Leptomeningeale metastasen van solide tumoren - Intrathecale chemotherapie

Laatst beoordeeld: 15-10-2020

Uitgangsvraag

  • Wat is de effectiviteit qua neurologische kliniek en overleving?
  • Welk cytostaticum geniet de voorkeur, en wat is het doseringsschema?
  • Dient intrathecale chemotherapie gecombineerd te worden met corticosteroïden; dienen deze intrathecaal of systemisch te worden toegediend?
  • Is een liquor-flowscan nodig; wat is de relevantie van een liquor-flowblokkade?
  • Wat is de toxiciteit van intrathecale chemotherapie?
  • Wat is de toxiciteit van intrathecale chemotherapie in combinatie met radiotherapie; idem in combinatie met systemische therapie?

Aanbeveling

Bij patiënten met leptomeningeale metastasen van solide tumoren heeft bij perspectief op zinvolle palliatie (een zelfstandig bestaan voor tenminste enkele maanden zonder invaliderende klachten) systemische therapie zo nodig in combinatie met radiotherapie op klinisch relevante lokalisaties de voorkeur boven behandeling met intrathecale chemotherapie.

 

Wanneer er geen potentieel effectieve systemische behandeling mogelijk is, patiënt in goede conditie is, de leptomeningeale metastasen de enige relevante tumoractiviteit zijn, en de primaire tumor potentieel gevoelig is voor intrathecaal methotrexaat, Ara-C of thiotepa zou intrathecale chemotherapie in combinatie met radiotherapie op klinisch relevante lokalisaties en tevens op macroscopische tumorlokalisaties overwogen kunnen worden.


Combinatie intrathecaal methotrexaat en met gehele schedelbestraling (WBRT) dient te worden vermeden.

 

Bij patiënten met leptomeningeale metastasen bij wie geen systemische behandelopties zijn en gekozen wordt voor intrathecale behandeling wordt behandeling met methotrexaat 10 mg twee keer per week intraventriculair geadviseerd zodra de cytologie tumornegatief is dient methotrexaat te worden afgebouwd. Intrathecale behandeling langer dan 6 weken heeft geen aanvullend nuttig effect en kan daarom worden gestopt.

 

De werkgroep is van mening dat bij patiënten zonder reëel uitzicht op neurologisch-klinische verbetering en tumorcontrole (hulpafhankelijk door encefalopathie, ernstige motore uitval, en progressieve niet-behandelbare tumoractiviteit) de behandeling dient te bestaan uit symptoombestrijding met psychosociale ondersteuning.

Complicaties van intrathecale behandeling
Bij patiënten met leptomeningeale metastasen wordt bij intraventriculaire methotrexaatbehandeling een cumulatieve dosis van ≥150 mg sterk afgeraden. Combinatie met schedelbestraling wordt eveneens afgeraden vanwege het grote risico op late progressieve leuko-encefalopathie (ataxie, dementie, incontinentie).


Bij behandeling met intrathecale chemotherapie wordt oraal gebruik van dexamethason de eerste 5 dagen aanbevolen om de kans op methotrexaat geïnduceerde meningitis te reduceren.

Overwegingen

Conclusies over de werkzaamheid van IT chemotherapie zijn uit de literatuur niet of nauwelijks te trekken onder andere vanwege essentiële verschillen tussen de gepubliceerde studies in primaire tumor, in systemische behandeling, en in radiotherapie, door onduidelijkheden over andere CZS- en extracraniële tumoractiviteit, en door verschillen in definities van respons.

 

Niet zeker is of een directe relatie bestaat tussen liquor-flowherstel na lokale radiotherapie en het verdere beloop van LM, zodat het nut van liquor-flowonderzoek onduidelijk is.

Conclusies

Effectiviteit van andere behandelingen naast standaard IT chemotherapie
Voor de behandeling van leptomeningeale metastasering is intrathecaal MTX effectiever dan Ara-C of thiotepa, of een combinatie van deze cytostatica. Tevens heeft behandeling met intrathecale MTX minder bijwerkingen dan de combinatie van cytostatica.
Het gebruikelijke schema is 10 mg MTX twee keer per week tot de liquor-cytologie (ventriculair en lumbaal) tumor negatief is. Daarna wordt een minder intensief en langzaam uitsluipend onderhoudschema aangehouden.
Niveau 2: B Giannone, 198; Hitchins, 1987; Grossman, 1993

Bij lumbale toediening van MTX, Ara-C of thiotepa is het niet zeker dat altijd een cytotoxische concentratie in de ventrikels wordt bereikt. Bij lumbale toediening van depot Ara-C wordt wel een cytotoxische concentratie in de ventrikels bereikt.
Niveau 2: A2 Shapiro, 1975
Niveau 2: B Kim, 1993

Er zijn geen essentiële verschillen in effectiviteit tussen intraventriculair MTX en intrathecaal depot Ara-C bij leptomeningeale metastasering van extracraniële solide tumoren.
Niveau 3: B Glantz, 1999
Niveau 3: C Jaeckle, 2001

De mediane overleving van patiënten met leptomeningeale metastasering van solide tumoren na intrathecale chemotherapie, zo nodig in combinatie met lokale radiotherapie is 2-4 maanden. De beste behandelingsresultaten worden behaald bij patiënten met een mammacarcinoom waarbij een neurologische stabilisering of verbetering bij 50% van de patiënten optreedt en een respons in de liquor-cytologie bij 25% van de patiënten.
Niveau 2: B Hitchins, 1987; Grossman, 1993; Glantz, 1999; Jaeckle, 2001; Boogerd, 2004

Liquor-flowstoornissen kunnen effectiviteit en neurotoxiciteit van intrathecale chemotherapie nadelig beïnvloeden.
Niveau 2: B Glantz, 1995; Chamberlain, 1996

De behandelingsresultaten van intrathecale chemotherapie, na uitsluiting van patiënten met een liquor-flowobstructie verschillen niet wezenlijk van de behandelingsresultaten waarbij geen liquor-flowonderzoek was verricht.
Niveau 3: C Bokstein, 1998; Glantz, 1999; Grossman, 1993; Hitchins, 1987; Jaeckle, 2001

Liquor-flowstoornissen treden meestal op ter plaatse van macroscopische (peri)meningeale tumor.
Niveau 3: C Grossman, 1982; Mason, 1998

Bij patiënten met een mammacarcinoom met leptomeningeale metastasering die worden behandeld met systemische therapie en/of radiotherapie geeft toevoeging van intraventriculair MTX-chemotherapie geen verbetering van neurologische respons of duur van de respons en geen langere gemiddelde overleving. Er treden significant meer complicaties op hetgeen bij ongeveer de helft van de patiënten een negatief effect heeft op de kwaliteit van leven.
Niveau 2: B Bokstein, 1998; Boogerd, 2004 
Niveau 2: C Boogerd, 1991

Complicaties van intrathecale behandeling
Bij ongeveer een derde van de patiënten treden in de eerste weken van intraventriculaire behandeling neurologische complicaties op die vaak behandelbaar en passagère zijn, maar soms progressief en fataal.
Niveau 2 : B Hitchins, 1987; Obbens, 1985; Boogerd, 1991/2004; Grossman, 1993; Siegal, 1994

Ongeveer een kwart van de patiënten ondervindt directe of indirecte complicaties van het Ommaya-reservoir, zoals draindysfunctie, intracraniële bloeding of infectieuze meningitis.
Niveau 2 : B Shapiro, 1977; Trump, 1982; Balm, 1996; Hitchins, 1987; Grant, 1994; Lishner, 1990

Chemotherapie-meningitis is de meest frequente bijwerking van intrathecale chemotherapie, en komt bij MTX en depot Ara-C even vaak voor. Systemische steroïden lijken dit deels te kunnen voorkomen. Bij behandeling met intrathecale chemotherapie reduceert het gebruik van oraal dexamethason op dag 1-5 de kans op chemotherapie-meningitis. Een gunstig effect van intrathecale corticosteroïden is niet bewezen.
Niveau 3: B Glantz, 1999 
Niveau 3: C Chamberlain, 1997/ 1998

Van de (weinige) lang overlevende patiënten met leptomeningeale metastasering ontwikkelt ongeveer de helft na intensieve intrathecale behandeling late leuko-encefalopathie. Dit wordt gekenmerkt door ataxie, apathie en meestal progressieve cognitieve stoornissen. Risicofactoren hiervoor zijn de cumulatieve dosis intrathecaal MTX (> 150 mg), gehele schedelbestraling (WBRT), liquor-flowstoornissen en mogelijk een eerder doorgemaakte passagère leuko-encefalopathie. Ook na intrathecaal Ara-C is leuko-encefalopathie waargenomen.
Niveau 2 : B Boogerd, 1991; Siegal, 1994; Bokstein, 1998; Mason, 1998; Stewart, 1987; Boogerd, 1988

Samenvatting literatuur

Voor literatuuroverzicht effectiviteit intrathecale therapie, zie de bijlage.
Voor literatuuroverzicht niet-vergelijkend onderzoek intrathecale therapie, zie de bijlage.
Voor literatuuroverzicht toxiciteit intrathecale behandeling, zie de bijlage.

Cytostatica
Voor intrathecale toediening geregistreerde cytostatica zijn MTX, Ara-C en thiotepa.
Uit vergelijkend onderzoek blijkt MTX het meest effectief. (1) Combinatie van meerdere cytostatica ten opzichte van alleen MTX is niet effectiever, maar wel meer toxisch (2) (3). Om een langdurige behandeling mogelijk te maken en een cytotoxische concentratie over de gehele liqour-ruimte te verkrijgen wordt MTX toegediend via een intraventriculair Ommaya-reservoir.

 

Bij toediening via lumbaalpunctie (LP) is een adequate concentratie in de ventrikels niet gewaarborgd. (4) Er bestaan echter geen gecontroleerde studies die de effectiviteit van lumbaal toegediende versus intraventriculaire chemotherapie hebben vergeleken. Van het recent ontwikkelde depot Ara-C (in liposomen verpakt slow-release Ara-C) is aangetoond dat bij toediening eens in de twee weken een constante en cytotoxische liquor-concentratie wordt bereikt, ook in de ventrikels na lumbale toediening (4).
Effectiviteitsstudies zijn echter voornamelijk uitgevoerd met intraventriculaire toediening van depot Ara-C (5) (6).

 

Effectiviteit van IT chemotherapie
In een gerandomiseerd onderzoek met IT-depot Ara-C (50 mg 1x/2wk) versus IT-MTX (10 mg 2x/wk) werd bij patiënten met LM van solide tumoren geen verschil gevonden in respons (26% versus 20%) en overleving (mediaan 105 dg versus 78 dg), maar wel in tijd tot progressie (58 dg versus 30 dg). Zonder patiënten met primaire CZS-tumoren was de respons op depot Ara-C 12% en op MTX 17%; (5) niet vermeld is wat de overleving en tijd tot progressie waren na uitsluiting van patiënten met primaire CZS-tumoren.
In een fase II studie met depot Ara-C bij LM van uitsluitend mammacarcinoom was de respons op basis van intention-to-treat 21%, de tijd tot progressie 49 dagen en de mediane overleving 88 dagen (6).

 

Het werkelijke effect van IT chemotherapie op LM is uit de literatuur niet vast te stellen. Behandelingsresultaten uit de vele studies zijn niet goed vergelijkbaar door verschillen in patiëntenpopulaties (onder andere verschillen in primaire tumor, aan- of afwezigheid van hersenmetastasen et cetera), door verschillen in definities van respons en door onduidelijkheid over additionele systemische therapie en radiotherapie. Van alle patiënten met LM van solide tumoren tonen patiënten met een mammacarcinoom in het algemeen de beste respons. (7) (8). Oudere fase II studies lieten een neurologische stabilisering of verbetering zien bij ongeveer de helft van de patiënten met een mammacarcinoom die met IT chemotherapie, zo nodig in combinatie met lokale bestraling, behandeld werden, met een gerapporteerde mediane overleving van ongeveer 6 maanden (7) (9) (8) (10).

In vrijwel alle latere fase II studies en enkele gecontroleerde fase III studies waarbij verschillende intraventriculaire cytostatica werden vergeleken, was de respons (meestal gedefinieerd als tumorcel-negatieve liquor-cytologie in combinatie met neurologische stabilisering of verbetering) gemiddeld ongeveer 10 tot 30% en de mediane overleving 2 tot 4 maanden (11) (12) (1) (13) (2) (14) (3) (5) (6) (15) (16) (17). Er zijn zelfs studies waarin, ondanks intensieve behandeling met IT chemotherapie, systemische therapie en RT, bij geen enkele patiënt verbetering van de klinische verschijnselen werd waargenomen (1) (16).

De gemiddelde overleving van ongeveer twee maanden na intensieve behandeling met IT chemotherapie van LM van het longcarcinoom en het melanoom lijkt daarbij niet wezenlijk beter dan alleen ondersteunende zorg of minder intensieve behandeling, hoewel vergelijkend onderzoek bij deze patiëntengroepen nooit is verricht.

 

Liquor-flowstudie
In de VS wordt geadviseerd om, alvorens met intraventriculaire chemotherapie te starten, een liquor-flowscan te verrichten door middel van intraventriculair indium of technetium. Gesuggereerd wordt dat door LM veroorzaakte liquor-flowstoornissen door compartimentvorming de effectiviteit van IT therapie nadelig beïnvloeden. Liquor-flowstoornissen lijken bij tenminste 30% van de patiënten met LM te bestaan (18) (19). In meerdere studies werd aangetoond dat patiënten zonder liquor-flowproblemen, of bij wie de flowstoornis door radiotherapie was opgeheven, een betere respons tonen op IT chemotherapie dan patiënten bij wie de flowstoornis persisteerde (20) (21). Door lokale radiotherapie wordt bij ongeveer de helft van de gevallen de liquor-flow hersteld (20) (21).

Liquor-flowstoornissen treden vaak maar niet altijd op ter plaatse van macroscopische (peri)meningeale tumor (18) (20) (21) (22). In plaats van het verrichten van een intraventriculaire flowscan stellen anderen als pragmatisch alternatief voor om standaard RT toe te passen op lokalisaties van macroscopische (peri)meningeale tumor (23). Of er een direct verband is tussen flowherstel en respons is echter niet zeker: een relatie tussen neurologische respons en liquor-MTX concentraties bij patiënten met flowobstructie was niet aantoonbaar (22). Mogelijk is de slechtere prognose van patiënten met flowobstructie door macroscopische tumor meer het gevolg van een grotere tumorload. Misschien ook duidt een betere respons na flowherstel door RT meer op therapiegevoeligheid van de tumor dan op een direct effect van flownormalisering. In recente prospectieve studies was bij patiënten zonder liquor-flowstoornissen de respons (gedefinieerd als negatieve liquor-cytologie zonder neurologische verslechtering) van patiënten met LM van systemische solide tumoren op IT- depot Ara-C 12% tot 21% en op IT-MTX 17% (5) (6).

Standaardschema IT chemotherapie
Het standaardschema van intraventriculaire chemotherapie is 10 mg MTX tweemaal per week, toegediend als inductieschema. Indien de liquor-cytologie tumorcel negatief wordt, wordt, analoog aan de IT behandeling bij hematologische maligniteiten overgegaan op een onderhoudsbehandeling waarbij de intervallen van MTX toediening geleidelijk verlengd worden. Bij uitblijven van de cytologische respons wordt in het algemeen geadviseerd over te stappen op thiotepa (10 mg) of Ara-C (40 of 50 mg) volgens hetzelfde schema. Het nut van langdurige IT behandeling bij LM van solide tumoren is niet aangetoond.
Er zijn geen studies verricht naar het nut van consolidatie IT chemotherapie na inductie van de respons. Er zijn aanwijzingen in de literatuur dat voortzetten van IT chemotherapie na 6 weken het beloop van de LM niet duidelijk beïnvloedt. Daarentegen is de kans op neurotoxiciteit door langdurige IT chemotherapie verhoogd (11) (24).

Effectiviteit van andere behandelingen naast standaard IT chemotherapie
Het staat niet vast wat het werkelijke effect is van IT chemotherapie, los van lokale bestraling en tevens gegeven systemische therapie. Patiënten behandeld met IT chemotherapie voor LM van mammacarcinoom lijken een betere overleving te hebben als ze tevens met systemische chemotherapie worden behandeld (11) (24) (14). Cohortonderzoek waarbij de neurologische respons en overleving na IT chemotherapie en systemische therapie zijn vergeleken met hetzelfde regiem van systemische therapie, maar zonder IT chemotherapie, toonde geen verschil in klinische respons en overleving; complicaties van behandeling traden echter significant vaker op in de IT behandelde groep (11) (13). De enige gerandomiseerde studie waarin behandeling met IT chemotherapie is vergeleken met een behandeling zonder IT chemotherapie, uitgevoerd bij patiënten met LM van mammacarcinoom, toont eenzelfde resultaat. Er werd geen verschil gezien in neurologische respons (klinisch-neurologische stabilisering of verbetering 59% IT versus 67% non-IT), in tijd tot neurologische progressie (23 weken IT versus 24 weken non-IT), noch in overleving (18 weken IT versus 30 weken non-IT). Daarnaast werd een significant hogere incidentie gezien van neurologische complicaties door IT behandeling (47% IT versus 6% non-IT) (25).
Andere cytostatica dan MTX, Ara-C en thiotepa worden voor IT behandeling van LM van solide tumoren als experimenteel beschouwd. Hetzelfde geldt voor IT immunotherapie (IL-2, interferon, LAK-cellen), gentherapie en behandeling met antilichamen. overige overwegingen

Complicaties van intrathecale behandeling
Ommaya-reservoirproblemen (verstopping, verkeerde positie, intracraniële bloeding) treden op bij ongeveer 5 tot 0% van de patiënten; bij ongeveer 10% hiervan met fatale afloop en bij ongeveer de helft leidend tot een tweede operatie (2) (14) (8) (26) (27) (28). Bij 5 tot 10% treedt een infectieuze meningitis op, bij ongeveer 10% hiervan met fatale afloop, en waarvoor bij onvoldoende respons op antibiotica operatieve verwijdering van het reservoir noodzakelijk is. (11) (29). Chemotherapie-meningitis wordt bij 5->20% gezien, het meest frequent na MTX en depot Ara-C. Hoofdpijn, misselijkheid en braken zijn de belangrijkste verschijnselen. De liquor toont hierbij een ontstekingsbeeld. De klachten verdwijnen spontaan na enkele dagen. Herhaald gebruik van dezelfde IT chemotherapie hoeft niet te leiden tot eenzelfde reactie, en is daarom niet strikt gecontra-indiceerd. Gebruik van systemische corticosteroïden vermindert waarschijnlijk de kans op chemotherapie-meningitis. In een prospectieve studie was de incidentie zonder steroïden 60%, en bij oraal dexamethason (2 dd 4 mg, dg 1-5) bij depot Ara-C 18% en bij IT-MTX 12%. (5) Het nut van IT corticosteroïden is niet bewezen; een acute reactie met bewustzijnsdaling, hoofdpijn en braken ten gevolge van IT corticosteroïden is beschreven (2).

Ernstige, vaak irreversibele myelopathie wordt sporadisch gezien, misschien wat vaker na combinatie IT -MTX en IT-Ara-C en bij de combinatie Ara-C met radiotherapie op de wervelkolom (11) (15) (28) (30).

 

Milde passagère encefalopathie (passagère lichte koorts, misselijkheid en apathie) en insulten zijn andere sporadisch beschreven vroege complicaties (31) (32) (15). Ongeveer een derde van de patiënten ondervindt neurologische complicaties in de eerste weken van de intraventriculaire behandeling. Deze complicaties zijn vaak behandelbaar, maar soms progressief en fataal. Duidelijk is dat de kwaliteit van leven hierdoor nadelig wordt beïnvloed. Vaak zullen de complicaties leiden tot extra ziekenhuisopname, en ook kunnen ze leiden tot uitstel van verdere gerichte antitumorbehandeling. In de gerandomiseerde studie waarin IT-depot Ara-C is vergeleken met IT-MTX (5)ondervonden de depot Ara-C-patiënten gemiddeld 18 dagen graad 3 toxiciteit interfererend met de kwaliteit van leven ten opzichte van 11 dagen voor de MTX-patiënten; overigens was het aantal dagen zonder toxiciteit of ziekteprogressie in de depot Ara-C groep hoger door de wat langere progressie-vrije overleving van 58 dagen versus 30 dagen (33).

 

Bij lange overleving kan vanaf ongeveer 4 maanden (gemiddeld na 8 maanden) na de start van behandeling leuko-encefalopathie optreden, gekenmerkt door ataxie, apathie en cognitieve stoornissen, met bij beeldvorming periventriculaire witte stof schade. Meestal is dit progressief, en leidt het tot duidelijke dementering. Dit is in enkele studies bij ongeveer de helft van de lange overlevenden waargenomen en is gerelateerd aan de cumulatieve dosis MTX (>150 mg), tevens gegeven schedelbestraling en liquor-flowstoornissen. Mogelijk predisponeert ook een vroege passagère encefalopathie tot een latere irreversibele leuko-encefalopathie (32) (24) (13) (22). Ook na IT-Ara-C kan leuko-encefalopathie optreden, maar risicofactoren en incidentie hiervan zijn niet bekend. Eventuele late effecten van het recent ontwikkelde depot Ara-C zijn niet bekend. Ook interactie met radiotherapie is vooralsnog onbekend.

 

Langdurige behandeling met IT-MTX kan ook systemische complicaties geven in de zin van beenmergremming en sporadisch mucositis; leukovorin 2 dd 15 mg dg 1 tot 3 wordt geadviseerd bij tekenen hiervan.

 

Goede voorlichting over deze mogelijke late complicaties is van groot belang bij het besluitvormingsproces.

Referenties

  1. Grossman SA, Finkelstein DM, Ruckdeschel JC, Trump DL, Moynihan T, Ettinger DS. Randomized prospective comparison of intraventricular methotrexate and thiotepa in patients with previously untreated neoplastic meningitis. Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 1993;11:561-9.
  2. Hitchins RN, Bell DR, Woods RL, Levi JA. A prospective randomized trial of single-agent versus combination chemotherapy in meningeal carcinomatosis. J Clin Oncol 1987;5:1655-62.
  3. Giannone L, Greco FA, Hainsworth JD. Combination intraventricular chemotherapy for meningeal neoplasia. J Clin Oncol 1986;4:68-73.
  4. Shapiro WR, Young DF, Mehta BM. Methotrexate. Distribution in cerebrospinal fluid after intravenous, ventricular and lumbar injections. N Engl J Med 1975;293:161-6.
  5. Glantz MJ, Jaeckle KA, Chamberlain MC, Phuphanich S, Recht L, Swinnen LJ et al. A randomized controlled trial comparing intrathecal sustained-release cytarabine (DepoCyt) to intrathecal methotrexate in patients with neoplastic meningitis from solid tumors. Clin Cancer Res 1999;5:3394-402.
  6. Jaeckle KA, Phuphanich S, Bent MJ, Aiken R, Batchelor T, Campbell T et al. Intrathecal treatment of neoplastic meningitis due to breast cancer with a slow-release formulation of cytarabine. Br J Cancer 2001;84:157-63.
  7. Wasserstrom WR. Diagnosis and treatment of leptomeningeal metastases from solid tumors. Experience with 90 patients. Cancer 1982;49:759-72 .
  8. Shapiro WR, Posner JB, Ushio Y, Chemik NL, Young DF. Treatment of meningeal neoplasms. Cancer Treat Rep 1977;61:733-43.
  9. Yap HY, Yap BS, Rasmussen S, Levens ME, Hortobagyi GN, Blumenschein GR. Treatment for meningeal carcinomatosis in breast cancer. Cancer 1982;50:219-22.
  10. Ongerboer de Visser BW, Somers R, Nooyen WH, Heerde P van, Hart AA, McVie JG. Intraventricular methotrexate therapy of leptomeningeal metastasis from breast carcinoma. Neurology 1983;33:1565-72.
  11. Boogerd W, Hart AA, Sande JJ van der, Engelsman E. Meningeal carcinomatosis in breast cancer. Prognostic factors and influence of treatment. Cancer 1991;67:1685-95.
  12. Esteva FJ, Soh LT, Holmes FA, Plunkett W, Meyers CA, Forman AD et al. Phase II trial and pharmacokinetic evaluation of cytosine arabinoside for leptomeningeal metastases from breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2000;46:382-86.
  13. Bokstein F, Lossos A, Siegal T. Leptomeningeal metastases from solid tumors: a comparison of two prospective series treated with and without intra-cerebrospinal fluid chemotherapy. Cancer 1998; 82:1756-1763
  14. Grant R, Naylor B, Greenberg HS, Junck L. Clinical outcome in aggressively treated meningeal carcinomatosis. Arch Neurol 1994;51:457-61.
  15. Stewart DJ, Maroun JA, Hugenholtz H, Benoit B, Girard A, Richard M, et al. Combined intraommaya methotrexate, cytosine arabinoside, hydrocortisone and thio-TEPA for meningeal involvement by malignancies. J Neurooncol 1987;5:315-22.
  16. Orlando L, Curigliano G, Colleoni M, Fazio N, Nole F, Martinelli G et al. Intrathecal chemotherapy in carcinomatous meningitis from breast cancer. Anticancer Res 2002;22:3057-9.
  17. Jaeckle KA, Batchelor T, O'Day SJ, Phuphanich S, New P, Lesser G et al. An open label trial of sustained-release cytarabine (DepoCyt) for the intrathecal treatment of solid tumor neoplastic meningitis. J Neurooncol 2002;57:231-9.
  18. Grossman SA, Trump DL, Chen DC, Thompson G, Camargo EE. Cerebrospinal fluid flow abnormalities in patients with neoplastic meningitis. An evaluation using 111indium-DTPA ventriculography.Am J Med 1982;73:641-7.
  19. Chamberlain MC. Radioisotope CSF flow studies in leptomeningeal metastases. J Neurooncol 1998;38:135-40.
  20. Glantz MJ, Hall WA, Cole BF, Chozick BS, Shannon CM, Wahlberg L et al. Diagnosis, management, and survival of patients with leptomeningeal cancer based on cerebrospinal fluid-flow status. Cancer 1995;75:2919-31.
  21. Chamberlain MC, Kormanik PA. Prognostic significance of 111indium-DTPA CSF flow studies in leptomeningeal metastases. Neurology 1996;46:1674-7.
  22. Mason WP, Yeh SD, DeAngelis LM. 111Indium-diethylenetriamine pentaacetic acid cerebrospinal fluid flow studies predict distribution of intrathecally administered chemotherapy and outcome in patients with leptomeningeal metastases. Neurology 1998;50:438-44.
  23. Siegal T. Leptomeningeal metastases. Rationale for systemic chemotherapy or what is the role of intra-CSF-chemotherapy? J Neurooncol 1998;38:151-7.
  24. Siegal T, Lossos A, Pfeffer MR. Leptomeningeal metastases. Analysis of 31 patients with sustained off-therapy response following combined-modality therapy. Neurology 1994;44:1463-9.
  25. Boogerd W, Bent MJ van den, Koehler PJ, Heimans JJ, Sande JJ van der, Aaronson NK, et al. The relevance of intraventricular chemotherapy for leptomeningeal metastasis in breast cancer. A randomised study. Eur J Cancer 2004;40:2726-33.
  26. Obbens EA, Feun LG, Leavens ME, Savaraj N, Stewart DJ, Gutterman JU. Phase I clinical trial of intralesional or intraventricular leukocyte interferon for intracranial malignancies. J Neurooncol 1985;3:61-7.
  27. Lishner M, Perrin RG, Feld R, Messner HA, Tuffnell PG, Elhakim T, et al. Complications associated with Ommaya reservoirs in patients with cancer. The Princess Margaret Hospital experience and a review of the literature. Arch Intern Med 1990;150:173-6.
  28. Chamberlain MC, Kormanik PA, Barba D. Complications associated with intraventricular chemotherapy in patients with leptomeningeal metastases. J Neurosurg 1997;87:694-9.
  29. Trump DL, Grossman SA, Thompson G, Murray K, Wharam M. Treatment of neoplastic meningitis with intraventricular thiotepa and methotrexate. Cancer Treat Rep 1982;66:1549-51.
  30. Watterson J, Toogood I, Nieder M, Morse M, Frierdich S, Lee Y, et al. Excessive spinal cord toxicity from intensive central nervous system-directed therapies. Cancer 1994;74:3034-41.
  31. Balm M, Hammack J. Leptomeningeal carcinomatosis. Presenting features and prognostic factors. Arch Neurol 1996;53:626-32 .
  32. Boogerd W, Vroom TM, Heerde P van, Brutel de la Riviere G, Peterse JL, Sande JJ van der. CSF cytology versus immunocytochemistry in meningeal carcinomatosis.J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:142-5.
  33. Cole BF, Glantz MJ, Jaeckle KA, Chamberlain MC, Mackowiak JI. Quality-of-life-adjusted survival comparison of sustained-release cytosine arabinoside versus intrathecal methotrexate for treatment of solid tumor neoplastic meningitis. Cancer 2003;97:3053-60.
  34. Kim S, Chatelut E, Kim JC, Howell SB, Cates C, Kormanik PA et al. Extended CSF cytarabine exposure following intrathecal administration of DTC 101. J Clin Oncol 1993;11:2186-93.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 15-10-2020

Laatst geautoriseerd : 04-05-2010

Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven (zie het stroomdiagram bij de aanverwante producten). Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De Nederlandse Vereniging voor Neurologie wordt hierbij geadviseerd door de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Onderhoudsplan

De richtlijn is oorspronkelijk ontwikkeld door de richtlijn Werkgroep Neuro-Oncologie en is op 21 november 2006 geautoriseerd. In 2010 is de richtlijn voor het laatste actueel bevonden. Een aantal modules is inmiddels verouderd en daarnaast bestond er de wens om enkele nieuwe modules aan de richtlijn toe te voegen. Voor de herziening en ontwikkeling van deze modules is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Er was budget beschikbaar voor het ontwikkelen dan wel herzien van drie richtlijnmodules. Uit de knelpuntenanalyse werden de volgende onderwerpen geprioriteerd: CTC assay techniek (nieuwe module); systemische therapie (module-update) en responsbepaling (nieuwe module). De overige modules zijn uit de richtlijn van 2010 integraal overgenomen behoudens beperkte redactionele aanpassingen. De werkgroep heeft kenbaar gemaakt dat een aantal van deze modules ook binnen korte termijn volledig herzien zouden moeten worden.

 

Onderstaande tabel geeft de geprioriteerde gewenste veranderingen voor toekomstige herziening(en) weer.

 

Geprioriteerde gewenste veranderingen richtlijn Leptomeningeale metastasen van solide tumoren

Prioritering

Module

Gewenste verandering

1

Diagnostiek: Beeldvormende diagnostiek

 

Invoegen literatuuranalyse over de mogelijk toegevoegde diagnostische waarde van MRI spinaal naast MRI hersenen. Invoegen literatuuranalyse over de diagnostische nauwkeurigheid van FLAIR met gadolineum ten opzichte van MRI T1 met gadolineum.

2

Indicatie behandeling

Update literatuuranalyse welke patiënten (moleculaire subtype van de primaire tumor, mutatie, status van de patiënt) in aanmerking komen voor verdere systemische behandeling.

3

Behandeling: leptomeningeale metastasen van extracraniële solide tumoren > Chirurgie

Invoegen literatuuranalyse voor de afweging wel/ geen drainplaatsing bij hydrocephalus. Er zou minder aandacht moeten zijn voor het intraventriculair reservoir (Ommaya reservoir) aangezien intrathecale behandeling nauwelijks nog gegeven wordt in Nederland.

4

Behandeling: leptomeningeale metastasen van primaire tumoren van het czs

Literatuuranalyse gliomenstudies met leptomeningeale metastasen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname en de werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. De patiënten zijn vertegenwoordigd via Stichting Melanoom.

 

Werkgroep herziening drie richtlijnmodules (2020)

  • Dr. D. (Dieta) Brandsma (voorzitter), neuroloog, Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis
  • Dr. J. (Jan) Buter, internist-oncoloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc, NIV/NVMO
  • Dr. J.W. (Jan Willem) Dankbaar, radioloog, UMC Utrecht, NVvR
  • Dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, longarts, Maastricht UMC+
  • Dr. D. (David) van Nieuwenhuizen, neuroloog, Amphia, NVN
  • Dr. J.J.C. (Joost) Verhoeff, radiotherapeut-oncoloog, UMC Utrecht, NVRO

 

Klankbordgroep

  • Ir. K.J.A. (Koen) van Elst, patientvertegenwoordiger, voorzitter van Stichting Melanoom

 

Met ondersteuning van

  • Dr. J. (Josefien) Buddeke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. M. (Margriet) Moret-Hartman, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

 

Werkgroep richtlijn 2006

  • Dr. W. Boogerd, neuroloog, Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis, Slotervaartziekenhuis (voorzitter)
  • Dr. E.P.J. Arnoldus, neuroloog, Tweesteden Ziekenhuis (tot 23-11-04)
  • Drs. M. Bannink, psychiater, Erasmus MC-Daniel den Hoed
  • Drs. W.F.J. du Bois, radiotherapeut, Isala klinieken locatie Sophia
  • Dr. C.J. van Groeningen, medisch oncoloog, VU Medisch Centrum
  • Drs. H.L.J. Tanghe, radioloog, Erasmus MC
  • Dr. J.L.J.M. Teepen, patholoog, St. Elisabeth Ziekenhuis
  • Dr. A. Twijnstra, neuroloog, Academisch Ziekenhuis Maastricht
  • Drs. J.H.C. Voormolen, neurochirurg, Leids Universitair Medisch Centrum
  • Drs. C.J.G.M. Rosenbrand, arts, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO
  • B.E.M. Fröhleke, programmacoördinator, Integraal Kankercentrum Midden-Nederland (IKMN), Utrecht
  • Drs. V.K.Y. Ho, beleidsmedewerker Richtlijnen & Organisatie oncologische zorg, Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC)
  • M.L. van de Kar, ambtelijk secretaris, LWNO

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden van de herziening uit 2020 en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Brandsma

Neuroloog

Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek

Geen

Onderzoek naar immunoflow cytometrie technieken van epitheliale tumorcellen en melanoomcellen in liquor (gesponsord door NKI-AvL)

Presentatie Astra Zeneca over osimertinib bij leptomeningeale metastasen (betaald aan instituut)

Geen

Buter

Internist-oncoloog

Amsterdam UMC

Lid Medisch Ethische Toetsing commissie Amsterdam UMC, locatie Vumc

Lid commissie ter Beoordeling van Oncologische middelen BOM

Deelname aan verschillende studies met oncologische middelen voor voornamelijk hoofd-halstumoren en hersentumoren.

Geen van deze middelen is direct betrokken bij deze richtlijn

Geen

Dankbaar

Radioloog

UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen

Hendriks

Longarts

Maastricht UMC+

PI van drie onderzoeken

naar hersenmetastasen (funding Roche, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca). Deze includeren geen patiënten met leptomeningeale metastasen.

 

co-PI: studie die effect van

PCI bij stadium III NSCLC

bestudeert (AstraZeneca,

studie in opstart)

Adviesraad BMS

(nivolumab), Boehringer

Ingelheim (afatinib),

vergoeding gaat naar

instituut. Tijdens

richtlijnontwikkeling zijn

deze bijeenkomsten

niet bijgewoond.

 

Adviesraad Eli Lilly

(ramucirumab, selpercatinib), Roche

(atezolizumab, tiragolumab), Pfizer (talazoparib), MSD (pembrolizumab), Takeda (brigatinib), geen

betrekking op

leptomeningeale metastasen. Vergoedingen gaan naar instituut.

 

Spreker: MSD, Roche. Vergoeding naar instituut, onderwerpen ongerelateerd aan leptomeningeale metastasen.

Quadia: vergoeding

webinars (niet specifiek

gerelateerd aan

leptomeningeale metastasen)

Mentorship programma

Bijeenkomst met key opinion leaders aangaande osimertinib als 1e lijnsbehandeling bij EGFR gemuteerd NSCLC – presentatie over effect osimertinib op leptomeningeale metastasen

(funding AstraZeneca)

Geen, tijdens

richtlijnontwikkeling zijn

deze bijeenkomsten

niet bijgewoond.

 

 

Van Nieuwenhuizen

Neuroloog

Amphia

Geen

Geen

Geen

Verhoeff

 

Radiotherapeut

UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen

Van Elst
(klankbordgroep)

Patiëntvertegenwoordiger

Voorzitter Stichting

Melanoom (onbetaald)

Vrijwilliger actief in de rol

van voorzitter bij

kankerpatienorganisatie

(KPO) Stichting Melanoom.

Consultant bij ASML N.V.

Zowel deze organisatie

zelf, als de branch waarin

deze organisatie actief is,

heeft als zodanig geen

enkele connectie met de

belangen en de praktijk

van de omgeving waarin

het te leveren advies op

van toepassing is.

In februari 2018 als 'Patiënt

Advocate'

(belangenbehartiger voor

patiënten) een Patiënt

Advisory Board van de firma

Amgen in Zurich

bijgewoond (betaald).

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens alle stappen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met het patiëntperspectief. De voorzitter van Stichting Melanoom had zitting in de klankbordgroep. Tevens is de conceptrichtlijn voor commentaar aan Stichting Melanoom en Patientenfederatie Nederland voorgelegd.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de aanverwante producten bij elke module.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse gedeeltelijke herziening 2020

In de vergadering van de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie waarin verschillende medisch specialisten, verpleegkundigen en onderzoekers die betrokken zijn bij patiënten met tumoren van het zenuwstelsel zijn verenigd is vastgesteld wat de meest urgente kennishiaten zijn in de diagnostiek en zorg voor patiënten met leptomeningeale metastasen.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de vorige versie van de richtlijn en de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal, belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de uitgangsvragen waarvoor een systematische literatuuranalyse was gepland, werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en PROBAST - voor prognostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Alle aanbevelingen zijn met de werkgroep vastgesteld.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.