Leptomeningeale metastasen van solide tumoren - Klinisch chemisch onderzoek en cytologie liquor

Laatst beoordeeld: 15-10-2020

Uitgangsvraag

  • Wat is de plaats van liquorpunctie en liquordiagnostiek bij (verdenking op) leptomeningeale metastasen van solide tumoren?
  • Is cytologisch onderzoek voldoende?
  • Is één tumorcel voldoende voor de cytologische diagnose LM?
  • Is standaardonderzoek van de liquor (drukmeting, celgetal, glucose, totaal eiwit, cytologie) voldoende?
  • Als de liquor geheel normaal is, wat is dan de kans op LM? Dient dan een tweede lumbaalpunctie of dienen eventueel meerdere lumbaalpuncties te worden uitgevoerd?
  • Wat zijn de belangrijkste factoren voor de sensitiviteit van het cytologisch onderzoek?
  • Is bij negatieve lumbale liquor-cytologie een suboccipitale of laterale cervicale punctie zinvol, en zo ja onder welke omstandigheden?
  • Is aanvullend immuuncytochemisch en/of moleculair genetisch onderzoek zinvol?
  • Is aanvullend klinisch chemisch merkeronderzoek zinvol?
  • Is de primaire tumor(locatie en/of soort) van invloed op het vinden van tumorcellen in de liquor?
  • Binnen welke periode na operatie van een primaire CZS-tumor kunnen tumorcellen in de liquor circuleren en is liquor-onderzoek derhalve vals-positief?
  • Is follow-up onderzoek van de liquor zinvol als monitoring van het ziektebeloop?
  • Is chemotherapie-meningitis met liquor-onderzoek goed te onderscheiden van infectieuze meningitis of neoplastische meningitis?
  • Mag bij een negatief cytologisch liquor-onderzoek op grond van overige liquor-bevindingen de waarschijnlijkheidsdiagnose LM gesteld worden?

Aanbeveling

Bij vermoeden op leptomeningeale metastasen wordt na een eerste negatieve liquorcytologie een tweede lumbaalpunctie geadviseerd. Voor cytologisch onderzoek dient zo mogelijk 10 ml liquor afgenomen te worden. Afhankelijk van de gewenste vraagstelling dient zo mogelijk 5 ml liquor te worden afgenomen voor klinisch-chemisch onderzoek. De benodigde hoeveelheid liquor kan per klinisch-chemisch laboratorium verschillen; de betrokken klinischchemicus dient hierover te adviseren. De liquor dient na punctie zo snel mogelijk te worden bewerkt, zowel cytologisch als klinisch-chemisch. Klinisch chemische markers en immunocytochemisch/cytogenetisch liquoronderzoek zijn additief aan cytologie en hebben slechts een beperkte meerwaarde. Standaard liquoronderzoek dient celaantal, LDH-, eiwit- en glucosegehalte te bevatten; bij negatieve liquorcytologie kunnen afwijkingen hierin een ondersteuning zijn bij een klinisch vermoeden op leptomeningeale metastasen

Conclusies

Liquor-cytologie wordt als de “gouden standaard” beschouwd voor de diagnose leptomeningeale metastasering.
Niveau 1: A1 Bigner, 1992; Cokgor, 2002 
Niveau 1: B Chamberlain, 2000; Roos, 2003

 

Als bij een bekende primaire solide tumor de liquor-cytologie positief is spreekt men van 100% specificiteit voor de diagnose leptomeningeale metastasering, met uitzonderling van de direct postoperatieve situatie na resectie van hersenmetastasen.
Niveau 2: B Glass, 1979, Straathof, 1999 

De literatuur geeft geen exacte gegevens over het aantal tumorcellen, dat nodig is om cytologisch tot de diagnose leptomeningeale metastasering te komen. Wel is de algemene mening, dat één duidelijke tumorcel voldoende is voor de diagnose leptomeningeale metastasering.
Niveau 3: B Bocking, 2004 

 

De literatuur is niet eenduidig over wat het standaard liquor-onderzoek voor de diagnose leptomeningeale metastasering dient in te houden. Minimaal wordt aangehouden: drukmeting, cel-aantal en cytologie, LDH-, eiwit- en glucosegehalte.
Niveau 4: D Werkgroep 2005

Een tweede liquor-punctie na een eerste negatieve liquor-cytologie doet de sensitiviteit stijgen naar 85-90%. Over de waarde van een derde liquor-punctie is de literatuur niet eensluidend.
Niveau 2: B Boogerd, 1991; Nakagawa, 1992; Balm, 1996 
Niveau 2: C Glantz, 1998; van Oostenbrugge, 1999 

Bij 5 tot 10% van de patiënten met een klinisch, neuroradiologisch en klinisch-chemisch beeld van een leptomeningeale metastasering is bij herhaalde liquor-punctie de cytologie negatief.
Niveau 2: B Boogerd, 1991; Nakagawa, 1992; Balm, 1996 
Niveau 2: C Glantz, 1998

 

De sensitiviteit van cytologisch liquor-onderzoek wordt bepaald door:

  • lokalisatie van de punctie (bij suboccipitale punctie mogelijk hoger)
  • stoornis liquor-circulatie
  • aantal maligne cellen
  • afgenomen hoeveelheid liquor
  • aard primaire tumor (vaker positief bij mammacarcinoom en longcarcinoom).

Niveau 2: B Gajjar, 1999; Rogers, 1992; Glantz, 1998 
Niveau 2: C Ahmad, 1997; Duff, 2003; Kannagi, 2004

De cellen in de liquor tonen na afname snel verval, zodat snelle bewerking essentieel is.
Niveau 3: B Glass, 1979; Dux, 1994 
Niveau 3: C Glantz, 1998; Steele, 1986

Aanvullende cytologische technieken zijn immunocytochemie, polymerase chain reaction (PCR), flowcytometrie en cytogenetisch onderzoek.
Niveau 2: B Boogerd, 1988; Bocking, 2004, Cibas, 1987; Kim, 2001; van Oostenbrugge, 1998 
Niveau 2: C Swinkels, 2000

Klinisch-chemische bepaling van merkerstoffen in de liquor is aanvullend aan het cytologisch liquor-onderzoek en kan deze niet vervangen. De sensitiviteit en specificiteit zijn afhankelijk van de te bepalen merkerstof en punctieplaats. Er worden daarbij getallen genoemd van 20-70%.
Niveau 2: B Chamberlain, 2000; Gruso, 2001
Niveau 2: D Murray, 1983

Het is niet duidelijk binnen welke periode na een operatie van een solide hersentumor tumorcellen in de liquor aantoonbaar zijn zonder dat sprake is van leptomeningeale metastasering. Wel zijn er aanwijzingen dat sommige merkerstoffen kunnen discrimineren tussen tumorspill in de liquor na operatie en een leptomeningeale metastasering.
Niveau 3: C Bratasz, 2004; Nakagawa, 1992; Stockhammer, 2000

Liquor-cytologie en additionele cytologietechnieken bieden weinig mogelijkheden om bij een onbekende primaire tumor met leptomeningeale metastasering tumortype/lokalisatie nader te specificeren.
Niveau 3: C Aparicio, 2002

Cytologische en klinisch-chemische monitoring van de liquor kan dienen als redelijk accurate graadmeter voor het beloop van leptomeningeale metastasering.
Niveau 2: B Boogerd, 1991; Oschmann, 1994
Niveau 2: C Fujimaki, 2000; Kaye, 1979; Kim, 2001; Kolmel, 1998; Russack, 1993; Seregni, 2002

Hoog LDH-, hoog eiwit- en laag glucosegehalte in de liquor zijn een sterke ondersteuning bij verdenking op leptomeningeale metastasering, ook bij een bij herhaling negatieve liquor-cytologie.
Niveau 2: B Bach, 1991; Blaney, 2000; Chamberlain, 2000 
Niveau 2: D Grossman, 1999

Naast cytologie en gram/kweek zijn geen betrouwbare liquor-parameters voorhanden om leptomeningeale metastasering te onderscheiden van een infectieuze dan wel toxische meningitis.
Niveau 2: B Hildebrand, 2003; Roos, 2003 
NIveau 2: C Aparicio, 2002; Beratis, 2003; Nakagawa, 1992

Samenvatting literatuur

Voor literatuuroverzicht liquor-cytologie.
Voor literatuuroverzicht liquor-onderzoek klinische chemie, zie de bijlage.
Voor literatuuroverzicht klinisch-chemische merkerstoffen in de liquor, zie de bijlage.

Cytologie
Het cytologisch onderzoek van liquor bij patiënten met een maligniteit, wordt in het algemeen als de “gouden standaard” beschouwd ter bevestiging van een klinisch vermoeden op LM. (1) (2) (3) (4) (5). Dit ondanks het feit, dat bij de eerste liquor-punctie een sensitiviteit variërend van ongeveer 50 tot 90% opgegeven wordt (6) (3) (4) (7) (8) (9) (10).


Deze wisselende sensitiviteit wordt door diverse factoren veroorzaakt: verstoring van de liquor-circulatie met compartimentvorming, hoeveelheid afgenomen liquor, aantal maligne cellen per volume-eenheid, en aard van de primaire tumor (bij niet-solide tumoren is de sensitiviteit hoger; er is immers een “los celverband” in tegenstelling tot de solide tumoren waar niet altijd cel-loslating optreedt) (8) (11) (12) (13) (14).


Bij een eerste negatieve liquor-punctie wordt aangegeven een tweede liquor-punctie uit te voeren, waarmee de gemiddelde opgegeven sensitiviteit stijgt naar 85 tot 90%. Over de noodzaak van een derde liquor-punctie is de literatuur niet eenduidig. De sensitiviteit stijgt volgens de literatuur naar ± 90% gemiddeld. (1) (15) (6) (8) (10) (16) (17). In 5 tot 10% blijft de cytologie van de liquor negatief na herhaalde liquor-punctie bij patiënten met een klinisch, neuroradiologisch en klinisch-chemisch beeld van LM (9).


Onderzoek van ventrikelliquor geeft geen duidelijke verhoging van de sensitiviteit; onderzoek van door suboccipitaal-punctie verkregen cisternaliquor mogelijk wel (1) (18) (19) (20) (21) (22) (23).

 

Gegevens uit de spaarzame literatuur en de algemene ervaring wijzen op snel celverval in de liquor. Dux (24) vond een lymfocyten-daling van 25% en een granulocyten-daling van 90% in de liquor na anderhalf uur gekoeld bewaren van de liquor. Een korte tijdspanne tussen afname en bewerking van de liquor op het laboratorium is derhalve van belang (8) (25).


Een andere benadering is om aanvullend aan de klassieke liquor-cytologie de moderne technieken als immuuncytochemie, (2) (4) (7) (26) (27) polymerase chain reaction (PCR), (2) (4) (28) flowcytometrie (29) en cytogenetisch onderzoek (28) (30) (31) (32) (33) te gebruiken. Uit de literatuur blijkt dat deze technieken helpen in het vergroten van de trefkans op een positieve cytologie met enkele procenten, maar dat zij de klassieke cytologie niet kunnen vervangen als eerste diagnosticum; zij worden als additief beschouwd (34).

 

Als de liquor-cytologie bij een patiënt met een bekende primaire tumor positief wordt bevonden spreekt de literatuur van 100% specificiteit voor de diagnose LM (35) (36). Echter, als er sprake is van een onbekende primaire tumor kan zelden op basis van de liquor-cytologie en immuno-cytochemie de aard van de primaire tumor worden bepaald (37).


In de literatuur worden geen exacte gegevens gevonden over het benodigde aantal tumorcellen om cytologisch tot de diagnose LM te komen. Wel is de algemene mening, dat slechts één duidelijke tumorcel voldoende is voor de cytologische diagnose LM (28).


De literatuur geeft weinig inzicht of met liquor-onderzoek een LM is te onderscheiden van een toxische en/of infectieuze meningitis (23) (37) (38) (39).


De literatuur geeft aan dat het mogelijk is door cytologisch onderzoek redelijk accuraat het beloop van LM weer te geven. Het is aan de clinicus te bepalen of dit relevant is.(6) (4) (27) (40) (41).

 

Klinische chemie
Bepaling van merkerstoffen in de liquor, verkregen door middel van een liquor-punctie bij patiënten met een maligniteit en een verdenking op LM, wordt in het algemeen beschouwd als additief aan het cytologisch onderzoek met, afhankelijk van de merkerstof en punctieplaats, een lage tot matige sensitiviteit en specificiteit. Daarbij worden getallen genoemd van 20-70% voor zowel sensitiviteit als specificiteit (21) (22) (42) (43.)

 

Bij een negatief blijvende cytologie is de klinische chemie een ondersteuning van het klinisch vermoeden op LM; met name het LDH-, glucose- en eiwitgehalte. Daarbij is het LDH in ± 50% en het eiwitgehalte in ± 80% van de patiënten met LM verhoogd en is het glucosegehalte in 40-80% verlaagd (1) (3) (4) (5) (9) (27) (42) (43) (44) (45) (46) (47) (48).

 

Klinisch-chemische merkers, die kunnen bijdragen aan het differentiëren tussen LM en toxische en/of infectieuze meningitis zijn er nauwelijks (10) (49) (50) (51) (52). Een aparte situatie betreft positieve liquor-cytologie na tumorresectie: Nakagawa vond indien er alleen sprake was van tumorspill, normale waarden van glucuronidase en polyaminen, terwijl deze markers verhoogd waren in geval van een daadwerkelijke LM. Anderen vonden niet dat merkerstoffen onderscheid kunnen maken tussen positieve liquor-cytologie ten gevolge van tumorcelspill dan wel ten gevolge van daadwerkelijke LM (52) (53).

 

Daarnaast is uitgebreid gezocht naar klinisch-chemische merkers ter verhoging van de sensitiviteit en specificiteit van liquor-onderzoek als diagnostische methode. Niet-uitputtende voorbeelden gevonden in de literatuur worden gegeven in een bijlage. Het vervolgen van de liquor-merkerwaarden is mogelijk als monitoring van het beloop van LM. Het is aan de clinicus om te bepalen of dit relevant is (54) (55).

Referenties

  1. Wasserstrom WR. Diagnosis and treatment of leptomeningeal metastases from solid tumors. Experience with 90 patients. Cancer 1982;49:759-72 .
  2. Bigner SH. Cerebrospinal fluid (CSF) cytology. Current status and diagnostic applications. J Neuropathol Exp Neurol 1992;51:235-45.
  3. Chamberlain MC. Neoplastic meningitis. A guide to diagnosis and treatment. Curr Opin Neurol 2000;13:641-8.
  4. Kim L, Glantz MJ. Neoplastic meningitis. Curr Treat Options Oncol 2001;2:517-27.
  5. Cokgor I, Friedman AH, Friedman HS. Current options for the treatment of neoplastic meningitis.J Neurooncol 2002;60:79-88.
  6. Boogerd W, Hart AA, Sande JJ van der, Engelsman E. Meningeal carcinomatosis in breast cancer. Prognostic factors and influence of treatment. Cancer 1991;67:1685-95.
  7. Garson JA, Coakham HB, Kemshead JT, Brownell B, Harper EI, Allan P, Bourne S. The role of monoclonal antibodies in brain tumour diagnosis and cerebrospinal fluid (CSF) cytology. J Neurooncol 1985;3:165-71.
  8. Glantz MJ, Cole BF, Glantz LK, Cobb J, Mills P, Lekos A, et al. Cerebrospinal fluid cytology in patients with cancer. Minimizing false-negative results. Cancer 1998;82:733-9.
  9. Grossman SA, Krabak MJ. Leptomeningeal carcinomatosis. Cancer Treat Rev 1999;25:103-19.
  10. Nakagawa H, Kubo S, Murasawa A, Nakajima S, Nakajima Y, Izumoto S et al. Measurements of CSF biochemical tumor markers in patients with meningeal carcinomatosis and brain tumors. J Neurooncol 1992;12:111-20.
  11. Ahmad A, Hart IR. Mechanisms of metastasis. Crit Rev Oncol Hematol 1997;26:163-73.
  12. Duff SE, Li C, Garland JM, Kumar S. CD105 is important for angiogenesis. Evidence and potential applications. FASEB J 2003;17:984-92.
  13. Kannagi R, Izawa M, Koike T, Miyazaki K, Kimura N. Carbohydrate-mediated cell adhesion in cancer metastasis and angiogenesis. Cancer Sci 2004;95:377-84.
  14. Mareel M, Leroy A, Bracke M. Cellular and molecular mechanisms of metastasis as applied to carcinomatous meningitis. J Neurooncol 1998;38:97-102.
  15. Balm M, Hammack J. Leptomeningeal carcinomatosis. Presenting features and prognostic factors. Arch Neurol 1996;53:626-32 .
  16. Kaplan JG, DeSouza TG, Farkash A, Shafran B, Pack D, Rehman F, et al. Leptomeningeal metastases. Comparison of clinical features and laboratory data of solid tumors, lymphomas and leukemias. J Neurooncol 1990;9:225-9.
  17. Oostenbrugge RJ van, Twijnstra A. Presenting features and value of diagnostic procedures in leptomeningeal metastases. Neurology 1999;53:382-5.
  18. Olson ME, Chernik NL, Posner JB. Infiltration of the leptomeninges by systemic cancer. A clinical and pathologic study. Arch Neurol 1974;30:122-37.
  19. Bach F, Bjerregaard B, Soletormos G, Bach FW, Horn T. Diagnostic value of cerebrospinal fluid cytology in comparison with tumor marker activity in central nervous system metastases secondary to breast cancer.Cancer 1993;72:2376-82.
  20. Gajjar A, Fouladi M, Walter AW, Thompson SJ, Reardon DA, Merchant TE, et al. Comparison of lumbar and shunt cerebrospinal fluid specimens for cytologic detection of leptomeningeal disease in pediatric patients with brain tumors. J Clin Oncol 1999;17:1825-8.
  21. Murray JJ, Greco FA, Wolff SN, Hainsworth JD. Neoplastic meningitis. Marked variations of cerebrospinal fluid composition in the absence of extradural block. Am J Med 1983;75:289-94.
  22. Rogers LR, Duchesneau PM, Nunez C, Fishleder AJ, Weick JK, Bauer LJ, Boyett JM. Comparison of cisternal and lumbar CSF examination in leptomeningeal metastasis. Neurology 1992;42:1239-41.
  23. Roos KL. Lumbar puncture. Semin Neurol 2003;23:105-14.
  24. Dux R, Kindler-Rohrborn A, Annas M, Faustmann P, Lennartz K, Zimmermann CW. A standardized protocol for flow cytometric analysis of cells isolated from cerebrospinal fluid.J Neurol Sci 1994;121:74-8.
  25. Steele RW, Marmer DJ, O'Brien MD, Tyson ST, Steele CR. Leukocyte survival in cerebrospinal fluid.J Clin Microbiol 1986;23:965-6.
  26. Boogerd W, Vroom TM, Heerde P van, Brutel de la Riviere G, Peterse JL, Sande JJ van der. CSF cytology versus immunocytochemistry in meningeal carcinomatosis.J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:142-5.
  27. Oschmann P, Kaps M, Volker J, Dorndorf W. Meningeal carcinomatosis. CSF cytology, immunocytochemistry and biochemical tumor markers.Acta Neurol Scand 1994;89:395-9.
  28. Bocking A, Stockhausen J, Meyer-Ebrecht D. Towards a single cell cancer diagnosis. Multimodal and monocellular measurements of markers and morphology (5M). Cell Oncol 2004;26:73-9.
  29. Cibas ES, Malkin MG, Posner JB, Melamed MR. Detection of DNA abnormalities by flow cytometry in cells from cerebrospinal fluid. Am J Clin Pathol 1987;88:570-7.
  30. Kleinschmidt-DeMasters BK, Evans LC, Bitter MA, Shroyer AL, Shroyer KR. Part II. Telomerase expression in cerebrospinal fluid specimens as an adjunct to cytologic diagnosis. J Neurol Sci. 1998;161:124-34.
  31. Oostenbrugge RJ van, Hopman AH, Lenders MH, Heerde P van, Arends JW, Ramaekers FC, Twijnstra A. Detection of malignant cells in cerebrospinal fluid using fluorescence in situ hybridization. J Neuropathol Exp Neurol 1997;56:743-8.
  32. Oostenbrugge RJ van, Hopman AH, Arends JW, Ramaekers FC, Twijnstra A. The value of interphase cytogenetics in cytology for the diagnosis of leptomeningeal metastases.Neurology 1998;51:906-8.
  33. Swinkels DW, de Kok JB, Hanselaar A, Lamers K, Boerman RH. Early detection of leptomeningeal metastasis by PCR examination of tumor-derived K-ras DNA in cerebrospinal fluid. Clin Chem 2000;46:132-3.
  34. Hovestadt A, Henzen-Logmans SC, Vecht CJ. Immunohistochemical analysis of the cerebrospinal fluid for carcinomatous and lymphomatous leptomeningitis. Br J Cancer 1990;62:653-4.
  35. Glass JP, Melamed M, Chernik NL, Posner JB. Malignant cells in cerebrospinal fluid (CSF). The meaning of a positive CSF cytology. Neurology 1979; 29:1369-75 .
  36. Straathof CSM, de Bruin, HG, Dippel DWJ, Vecht CJ. The diagnostic accuracy of magnetic resonance imaging and cerebrospinal fluid cytology in leptomeningeal metastasis.J. Neurol 1999;246:810-4.
  37. Aparicio A, Chamberlain MC. Neoplastic meningitis. Curr Neurol Neurosci Rep 2002;2:225-35.
  38. Hildebrand J, Aoun M. Chronic meningitis: still a diagnostic challenge. J Neurol 2003;250:653-60.
  39. Zanten AP van, Twijnstra A, Ongerboer de Visser BW. Routine investigations of the CSF with special reference to meningeal malignancy and infectious meningitis. Acta Neurol Scand 1988;77:210-4.
  40. Kolmel HW. Cytology of neoplastic meningosis. J Neurooncol 1998;38:121-5.
  41. Russack V, Kim S, Chamberlain MC. Quantitative cerebrospinal fluid cytology in patients receiving intracavitary chemotherapy. Ann Neurol 1993;34:108-12.
  42. Chamberlain MC. Cytologically negative carcinomatous meningitis: usefulness of CSF biochemical markers. Neurology 1998;50:1173-5.
  43. Grosu AL, Muacevic A, Weindl A, Hiller E, Dudel C, Wowra B. Hirnmetastasen und Meningeosis carcinomatosa. In: Tumorzentrum München. Manual Hirntumoren und primäre Tumoren des Rückenmarks. München: Tumorzentrum München; 2001. p.142-8.
  44. Bach F, Soletormos G, Dombernowsky P. Tissue polypeptide antigen activity in cerebrospinal fluid. A marker of central nervous system metastases of breast cancer. J Natl Cancer Inst 1991;83:779-84.
  45. Blaney SM, Poplack DG. Neoplastic meningitis: diagnosis and treatment considerations. Med Oncol 2000;17:151-62.
  46. Klee GG, Tallman RD, Goellner JR, Yanagihara T. Elevation of carcinoembryonic antigen in cerebrospinal fluid among patients with meningeal carcinomatosis. Mayo Clin Proc 1986;61:9-13.
  47. Malkin MG, Posner JB. Cerebrospinal fluid tumor markers for the diagnosis and management of leptomeningeal metastases. Eur J Cancer Clin Oncol 1987;23:1-4.
  48. Zanten AP van, Twijnstra A, Hart AA, Ongerboer de Visser BW. Cerebrospinal fluid lactate dehydrogenase activities in patients with central nervous system metastases.Clin Chim Acta 1986;161:259-68.
  49. Beratis NG, Eliopoulou MI, Syrogiannopoulos GA. Beta-glucuronidase in the diagnosis of bacterial meningitis and response to treatment.Acta Paediatr 2003;92:1272-6.
  50. Flier M van der, Stockhammer G, Vonk GJ, Nikkels PG, Diemen-Steenvoorde RA van, Vlist GJ van der, et al. Vascular endothelial growth factor in bacterial meningitis. Detection in cerebrospinal fluid and localization in postmortem brain. J Infect Dis 2001;183:149-53.
  51. Lopez-Cortes LF, Marquez-Arbizu R, Jimenez-Jimenez LM, Jimenez-Mejias E, Caballero-Granado FJ, Rey-Romero C, et al. Cerebrospinal fluid tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1beta, interleukin-6, and interleukin-8 as diagnostic markers of cerebrospinal fluid infection in neurosurgical patients. Crit Care Med 2000;28:215-9.
  52. Stockhammer G, Poewe W, Burgstaller S, Deisenhammer F, Muigg A, Kiechl S, et al. Vascular endothelial growth factor in CSF. A biological marker for carcinomatous meningitis. Neurology 2000;54:1670-6.
  53. Bratasz A, Kuter I, Konior R, Goscinski I, Lukiewicz S. Nitric oxide as a prognostic marker for neurological diseases. Antioxid Redox Signal 2004;6:613-7.
  54. Fujimaki T, Mishima K, Asai A, Tabuchi K, Kobayashi M, Suzuki I, Kirino T. Levels of beta-human chorionic gonadotropin in cerebrospinal fluid of patients with malignant germ cell tumor can be used to detect early recurrence and monitor the response to treatment. Jpn J Clin Oncol 2000;30:291-4.
  55. Seregni E, Massimino M, Nerini Molteni S, Pallotti F, van der Hiel B, Cefalo G, et al. Serum and cerebrospinal fluid human chorionic gonadotropin (hCG) and alpha-fetoprotein (AFP) in intracranial germ cell tumors. Int J Biol Markers 2002;17:112-8.
  56. Kaye SB, Bagshawe KD, McElwain TJ, Peckham MJ. Brain metastases in malignant teratoma. A review of four years' experience and an assessment of the role of tumour markers.Br J Cancer 1979;39:217-23.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 15-10-2020

Laatst geautoriseerd : 04-05-2010

Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven (zie het stroomdiagram bij de aanverwante producten). Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De Nederlandse Vereniging voor Neurologie wordt hierbij geadviseerd door de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Onderhoudsplan

De richtlijn is oorspronkelijk ontwikkeld door de richtlijn Werkgroep Neuro-Oncologie en is op 21 november 2006 geautoriseerd. In 2010 is de richtlijn voor het laatste actueel bevonden. Een aantal modules is inmiddels verouderd en daarnaast bestond er de wens om enkele nieuwe modules aan de richtlijn toe te voegen. Voor de herziening en ontwikkeling van deze modules is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Er was budget beschikbaar voor het ontwikkelen dan wel herzien van drie richtlijnmodules. Uit de knelpuntenanalyse werden de volgende onderwerpen geprioriteerd: CTC assay techniek (nieuwe module); systemische therapie (module-update) en responsbepaling (nieuwe module). De overige modules zijn uit de richtlijn van 2010 integraal overgenomen behoudens beperkte redactionele aanpassingen. De werkgroep heeft kenbaar gemaakt dat een aantal van deze modules ook binnen korte termijn volledig herzien zouden moeten worden.

 

Onderstaande tabel geeft de geprioriteerde gewenste veranderingen voor toekomstige herziening(en) weer.

 

Geprioriteerde gewenste veranderingen richtlijn Leptomeningeale metastasen van solide tumoren

Prioritering

Module

Gewenste verandering

1

Diagnostiek: Beeldvormende diagnostiek

 

Invoegen literatuuranalyse over de mogelijk toegevoegde diagnostische waarde van MRI spinaal naast MRI hersenen. Invoegen literatuuranalyse over de diagnostische nauwkeurigheid van FLAIR met gadolineum ten opzichte van MRI T1 met gadolineum.

2

Indicatie behandeling

Update literatuuranalyse welke patiënten (moleculaire subtype van de primaire tumor, mutatie, status van de patiënt) in aanmerking komen voor verdere systemische behandeling.

3

Behandeling: leptomeningeale metastasen van extracraniële solide tumoren > Chirurgie

Invoegen literatuuranalyse voor de afweging wel/ geen drainplaatsing bij hydrocephalus. Er zou minder aandacht moeten zijn voor het intraventriculair reservoir (Ommaya reservoir) aangezien intrathecale behandeling nauwelijks nog gegeven wordt in Nederland.

4

Behandeling: leptomeningeale metastasen van primaire tumoren van het czs

Literatuuranalyse gliomenstudies met leptomeningeale metastasen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname en de werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. De patiënten zijn vertegenwoordigd via Stichting Melanoom.

 

Werkgroep herziening drie richtlijnmodules (2020)

  • Dr. D. (Dieta) Brandsma (voorzitter), neuroloog, Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis
  • Dr. J. (Jan) Buter, internist-oncoloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc, NIV/NVMO
  • Dr. J.W. (Jan Willem) Dankbaar, radioloog, UMC Utrecht, NVvR
  • Dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, longarts, Maastricht UMC+
  • Dr. D. (David) van Nieuwenhuizen, neuroloog, Amphia, NVN
  • Dr. J.J.C. (Joost) Verhoeff, radiotherapeut-oncoloog, UMC Utrecht, NVRO

 

Klankbordgroep

  • Ir. K.J.A. (Koen) van Elst, patientvertegenwoordiger, voorzitter van Stichting Melanoom

 

Met ondersteuning van

  • Dr. J. (Josefien) Buddeke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. M. (Margriet) Moret-Hartman, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

 

Werkgroep richtlijn 2006

  • Dr. W. Boogerd, neuroloog, Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis, Slotervaartziekenhuis (voorzitter)
  • Dr. E.P.J. Arnoldus, neuroloog, Tweesteden Ziekenhuis (tot 23-11-04)
  • Drs. M. Bannink, psychiater, Erasmus MC-Daniel den Hoed
  • Drs. W.F.J. du Bois, radiotherapeut, Isala klinieken locatie Sophia
  • Dr. C.J. van Groeningen, medisch oncoloog, VU Medisch Centrum
  • Drs. H.L.J. Tanghe, radioloog, Erasmus MC
  • Dr. J.L.J.M. Teepen, patholoog, St. Elisabeth Ziekenhuis
  • Dr. A. Twijnstra, neuroloog, Academisch Ziekenhuis Maastricht
  • Drs. J.H.C. Voormolen, neurochirurg, Leids Universitair Medisch Centrum
  • Drs. C.J.G.M. Rosenbrand, arts, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO
  • B.E.M. Fröhleke, programmacoördinator, Integraal Kankercentrum Midden-Nederland (IKMN), Utrecht
  • Drs. V.K.Y. Ho, beleidsmedewerker Richtlijnen & Organisatie oncologische zorg, Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC)
  • M.L. van de Kar, ambtelijk secretaris, LWNO

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden van de herziening uit 2020 en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Brandsma

Neuroloog

Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek

Geen

Onderzoek naar immunoflow cytometrie technieken van epitheliale tumorcellen en melanoomcellen in liquor (gesponsord door NKI-AvL)

Presentatie Astra Zeneca over osimertinib bij leptomeningeale metastasen (betaald aan instituut)

Geen

Buter

Internist-oncoloog

Amsterdam UMC

Lid Medisch Ethische Toetsing commissie Amsterdam UMC, locatie Vumc

Lid commissie ter Beoordeling van Oncologische middelen BOM

Deelname aan verschillende studies met oncologische middelen voor voornamelijk hoofd-halstumoren en hersentumoren.

Geen van deze middelen is direct betrokken bij deze richtlijn

Geen

Dankbaar

Radioloog

UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen

Hendriks

Longarts

Maastricht UMC+

PI van drie onderzoeken

naar hersenmetastasen (funding Roche, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca). Deze includeren geen patiënten met leptomeningeale metastasen.

 

co-PI: studie die effect van

PCI bij stadium III NSCLC

bestudeert (AstraZeneca,

studie in opstart)

Adviesraad BMS

(nivolumab), Boehringer

Ingelheim (afatinib),

vergoeding gaat naar

instituut. Tijdens

richtlijnontwikkeling zijn

deze bijeenkomsten

niet bijgewoond.

 

Adviesraad Eli Lilly

(ramucirumab, selpercatinib), Roche

(atezolizumab, tiragolumab), Pfizer (talazoparib), MSD (pembrolizumab), Takeda (brigatinib), geen

betrekking op

leptomeningeale metastasen. Vergoedingen gaan naar instituut.

 

Spreker: MSD, Roche. Vergoeding naar instituut, onderwerpen ongerelateerd aan leptomeningeale metastasen.

Quadia: vergoeding

webinars (niet specifiek

gerelateerd aan

leptomeningeale metastasen)

Mentorship programma

Bijeenkomst met key opinion leaders aangaande osimertinib als 1e lijnsbehandeling bij EGFR gemuteerd NSCLC – presentatie over effect osimertinib op leptomeningeale metastasen

(funding AstraZeneca)

Geen, tijdens

richtlijnontwikkeling zijn

deze bijeenkomsten

niet bijgewoond.

 

 

Van Nieuwenhuizen

Neuroloog

Amphia

Geen

Geen

Geen

Verhoeff

 

Radiotherapeut

UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen

Van Elst
(klankbordgroep)

Patiëntvertegenwoordiger

Voorzitter Stichting

Melanoom (onbetaald)

Vrijwilliger actief in de rol

van voorzitter bij

kankerpatienorganisatie

(KPO) Stichting Melanoom.

Consultant bij ASML N.V.

Zowel deze organisatie

zelf, als de branch waarin

deze organisatie actief is,

heeft als zodanig geen

enkele connectie met de

belangen en de praktijk

van de omgeving waarin

het te leveren advies op

van toepassing is.

In februari 2018 als 'Patiënt

Advocate'

(belangenbehartiger voor

patiënten) een Patiënt

Advisory Board van de firma

Amgen in Zurich

bijgewoond (betaald).

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens alle stappen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met het patiëntperspectief. De voorzitter van Stichting Melanoom had zitting in de klankbordgroep. Tevens is de conceptrichtlijn voor commentaar aan Stichting Melanoom en Patientenfederatie Nederland voorgelegd.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de aanverwante producten bij elke module.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse gedeeltelijke herziening 2020

In de vergadering van de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie waarin verschillende medisch specialisten, verpleegkundigen en onderzoekers die betrokken zijn bij patiënten met tumoren van het zenuwstelsel zijn verenigd is vastgesteld wat de meest urgente kennishiaten zijn in de diagnostiek en zorg voor patiënten met leptomeningeale metastasen.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de vorige versie van de richtlijn en de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal, belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de uitgangsvragen waarvoor een systematische literatuuranalyse was gepland, werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en PROBAST - voor prognostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Alle aanbevelingen zijn met de werkgroep vastgesteld.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.