Effectiviteit van andere behandelingen naast standaard IT chemotherapie
Voor de behandeling van leptomeningeale metastasering is intrathecaal MTX effectiever dan Ara-C of thiotepa, of een combinatie van deze cytostatica. Tevens heeft behandeling met intrathecale MTX minder bijwerkingen dan de combinatie van cytostatica.
Het gebruikelijke schema is 10 mg MTX twee keer per week tot de liquor-cytologie (ventriculair en lumbaal) tumor negatief is. Daarna wordt een minder intensief en langzaam uitsluipend onderhoudschema aangehouden.
Niveau 2: B Giannone, 198; Hitchins, 1987; Grossman, 1993

Bij lumbale toediening van MTX, Ara-C of thiotepa is het niet zeker dat altijd een cytotoxische concentratie in de ventrikels wordt bereikt. Bij lumbale toediening van depot Ara-C wordt wel een cytotoxische concentratie in de ventrikels bereikt.
Niveau 2: A2 Shapiro, 1975
Niveau 2: B Kim, 1993

Er zijn geen essentiële verschillen in effectiviteit tussen intraventriculair MTX en intrathecaal depot Ara-C bij leptomeningeale metastasering van extracraniële solide tumoren.
Niveau 3: B Glantz, 1999
Niveau 3: C Jaeckle, 2001

De mediane overleving van patiënten met leptomeningeale metastasering van solide tumoren na intrathecale chemotherapie, zo nodig in combinatie met lokale radiotherapie is 2-4 maanden. De beste behandelingsresultaten worden behaald bij patiënten met een mammacarcinoom waarbij een neurologische stabilisering of verbetering bij 50% van de patiënten optreedt en een respons in de liquor-cytologie bij 25% van de patiënten.
Niveau 2: B Hitchins, 1987; Grossman, 1993; Glantz, 1999; Jaeckle, 2001; Boogerd, 2004

Liquor-flowstoornissen kunnen effectiviteit en neurotoxiciteit van intrathecale chemotherapie nadelig beïnvloeden.
Niveau 2: B Glantz, 1995; Chamberlain, 1996

De behandelingsresultaten van intrathecale chemotherapie, na uitsluiting van patiënten met een liquor-flowobstructie verschillen niet wezenlijk van de behandelingsresultaten waarbij geen liquor-flowonderzoek was verricht.
Niveau 3: C Bokstein, 1998; Glantz, 1999; Grossman, 1993; Hitchins, 1987; Jaeckle, 2001

Liquor-flowstoornissen treden meestal op ter plaatse van macroscopische (peri)meningeale tumor.
Niveau 3: C Grossman, 1982; Mason, 1998

Bij patiënten met een mammacarcinoom met leptomeningeale metastasering die worden behandeld met systemische therapie en/of radiotherapie geeft toevoeging van intraventriculair MTX-chemotherapie geen verbetering van neurologische respons of duur van de respons en geen langere gemiddelde overleving. Er treden significant meer complicaties op hetgeen bij ongeveer de helft van de patiënten een negatief effect heeft op de kwaliteit van leven.
Niveau 2: B Bokstein, 1998; Boogerd, 2004 
Niveau 2: C Boogerd, 1991

Complicaties van intrathecale behandeling
Bij ongeveer een derde van de patiënten treden in de eerste weken van intraventriculaire behandeling neurologische complicaties op die vaak behandelbaar en passagère zijn, maar soms progressief en fataal.
Niveau 2 : B Hitchins, 1987; Obbens, 1985; Boogerd, 1991/2004; Grossman, 1993; Siegal, 1994

Ongeveer een kwart van de patiënten ondervindt directe of indirecte complicaties van het Ommaya-reservoir, zoals draindysfunctie, intracraniële bloeding of infectieuze meningitis.
Niveau 2 : B Shapiro, 1977; Trump, 1982; Balm, 1996; Hitchins, 1987; Grant, 1994; Lishner, 1990

Chemotherapie-meningitis is de meest frequente bijwerking van intrathecale chemotherapie, en komt bij MTX en depot Ara-C even vaak voor. Systemische steroïden lijken dit deels te kunnen voorkomen. Bij behandeling met intrathecale chemotherapie reduceert het gebruik van oraal dexamethason op dag 1-5 de kans op chemotherapie-meningitis. Een gunstig effect van intrathecale corticosteroïden is niet bewezen.
Niveau 3: B Glantz, 1999 
Niveau 3: C Chamberlain, 1997/ 1998

Van de (weinige) lang overlevende patiënten met leptomeningeale metastasering ontwikkelt ongeveer de helft na intensieve intrathecale behandeling late leuko-encefalopathie. Dit wordt gekenmerkt door ataxie, apathie en meestal progressieve cognitieve stoornissen. Risicofactoren hiervoor zijn de cumulatieve dosis intrathecaal MTX (> 150 mg), gehele schedelbestraling (WBRT), liquor-flowstoornissen en mogelijk een eerder doorgemaakte passagère leuko-encefalopathie. Ook na intrathecaal Ara-C is leuko-encefalopathie waargenomen.
Niveau 2 : B Boogerd, 1991; Siegal, 1994; Bokstein, 1998; Mason, 1998; Stewart, 1987; Boogerd, 1988

Voor literatuuroverzicht effectiviteit intrathecale therapie, zie de bijlage.
Voor literatuuroverzicht niet-vergelijkend onderzoek intrathecale therapie, zie de bijlage.
Voor literatuuroverzicht toxiciteit intrathecale behandeling, zie de bijlage.

Cytostatica
Voor intrathecale toediening geregistreerde cytostatica zijn MTX, Ara-C en thiotepa.
Uit vergelijkend onderzoek blijkt MTX het meest effectief. (1) Combinatie van meerdere cytostatica ten opzichte van alleen MTX is niet effectiever, maar wel meer toxisch (2) (3). Om een langdurige behandeling mogelijk te maken en een cytotoxische concentratie over de gehele liqour-ruimte te verkrijgen wordt MTX toegediend via een intraventriculair Ommaya-reservoir.

Bij toediening via lumbaalpunctie (LP) is een adequate concentratie in de ventrikels niet gewaarborgd. (4) Er bestaan echter geen gecontroleerde studies die de effectiviteit van lumbaal toegediende versus intraventriculaire chemotherapie hebben vergeleken. Van het recent ontwikkelde depot Ara-C (in liposomen verpakt slow-release Ara-C) is aangetoond dat bij toediening eens in de twee weken een constante en cytotoxische liquor-concentratie wordt bereikt, ook in de ventrikels na lumbale toediening (4).
Effectiviteitsstudies zijn echter voornamelijk uitgevoerd met intraventriculaire toediening van depot Ara-C (5) (6).

Effectiviteit van IT chemotherapie
In een gerandomiseerd onderzoek met IT-depot Ara-C (50 mg 1x/2wk) versus IT-MTX (10 mg 2x/wk) werd bij patiënten met LM van solide tumoren geen verschil gevonden in respons (26% versus 20%) en overleving (mediaan 105 dg versus 78 dg), maar wel in tijd tot progressie (58 dg versus 30 dg). Zonder patiënten met primaire CZS-tumoren was de respons op depot Ara-C 12% en op MTX 17%; (5) niet vermeld is wat de overleving en tijd tot progressie waren na uitsluiting van patiënten met primaire CZS-tumoren.
In een fase II studie met depot Ara-C bij LM van uitsluitend mammacarcinoom was de respons op basis van intention-to-treat 21%, de tijd tot progressie 49 dagen en de mediane overleving 88 dagen (6).

Het werkelijke effect van IT chemotherapie op LM is uit de literatuur niet vast te stellen. Behandelingsresultaten uit de vele studies zijn niet goed vergelijkbaar door verschillen in patiëntenpopulaties (onder andere verschillen in primaire tumor, aan- of afwezigheid van hersenmetastasen et cetera), door verschillen in definities van respons en door onduidelijkheid over additionele systemische therapie en radiotherapie. Van alle patiënten met LM van solide tumoren tonen patiënten met een mammacarcinoom in het algemeen de beste respons. (7) (8). Oudere fase II studies lieten een neurologische stabilisering of verbetering zien bij ongeveer de helft van de patiënten met een mammacarcinoom die met IT chemotherapie, zo nodig in combinatie met lokale bestraling, behandeld werden, met een gerapporteerde mediane overleving van ongeveer 6 maanden (7) (9) (8) (10).

In vrijwel alle latere fase II studies en enkele gecontroleerde fase III studies waarbij verschillende intraventriculaire cytostatica werden vergeleken, was de respons (meestal gedefinieerd als tumorcel-negatieve liquor-cytologie in combinatie met neurologische stabilisering of verbetering) gemiddeld ongeveer 10 tot 30% en de mediane overleving 2 tot 4 maanden (11) (12) (1) (13) (2) (14) (3) (5) (6) (15) (16) (17). Er zijn zelfs studies waarin, ondanks intensieve behandeling met IT chemotherapie, systemische therapie en RT, bij geen enkele patiënt verbetering van de klinische verschijnselen werd waargenomen (1) (16).

De gemiddelde overleving van ongeveer twee maanden na intensieve behandeling met IT chemotherapie van LM van het longcarcinoom en het melanoom lijkt daarbij niet wezenlijk beter dan alleen ondersteunende zorg of minder intensieve behandeling, hoewel vergelijkend onderzoek bij deze patiëntengroepen nooit is verricht.

Liquor-flowstudie
In de VS wordt geadviseerd om, alvorens met intraventriculaire chemotherapie te starten, een liquor-flowscan te verrichten door middel van intraventriculair indium of technetium. Gesuggereerd wordt dat door LM veroorzaakte liquor-flowstoornissen door compartimentvorming de effectiviteit van IT therapie nadelig beïnvloeden. Liquor-flowstoornissen lijken bij tenminste 30% van de patiënten met LM te bestaan (18) (19). In meerdere studies werd aangetoond dat patiënten zonder liquor-flowproblemen, of bij wie de flowstoornis door radiotherapie was opgeheven, een betere respons tonen op IT chemotherapie dan patiënten bij wie de flowstoornis persisteerde (20) (21). Door lokale radiotherapie wordt bij ongeveer de helft van de gevallen de liquor-flow hersteld (20) (21).

Liquor-flowstoornissen treden vaak maar niet altijd op ter plaatse van macroscopische (peri)meningeale tumor (18) (20) (21) (22). In plaats van het verrichten van een intraventriculaire flowscan stellen anderen als pragmatisch alternatief voor om standaard RT toe te passen op lokalisaties van macroscopische (peri)meningeale tumor (23). Of er een direct verband is tussen flowherstel en respons is echter niet zeker: een relatie tussen neurologische respons en liquor-MTX concentraties bij patiënten met flowobstructie was niet aantoonbaar (22). Mogelijk is de slechtere prognose van patiënten met flowobstructie door macroscopische tumor meer het gevolg van een grotere tumorload. Misschien ook duidt een betere respons na flowherstel door RT meer op therapiegevoeligheid van de tumor dan op een direct effect van flownormalisering. In recente prospectieve studies was bij patiënten zonder liquor-flowstoornissen de respons (gedefinieerd als negatieve liquor-cytologie zonder neurologische verslechtering) van patiënten met LM van systemische solide tumoren op IT- depot Ara-C 12% tot 21% en op IT-MTX 17% (5) (6).

Standaardschema IT chemotherapie
Het standaardschema van intraventriculaire chemotherapie is 10 mg MTX tweemaal per week, toegediend als inductieschema. Indien de liquor-cytologie tumorcel negatief wordt, wordt, analoog aan de IT behandeling bij hematologische maligniteiten overgegaan op een onderhoudsbehandeling waarbij de intervallen van MTX toediening geleidelijk verlengd worden. Bij uitblijven van de cytologische respons wordt in het algemeen geadviseerd over te stappen op thiotepa (10 mg) of Ara-C (40 of 50 mg) volgens hetzelfde schema. Het nut van langdurige IT behandeling bij LM van solide tumoren is niet aangetoond.
Er zijn geen studies verricht naar het nut van consolidatie IT chemotherapie na inductie van de respons. Er zijn aanwijzingen in de literatuur dat voortzetten van IT chemotherapie na 6 weken het beloop van de LM niet duidelijk beïnvloedt. Daarentegen is de kans op neurotoxiciteit door langdurige IT chemotherapie verhoogd (11) (24).

Effectiviteit van andere behandelingen naast standaard IT chemotherapie
Het staat niet vast wat het werkelijke effect is van IT chemotherapie, los van lokale bestraling en tevens gegeven systemische therapie. Patiënten behandeld met IT chemotherapie voor LM van mammacarcinoom lijken een betere overleving te hebben als ze tevens met systemische chemotherapie worden behandeld (11) (24) (14). Cohortonderzoek waarbij de neurologische respons en overleving na IT chemotherapie en systemische therapie zijn vergeleken met hetzelfde regiem van systemische therapie, maar zonder IT chemotherapie, toonde geen verschil in klinische respons en overleving; complicaties van behandeling traden echter significant vaker op in de IT behandelde groep (11) (13). De enige gerandomiseerde studie waarin behandeling met IT chemotherapie is vergeleken met een behandeling zonder IT chemotherapie, uitgevoerd bij patiënten met LM van mammacarcinoom, toont eenzelfde resultaat. Er werd geen verschil gezien in neurologische respons (klinisch-neurologische stabilisering of verbetering 59% IT versus 67% non-IT), in tijd tot neurologische progressie (23 weken IT versus 24 weken non-IT), noch in overleving (18 weken IT versus 30 weken non-IT). Daarnaast werd een significant hogere incidentie gezien van neurologische complicaties door IT behandeling (47% IT versus 6% non-IT) (25).
Andere cytostatica dan MTX, Ara-C en thiotepa worden voor IT behandeling van LM van solide tumoren als experimenteel beschouwd. Hetzelfde geldt voor IT immunotherapie (IL-2, interferon, LAK-cellen), gentherapie en behandeling met antilichamen. overige overwegingen

Complicaties van intrathecale behandeling
Ommaya-reservoirproblemen (verstopping, verkeerde positie, intracraniële bloeding) treden op bij ongeveer 5 tot 0% van de patiënten; bij ongeveer 10% hiervan met fatale afloop en bij ongeveer de helft leidend tot een tweede operatie (2) (14) (8) (26) (27) (28). Bij 5 tot 10% treedt een infectieuze meningitis op, bij ongeveer 10% hiervan met fatale afloop, en waarvoor bij onvoldoende respons op antibiotica operatieve verwijdering van het reservoir noodzakelijk is. (11) (29). Chemotherapie-meningitis wordt bij 5->20% gezien, het meest frequent na MTX en depot Ara-C. Hoofdpijn, misselijkheid en braken zijn de belangrijkste verschijnselen. De liquor toont hierbij een ontstekingsbeeld. De klachten verdwijnen spontaan na enkele dagen. Herhaald gebruik van dezelfde IT chemotherapie hoeft niet te leiden tot eenzelfde reactie, en is daarom niet strikt gecontra-indiceerd. Gebruik van systemische corticosteroïden vermindert waarschijnlijk de kans op chemotherapie-meningitis. In een prospectieve studie was de incidentie zonder steroïden 60%, en bij oraal dexamethason (2 dd 4 mg, dg 1-5) bij depot Ara-C 18% en bij IT-MTX 12%. (5) Het nut van IT corticosteroïden is niet bewezen; een acute reactie met bewustzijnsdaling, hoofdpijn en braken ten gevolge van IT corticosteroïden is beschreven (2).

Ernstige, vaak irreversibele myelopathie wordt sporadisch gezien, misschien wat vaker na combinatie IT -MTX en IT-Ara-C en bij de combinatie Ara-C met radiotherapie op de wervelkolom (11) (15) (28) (30).

Milde passagère encefalopathie (passagère lichte koorts, misselijkheid en apathie) en insulten zijn andere sporadisch beschreven vroege complicaties (31) (32) (15). Ongeveer een derde van de patiënten ondervindt neurologische complicaties in de eerste weken van de intraventriculaire behandeling. Deze complicaties zijn vaak behandelbaar, maar soms progressief en fataal. Duidelijk is dat de kwaliteit van leven hierdoor nadelig wordt beïnvloed. Vaak zullen de complicaties leiden tot extra ziekenhuisopname, en ook kunnen ze leiden tot uitstel van verdere gerichte antitumorbehandeling. In de gerandomiseerde studie waarin IT-depot Ara-C is vergeleken met IT-MTX (5)ondervonden de depot Ara-C-patiënten gemiddeld 18 dagen graad 3 toxiciteit interfererend met de kwaliteit van leven ten opzichte van 11 dagen voor de MTX-patiënten; overigens was het aantal dagen zonder toxiciteit of ziekteprogressie in de depot Ara-C groep hoger door de wat langere progressie-vrije overleving van 58 dagen versus 30 dagen (33).

Bij lange overleving kan vanaf ongeveer 4 maanden (gemiddeld na 8 maanden) na de start van behandeling leuko-encefalopathie optreden, gekenmerkt door ataxie, apathie en cognitieve stoornissen, met bij beeldvorming periventriculaire witte stof schade. Meestal is dit progressief, en leidt het tot duidelijke dementering. Dit is in enkele studies bij ongeveer de helft van de lange overlevenden waargenomen en is gerelateerd aan de cumulatieve dosis MTX (>150 mg), tevens gegeven schedelbestraling en liquor-flowstoornissen. Mogelijk predisponeert ook een vroege passagère encefalopathie tot een latere irreversibele leuko-encefalopathie (32) (24) (13) (22). Ook na IT-Ara-C kan leuko-encefalopathie optreden, maar risicofactoren en incidentie hiervan zijn niet bekend. Eventuele late effecten van het recent ontwikkelde depot Ara-C zijn niet bekend. Ook interactie met radiotherapie is vooralsnog onbekend.

Langdurige behandeling met IT-MTX kan ook systemische complicaties geven in de zin van beenmergremming en sporadisch mucositis; leukovorin 2 dd 15 mg dg 1 tot 3 wordt geadviseerd bij tekenen hiervan.

Goede voorlichting over deze mogelijke late complicaties is van groot belang bij het besluitvormingsproces.