Behandeling leptomeningeale metastasen van solide tumoren: systemische therapie

Laatst beoordeeld: 15-10-2020

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van moleculaire therapie, immunotherapie en (intrathecale) chemotherapie bij de behandeling van patiënten met leptomeningeale metastasen?

Aanbeveling

Overleg met de hoofdbehandelaar of er potentiële effectieve systemische therapie mogelijkheden zijn voor de behandeling van leptomeningeale metastasen.

 

Voorbeelden zijn doelgerichte therapie bij patiënten met een tumor met een specifieke drivermutatie (bijvoorbeeld EGFR mutatie, ALK translocatie en BRAF mutatie).

 

Indien er meerdere behandelopties zijn:

Overweeg om de patiënt met leptomeningeale metastasen in multidisciplinair overleg te bespreken.

 

Maak samen met de patiënt een zorgvuldige afweging over behandeling met systemische therapie of best supportive care.

 

Bespreek de wensen en verwachtingen van de patiënt, de te verwachten therapeutische winst en belasting van de behandeling.

 

De keuze voor wel of niet behandelen wordt in belangrijke mate bepaald door de conditie van de patiënt (zie stroomdiagram). Bij doelgerichte therapie (bijvoorbeeld EGFR- of ALK-TKI) met cerebrale penetratie is de kans groot dat de conditie van de patiënt verbetert na start van doelgerichte therapie. In de patiëntengroep met een slechte conditie die behandeld kan worden met doelgerichte therapie is slechte conditie derhalve geen hard criterium om niet te behandelen.

 

Overleg zo nodig met een tertiair centrum om de kans op effectiviteit van een systemische behandeling in te schatten en te informeren naar klinische studies.

 

Verwijs een NSCLC patiënt met een zeldzame mutatie en leptomeningeale metastasen naar een expertisecentrum voor zeldzame mutaties.

 

Verwijs een patiënt met een melanoom en leptomeningeale metastasen naar een expertisecentrum melanoom.

Overwegingen

Uit de literatuurzoekactie kwamen slechts twee prospectieve, vergelijkende artikelen die aan de PICO voldeden. Beide studies onderzochten de effectiviteit van intrathecale chemotherapie. In de gerandomiseerde studie van Boogerd (2004) werd geen bewijs gevonden voor een langere overleving van patiënten met borstkanker met leptomeningeale metastasen wanneer intrathecale behandeling met methotrexaat werd toegevoegd aan radiotherapie en systemische behandeling, terwijl de intrathecale chemotherapie wel meer neurologische toxiciteit liet zien. Dit is in overeenstemming met een eerdere studie van Bokstein (1998) waarin twee prospectieve patiëntenseries werden vergeleken. Groep 1 bestond uit 54 patiënten en werden behandeld met radiotherapie, systemische chemotherapie én intrathecale chemotherapie en groep 2 (n=50 patiënten) kreeg alleen radiotherapie en systemische chemotherapie. In beide groepen had het merendeel van de patiënten borstkanker (60% en 61%, respectievelijk). In deze studie werd een vergelijkbare respons en overleving gevonden (respons: 86% en 74%; overleving 4 maanden in beide groepen). Lange termijn symptomatische, cerebrale wittestofafwijkingen werd alleen gezien in groep 1 gevolg van de behandeling (Bokstein, 1998).

 

In de gerandomiseerde studie van Le Rhun (2019) werd het effect van toevoeging van intraventriculaire chemotherapie met lipsomaal cytarabine aan systemische behandeling en radiotherapie voor leptomeningeale metastasen van borstkanker onderzocht. Er werd een geringe verbetering van de CNS progressie vrije overleving en totale overleving gezien na toevoeging van intrathecale behandeling met liposmaal cytarabine. Dit verschil was echter klein en werd niet klinisch relevant geacht, waardoor toevoeging van intrathecale behandeling niet geïndiceerd is. Praktisch gezien is het ook niet meer mogelijk om liposomaal cytarabine intrathecaal toe te dienen, omdat dit medicament uit de handel is genomen.

 

Gezien het beperkte aantal prospectieve, vergelijkende studies besloot de werkgroep een korte samenvatting te geven van niet vergelijkende studies en retrospectieve studies waarbij er een rationale is dat de systemische therapie ook effectief kan zijn op leptomeningeale metastasen (i.e. te verwachten goede bloed hersenbarrière penetratie) om zodoende zorgverleners handvatten te kunnen geven bij het beoordelen of er nog potentiële systemische behandelopties zijn.

 

Dit stuk is onderverdeeld naar primaire tumor. Bij het longcarcinoom is vervolgens een verdere onderverdeling gemaakt naar subtype:

1. Mammacarcinoom.

2. Melanoom.

3. Longcarcinoom;

3.1 Niet klein-cellig longcarcinoom (NSCLC) zonder mutatie/translocatie.

3.2 Niet klein-cellig longcarcinoom (NSCLC) met mutatie/translocatie.

3.3 Kleincellig longcarcinoom.

 

1. Mammacarcinoom

Capecitabine en intrathecaal trastuzumab

5 tot 10% van de patiënten met mammacarcinoom ontwikkelt leptomeningeale metastasen (Jayson, 1994; Lamovec, 1991; Rosen, 1982). Ongeveer 15% van de mammacarcinomen heeft een Human Epidermal Growthfactor Receptor (HER2) mutatie (Franzoi, 2019). Bij patiënten met hersenmetastasen van HER2 positief mammacarcinoom heeft het chemotherapeuticum capecitabine een relatief gunstige hersenpenetratie en behandeling met capitabine en lapatinib (tyrosine kinase remmer van HER2) leidt tot intracraniële responses van hersenmetastasen (Bachelot, 2013; Morikawa, 2015). Er zijn slechts case series en case-reports gepubliceerd die een effect van capecitabine en HER2 remming op leptomeningeale metastasen van HER2 positief mammacarcinoom beschrijven (Vincent, 2013).

 

Intrathecale behandeling met trastuzumab (antilichaam tegen HER2) is in een fase I studie bij 16 patiënten met leptomeningeale metastasen van HER2 positief mammacarcinoom onderzocht (Bonneau, 2018). Er werden hierbij geen dosis-limiterende bijwerkingen gevonden. Een fase II studie werd verricht bij 34 patiënten met leptomeningeale metastasen van HER2 positief mammacarcinoom met een wekelijkse intrathecale dosering van 150mg trastuzumab (NCT01325207) maar is eind 2019 nog niet gepubliceerd.

 

 

Samenvattend, ontbreekt het aan prospectieve studies of retrospectieve cohortstudies bij leptomeningeale metastasen van mammacarcinoom. Het effect van capecitabine op leptomeningeale metastasen van HER2 positief mammacarcinoom is daarmee onzeker. Er kan nog geen uitspraak worden gedaan over het effect van intrathecaal trastuzumab op leptomeningeale metastasen van HER2 positief mammacarcinoom.

 

2. Melanoom

Gecombineerde BRAF en MEK remming en/of immuuntherapie

5 tot 7% van de melanomen metastaseert naar de leptomeningen (Leal, 2011; LeRhun, 2013). Bij 50% van de patiënten met een melanoom is er sprake van een BRAF mutatie; meestal betreft dit de BRAFV600E mutatie (Venur, 2019) . Systemische behandeling met een combinatie van BRAF en MEK remming en/of behandeling met immuuntherapie leidt mogelijk tot een verbeterde overleving van patiënten met gemetastaseerd melanoom, ook als er sprake is van asymptomatische hersenmetastasen (Davies, 2017; Long, 2018; Tawbi, 2018). Bij patiënten met gemetastaseerd melanoom en leptomeningeale metastasen zijn alleen case series en casereports beschreven wat betreft de respons van leptomeningeale metastasen op gecombineerde BRAF- en MEK remming en/of immuuntherapie. Geukes-Foppen (2016) publiceerde een case serie van 39 melanoompatiënten met leptomeningeale metastasen waarvan er 34 ook hersenmetastasen hadden. Veertien patiënten kregen geen behandeling in verband met een lage performance score of snel progressieve ziekte. Van de 25 behandelde patiënten werden er 21 behandeld met BRAF/MEK remmers en/of immuuntherapie. De mediane overleving van de systemisch behandelde groep leptomeningeale metastasen patiënten, was 22 weken (range 2 tot 235 weken). Een hoog serum LDH en S100B bij de diagnose leptomeningeale metastasen waren geassocieerd met een kortere overleving. In een fase II studie van Long (2018) was er één cohort met 16 patiënten met symptomatische hersenmetastasen en/of leptomeningeale metastasen die met nivolumab (2mg/kg) behandeld werden. Vier van deze 16 patiënten (25%) hadden leptomeningeale metastasen. De intracraniële respons op week 12 in dit cohort was 6%. De progressievrije overleving na 6 maanden was 13% en de totale overleving na 6 maanden 44%.

 

Samenvattend is er slechts in een beperkte groep patiënten responses beschreven van BRAF/MEK remming of immuuntherapie op leptomeningeale metastasen van melanoom. Gezien het ontbreken van prospectieve (gerandomiseerde) studies is het effect van deze systemische behandelingen op leptomeningeale metastasen van melanoom onzeker.

 

3. Longkanker

3 tot 9% van de longkankerpatiënten krijgt een diagnose van leptomeningeale metastasen gedurende hun ziekte (Remon, 2017; Kuiper, 2015). Nieuwe systemische therapieën hebben de prognose van met name niet-kleincellig longkankerpatiënten verbeterd. Tyrosine kinase remmers (TKI’s) zorgen voor een langere overleving bij patiënten met een mutatie/translocatie waarvoor doelgerichte therapie beschikbaar is, immunotherapie (met of zonder chemotherapie) zorgt voor een verbeterde overleving met name in de groep zonder mutatie/translocatie (Remon, 2019).

 

Longkankerpatiënten met leptomeningeale metastasen zijn vrijwel altijd van klinische studies geëxcludeerd (McCoach, 2016), en er zijn geen gerandomiseerde studies die specifiek bij longkankerpatiënten een systemische therapie en het effect daarvan op leptomeningeale metastasen heeft onderzocht.

 

 

Dit stuk is onderverdeeld naar type longkanker (niet-kleincellig (NSCLC) versus kleincellig (SCLC) en bij niet-kleincellig ook naar wel of geen aanwezigheid van een mutatie/translocatie waarvoor doelgerichte therapie beschikbaar is.

 

3.1 NSCLC - geen mutatie/translocatie

Immuuntherapie en/of systemische chemotherapie

Standaard eerste lijn therapie voor NSCLC zonder mutatie/translocatie met een programmed death-ligand 1 (PD-L1) percentage van minder dan 50% is platinum-doublet chemotherapie, in het merendeel van de patiënten gecombineerd met immunotherapie (PD-(L)1 inhibitor). Bij patiënten met een PD-L1 van 50% of meer, is pembrolizumab monotherapie standaard. Behandeling in tweede lijn en later is afhankelijk van wat er in de eerste lijn is gegeven, opties zijn immunotherapie indien geen immunotherapie in de eerste lijn, platinum-doublet chemotherapie indien platinum-naïef, of docetaxel (Planchard, 2018). Er zijn geen prospectieve studies die effectiviteit van deze regimes op leptomeningeale metastasen laten zien. Er zijn alleen data die laten zien dat platinum-doublet chemotherapie ook effectief kan zijn bij hersenmetastasen (gereviewed in Turkaj, 2018) met responspercentages meestal rond de 30%, en dat pembrolizumab bij PD-L1 positieve patiënten met hersenmetastasen een vergelijkbaar respons percentage intracranieel en extracranieel laat zien (Goldberg, 2016). Recent werd op het AACR 2019 congres gerapporteerd dat pembrolizumab plus platinum-doublet chemotherapie ook een voordeel biedt ten opzichte van platinum-doublet chemotherapie bij NSCLC patiënten met hersenmetastasen (Garassino, 2019). Het is onduidelijk of deze data geëxtrapoleerd kunnen worden naar NSCLC patiënten met leptomeningeale metastasen. Een bijkomend nadeel is dat leptomeningeale metastasen vaak later in het beloop van de ziekte voorkomen, dus na behandeling met bovenstaande therapieën.

 

Intrathecale chemotherapie

Intrathecaal topotecan (geen standaard behandeling bij NSCLC) is getest in een single arm fase II studie, met 62 patiënten met leptomeningeale metastasen van solide tumoren waarvan 13 longkanker (11 NSCLC). Mediane tijd tot progressie was 6 maanden voor de longkankerpatiënten, en de mediane overleving 22 maanden (Groves, 2008).

 

Gezien bovenstaande kan er geen aanbeveling gedaan worden ten aanzien van de beste systemische intraveneuze behandeling van NSCLC patiënten met leptomeningeale metastasen zonder mutatie/translocatie.

 

NSCLC - EGFR mutatie

EGFR-TKIs

De eerste generatie EGFR-TKIs (erlotinib en gefitinib) hebben een slechte bloed-hersenbarrière penetratie. Desondanks zijn respons percentages van hersenmetastasen vergelijkbaar met die van extracraniële metastasen (gereviewed in Zimmermann, 2014). Er zijn geen prospectieve series die de effectiviteit op leptomeningeale metastasen laten zien, hoewel er wel meerdere retrospectieve series zijn die suggereren dat EGFR-gemuteerde NSCLC patiënten met leptomeningeale metastasen, die nog EGFR-TKI naïef zijn, en in een goede klinische conditie zijn, baat hebben bij erlotinib danwel gefitinib (Kuiper, 2015; Remon, 2017; Yi, 2009).

 

De tweede generatie EGFR-TKI afatinib heeft een iets betere cerebrale penetratie (12). Er is een prospectieve serie (Hoffknecht, 2015), waarin patiënten die in een compassionate use programma met afatinib behandeld werden, werden geïncludeerd. Data ten aanzien van effectiviteit op hersenmetastasen danwel leptomeningeale metastasen werden retrospectief toegevoegd. Honderd patiënten hadden centraal zenuwstelsel metastasen, het merendeel hersenmetastasen. Het exacte aantal patiënten met leptomeningeale metastasen werd niet vermeld in het artikel. Mediane tijd tot falen van behandeling was 3,6 maanden, 35% van de evalueerbare patiënten hadden een respons. Waarschijnlijk kunnen data van icotinib (andere tweede generatie EGFR-TKI die nu niet verkrijgbaar is in Nederland) geëxtrapoleerd worden naar afatinib. In een retrospectieve serie van 21 patiënten met leptomeningeale metastasen van NSCLC hadden 17 patiënten een verbetering van hun performance status na afatinib behandeling. De mediane overleving was 10,1 maand (Gong, 2015).

 

De derde generatie EGFR-TKI osimertinib heeft ten opzichte van de eerste en tweede generatie EGFR-TKIs de beste cerebrale penetratie (Ballard, 2016). In een prospectieve serie werden 13 patiënten (2 CSF T790M positief, allen extracranieel T790M positief) behandeld met standaard dosering (80 mg) osimertinib. Vijf hadden een WHO PS van 3, hiervan verbeterden 4 patiënten en verslechterde 1 patiënt neurologisch (6 hadden geen klachten), qua beeldvorming verslechterde 1 patiënt, de rest bleef stabiel of verbeterde. Mediane progressie vrije overleving was 7,2 maanden (Nanjo, 2018). In de fase I BLOOM studie , werden 41 patiënten (20 T790M positief, rest niet hierop geselecteerd) behandeld met dubbele dosis osimertinib (160 mg). Objectieve response rate van de leptomeningeale metastasen was 62%, mediane duur van respons was 15,2 maanden. Mediane overleving was 11 maanden (68% maturiteit), 28% van de patiënten had tumor cel klaring in de CSF. Van de 21 patiënten met neurologische klachten op baseline verbeterden er 12 (57%). (Yang, 2020. Vergelijkbare resultaten werden er gevonden in de retrospectieve gepoolde analyse van de drie prospectieve AURA studies (osimertinib 80 mg eenmaal daags voor NSCLC patiënten met een EGFR-mutatie en een T790M resistentiemutatie, met progressie op eerdere EGFR-TKI) (Ahn, 2020). Hierin werden in totaal 22 patiënten met asymptomatische leptomeningeale metastasen behandeld. Objectieve response rate leptomeningeaal was 55%, mediane duur van respons was nog niet bereikt, mediane overleving was 18.8 maanden (Ahn, 2020).

 

Belangrijk is verder om te beseffen dat EGFR-TKI ook effectief zijn bij patiënten met een slechte conditie door de kanker (WHO PS 3-4) en dat dit dus geen contra-indicatie is om patiënten met een EGFR-TKI te behandelen. Meer dan driekwart van de patiënten verbeterd qua conditie (Inoue, 2009).

 

Concluderend zijn er signalen dat EGFR-TKI, met name osimertinib, effectief zijn bij NSCLC-patiënten met een EGFR-mutatie. Derhalve is osimertinib de eerste keus bij een behandel naïeve NSCLC patiënt met een EGFR-mutatie en leptomeningeale metastasen. Osimertinib wordt vergoed bij EGFR-TKI naïeve patiënten met een EGFR exon 19 deletie of EGFR exon 21 L858R mutatie, en bij patiënten die als resistentiemechanisme na EGFR-TKI een T790M mutatie ontwikkelen. Bij patiënten die leptomeningeale metastasen ontwikkelen tijdens behandeling met een eerste of tweede generatie EGFR-TKI en als resistentiemechanisme een T790M mutatie hebben is osimertinib ook eerste keus.

 

3.2 NSCLC - ALK translocatie

ALK-TKI

De eerste generatie ALK-TKI crizotinib heeft een slechte bloed-hersenbarrière penetratie (Costa, 2015). Crizotinib geeft vergelijkbare ziektecontrole na 12 weken intracranieel als extracranieel (rond de 60%), tijd tot progressie intracranieel is echter korter (Costa, 2015). Er zijn geen data ten aanzien van crizotinib (zonder bijkomende therapieën) en effect op leptomeningeale metastasen.

De nieuwere generatie ALK-TKIs (ceritinib, alectinib, brigatinib, lorlatinib) lijkt een betere cerebrale penetratie te hebben, met name alectinib, brigatinib en lorlatinib (Bauer, 2020; Hida, 2017; Peters, 2017; Shaw, 2019).

 

Voor ceritinib is er alleen een case report beschikbaar dat het effect op leptomeningeale metastasen beschrijft (Xu, 2018). Het effect op leptomeningeale metastasen kan mogelijk geëxtrapoleerd worden van gerandomiseerde fase III studies die een ziektecontrole van hersenmetastasen rond de 70% laten zien voor ALK-TKI naïeve patiënten en 60% voor voorbehandelde patiënten (Soria, 2017; Shaw, 2017).

 

Alectinib heeft een goede cerebrale penetratie en heeft een hoge responsrate (60 tot 80%) met langdurige ziektecontrole cerebraal laten zien in gerandomiseerde fase III studies waarbij NSCLC patiënten met onbehandelde hersenmetastasen werden geïncludeerd (Peters, 2017; Hida, 2017). Er bestaan alleen case series ten aanzien van leptomeningeale metastasen. De grootste serie bestaat uit vier NSCLC-patiënten met symptomatische leptomeningeale metastasen die behandeld werden met alectinib na progressie op crizotinib en ceritinib. Drie patiënten respondeerden, de vierde had stabiele ziekte (Gainor, 2015).

 

Brigatinib heeft een vergelijkbare cerebrale activiteit als alectinib (Camidge, 2018; Hia, 2017; Peters, 2017). Ook voor brigatinib bestaan alleen case reports die effect op leptomeningeale metastasen laten zien (Geraud, 2018).

 

Lorlatinib heeft ook een goede cerebrale penetratie (Bauer, 2020; Hida, 2017; Peters, 2017; Shaw, 2019). In een expanded access serie voor ALK of ROS1 positieve NSCLC patiënten die progressief waren op eerdere TKI werden ook 13 patiënten met leptomeningeale metastasen behandeld. Mediane progressie vrije overleving was in deze groep 9.3 maanden (Zhu, 2020).

 

Belangrijk is verder om te beseffen dat ALK-TKI ook effectief zijn bij patiënten met een slechte conditie door de kanker (WHO PS 2-4) en dat dit dus geen contra-indicatie is om patiënten met een ALK-TKI te behandelen (Iwama, 2020).

 

De werkgroep is van mening dat de nieuwere generatie ALK-TKI’s, met name brigatinib en alectinib een goede eerste keus bij NSCLC patiënten met een ALK translocatie en leptomeningeale metastasen. Ze kunnen ook een goede vervolgbehandeling zijn bij patiënten die progressief zijn op crizotinib en/of ceritinib. Lorlatinib kan dan ook een goede keuze zijn. Keuze voor een vervolg ALK-TKI zal ook afhangen van het resistentiemechanisme (wel of geen gevonden ALK-mutatie en type ALK-mutatie, bijvoorbeeld lorlatinib bij een ALK G1202R mutatie).

 

NSCLC - overige mutaties /translocaties

Voor zover bekend bestaan er geen data van effect van TKI op leptomeningeale metastasen bij de overige mutaties/ translocaties (zoals ROS1 (met uitzondering van de expanded access serie bij ALK+ NSCLC genoemd waarbij zowel ALK+ als ROS1+ patiënten werden behandeld met lorlatinib) [Zhu, 2020], MET exon 14 skipping, BRAF V600, RET, NTRK).

 

3.3 SCLC

Systemische chemotherapie

SCLC is erg gevoelig voor chemotherapie; meer dan 60% van de patiënten heeft een objectieve respons op eerste lijn platinum-doublet chemotherapie en vrijwel iedereen heeft ziekte controle (Horn, 2018). In een kleine prospectieve serie van 24 SCLC-patiënten met asymptomatische hersenmetastasen behandeld met cyclofosfamide, doxorubicine en etoposide, hadden 6 van de 22 evalueerbare patiënten (17%) een respons (Seute, 2006). Dit chemotherapie schema is echter niet de huidige standaard als eerste lijnsbehandeling bij gemetastaseerd SCLC (dit is platinum-etoposide). Er bestaan geen specifieke studies die SCLC-patiënten met leptomeningeale metastasen hebben geïncludeerd. Gebaseerd op de algemene responspercentages op eerste lijn platinum doublet chemotherapie lijkt dit ook een goede optie bij SCLC met asymptomatische leptomeningeale metastasen.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Bij de keuze voor behandeling van leptomeningeale metastasen staat de te verwachten kwaliteit van leven van patiënten voorop. Er zal goed moeten worden afgewogen of er behandeling (RT en/of systemische therapie) gestart gaat worden of dat er beter gekozen kan worden voor ‘best supportive care’. Hierbij zijn de volgende factoren belangrijk: de ingeschatte prognose van leptomeningeale metastasen zonder behandeling, de te verwachten responskans van leptomeningeale metastasen op de behandeling, de eventueel aanwezige progressie van systemische metastasen, de (neurologische) conditie van de patiënt en de te verwachte bijwerkingen van de behandeling. Er zijn geen studies bekend die behandeling vergelijken met best supportive care waardoor het uiterst onzeker is wat het effect van de behandeling is. Ongeveer 1/3 van de patiëntengroep heeft een dermate korte levensverwachting (enkele weken tot maanden) zodat behandeling van leptomeningeale metastasen niet zinvol is.

 

Aan de andere kant is er een specifieke groep patiënten met leptomeningeale metastasen van NSCLC met bijvoorbeeld een EGFR mutatie of ALK translocatie die een te verwachten levensverwachting van meer dan een jaar heeft, ook als de aanvankelijke neurologische uitgangssituatie slecht is. In deze groep patiënten kan doelgerichte moleculaire therapie de neurologische conditie binnen een aantal weken verbeteren.

 

Kosten (middelenbeslag)

De kosten van de nieuwe doelgerichte therapieën zijn hoog en behandeling met deze middelen zal moeten afgewogen worden tot de te verwachten responskans. In die patiëntengroepen met een hoge kans op respons en verbetering van de neurologische klachten zal gekozen worden voor behandeling. Hierbij dient opgemerkt te worden dat door de snelle uitbreiding van indicaties van deze middelen, financiële vergoeding nog niet altijd beschikbaar is.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

In de meeste ziekenhuizen in Nederland wordt momenteel immuuntherapie gegeven aan patiënten met een gemetastaseerde tumor, als zij in een goede conditie zijn.

 

Indien er geen immuuntherapie wordt gegeven en patiënt komt hiervoor wel in aanmerking, dient de patiënt op de mogelijkheid van behandeling hiermee in een ander ziekenhuis te worden gewezen. Ditzelfde geldt ook voor de behandeling van patiënten met leptomeningeale metastasen met doelgerichte moleculaire therapieën. NSCLC patiënten met een zeldzame mutatie dienen verwezen te worden naar een expertisecentrum voor zeldzame mutaties. Alle melanoom-patiënten met leptomeningeale metastasen dienen te worden verwezen naar een melanoom expertisecentrum.

 

De werkgroep adviseert om behandeling van patiënten met leptomeningeale metastasen bij voorkeur in een multidisciplinair overleg te bespreken. Bij het multidisciplinair overleg zijn tenminste een oncoloog/longarts, neuroloog, radiotherapeut en radioloog aanwezig.

 

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Er is vrijwel geen prospectief onderzoek naar het effect van systemische behandeling van leptomeningeale metastasen verricht en er is geen literatuur beschikbaar welke behandeling vergelijkt met best supportive care waardoor het behandeleffect grotendeels onduidelijk is Er zijn meer gegevens bekend van TKIs bij patiënten met hersenmetastasen, deze kunnen (voorzichtig) geëxtrapoleerd worden naar patiënten met leptomeningeale metastasen. Alleen bij patiënten met NSCLC en een EGFR mutatie of ALK of ROS1 translocatie en leptomeningeale metastasen zijn er aanwijzingen dat TKI’s behandeleffect hebben. Dit sluit ook aan bij de data die bekend zijn van deze groep patiënten indien ze hersen- in plaats van leptomeningeale metastasen hebben. Er dient samen met hoofdbehandelaar en de patiënt een zorgvuldige afweging te worden gemaakt of er wordt behandeld met er potentiële effectieve systemische therapie of best supportive care.

Inleiding

Leptomeningeale metastasen komen voor bij ongeveer 5 tot 10% van de patiënten met solide tumoren gedurende het beloop van hun ziekte, en komen het meeste voor bij borstkanker, melanoom en longkanker. Doel van behandeling van patiënten met leptomeningeale metastasen is verbeteren van overleving, met acceptabele kwaliteit van leven en preventie/vertragen van neurologische achteruitgang. Patiënten met leptomeningeale metastasen worden vaak uitgesloten van klinische studies. Er bestaan twee gerandomiseerde studies die de toevoeging van intrathecale chemotherapie aan systemische therapie vergelijken met alleen systemische behandeling van leptomeningeale metastasen van mammacarcinoom. Er zijn geen studies die verschillende systemische behandelingen bij patiënten met leptomeningeale metastasen bij solide tumoren vergelijken. Bij verschillende tumortypes zijn momenteel belangrijke verbeteringen in systemische therapie opties, bijvoorbeeld door doelgerichte moleculaire therapie voor patiënten met driver mutaties of door inzet van immuuntherapie. Derhalve is het belangrijk om te evalueren of deze therapieën ook effectief zijn bij patiënten met leptomeningeale metastasen.

Conclusies

Intrathecal chemotherapy (methotrexate) + systemic therapy and/or radiotherapy versus systemic therapie and/or radiotherapy

Overall survival

Low

GRADE

Omission of concurrent intraventricular chemotherapy with methotrexate (methotrexate) next to standard treatment (systemic treatment and radiotherapy) does not seem to lead to a worse survival in patients with leptomeningeal metastases from breast cancer.

 

Sources: (Boogerd, 2004)

 

Neurological functioning (neurological improvement or stabilization)

Progression free survival

Very low

GRADE

 

There are very cautious directions that intraventricular chemotherapy with methotrexate next to standard treatment (systemic treatment and radiotherapy) and standard treatment alone might lead to the same level of neurological functioning and progression free survival time in patients with leptomeningeal metastases from breast cancer.

 

Sources: (Boogerd, 2004)

 

Treatment related neurological toxicity/adverse events

Very Low

GRADE

 

Intraventricular chemotherapy with methotrexate next to standard treatment (systemic treatment and radiotherapy) might lead to far more treatment related neurological toxicity/adverse events compared to standard treatment alone in patients with leptomeningeal metastases from breast cancer.

 

Sources: (Boogerd, 2004)

 

Intrathecal chemotherapy (iposomal cytarabine) + systemic therapy and/or radiotherapy versus systemic therapy and/or radiotherapy

Overall survival

Low

GRADE

Intraventricular chemotherapy with liposomal cytarabine next to standard treatment (systemic treatment and radiotherapy) may seem to lead to an improvement in median survival compared to standard treatment alone in patient with leptomeningeal metastases from breast cancer and an ECOG performance status between 0 and 2.

 

Sources: (Le Rhun, 2019)

 

CNS Progression free survival

Very low

GRADE

There is very limited clinical evidence that intraventricular chemotherapy with liposomal cytarabine next to standard treatment (systemic treatment and radiotherapy) might seem to lead to a small, not clinically relevant, improvement in CNS progression free survival compared to standard treatment alone in patients with leptomeningeal metastases from breast cancer and an ECOG performance status between 0 and 2.

 

Sources: (Le Rhun, 2019)

 

(Time to deterioration in) health related quality of life

Very low

GRADE

There are very cautious directions that intraventricular chemotherapy with liposomal cytarabine next to standard treatment (systemic treatment and radiotherapy) or standard treatment alone might seem to lead to the same health related quality of life in patients with leptomeningeal metastases from breast cancer and an ECOG performance status between 0 and 2. However, time to deterioration in health related quality of life might maintain longer in patients treated with intraventricular chemotherapy with liposomal cytarabine.

 

Sources: (Le Rhun, 2019)

 

Toxicity/adverse events

Very low

GRADE

There are cautious directions that intraventricular chemotherapy with liposomal cytarabine next to standard treatment (systemic treatment and radiotherapy) might seem to lead to more adverse events compared to standard treatment alone in patients with leptomeningeal metastases from breast cancer and an ECOG performance status between 0 and 2.

 

Sources: (Le Rhun, 2019)

 

Response

Very Low

GRADE

There are cautious directions that intraventricular chemotherapy (liposomal cytarabine) next to standard treatment (systemic treatment and radiotherapy) seems to lead to a more favorable response compared to standard treatment alone in patients with leptomeningeal metastases from breast cancer and an ECOG performance status between 0 and 2.

 

Sources: (Le Rhun, 2019)

 

-

GRADE

 

We found no studies that compared treatment of leptomeningeal metastases with best supportive care. There is no direct evidence that indicates whether there is a positive treatment effect compared to best supportive care and there is no direct evidence that indicates whether possible positive treatment effects outweigh negative treatment effects.

Samenvatting literatuur

Description of studiesBoogerd (2004) described the results of a small randomized clinical trial comparing treatment for leptomeningeal metastases of breast cancer including intrathecal chemotherapy (n=17) versus non-intrathecal therapy (n=18). Appropriate systemic therapy and involved field radiation therapy were given in both arms. Choice for systemic treatment and RT were similar in both treatment groups. In case of intrathecal chemotherapy, methotrexate was given intraventricularly via an Ommaya reservoir. This study was closed before the projected accrual of 50 patients, because of slow patient accrual.

 

Le Rhun (2019) published the results of the Deposein trial. This was a randomized open-label phase III study to explore the role of addition of intrathecal chemotherapy with liposomal cytarabine to systemic therapy in patients with newly diagnosed leptomeningeal metastases from breast cancer. In this study, 36 patients were included in the group being treated with intrathecal liposomal cytarabine together with systemic therapy and 37 patients were treated with systemic therapy alone.

 

Results

In Boogerd (2004), the intention-to-treat analysis showed neurological improvement or stabilization in 59% of the patient treated with intrathecal chemotherapy versus 67% in the non- intrathecal chemotherapy group. Median survival of the intrathecal chemotherapy group was 18.3 weeks and 30.3 weeks for the non- intrathecal chemotherapy group (difference: 12.9 weeks, CI -5.5 to 34.3 weeks). There was no difference in progression free survival between both treatment groups (23 versus 24 weeks for intrathecal chemotherapy and non-intrathecal chemotherapy respectively). Neurological complications of treatment occurred in 47% in the intrathecal chemotherapy group versus 6% in the non- intrathecal chemotherapy group (p<0.01).

 

In the study by Le Rhun (2019) median leptomeningeale metastasen specific progression free survival was 3.8 months (95% CI 2.3 to 6.8 months) in the experimental group versus 2.2 months (95% CI 1.3 to 3.1 months) in the control group with a significant hazard ratio of 0.61 (95% CI 0.38 to 0.98, p=0.04). Median overall survival was 7.3 months (95% CI 3.9 to 9.6 months) in the experimental group versus 4.0 months (95% CI 2.2 to 6.3) in the control group (HR 0.85;95% CI 0.53 to 1.36; P=0.51). Serious adverse events were reported in 83% of the experimental group (30 patients) and 54% (20 patients) in the control group. Quality of life until progression did not differ between the two groups.

 

Level of evidence of the literature

Randomized controlled trials start at a ‘high’ level of evidence.

 

Intrathecal chemotherapy (methotrexate) + systemic therapy and/or radiotherapy versus systemic therapie and/or radiotherapy (Boogerd, 2004)

The level of evidence regarding the outcome measures overall survival was downgraded by two levels because the number of included patients (imprecision, downgraded by two grades). The level of evidence is graded as ‘low’. The level of evidence regarding the outcome measures overall survival neurological functioning and treatment related neurological toxicity/adverse events was downgraded by three levels because of study limitations (risk of bias: no blinding of outcome assessors, absence of golden standard for response assessment); number of included patients (imprecision, downgraded by two grades). The level of evidence is graded as ‘very low’.

 

Intrathecal chemotherapy (iposomal cytarabine) + systemic therapy and/or radiotherapy versus systemic therapie and/or radiotherapy (Le Rhun, 2019)

The level of evidence regarding the outcome measure overall survival was downgraded by two levels because of the low number of included patients (imprecision, downgraded by two grades). The level of evidence is graded as ‘low’.

 

The level of evidence regarding the outcome measures neurological functioning, CNS progression free survival and toxicity/adverse events were downgraded by three levels because of study limitations (risk of bias: no blinding of outcome assessors, absence of golden standard for response assessment); number of included patients or exceeding boundaries for patient clinical relevance (imprecision, downgraded by two grades). The level of evidence is graded as ‘very low’.

 

The level of evidence regarding the outcome measure overall survival was downgraded by two levels because of the low number of included patients (imprecision, downgraded by two grades).

 

The level of evidence regarding the outcome measures progression free survival, health related quality of life, toxicity/adverse events and response were downgraded by three levels because of study limitations (risk of bias: no blinding of outcome assessors, absence of golden standard for response assessment); number of included patients (imprecision, downgraded by two grades). The level of evidence is graded as ‘very low’.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What is the most effective systemic treatment for patient with leptomeningeal metastases from solid tumors?

 

P (patients): patients with leptomeningeal metastases of solid tumors;

I (intervention): chemotherapy, immunotherapy, targeted therapy, intrathecal chemotherapy;

C (control): see abovementioned therapies, best supportive care;

O (outcome): overall survival, quality of life, progression free survival, (intracranial) response, (time to decline in) neurological functioning, toxicity/adverse events.

 

Relevant outcome measures

The working group considered overall survival and quality of life critical outcome measures for decision making and progression free survival, (intracranial) response, (time to decline in) neurological functioning, toxicity/adverse events important outcome measures for decision making.

 

The working group defined toxicity/adverse events as at least grade 3 toxicity according to Common Toxicity Criteria (CTC) or which were reason to discontinue study medication. Quality of life was ought to be determined by means of a validated questionnaire. Neurological/neurocognitive functioning was ought to be determined by means of validated questionnaires or were specifically reported by the patient.

 

A priori, the working group did not define the outcomes (intracranial) response and progression free survival but used the definitions used in the studies.

 

The working group defined clinically (patient) important differences:

  • Overall survival and progression free survival: > 8 weeks.
  • Adverse events and toxicity: lethal > 5%; acute or severe > 25%.

 

The working group used default boundaries for clinically relevant differences (difference in relative risks of 25% for dichotomous outcomes measures and a difference of 0,5 standard deviation for continuous outcome measures) for quality of life, neurological/ neurocognitive functioning and (intracranial) response.

 

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until April 30 2019. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 623 hits.

 

Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews, randomized trials or prospective cohort studies including patients with leptomeningeal metastases of solid tumors that compared treatment strategies (chemotherapy, immunotherapy, targeted therapy, intrathecal chemotherapy). In October 2019, six months after the systematic literature search, the results of the Deposein trial were published. Because of the lack of prospective studies, the working group decided to add this study to the systematic literature analysis. This resulted in the inclusion of two randomised controlled trials. Both studies investigated addition of intrathecal chemotherapy to systemic chemotherapy in leptomeninegal metastases in breast cancer patients. Furthermore, the working group decided to give a brief overview under tab ‘Overwegingen’ of retrospective studies and studies without comparison group that investigated systemic therapies with the potential to penetrate the blood brain barrier.

Referenties

  1. Ahn, M. J., Chiu, C. H., Cheng, Y., Han, J. Y., Goldberg, S. B., Greystoke, A., ... & Vishwanathan, K. (2020). Osimertinib for Patients With Leptomeningeal Metastases Associated With EGFR T790M-Positive Advanced NSCLC: The AURA Leptomeningeal Metastases Analysis. Journal of Thoracic Oncology, 15(4), 637-648.
  2. Bachelot T, Romieu G, Campone M, Diéras V, Cropet C, Dalenc F, et al..Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): A single-group phase 2 study. The Lancet Oncology. 2013; 14(1):64-71.
  3. Ballard P, Yates JW, Yang Z, Kim DW, Yang JC, Cantarini M, et al. Preclinical Comparison of Osimertinib with Other EGFR-TKIs in EGFR-Mutant NSCLC Brain Metastases Models, and Early Evidence of Clinical Brain Metastases Activity. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2016;22(20):5130-40.
  4. Bauer, T. M., Shaw, A. T., Johnson, M. L., Navarro, A., Gainor, J. F., Thurm, H., ... & Felip, E. (2020). Brain Penetration of Lorlatinib: Cumulative Incidences of CNS and Non-CNS Progression with Lorlatinib in Patients with Previously Treated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. Targeted oncology, 15(1), 55-65.
  5. Bonneau C1, Paintaud G2, Trédan O3, Dubot C4, Desvignes C2, Dieras V5, Taillibert S6, Tresca P7, Turbiez I7, Li J8, Passot C2, Mefti F9, Mouret-Fourme E8, Le Rhun E10, Gutierrez M11. Phase I feasibility study for intrathecal administration of trastuzumab in patients with HER2 positive breast carcinomatous meningitis. Eur J Cancer. 2018 May;95:75-84. doi: 10.1016/j.ejca.2018.02.032. Epub 2018 Apr 7.
  6. Boogerd W, van den Bent M.J., Koehler PJ et al. The rellevance of intraventricular chemotherpay for leptomeningeal metastasis in breast cancer: a randomised study. European J of Cancer 2004, 40:2726-2733.
  7. Bokstein, F., Lossos, A., & Siegal, T. (1998). Leptomeningeal metastases from solid tumors: A comparison of two prospective series treated with and without intra‐cerebrospinal fluid chemotherapy. Cancer: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society, 82(9), 1756-1763.
  8. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, Yang JC, Han JY, Lee JS, et al. Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;379(21):2027-39.
  9. Costa DB, Shaw AT, Ou SH, Solomon BJ, Riely GJ, Ahn MJ, et al. Clinical Experience With Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastases. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2015;33(17):1881-8.
  10. Davies MA, Saiag P, Robert C, Grob JJ, Flaherty KT, Arance A, Chiarion-Sileni V, Thomas L, Lesimple T, Mortier L, Moschos SJ, Hogg D, Márquez-Rodas I, Del Vecchio M, Lebbé C, Meyer N, Zhang Y, Huang Y, Mookerjee B, Long GV. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):863-873. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30429-1. Epub 2017 Jun 4.
  11. Franchinao F, Ruda R, Soffietti. Mechanism and therapy for cancer metastasis to the brain. Frontiers in Oncology 2018.
  12. Franzoi MA, Hortobagyi GN.Crit Rev Oncol Hematol. 2019 Mar;135:85-94. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.01.020. Epub 2019 Feb 1. Review. PMID:30819451.
  13. Gainor JF, Sherman CA, Willoughby K, Logan J, Kennedy E, Brastianos PK, et al. Alectinib Salvages CNS Relapses in ALK-Positive Lung Cancer Patients Previously Treated with Crizotinib and Ceritinib. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. 2015;10(2):232-6.
  14. Garassino M, Gadgeel S, Esteban E, E. F, Speranza G, De Angelis F, et al. Abstract CT043: Outcomes among patients (pts) with metastatic nonsquamous NSCLC with liver metastases or brain metastases treated with pembrolizumab (pembro) plus pemetrexed-platinum: Results from the KEYNOTE-189 study. Cancer research. 2019;79(13):supplement.
  15. Geraud A, Mezquita L, Bigot F, Caramella C, Planchard D, Le Pechoux C, et al. Prolonged Leptomeningeal Responses with Brigatinib in Two Heavily Pretreated ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer Patients. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. 2018;13(11):e215-e7.
  16. Geukes Foppen, M. H., Brandsma, D., Blank, C. U., van Thienen, J. V., Haanen, J. B., & Boogerd, W. (2016). Targeted treatment and immunotherapy in leptomeningeal metastases from melanoma. Annals of Oncology, 27(6), 1138-1142.
  17. Goldberg SB, Gettinger SN, Mahajan A, Chiang AC, Herbst RS, Sznol M, et al. Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. The lancet oncology. 2016;17(7):976-83.
  18. Gong L, Xiong M, Huang Z, Miao L, Fan Y. Icotinib might be effective for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis in non-small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations. Lung cancer. 2015;89(3):268-73.
  19. Groves MD, Glantz MJ, Chamberlain MC, Baumgartner KE, Conrad CA, Hsu S, et al. A multicenter phase II trial of intrathecal topotecan in patients with meningeal malignancies. Neuro Oncol. 2008;10(2):208-15.
  20. Hida T, Nokihara H, Kondo M, Kim YH, Azuma K, Seto T, et al. Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet. 2017;390(10089):29-39.
  21. Hoffknecht P, Tufman A, Wehler T, Pelzer T, Wiewrodt R, Schutz M, et al. Efficacy of the irreversible ErbB family blocker afatinib in epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI)-pretreated non-small-cell lung cancer patients with brain metastases or leptomeningeal disease. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. 2015;10(1):156-63.
  22. Horn L, Mansfield AS, Szczesna A, Havel L, Krzakowski M, Hochmair MJ, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018.
  23. Inoue, A., Kobayashi, K., Usui, K., Maemondo, M., Okinaga, S., Mikami, I., ... & Miyazawa, H. (2009). First-line gefitinib for patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations without indication for chemotherapy. J Clin Oncol, 27(9), 1394-1400.
  24. Iwama, E., Goto, Y., Murakami, H., Tsumura, S., Sakashita, H., Mori, Y., ... & Ono, M. (2020). Survival Analysis for Patients with ALK Rearrangement‐Positive Non‐Small Cell Lung Cancer and a Poor Performance Status Treated with Alectinib: Updated Results of Lung Oncology Group in Kyushu 1401. The oncologist, 25(4), 306.
  25. Jayson GC, Howell A, Harris M, Morgenstern G, Chang J, Ryder WD. Carcinomatous meningitis in patients with breast cancer. An aggressive disease variant. Cancer 1994;74:3135-41.
  26. Kuiper JL, Hendriks LE, van der Wekken AJ, de Langen AJ, Bahce I, Thunnissen E, et al. Treatment and survival of patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer and leptomeningeal metastasis: A retrospective cohort analysis. Lung cancer. 2015;89(3):255-61.
  27. Lamovec J, Bracko M. Metastatic pattern of infiltrating lobular carcinoma of the breast. An autopsy study. J Surg Oncol 1991;48:28-33.
  28. Leal T1, Chang JE, Mehta M, Robins HI. Leptomeningeal Metastasis: Challenges in Diagnosis and Treatment. Curr Cancer Ther Rev. 2011 Nov;7(4):319-327.
  29. Le Rhun E, Taillibert S, Chamberlain MC. Carcinomatous meningitis: Leptomeningeal metastases in solid tumors. Surg Neurol Int. 2013 May 2;4(Suppl 4):S265-88. doi: 10.4103/2152-7806.111304. Print 2013. PMID: 23717798.
  30. LeRhun et al. Intrathecal liposomal cytarabine plus systemic therapy versus systemic chemotherapy alone for newly diagnosed leptomeningeal metastesis from breast cancer. Neuro Oncol 2019 Oct 22.
  31. Long, G. V., Atkinson, V., Lo, S., Sandhu, S., Guminski, A. D., Brown, M. P., ... & Menzies, A. M. (2018). Combination nivolumab and ipilimumab or nivolumab alone in melanoma brain metastases: a multicentre randomised phase 2 study. The Lancet Oncology, 19(5), 672-681.
  32. McCoach CE, Berge EM, Lu X, Baron AE, Camidge DR. A Brief Report of the Status of Central Nervous System Metastasis Enrollment Criteria for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Clinical Trials: A Review of the ClinicalTrials.gov Trial Registry. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. 2016;11(3):407-13.
  33. Morikawa, A., Peereboom, D. M., Thorsheim, H. R., Samala, R., Balyan, R., Murphy, C. G., ... & Steeg, P. S. (2015). Capecitabine and lapatinib uptake in surgically resected brain metastases from metastatic breast cancer patients: a prospective study. Neuro-oncology, 17(2), 289-295.
  34. Nanjo S, Hata A, Okuda C, Kaji R, Okada H, Tamura D, et al. Standard-dose osimertinib for refractory leptomeningeal metastases in T790M-positive EGFR-mutant non-small cell lung cancer. British journal of cancer. 2018;118(1):32-7.
  35. Peters S, Camidge DR, Shaw AT, Gadgeel S, Ahn JS, Kim DW, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017.
  36. Planchard D, Popat S, Kerr K, Novello S, Smit EF, Faivre-Finn C, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2018;29(Supplement_4):iv192-iv237.
  37. Remon J, Le Rhun E, Besse B. Leptomeningeal carcinomatosis in non-small cell lung cancer patients: A continuing challenge in the personalized treatment era. Cancer treatment reviews. 2017;53:128-37.
  38. Remon J, Ahn MJ, Girard N, Johnson M, Kim DW, Lopes G, et al. Advanced-Stage Non-Small Cell Lung Cancer: Advances in Thoracic Oncology 2018. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. 2019;14(7):1134-55.
  39. Rosen ST, Aisner J, Makuch RW, Matthews MJ, Ihde DC, Whitacre M, et al. Carcinomatous leptomeningitis in small cell lung cancer. A clinicopathologic review of the National Cancer Institute experience. Medicine (Baltimore) 1982;61:45-53.
  40. Shaw AT, Kim TM, Crino L, Gridelli C, Kiura K, Liu G, et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The lancet oncology. 2017;18(7):874-86.
  41. Shaw, A. T., Solomon, B. J., Chiari, R., Riely, G. J., Besse, B., Soo, R. A., ... & Thurm, H. (2019). Lorlatinib in advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm, phase 1–2 trial. The Lancet Oncology, 20(12), 1691-1701.
  42. Soria JC, Tan DSW, Chiari R, Wu YL, Paz-Ares L, Wolf J, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017;389(10072):917-29.
  43. Seute, T., Leffers, P., Wilmink, J. T., ten Velde, G. P., & Twijnstra, A. (2006). Response of asymptomatic brain metastases from small-cell lung cancer to systemic first-line chemotherapy. Journal of clinical oncology, 24(13), 2079-2083.
  44. Tawbi, H., Chung, C., & Margolin, K. (2018). Nivolumab and ipilimumab in melanoma metastatic to the brain. The New England Journal of Medicine, 379(22).
  45. Turkaj A, Morelli AM, Vavala T, Novello S. Management of Leptomeningeal Metastases in Non-oncogene Addicted Non-small Cell Lung Cancer. Frontiers in oncology. 2018;8:278.
  46. Venur VA, Cohen JV, Brastianos PK. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Front Oncol. 2019 Mar 4;9:99. doi: 10.3389/fonc.2019.00099. eCollection 2019. Review. PMID: 30886831
  47. Xu Y, Zhong W, Chen M, Zhao J, Wang M. ALK-rearranged lung cancer with intradural extramedullary spinal cord metastases responding to ceritinib treatment: A case report. Thorac Cancer. 2018;9(8):1078-81.
  48. Yang, J. C., Kim, S. W., Kim, D. W., Lee, J. S., Cho, B. C., Ahn, J. S., ... & Brown, A. P. (2020). Osimertinib in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor Mutation–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer and Leptomeningeal Metastases: The BLOOM Study. Journal of Clinical Oncology, 38(6), 538-547.
  49. Yang J, Cho BC, Kim DW, Kim SW, Lee J, al. E. Osimertinib for patients (pts) with leptomeningeal metastases (LM) from EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated results from the BLOOM study. Journal of Clinical Oncology. 2017;35(15 suppl):2020.
  50. Yi HG, Kim HJ, Kim YJ, Han SW, Oh DY, Lee SH, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are effective for leptomeningeal metastasis from non-small cell lung cancer patients with sensitive EGFR mutation or other predictive factors of good response for EGFR TKI. Lung cancer. 2009;65(1):80-4.
  51. Zimmermann S, Dziadziuszko R, Peters S. Indications and limitations of chemotherapy and targeted agents in non-small cell lung cancer brain metastases. Cancer treatment reviews. 2014;40(6):716-22.
  52. Zhu, V. W., Lin, Y. T., Kim, D. W., Loong, H. H., Nagasaka, M., To, H., ... & Syn, N. L. (2020). An international real-world analysis of efficacy and safety of lorlatinib via early or expanded access programs in patients with TKI-refractory ALK+ or ROS1+ NSCLC. Journal of Thoracic Oncology.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy - otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Boogerd, 2004

Type of study:

RCT

 

Setting and country: Netherlands

 

Funding and conflicts of interest: Dutch Cancer

Society (CKVO 90.12). Authors declared they had no conflict of interest

 

Inclusion criteria:
Patient age <75 with LM of breast cancer

 

Exclusion criteria:

progressive

or untreated brain parenchymal metastasis.

 

N total at baseline:

Intervention: 17

Control: 18

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I: 49.6 ± 8.8

C: 57.9 ± 9.9

 

 

Groups comparable at baseline? Quite a difference in age at primary tumour

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Intraventricular MTX, appropriate systemic therapy

and, if necessary, RT to clinically relevant sites

 

 

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

appropriate systemic therapy and, if necessary, RT to

clinically relevant sites, but without intrathecal

chemotherapy.

Length of follow-up:

Until 250 weeks

 

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: 0

 

Control: 2

Reasons: One

patient (in good neurological condition) was lost to follow-

up after 36 weeks due to emigration, and one patient

was still alive and well at the end of follow-up,

184 weeks after randomisation.

 

Incomplete outcome data:

The study was closed prematurely.

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Median survival:

IT: 18.3 (SE 6.7) weeks

Non-IT: 30.3 (SE 10.9) weeks in the non-IT arm; difference

12.9 weeks in favour of the non-IT arm by the

bootstrap technique with 95% CI from 5.5 to 34.3 weeks.

 

Neurological functioning
Seven of the 17 IT patients (41%) showed neurological

improvement and 3 patients (18%) stabilisation (Table

4). Median time to neurological progression of

responding or stable patients was 43 weeks (interquartile

range 25–63 weeks) and of the entire group 23 weeks.

 

Progression free survival

. There was no difference in progression free survival between both treatment groups (23 versus 24 weeks for intrathecal chemotherapy and non-intrathecal chemotherapy respectively)

 

Toxicity

Overall, 8 of

the 17 IT patients (47%) suffered specific treatment-related

neurological complications versus one of the 18

non-IT patients (6%) (P = 0.0072).

 

Le Rhun. 2019

Type of study:

RCT phase III multicenter

 

Setting and country: France

 

Funding and conflicts of interest:
This investigator-initiated study was supported by Mundipharma. Oscar Lambret Center, Lille, France was the study sponsor. The funder had no role in the design of the study, data collection, monitoring, data analysis, interpretation, writing the report and decision to submit the paper for publication. Two authors reported grants

Inclusion criteria:

18 years of age or older, female, had histologically confirmed breast cancer and newly diagnosed LM based on the presence of malignant cells in the cerebrospinal fluid (CSF) or the combination of typical clinical symptoms and signs and magnetic resonance imaging (MRI) findings. Meningeal nodules had to be less than 5 mm in diameter if no focal radiotherapy was planned, but could be larger if focal radiotherapy was planned. Patients had to have an Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG-PS) score between 0 and 2, be candidates for systemic therapy, and have a life expectancy of at least 2 months.

 

Exclusion criteria:

prior craniospinal radiotherapy was not allowed. No prior intrathecal chemotherapy or prior systemic treatment with high-dose cytarabine or methotrexate was allowed. Patients with ventriculoperitoneal shunts were excluded

 

N total at baseline:

Intervention: 37

Control: 37

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I: 50.9 (30.1-75)

C: 47.5 (29.7-84.1)

 

Groups comparable at baseline?

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Patients assigned to the experimental group received in addition intrathecal

liposomal cytarabine 50 mg every 14 days for two months (five injections) followed by monthly injections of 50 mg until progression, unacceptable toxicity or for up to one year. Oral steroids (5-6 mg equivalent dexamethasone) were recommended for five consecutive days from the day of liposomal cytarabine injection to prevent chemical meningitis.

 

+ All patients received systemic treatment selected by the treating physician prior to randomization according to molecular tumor characteristics, prior lines of treatments, and general status.

 

 

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

All patients received systemic treatment selected by the treating physician prior to randomization according to molecular tumor characteristics, prior lines of treatments, and general status.

Length of follow-up:

Not reported

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:0

Control: 0

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

 

Overall survival
7.3 months (95% CI 3.9 to 9.6 months) in the experimental group versus 4.0 months (95% CI 2.2 to 6.3) in the control group (HR 0.85;95% CI 0.53 to 1.36; P=0.51)

 

CNS Progression free survival
3.8 months (95% CI 2.3 to 6.8 months) in the experimental group versus 2.2 months (95% CI 1.3 to 3.1 months) in the control group with a significant hazard ratio of 0.61 (95% CI 0.38 to 0.98, p=0.04)

 

(Time to deterioration in) health related quality of life
Quality of life until progression did not differ between the two groups.

Toxicity/adverse events
Serious adverse events were reported in 83% of the experimental group (30 patients) and 54% (20 patients) in the control group. time to deterioration in health related quality of life was longer in patients treated with intraventricular chemotherapy with liposomal cytarabine.

Response
MRI responses were observed in three (8%) in the control and seven (19%) patients in the experimental groups. CSF cytology complete responses were observed in five (14%) versus ten (28%) patients.

 

 

Risk of bias assessment diagnostic accuracy studies (QUADAS II, 2011)

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Study reference

 

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Boogerd (2004)

centrally by

computer

Unlikely

Likely (for subjective outcomes)

Likely (for subjective outcomes)

Likely, not blinded

No gold standard for response assessment

Unlikely

Unclear

Unlikely

Le Rhun (2019)

Centrally, no stratification

Unlikely

Likely (for subjective outcomes)

Likely (for subjective outcomes)

Likely, not blinded

No gold standard for response assessment

Unlikely

Unlikely

Unlikely

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Table of excluded studies

Author and year

Reason for exclusion

Bokstein

Not a prospective study with a comparison group

Ferguson, 2019

OS not specifief per specific treatment

Lau, 2018

Not according to PICO

De Oca Delgado, 2018

Not according to PICO

How, 2017

Narrativ review

Kordbacheh, 2016

Case study and narrative review

Marini, 2014

Case study and narrative review

Mikudova, 2019

Case study

Pellerino, 2018

Narrative review

Griguolo, 2018

Prognostic markers

Ignatius, 2015

Case study

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 15-10-2020

Laatst geautoriseerd : 15-10-2020

Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven (zie het stroomdiagram bij de aanverwante producten). Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De Nederlandse Vereniging voor Neurologie wordt hierbij geadviseerd door de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Systemische therapie

NVN

2020

2025

5 jaar

LWNO; NVN

 

 

Onderhoudsplan

De richtlijn is oorspronkelijk ontwikkeld door de richtlijn Werkgroep Neuro-Oncologie en is op 21 november 2006 geautoriseerd. In 2010 is de richtlijn voor het laatste actueel bevonden. Een aantal modules is inmiddels verouderd en daarnaast bestond er de wens om enkele nieuwe modules aan de richtlijn toe te voegen. Voor de herziening en ontwikkeling van deze modules is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Er was budget beschikbaar voor het ontwikkelen dan wel herzien van drie richtlijnmodules. Uit de knelpuntenanalyse werden de volgende onderwerpen geprioriteerd: CTC assay techniek (nieuwe module); systemische therapie (module-update) en responsbepaling (nieuwe module). De overige modules zijn uit de richtlijn van 2010 integraal overgenomen behoudens beperkte redactionele aanpassingen. De werkgroep heeft kenbaar gemaakt dat een aantal van deze modules ook binnen korte termijn volledig herzien zouden moeten worden.

 

Onderstaande tabel geeft de geprioriteerde gewenste veranderingen voor toekomstige herziening(en) weer.

 

Geprioriteerde gewenste veranderingen richtlijn Leptomeningeale metastasen van solide tumoren

Prioritering

Module

Gewenste verandering

1

Diagnostiek: Beeldvormende diagnostiek

 

Invoegen literatuuranalyse over de mogelijk toegevoegde diagnostische waarde van MRI spinaal naast MRI hersenen. Invoegen literatuuranalyse over de diagnostische nauwkeurigheid van FLAIR met gadolineum ten opzichte van MRI T1 met gadolineum.

2

Indicatie behandeling

Update literatuuranalyse welke patiënten (moleculaire subtype van de primaire tumor, mutatie, status van de patiënt) in aanmerking komen voor verdere systemische behandeling.

3

Behandeling: leptomeningeale metastasen van extracraniële solide tumoren > Chirurgie

Invoegen literatuuranalyse voor de afweging wel/ geen drainplaatsing bij hydrocephalus. Er zou minder aandacht moeten zijn voor het intraventriculair reservoir (Ommaya reservoir) aangezien intrathecale behandeling nauwelijks nog gegeven wordt in Nederland.

4

Behandeling: leptomeningeale metastasen van primaire tumoren van het czs

Literatuuranalyse gliomenstudies met leptomeningeale metastasen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

Stichting Melanoom was de betrokken patiëntenvereniging.

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname en de werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. De patiënten zijn vertegenwoordigd via Stichting Melanoom.

 

Werkgroep herziening drie richtlijnmodules (2020)

  • Dr. D. (Dieta) Brandsma (voorzitter), neuroloog, Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis
  • Dr. J. (Jan) Buter, internist-oncoloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc, NIV/NVMO
  • Dr. J.W. (Jan Willem) Dankbaar, radioloog, UMC Utrecht, NVvR
  • Dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, longarts, Maastricht UMC+
  • Dr. D. (David) van Nieuwenhuizen, neuroloog, Amphia, NVN
  • Dr. J.J.C. (Joost) Verhoeff, radiotherapeut-oncoloog, UMC Utrecht, NVRO

 

Klankbordgroep

  • Ir. K.J.A. (Koen) van Elst, patientvertegenwoordiger, voorzitter van Stichting Melanoom

 

Met ondersteuning van

  • Dr. J. (Josefien) Buddeke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. M. (Margriet) Moret-Hartman, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

 

Werkgroep richtlijn 2006

  • Dr. W. Boogerd, neuroloog, Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis, Slotervaartziekenhuis (voorzitter)
  • Dr. E.P.J. Arnoldus, neuroloog, Tweesteden Ziekenhuis (tot 23-11-04)
  • Drs. M. Bannink, psychiater, Erasmus MC-Daniel den Hoed
  • Drs. W.F.J. du Bois, radiotherapeut, Isala klinieken locatie Sophia
  • Dr. C.J. van Groeningen, medisch oncoloog, VU Medisch Centrum
  • Drs. H.L.J. Tanghe, radioloog, Erasmus MC
  • Dr. J.L.J.M. Teepen, patholoog, St. Elisabeth Ziekenhuis
  • Dr. A. Twijnstra, neuroloog, Academisch Ziekenhuis Maastricht
  • Drs. J.H.C. Voormolen, neurochirurg, Leids Universitair Medisch Centrum
  • Drs. C.J.G.M. Rosenbrand, arts, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO
  • B.E.M. Fröhleke, programmacoördinator, Integraal Kankercentrum Midden-Nederland (IKMN), Utrecht
  • Drs. V.K.Y. Ho, beleidsmedewerker Richtlijnen & Organisatie oncologische zorg, Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC)
  • M.L. van de Kar, ambtelijk secretaris, LWNO

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden van de herziening uit 2020 en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Brandsma

Neuroloog

Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek

Geen

Onderzoek naar immunoflow cytometrie technieken van epitheliale tumorcellen en melanoomcellen in liquor (gesponsord door NKI-AvL)

Presentatie Astra Zeneca over osimertinib bij leptomeningeale metastasen (betaald aan instituut)

Geen

Buter

Internist-oncoloog

Amsterdam UMC

Lid Medisch Ethische Toetsing commissie Amsterdam UMC, locatie Vumc

Lid commissie ter Beoordeling van Oncologische middelen BOM

Deelname aan verschillende studies met oncologische middelen voor voornamelijk hoofd-halstumoren en hersentumoren.

Geen van deze middelen is direct betrokken bij deze richtlijn

Geen

Dankbaar

Radioloog

UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen

Hendriks

Longarts

Maastricht UMC+

PI van drie onderzoeken

naar hersenmetastasen (funding Roche, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca). Deze includeren geen patiënten met leptomeningeale metastasen.

 

co-PI: studie die effect van

PCI bij stadium III NSCLC

bestudeert (AstraZeneca,

studie in opstart)

Adviesraad BMS

(nivolumab), Boehringer

Ingelheim (afatinib),

vergoeding gaat naar

instituut. Tijdens

richtlijnontwikkeling zijn

deze bijeenkomsten

niet bijgewoond.

 

Adviesraad Eli Lilly

(ramucirumab, selpercatinib), Roche

(atezolizumab, tiragolumab), Pfizer (talazoparib), MSD (pembrolizumab), Takeda (brigatinib), geen

betrekking op

leptomeningeale metastasen. Vergoedingen gaan naar instituut.

 

Spreker: MSD, Roche. Vergoeding naar instituut, onderwerpen ongerelateerd aan leptomeningeale metastasen.

Quadia: vergoeding

webinars (niet specifiek

gerelateerd aan

leptomeningeale metastasen)

Mentorship programma

Bijeenkomst met key opinion leaders aangaande osimertinib als 1e lijnsbehandeling bij EGFR gemuteerd NSCLC – presentatie over effect osimertinib op leptomeningeale metastasen

(funding AstraZeneca)

Geen, tijdens

richtlijnontwikkeling zijn

deze bijeenkomsten

niet bijgewoond.

 

 

Van Nieuwenhuizen

Neuroloog

Amphia

Geen

Geen

Geen

Verhoeff

 

Radiotherapeut

UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen

Van Elst
(klankbordgroep)

Patiëntvertegenwoordiger

Voorzitter Stichting

Melanoom (onbetaald)

Vrijwilliger actief in de rol

van voorzitter bij

kankerpatienorganisatie

(KPO) Stichting Melanoom.

Consultant bij ASML N.V.

Zowel deze organisatie

zelf, als de branch waarin

deze organisatie actief is,

heeft als zodanig geen

enkele connectie met de

belangen en de praktijk

van de omgeving waarin

het te leveren advies op

van toepassing is.

In februari 2018 als 'Patiënt

Advocate'

(belangenbehartiger voor

patiënten) een Patiënt

Advisory Board van de firma

Amgen in Zurich

bijgewoond (betaald).

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens alle stappen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met het patiëntperspectief. De voorzitter van Stichting Melanoom had zitting in de klankbordgroep. Tevens is de conceptrichtlijn voor commentaar aan Stichting Melanoom en Patientenfederatie Nederland voorgelegd.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de aanverwante producten bij elke module.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse gedeeltelijke herziening 2020

In de vergadering van de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie waarin verschillende medisch specialisten, verpleegkundigen en onderzoekers die betrokken zijn bij patiënten met tumoren van het zenuwstelsel zijn verenigd is vastgesteld wat de meest urgente kennishiaten zijn in de diagnostiek en zorg voor patiënten met leptomeningeale metastasen.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de vorige versie van de richtlijn en de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal, belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de uitgangsvragen waarvoor een systematische literatuuranalyse was gepland, werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en PROBAST - voor prognostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Alle aanbevelingen zijn met de werkgroep vastgesteld.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.