang. (8)  (25)
Een andere benadering is om aanvullend aan de klassieke liquor-cytologie de moderne technieken als immuuncytochemie, (2)  (4)  (7)  (26)  (27) polymerase chain reaction (PCR), (2)  (4)  (28) flowcytometrie (29) en cytogenetisch onderzoek (28)  (30)  (31)  (32)  (33) te gebruiken. Uit de literatuur blijkt dat deze technieken helpen in het vergroten van de trefkans op een positieve cytologie met enkele procenten, maar dat zij de klassieke cytologie niet kunnen vervangen als eerste diagnosticum; zij worden als additief beschouwd. (34)
Als de liquor-cytologie bij een patiënt met een bekende primaire tumor positief wordt bevonden spreekt de literatuur van 100% specificiteit voor de diagnose LM. (35)  (36) Echter, als er sprake is van een onbekende primaire tumor kan zelden op basis van de liquor-cytologie en immuno-cytochemie de aard van de primaire tumor worden bepaald. (37)
In de literatuur worden geen exacte gegevens gevonden over het benodigde aantal tumorcellen om cytologisch tot de diagnose LM te komen. Wel is de algemene mening, dat slechts één duidelijke tumorcel voldoende is voor de cytologische diagnose LM. (28)
De literatuur geeft weinig inzicht of met liquor-onderzoek een LM is te onderscheiden van een toxische en/of infectieuze meningitis. (23)  (37)  (38)  (39)
De literatuur geeft aan dat het mogelijk is door cytologisch onderzoek redelijk accuraat het beloop van LM weer te geven. Het is aan de clinicus te bepalen of dit relevant is. (6)  (4)  (27)  (40)  (41)

Klinische chemie
Bepaling van merkerstoffen in de liquor, verkregen door middel van een liquor-punctie bij patiënten met een maligniteit en een verdenking op LM, wordt in het algemeen beschouwd als additief aan het cytologisch onderzoek met, afhankelijk van de merkerstof en punctieplaats, een lage tot matige sensitiviteit en specificiteit. Daarbij worden getallen genoemd van 20-70% voor zowel sensitiviteit als specificiteit. (21)  (22)  (42)  (43)
Bij een negatief blijvende cytologie is de klinische chemie een ondersteuning van het klinisch vermoeden op LM; met name het LDH-, glucose- en eiwitgehalte. Daarbij is het LDH in ± 50% en het eiwitgehalte in ± 80% van de patiënten met LM verhoogd en is het glucosegehalte in 40-80% verlaagd. (1)  (3)  (4)  (5)  (9)  (27)  (42)  (43)  (44)  (45)  (46)  (47)  (48)
Klinisch-chemische merkers, die kunnen bijdragen aan het differentieren tussen LM en toxische en/of infectieuze meningitis zijn er nauwelijks. (10)  (49)  (50)  (51)  (52) Een aparte situatie betreft positieve liquor-cytologie na tumorresectie: Nakagawa vond indien er alleen sprake was van tumorspill, normale waarden van glucuronidase en polyaminen, terwijl deze markers verhoogd waren in geval van een daadwerkelijke LM. Anderen vonden niet dat merkerstoffen onderscheid kunnen maken tussen positieve liquor-cytologie t.g.v tumorcelspill dan wel t.g.v. daadwerkelijke LM. (52)  (53)
Daarnaast is uitgebreid gezocht naar klinisch-chemische merkers ter verhoging van de sensitiviteit en specificiteit van liquor-onderzoek als diagnostische methode. Niet-uitputtende voorbeelden gevonden in de literatuur worden gegeven in een bijlage. Het vervolgen van de liquor-merkerwaarden is mogelijk als monitoring van het beloop van LM. Het is aan de clinicus om te bepalen of dit relevant is. (54)  (55)

Referenties

  1. 1 - Wasserstrom WR. Diagnosis and treatment of leptomeningeal metastases from solid tumors. Experience with 90 patients. Cancer 1982;49:759-72 .
  2. 2 - Bigner SH. Cerebrospinal fluid (CSF) cytology. Current status and diagnostic applications. J Neuropathol Exp Neurol 1992;51:235-45.
  3. 3 - Chamberlain MC. Neoplastic meningitis. A guide to diagnosis and treatment. Curr Opin Neurol 2000;13:641-8.
  4. 4 - Kim L, Glantz MJ. Neoplastic meningitis. Curr Treat Options Oncol 2001;2:517-27.
  5. 5 - Cokgor I, Friedman AH, Friedman HS. Current options for the treatment of neoplastic meningitis.J Neurooncol 2002;60:79-88.
  6. 6 - Boogerd W, Hart AA, Sande JJ van der, Engelsman E. Meningeal carcinomatosis in breast cancer. Prognostic factors and influence of treatment. Cancer 1991;67:1685-95.
  7. 7 - Garson JA, Coakham HB, Kemshead JT, Brownell B, Harper EI, Allan P, Bourne S. The role of monoclonal antibodies in brain tumour diagnosis and cerebrospinal fluid (CSF) cytology. J Neurooncol 1985;3:165-71.
  8. 8 - Glantz MJ, Cole BF, Glantz LK, Cobb J, Mills P, Lekos A, et al. Cerebrospinal fluid cytology in patients with cancer. Minimizing false-negative results. Cancer 1998;82:733-9.
  9. 9 - Grossman SA, Krabak MJ. Leptomeningeal carcinomatosis. Cancer Treat Rev 1999;25:103-19.
  10. 10 - Nakagawa H, Kubo S, Murasawa A, Nakajima S, Nakajima Y, Izumoto S et al. Measurements of CSF biochemical tumor markers in patients with meningeal carcinomatosis and brain tumors. J Neurooncol 1992;12:111-20.
  11. 11 - Ahmad A, Hart IR. Mechanisms of metastasis. Crit Rev Oncol Hematol 1997;26:163-73.
  12. 12 - Duff SE, Li C, Garland JM, Kumar S. CD105 is important for angiogenesis. Evidence and potential applications. FASEB J 2003;17:984-92.
  13. 13 - Kannagi R, Izawa M, Koike T, Miyazaki K, Kimura N. Carbohydrate-mediated cell adhesion in cancer metastasis and angiogenesis. Cancer Sci 2004;95:377-84.
  14. 14 - Mareel M, Leroy A, Bracke M. Cellular and molecular mechanisms of metastasis as applied to carcinomatous meningitis. J Neurooncol 1998;38:97-102.
  15. 15 - Balm M, Hammack J. Leptomeningeal carcinomatosis. Presenting features and prognostic factors. Arch Neurol 1996;53:626-32 .
  16. 16 - Kaplan JG, DeSouza TG, Farkash A, Shafran B, Pack D, Rehman F, et al. Leptomeningeal metastases. Comparison of clinical features and laboratory data of solid tumors, lymphomas and leukemias. J Neurooncol 1990;9:225-9.
  17. 17 - Oostenbrugge RJ van, Twijnstra A. Presenting features and value of diagnostic procedures in leptomeningeal metastases. Neurology 1999;53:382-5.
  18. 18 - Olson ME, Chernik NL, Posner JB. Infiltration of the leptomeninges by systemic cancer. A clinical and pathologic study. Arch Neurol 1974;30:122-37.
  19. 19 - Bach F, Bjerregaard B, Soletormos G, Bach FW, Horn T. Diagnostic value of cerebrospinal fluid cytology in comparison with tumor marker activity in central nervous system metastases secondary to breast cancer.Cancer 1993;72:2376-82.
  20. 20 - Gajjar A, Fouladi M, Walter AW, Thompson SJ, Reardon DA, Merchant TE, et al. Comparison of lumbar and shunt cerebrospinal fluid specimens for cytologic detection of leptomeningeal disease in pediatric patients with brain tumors. J Clin Oncol 1999;17:1825-8.
  21. 21 - Murray JJ, Greco FA, Wolff SN, Hainsworth JD. Neoplastic meningitis. Marked variations of cerebrospinal fluid composition in the absence of extradural block. Am J Med 1983;75:289-94.
  22. 22 - Rogers LR, Duchesneau PM, Nunez C, Fishleder AJ, Weick JK, Bauer LJ, Boyett JM. Comparison of cisternal and lumbar CSF examination in leptomeningeal metastasis. Neurology 1992;42:1239-41.
  23. 23 - Roos KL. Lumbar puncture. Semin Neurol 2003;23:105-14.
  24. 24 - Dux R, Kindler-Rohrborn A, Annas M, Faustmann P, Lennartz K, Zimmermann CW. A standardized protocol for flow cytometric analysis of cells isolated from cerebrospinal fluid.J Neurol Sci 1994;121:74-8.
  25. 25 - Steele RW, Marmer DJ, O'Brien MD, Tyson ST, Steele CR. Leukocyte survival in cerebrospinal fluid.J Clin Microbiol 1986;23:965-6.
  26. 26 - Boogerd W, Vroom TM, Heerde P van, Brutel de la Riviere G, Peterse JL, Sande JJ van der. CSF cytology versus immunocytochemistry in meningeal carcinomatosis.J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:142-5.
  27. 27 - Oschmann P, Kaps M, Volker J, Dorndorf W. Meningeal carcinomatosis. CSF cytology, immunocytochemistry and biochemical tumor markers.Acta Neurol Scand 1994;89:395-9.
  28. 28 - Bocking A, Stockhausen J, Meyer-Ebrecht D. Towards a single cell cancer diagnosis. Multimodal and monocellular measurements of markers and morphology (5M). Cell Oncol 2004;26:73-9.
  29. 29 - Cibas ES, Malkin MG, Posner JB, Melamed MR. Detection of DNA abnormalities by flow cytometry in cells from cerebrospinal fluid. Am J Clin Pathol 1987;88:570-7.
  30. 30 - Kleinschmidt-DeMasters BK, Evans LC, Bitter MA, Shroyer AL, Shroyer KR. Part II. Telomerase expression in cerebrospinal fluid specimens as an adjunct to cytologic diagnosis. J Neurol Sci. 1998;161:124-34.
  31. 31 - Oostenbrugge RJ van, Hopman AH, Lenders MH, Heerde P van, Arends JW, Ramaekers FC, Twijnstra A. Detection of malignant cells in cerebrospinal fluid using fluorescence in situ hybridization. J Neuropathol Exp Neurol 1997;56:743-8.
  32. 32 - Oostenbrugge RJ van, Hopman AH, Arends JW, Ramaekers FC, Twijnstra A. The value of interphase cytogenetics in cytology for the diagnosis of leptomeningeal metastases.Neurology 1998;51:906-8.
  33. 33 - Swinkels DW, de Kok JB, Hanselaar A, Lamers K, Boerman RH. Early detection of leptomeningeal metastasis by PCR examination of tumor-derived K-ras DNA in cerebrospinal fluid. Clin Chem 2000;46:132-3.
  34. 34 - Hovestadt A, Henzen-Logmans SC, Vecht CJ. Immunohistochemical analysis of the cerebrospinal fluid for carcinomatous and lymphomatous leptomeningitis. Br J Cancer 1990;62:653-4.
  35. 35 - Glass JP, Melamed M, Chernik NL, Posner JB. Malignant cells in cerebrospinal fluid (CSF). The meaning of a positive CSF cytology. Neurology 1979; 29:1369-75 .
  36. 36 - Straathof CSM, de Bruin, HG, Dippel DWJ, Vecht CJ. The diagnostic accuracy of magnetic resonance imaging and cerebrospinal fluid cytology in leptomeningeal metastasis.J. Neurol 1999;246:810-4.
  37. 37 - Aparicio A, Chamberlain MC. Neoplastic meningitis. Curr Neurol Neurosci Rep 2002;2:225-35.
  38. 38 - Hildebrand J, Aoun M. Chronic meningitis: still a diagnostic challenge. J Neurol 2003;250:653-60.
  39. 39 - Zanten AP van, Twijnstra A, Ongerboer de Visser BW. Routine investigations of the CSF with special reference to meningeal malignancy and infectious meningitis. Acta Neurol Scand 1988;77:210-4.
  40. 40 - Kolmel HW. Cytology of neoplastic meningosis. J Neurooncol 1998;38:121-5.
  41. 41 - Russack V, Kim S, Chamberlain MC. Quantitative cerebrospinal fluid cytology in patients receiving intracavitary chemotherapy. Ann Neurol 1993;34:108-12.
  42. 42 - Chamberlain MC. Cytologically negative carcinomatous meningitis: usefulness of CSF biochemical markers. Neurology 1998;50:1173-5.
  43. 43 - Grosu AL, Muacevic A, Weindl A, Hiller E, Dudel C, Wowra B. Hirnmetastasen und Meningeosis carcinomatosa. In: Tumorzentrum München. Manual Hirntumoren und primäre Tumoren des Rückenmarks. München: Tumorzentrum München; 2001. p.142-8.
  44. 44 - Bach F, Soletormos G, Dombernowsky P. Tissue polypeptide antigen activity in cerebrospinal fluid. A marker of central nervous system metastases of breast cancer. J Natl Cancer Inst 1991;83:779-84.
  45. 45 - Blaney SM, Poplack DG. Neoplastic meningitis: diagnosis and treatment considerations. Med Oncol 2000;17:151-62.
  46. 46 - Klee GG, Tallman RD, Goellner JR, Yanagihara T. Elevation of carcinoembryonic antigen in cerebrospinal fluid among patients with meningeal carcinomatosis. Mayo Clin Proc 1986;61:9-13.
  47. 47 - Malkin MG, Posner JB. Cerebrospinal fluid tumor markers for the diagnosis and management of leptomeningeal metastases. Eur J Cancer Clin Oncol 1987;23:1-4.
  48. 48 - Zanten AP van, Twijnstra A, Hart AA, Ongerboer de Visser BW. Cerebrospinal fluid lactate dehydrogenase activities in patients with central nervous system metastases.Clin Chim Acta 1986;161:259-68.
  49. 49 - Beratis NG, Eliopoulou MI, Syrogiannopoulos GA. Beta-glucuronidase in the diagnosis of bacterial meningitis and response to treatment.Acta Paediatr 2003;92:1272-6.
  50. 50 - Flier M van der, Stockhammer G, Vonk GJ, Nikkels PG, Diemen-Steenvoorde RA van, Vlist GJ van der, et al. Vascular endothelial growth factor in bacterial meningitis. Detection in cerebrospinal fluid and localization in postmortem brain. J Infect Dis 2001;183:149-53.
  51. 51 - Lopez-Cortes LF, Marquez-Arbizu R, Jimenez-Jimenez LM, Jimenez-Mejias E, Caballero-Granado FJ, Rey-Romero C, et al. Cerebrospinal fluid tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1beta, interleukin-6, and interleukin-8 as diagnostic markers of cerebrospinal fluid infection in neurosurgical patients. Crit Care Med 2000;28:215-9.
  52. 52 - Stockhammer G, Poewe W, Burgstaller S, Deisenhammer F, Muigg A, Kiechl S, et al. Vascular endothelial growth factor in CSF. A biological marker for carcinomatous meningitis. Neurology 2000;54:1670-6.
  53. 53 - Bratasz A, Kuter I, Konior R, Goscinski I, Lukiewicz S. Nitric oxide as a prognostic marker for neurological diseases. Antioxid Redox Signal 2004;6:613-7.
  54. 54 - Fujimaki T, Mishima K, Asai A, Tabuchi K, Kobayashi M, Suzuki I, Kirino T. Levels of beta-human chorionic gonadotropin in cerebrospinal fluid of patients with malignant germ cell tumor can be used to detect early recurrence and monitor the response to treatment. Jpn J Clin Oncol 2000;30:291-4.
  55. 55 - Seregni E, Massimino M, Nerini Molteni S, Pallotti F, van der Hiel B, Cefalo G, et al. Serum and cerebrospinal fluid human chorionic gonadotropin (hCG) and alpha-fetoprotein (AFP) in intracranial germ cell tumors. Int J Biol Markers 2002;17:112-8.
  56. 56 - Kaye SB, Bagshawe KD, McElwain TJ, Peckham MJ. Brain metastases in malignant teratoma. A review of four years' experience and an assessment of the role of tumour markers.Br J Cancer 1979;39:217-23.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 04-05-2010

Laatst geautoriseerd : 04-05-2010

De richtlijn zal jaarlijks worden getoetst aan de wetenschappelijke ontwikkelingen door een in 2006 samen te stellen multidisciplinaire commissie. De Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) zal als eerstverantwoordelijke van de huidige richtlijn de voorzitter leveren voor deze multidisciplinaire commissie. De commissie draagt de verantwoordelijkheid om tussentijdse peilingen bij de beroepsgroepen te verrichten naar behoefte voor herziening(en) van de huidige richtlijn. Bij essentiële ontwikkelingen kan in overleg met de VIKC besloten worden om tussentijdse amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om (delen van) de richtlijn te herzien. Uiterlijk in 2010 zal de commissie een nieuwe multidisciplinaire werkgroep installeren voor een volledig herziene versie van de richtlijn.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

Deze richtlijn betreft leptomeningeale metastasen (LM) van zowel intra- als extracraniële solide tumoren bij patiënten ouder dan 16 jaar. De primaire CZS-tumoren vormen hierbij een aparte en zeldzame entiteit en worden zodoende apart behandeld.

 

Probleemomschrijving en uitgangsvragen
De werkgroep die de richtlijn heeft samengesteld heeft, na inventarisatie van de knelpunten vanuit de neuro-oncologiewerkgroepen van de integrale kankercentra een aantal uitgangsvragen geformuleerd die de problemen in de dagelijkse praktijk rond het diagnostisch, therapeutisch en begeleidingsbeleid van patiënten met (vermoede) LM omschrijven. Hierbij is beschreven wat de incidentie is van LM bij de verschillende tumorsoorten, de pathogenese, relatie met het ziektestadium en andere lokalisaties van gemetastaseerde ziekte, de symptomatologie en factoren die het verdere beloop beïnvloeden, de diagnostiek en behandelingsmogelijkheden met hun effectiviteit en invloed op kwaliteit van leven. De uitgangsvragen vormen de basis voor de verschillende hoofdstukken van deze richtlijn. De richtlijn beoogt niet volledig te zijn.

 

Juridische status

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten', kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, moet dit echter worden beargumenteerd, gedocumenteerd en, zo nodig, in overleg met de patiënt worden gedaan.

Doel en doelgroep

Doelstelling
Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Er wordt aangegeven wat in het algemeen de beste zorg is voor patiënten met LM van solide tumoren.
De richtlijn geeft aanbevelingen over de diagnostiek, behandeling, voorlichting en begeleiding van volwassen patiënten met LM van solide tumoren en van primaire centrale zenuwstelseltumoren (exclusief leukemie, non-Hodgkin-lymfoom en primair CZS-lymfoom).
De behandeling van LM van primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel is ondergebracht in een apart hoofdstuk, gezien de zeldzaamheid en het onderscheid t.o.v. LM van extracraniële solide tumoren.
De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten. Ook biedt de richtlijn aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken of lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.
Specifieke doelen van deze richtlijn voor patiënten met LM van solide tumoren zijn:

  • plaatsbepaling van de liquor-diagnostiek bij LM
  • plaatsbepaling van MRI bij diagnostiek van bij LM
  • plaatsbepaling van symptomatische behandeling, intrathecale chemotherapie, systemische therapie, radiotherapie en neurochirurgie bij LM
  • een uitspraak doen over het effect van de behandeling op kwaliteit van leven en overleving;
  • een uitspraak doen over centralisatie van zorg voor patiënten met LM

 

Doelgroep
De richtlijn is bedoeld voor alle zorgverleners die bij de behandeling van patiënten met LM van solide tumoren betrokken zijn: neurologen, neurochirurgen, internisten/medisch oncologen, radiotherapeuten, radiologen, pathologen, psychiaters, huisartsen, psychologen, oncologieverpleegkundigen, maatschappelijk werkers en consulenten van de integrale kankercentra.

Samenstelling werkgroep

Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep samengesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met de diagnostiek en behandeling van LM van solide tumoren te maken hebben. Bij het samenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende betrokken verenigingen en
instanties, alsmede met een spreiding van al dan niet academische achtergrond. Gezien de relatieve zeldzaamheid van LM, het specialistische karakter van diagnostiek en behandeling en de infauste prognose op korte tot zeer korte termijn is besloten vertegenwoordiging uit de eerstelijnszorg niet in de werkgroep op te nemen. De Vereniging van Oncologie Verpleegkundigen (VvOV) heeft bij navraag geen verpleegkundige kunnen afvaardigen. Vertegenwoordiging vanuit de patiëntengroep werd niet zinvol geacht. De werkgroepleden waren gemandateerd door hun vereniging. Een map met verklaringen van werkgroepleden over mogelijke financiëlebelangenverstrengeling ligt ter inzage bij het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Er zijn geen bijzondere vormen van
belangenverstrengeling gemeld.

Samenstelling van de werkgroep:
De werkgroep ‘Diagnostiek en behandeling van leptomeningeale metastasen van solide tumoren' bestaat uit de volgende leden:
Dr. W. Boogerd, neuroloog, Nederlands Kanker Instituut/Antoni van
Leeuwenhoekziekenhuis, Slotervaartziekenhuis, Amsterdam (voorzitter)
Dr. E.P.J. Arnoldus, neuroloog, Tweesteden Ziekenhuis, Tilburg (tot 23-11-04)
Mw. drs. M. Bannink, psychiater, Erasmus MC-Daniel den Hoed, Rotterdam
Drs. W.F.J. du Bois, radiotherapeut, Isala klinieken locatie Sophia, Zwolle
Dr. C.J. van Groeningen, medisch oncoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam
Drs. H.L.J. Tanghe, radioloog, Erasmus MC, Rotterdam
Dr. J.L.J.M. Teepen, patholoog, St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg
Dr. A. Twijnstra, neuroloog, Academisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht
Drs. J.H.C. Voormolen, neurochirurg, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Mw. drs. C.J.G.M. Rosenbrand, arts, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO,
Utrecht
Mw. B.E.M. Fröhleke, programmacoördinator, Integraal Kankercentrum Midden-Nederland (IKMN), Utrecht
Drs. V.K.Y. Ho, beleidsmedewerker
Richtlijnen & Organisatie oncologische zorg, Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC), Utrecht
Mw. M.L. van de Kar, ambtelijk secretaris, LWNO, Utrecht

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van de conceptrichtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en met de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen.

 

De richtlijn wordt verspreid naar alle ziekenhuizen en oncologiecommissies, wetenschappelijke verenigingen en integrale kankercentra. Daarnaast wordt de richtlijn samengevat en integraal aangeboden op http://www.oncoline.nl/.

 

Om te kunnen evalueren wat het effect is van een richtlijn worden in het algemeen indicatoren ontwikkeld. Bij deze richtlijn betreffende leptomeningeale metastasering is daar van afgezien vanwege de geringe incidentie, de grote variatie in behandelingsopties met een sterk multidisciplinair karakter, en met name door het meestal zeer progressief ongunstige en binnen enkele maanden fatale verloop van de aandoening.

Werkwijze

Werkwijze van de werkgroep
Gezien de omvang van het werk werd een aantal subgroepen gevormd met vertegenwoordigers van relevante disciplines. Daarnaast zorgde een redactieteam, bestaande uit de voorzitter, de adviseur van het CBO en de procesbegeleider van de VIKC, voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen.

De werkgroep heeft gedurende een periode van ongeveer anderhalf jaar gewerkt aan de tekst voor de conceptrichtlijn. De werkgroepleden schreven afzonderlijk of in de subgroepen teksten die tijdens plenaire vergaderingen werden besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd. De werkgroep is vijftien maal bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen in onderling verband te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door het redactieteam samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document: de conceptrichtlijn. Deze werd op16 maart 2005 op een ledenvergadering van de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) ter discussie aangeboden. Na verwerking van het commentaar is de richtlijn door de voltallige werkgroep vastgesteld op 28 juni 2005, en ter autorisatie naar de LWNO en de relevante beroepsverenigingen gestuurd. De richtlijn is op 12 januari 2006 vrijgegeven voor gebruik.

Totstandkoming van de aanbevelingen
Voor totstandkoming van de aanbevelingen zijn naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘Conclusie' als ‘Overige overwegingen'. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen.

Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format' heeft als doel de transparantie van de richtlijn te vergroten. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en biedt optimale helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.