Leptomeningeale metastasen van solide tumoren - LM van primaire tumoren van het czs

Laatst beoordeeld: 15-10-2020

Uitgangsvraag

Wat dient de behandeling te zijn van LM van primaire tumoren van het CZS?

Aanbeveling

Het verdient aanbeveling bij de behandeling van leptomeningeale metastasen van medulloblastomen, ependymomen en kiemceltumoren een advies te vragen bij een referentiecentrum. Zie onderstaande links naar LWNO protocollen over medulloblastomen en ependymomen.

 

De behandelintentie van synchrone leptomeningeale metastasen bij deze tumoren is curatief. Zie voor meer informatie www.sno.com.


Bij een primitief neuro-ectodermale tumor (PNET)/medulloblastoom met synchrone leptomeningeale metastasen wordt een combinatie van chemotherapie met radiotherapie toegepast. Verschillende schema’s met vincristine, CCNU, etoposide, methotrexaat, cis/carboplatine en cyclofosfamide worden gebruikt. Ter hoogte van de craniospinale as wordt een bestralingsdosis van 35 Gy in 20-22 fracties gegeven met een boost ter plaatse van de fossa posterior (en van eventuele macroscopische tumorlokalisatie elders) van 15-20 Gy in 8-12 fracties.


Van de kiemceltumoren zijn de germinomen zeer gevoelig voor chemotherapie en radiotherapie; de curatiekans van leptomeningeale metastasen is waarschijnlijk hoog.

 

Links naar LWNO protocollen over medulloblastomen en ependymomen:

https://lwno.nl/media/1075/treatment-protocol-ependymoma_20191010_definitief.pdf

https://lwno.nl/media/1061/treatment-protocol-medulloblastoma-_-20190507.pdf

Overwegingen

Uit de literatuur is niet op te maken of en hoe LM van de overige primaire CZS tumoren behandeld dient te worden. Dit betekent dat voor individuele gevallen een inschatting gemaakt zal moeten worden van de levensverwachting en levenskwaliteit op grond van de therapiegevoeligheid van de primaire tumor, de eerdere behandelingen, en de toestand van de patiënt. De belasting van de behandeling wordt dan afgewogen tegen het verwachte resultaat.

Inleiding

Medisch-technische aspecten van de behandeling van leptomeningeale metastasen van primaire tumoren van het centraal zenuwstelsel worden besproken in een aparte submodule.

 

Voor literatuuroverzicht incidentie en behandeling van LM van primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel, zie de bijlage.

Leptomeningeale metastasering van primaire tumoren van het centraal zenuwstelsel wordt gezien bij de eerste presentatie van de tumor en als recidief, met een wisselend interval na de primaire behandeling. Wanneer de tumor zich presenteert met LM zal deze in de behandeling van het primaire tumorproces zelf worden betrokken. Niet zelden ontstaat de LM tegelijk met een lokaal recidief. Literatuur over LM als tumorrecidief is veelal casuïstisch, zodat de therapiekeuze in het algemeen gebaseerd is op ervaringen verkregen bij de primaire behandeling. In de bijlage wordt een aantal primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel genoemd met het percentage LM en de behandeling daarvan.
Het klinisch beloop, de behandeling en de prognose van LM van primitieve neuroectodermale tumoren (PNETs, grotendeels bestaande uit medulloblastomen) en kiemceltumoren zijn sterk verschillend van de overige solide tumoren. In veel gevallen is er nog sprake van een reële kans op langdurige overleving en is de intentie van de behandeling curatief. Aangezien de meeste ervaring is verkregen bij de primaire behandeling van kinderen, worden voor volwassenen in het algemeen dezelfde richtlijnen gehanteerd als voor kinderen, ouder dan 4 jaar. Voor het medulloblastoom en ependymoom is de 5-jaars overleving bij volwassenen hetzelfde (1) (2) (3) of iets slechter dan bij kinderen (4).

Conclusies

PNET/Medulloblastoom
De 5-jaars ziektevrije overleving van patiënten met synchrone microscopische leptomeningeale metastasering van het medulloblastoom is ongeveer 60%.
De 5-jaars ziektevrije overleving van patiënten met synchrone macroscopische leptomeningeale metastasering van het medulloblastoom is 30-40%.
Niveau 3: C Kortmann, 2000; Zeltzer, 1999

Bij leptomeningeale metastasering van PNETs is de prognose van volwassenen gelijk aan die van kinderen (ouder dan 3 jaar). 
Bij synchrone microscopische en macroscopische leptomeningeale metastasering is de standaard behandeling radiotherapie en systemische chemotherapie.
Niveau 3: A2 Taylor, 2003 
Niveau 3: C Abacioglu, 2002; Brandes, 2003; Kortmann, 2000; Zeltzer, 1999

Metachrone leptomeningeale metastasering van een PNET kan worden behandeld met intrathecale chemotherapie met 50 mg depot Ara-C 1x/2 wk, via lumbaal punctie toe te dienen.
Niveau 3: B Glantz, 1999


Ependymoom
Een synchrone presentatie van leptomeningeale metastasering komt zelden voor (± 5%) zodat standaard craniospinale as bestraling als onderdeel van de primaire behandeling is verlaten.
Recidief leptomeningeale metastasering bij het ependymoom komt zelden voor.
Niveau 3: C Taylor, 2004; Paulino, 2002


Bij een lokaal recidief, met en zonder leptomeningeale metastasering, heeft orale etoposide een kans van 70% op tenminste stabilisering, in dat geval met een mediane overleving van 17,5 maanden.
Niveau 3: C Chamberlain, 2002

Intracraniële kiemceltumor
Bij kiemceltumoren komt synchrone leptomeningeale metastasering voor bij 15 tot 36% van de patiënten.
Niveau 3: C Bamberg, 1999; Maity, 2004; Buckner, 1999

De 5-jaars overleving van primair behandelde patiënten met leptomeningeale metastasering van germinomen en non-germinomen is 70-100%, resp. 40-65%.
Niveau 3: C Maity, 2004; Bamberg, 1999; Buckner, 1999; Cho, 1998; Calaminus, 2004; Dearnaley, 1990; Matsutani, 2001

Tumor uitgaande van glandula pinealis
Pineoblastomen kenmerken zich door een hoog lokaal recidief percentage, vaak gepaard gaande met leptomeningeale metastasering en systemische metastasering. Een intensieve chemo-radiotherapie kan resulteren in een langdurige overleving.
Niveau 3: C Kondiziolka, 2002; Cho, 1998; Gururangan, 2003

Samenvatting literatuur

Voor literatuuroverzicht incidentie en behandeling van LM van primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel, zie de bijlage.
 
PNET/Medulloblastoom
Zie hiervoor de behandelafspraak Medulloblastoom van de Werkgroep Zeldzame Tumoren van de LWNO.

Ependymoom
Zie hiervoor ook de behandelafspraak Ependymoom van de Werkgroep Zeldzame Tumoren van de LWNO.

Intracraniële kiemceltumor
LM komt regelmatig voor bij intracraniële kiemceltumoren.
Bij germinomen is de incidentie van primaire spinale metastases 15 tot 36%) (23) (24). Uit de literatuur is de invloed van LM op de overleving niet vast te stellen, maar gezien de uitstekende behandelresultaten van primaire tumorprocessen waarschijnlijk niet groot.
Met radiotherapie alleen is de ziektevrije overleving 70 tot 100% met een mediane follow-up van 5 jaar (22) (23). De dosis van de CSI is 30 tot 36 Gy (range18 tot 40 Gy, fractiedosis van 1,5-1,8 Gy); de primaire lokalisatie wordt aanvullend bestraald tot een dosis van ± 45-50,4 Gy (range 44-55,8 Gy) (22) (23).


Dezelfde gunstige resultaten worden gezien na combinatie chemotherapie (etoposide/cisplatine) en een lagere dosis radiotherapie (whole ventriculair irradiation of CSI, 24 Gy) (25).


De overleving van intracraniële non-germinomen is aanzienlijk lager, 40 tot 65% (26) (27) (28) (29). Hoge dosis chemotherapie is essentieel in de behandeling. Sterke HCG verhoging is prognostisch ongunstig. Er zijn in de literatuur geen gegevens over specifieke behandeling van LM van non-germinomen.

Tumor uitgaande van glandula pinealis
De grootse serie over tumoren uitgaande van de glandula pinealis, is gepubliceerd door Schild et al. (30) en betreft 30 patiënten met 9 pineocytoma’s, 2 gemengde en 4 matig gedifferentieerde tumoren, en 15 pineoblastomen. Deze laatste worden ook wel als PNETs geclassificeerd. De 5-jaars overleving is 86% voor de pineocytomen en 49% voor de overige groepen tezamen. Met uitzondering van pineocytomen treedt LM vaak op bij een niet gecontroleerde primaire tumor. De combinatie chemotherapie en CSI verhoogt de overleving significant ten opzichte van CSI alleen.


Met name de pineoblastomen kenmerken zich door een hoog lokaal recidief percentage, vaak samengaande met LM en systemische metastasen (26) (31).


Gururangan et al. (32) vermelden een zeer goed resultaat na hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie, gecombineerd met CSI: bij 12 patiënten (6 kinderen en 6 volwassenen) waren er 9 na 5 jaar nog ziektevrij. Een alternatief is depot Ara-C intrathecaal (9).

Glioblastoma multiforme
Bij het glioblastoma multiforme treden leptomeningeale metastasen meestal op in het eindstadium van de ziekte, vaak in samenhang met een lokaal recidief. Mogelijk is er een relatie met meerdere craniotomieën. Bij jongere patiënten kan het juist vroeg in het ziektebeloop optreden (33). Het beleid wordt bepaald door de beperkte mogelijkheden om het lokale recidief te behandelen. Wanneer er toch nog vooruitzichten zijn kan chemotherapie worden toegepast. Dit kan intrathecaal zoals door Glantz et al (9) gedaan werd of gecombineerd met systemische chemotherapie en spinale as radiotherapie, zoals gepropageerd door een Japanse groep (34). Zij behandelden deze patiënten met radiotherapie (spinale as), systemisch cisplatine en etoposide of systemisch ifosfamide, cisplatine en etoposide en intrathecaal methotrexaat, waarbij één van de 5 patiënten lang overleefde (20 maanden) en de anderen een overleving hadden van 4 tot 8 maanden na vaststellen van de LM. IT thiotepa (1x/wk gedurende 6 tot 12 weken) is met enig succes toegepast bij patiënten met LM van een anaplastisch astrocytoom en van een glioblastoom (35).

Esthesioneuroblastoom
Het esthesioneuroblastoom is een zeldzame tumor uitgaande van het reukepitheel (olfactorius neuroblastoom). Het kan ook na ogenschijnlijk totale extirpatie lokaal recidiveren en metastaseren, waarbij zowel extracraniële en parenchym-metastasen als LM worden beschreven. Chamberlain (21) heeft acceptabele palliatie bereikt met een combinatie van radiotherapie, IT MTX en systemische chemotherapie (carboplatine, lomustine en vincristine).

Referenties

  1. Evans AE, Jenkin RD, Sposto R, Ortega JA, Wilson CB, Wara W, et al. The treatment of medulloblastoma. Results of a prospective randomized trial of radiation therapy with and without CCNU, vincristine, and prednisone. J Neurosurg 1990;72:572-82.
  2. Taylor RE, Bailey CC, Robinson K, Weston CL, Ellison D, Ironside J, et al. Results of a randomized study of preradiation chemotherapy versus radiotherapy alone for nonmetastatic medulloblastoma. The International Society of Paediatric Oncology/United Kingdom Children's Cancer Study Group PNET-3 Study. J Clin Oncol 2003;21:1581-91.
  3. Zeltzer PM, Boyett JM, Finlay JL, Albright AL, Rorke LB, Milstein JM, et al. Metastasis stage, adjuvant treatment, and residual tumor are prognostic factors for medulloblastoma in children. Conclusions from the Children's Cancer Group 921 randomized phase III study. J Clin Oncol 1999;17:832-45.
  4. Tait DM, Thornton-Jones H, Bloom HJ, Lemerle J, Morris-Jones P. Adjuvant chemotherapy for medulloblastoma. The first multi-centre control trial of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP I).Eur J Cancer 1990;26:464-9.
  5. Bailey CC, Gnekow A, Wellek S, Jones M, Round C, Brown J, et al. Prospective randomised trial of chemotherapy given before radiotherapy in childhood medulloblastoma. International Society of Paediatric Oncology (SIOP) and the (German) Society of Paediatric Oncology (GPO): SIOP II. Med Pediatr Oncol 1995;25:166-78.
  6. Kortmann RD, Kuhl J, Timmermann B, Mittler U, Urban C, Budach V, et al. Postoperative neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy as compared to immediate radiotherapy followed by maintenance chemotherapy in the treatment of medulloblastoma in childhood. Results of the German prospective randomized trial HIT '91. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46:269-79.
  7. Paulino AC, Cha DT, Barker JL Jr, Lo S, Manera RB. Patterns of failure in relation to radiotherapy fields in supratentorial primitive neuroectodermal tumor.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58:1171-6.
  8. Chang CH, Housepian EM, Herbert C Jr. An operative staging system and a megavoltage radiotherapeutic technic for cerebellar medulloblastomas. Radiology 1969;93:1351-9.
  9. Glantz MJ, Jaeckle KA, Chamberlain MC, Phuphanich S, Recht L, Swinnen LJ et al. A randomized controlled trial comparing intrathecal sustained-release cytarabine (DepoCyt) to intrathecal methotrexate in patients with neoplastic meningitis from solid tumors. Clin Cancer Res 1999;5:3394-402.
  10. Kim S, Chatelut E, Kim JC, Howell SB, Cates C, Kormanik PA et al. Extended CSF cytarabine exposure following intrathecal administration of DTC 101. J Clin Oncol 1993;11:2186-93.
  11. Chamberlain MC, Khatibi S, Kim JC, Howell SB, Chatelut E, Kim S. Treatment of leptomeningeal metastasis with intraventricular administration of depot cytarabine (DTC 101). A phase I study. Arch Neurol 1993;50:261-4.
  12. Schild SE, Nisi K, Scheithauer BW, Wong WW, Lyons MK, Schomberg PJ, Shaw EG. The results of radiotherapy for ependymomas. The Mayo Clinic experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:953-8.
  13. Vanuytsel LJ, Bessell EM, Ashley SE, Bloom HJ, Brada M. Intracranial ependymoma. Long-term results of a policy of surgery and radiotherapy.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;23:313-9.
  14. McLaughlin MP, Marcus RB Jr, Buatti JM, McCollough WM, Mickle JP, Kedar A, et al. Ependymoma. Results, prognostic factors and treatment recommendations. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40:845-50.
  15. Taylor RE. Review of radiotherapy dose and volume for intracranial ependymoma. Pediatr Blood Cancer 2004;42:457-60.
  16. Paulino AC. Radiotherapeutic management of intracranial ependymoma.Pediatr Hematol Oncol 2002;19:295-308.
  17. Pollack IF, Gerszten PC, Martinez AJ, Lo KH, Shultz B, Albright AL, et al. Intracranial ependymomas of childhood. Long-term outcome and prognostic factors. Neurosurgery 1995;37:655-66.
  18. Oya N, Shibamoto Y, Nagata Y, Negoro Y, Hiraoka M. Postoperative radiotherapy for intracranial ependymoma. Analysis of prognostic factors and patterns of failure.J Neurooncol 2002;56:87-94.
  19. Grill J, Le Deley MC, Gambarelli D, Raquin MA, Couanet D, Pierre-Kahn A, et al. Postoperative chemotherapy without irradiation for ependymoma in children under 5 years of age. A multicenter trial of the French Society of Pediatric Oncology.J Clin Oncol 2001;19:1288-96.
  20. Paulino AC. The local field in infratentorial ependymoma. Does the entire posterior fossa need to be treated? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49:757-61.
  21. Chamberlain MC. Treatment of intracranial metastatic esthesioneuroblastoma.Cancer 2002;95:243-8.
  22. Bamberg M, Kortmann RD, Calaminus G, Becker G, Meisner C, Harms D, Gobel U. Radiation therapy for intracranial germinoma. Results of the German cooperative prospective trials MAKEI 83/86/89. JClin Oncol 1999;17:2585-92 .
  23. Maity A, Shu HK, Janss A, Belasco JB, Rorke L, Phillips PC, et al. Craniospinal radiation in the treatment of biopsy-proven intracranial germinomas. Twenty-five years' experience in a single center. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58:1165-70 .
  24. Buckner JC, Peethambaram PP, Smithson WA, Groover RV, Schomberg PJ, Kimmel DW et al. Phase II trial of primary chemotherapy followed by reduced-dose radiation for CNS germ cell tumors. J Clin Oncol 1999;17:933-40.
  25. Aoyama H, Shirato H, Ikeda J, Fujieda K, Miyasaka K, Sawamura Y. Induction chemotherapy followed by low-dose involved-field radiotherapy for intracranial germ cell tumors.J Clin Oncol 2002;20:857-65.
  26. Cho BK, Wang KC, Nam DH, Kim DG, Jung HW, Kim HJ, et al. Pineal tumors. Experience with 48 cases over 10 years. Childs Nerv Syst 1998;14:53-8.
  27. Calaminus G, Bamberg M, Jurgens H, Kortmann RD, Sorensen N, Wiestler OD, Gobel U. Impact of surgery, chemotherapy and irradiation on long term outcome of intracranial malignant non-germinomatous germ cell tumors. Results of the German Cooperative Trial MAKEI 89. Klin Padiatr 2004;216:141-9.
  28. Dearnaley DP, A'Hern RP, Whittaker S, Bloom HJ. Pineal and CNS germ cell tumors. Royal Marsden Hospital experience 1962-1987. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;18:773-81.
  29. Matsutani M; Japanese Pediatric Brain Tumor Study Group. Combined chemotherapy and radiation therapy for CNS germ cell tumors--the Japanese experience.J Neurooncol 2001;54:311-6.
  30. Schild SE, Scheithauer BW, Schomberg PJ, Hook CC, Kelly PJ, Frick L, et al. Pineal parenchymal tumors. Clinical, pathologic, and therapeutic aspects. Cancer 1993;72:870-80.
  31. Kondziolka D, Hadjipanayis CG, Flickinger JC, Lunsford LD. The role of radiosurgery for the treatment of pineal parenchymal tumors. Neurosurgery 2002;51:880-9.
  32. Gururangan S, McLaughlin C, Quinn J, Rich J, Reardon D, Halperin EC, et al. High-dose chemotherapy with autologous stem-cell rescue in children and adults with newly diagnosed pineoblastomas.J Clin Oncol 2003;21:2187-91.
  33. Arita N, Taneda M, Hayakawa T. Leptomeningeal dissemination of malignant gliomas. Incidence, diagnosis and outcome. Acta Neurochir 1994;126:84-92 .
  34. Saito R, Kumabe T, Jokura H, Shirane R, Yoshimoto T. Symptomatic spinal dissemination of malignant astrocytoma. J Neurooncol 2003;61:227-35 .
  35. Witham TF, Fukui MB, Meltzer CC, Burns R, Kondziolka D, Bozik ME. Survival of patients with high grade glioma treated with intrathecal thiotriethylenephosphoramide for ependymal or leptomeningeal gliomatosis. Cancer 1999;86:1347-53.
  36. Abacioglu U, Uzel O, Sengoz M, Turkan S, Ober A. Medulloblastoma in adults. Treatment results and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:855-60.
  37. Brandes AA, Ermani M, Amista P, Basso U, Vastola F, Gardiman M, et al. The treatment of adults with medulloblastoma. A prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57:755-61.
  38. Guyotat J, Signorelli F, Desme S, Frappaz D, Madarassy G, Montange MF, et al. Intracranial ependymomas in adult patients. Analyses of prognostic factors. J Neurooncol 2002;60:255-68.
  39. Greenberg HS, Chamberlain MC, Glantz MJ, Wang S. Adult medulloblastoma. Multiagent chemotherapy. Neuro-oncol 2001;3:29-34.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 15-10-2020

Laatst geautoriseerd : 04-05-2010

Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven (zie het stroomdiagram bij de aanverwante producten). Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De Nederlandse Vereniging voor Neurologie wordt hierbij geadviseerd door de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Onderhoudsplan

De richtlijn is oorspronkelijk ontwikkeld door de richtlijn Werkgroep Neuro-Oncologie en is op 21 november 2006 geautoriseerd. In 2010 is de richtlijn voor het laatste actueel bevonden. Een aantal modules is inmiddels verouderd en daarnaast bestond er de wens om enkele nieuwe modules aan de richtlijn toe te voegen. Voor de herziening en ontwikkeling van deze modules is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Er was budget beschikbaar voor het ontwikkelen dan wel herzien van drie richtlijnmodules. Uit de knelpuntenanalyse werden de volgende onderwerpen geprioriteerd: CTC assay techniek (nieuwe module); systemische therapie (module-update) en responsbepaling (nieuwe module). De overige modules zijn uit de richtlijn van 2010 integraal overgenomen behoudens beperkte redactionele aanpassingen. De werkgroep heeft kenbaar gemaakt dat een aantal van deze modules ook binnen korte termijn volledig herzien zouden moeten worden.

 

Onderstaande tabel geeft de geprioriteerde gewenste veranderingen voor toekomstige herziening(en) weer.

 

Geprioriteerde gewenste veranderingen richtlijn Leptomeningeale metastasen van solide tumoren

Prioritering

Module

Gewenste verandering

1

Diagnostiek: Beeldvormende diagnostiek

 

Invoegen literatuuranalyse over de mogelijk toegevoegde diagnostische waarde van MRI spinaal naast MRI hersenen. Invoegen literatuuranalyse over de diagnostische nauwkeurigheid van FLAIR met gadolineum ten opzichte van MRI T1 met gadolineum.

2

Indicatie behandeling

Update literatuuranalyse welke patiënten (moleculaire subtype van de primaire tumor, mutatie, status van de patiënt) in aanmerking komen voor verdere systemische behandeling.

3

Behandeling: leptomeningeale metastasen van extracraniële solide tumoren > Chirurgie

Invoegen literatuuranalyse voor de afweging wel/ geen drainplaatsing bij hydrocephalus. Er zou minder aandacht moeten zijn voor het intraventriculair reservoir (Ommaya reservoir) aangezien intrathecale behandeling nauwelijks nog gegeven wordt in Nederland.

4

Behandeling: leptomeningeale metastasen van primaire tumoren van het czs

Literatuuranalyse gliomenstudies met leptomeningeale metastasen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname en de werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. De patiënten zijn vertegenwoordigd via Stichting Melanoom.

 

Werkgroep herziening drie richtlijnmodules (2020)

  • Dr. D. (Dieta) Brandsma (voorzitter), neuroloog, Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis
  • Dr. J. (Jan) Buter, internist-oncoloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc, NIV/NVMO
  • Dr. J.W. (Jan Willem) Dankbaar, radioloog, UMC Utrecht, NVvR
  • Dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, longarts, Maastricht UMC+
  • Dr. D. (David) van Nieuwenhuizen, neuroloog, Amphia, NVN
  • Dr. J.J.C. (Joost) Verhoeff, radiotherapeut-oncoloog, UMC Utrecht, NVRO

 

Klankbordgroep

  • Ir. K.J.A. (Koen) van Elst, patientvertegenwoordiger, voorzitter van Stichting Melanoom

 

Met ondersteuning van

  • Dr. J. (Josefien) Buddeke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. M. (Margriet) Moret-Hartman, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

 

Werkgroep richtlijn 2006

  • Dr. W. Boogerd, neuroloog, Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis, Slotervaartziekenhuis (voorzitter)
  • Dr. E.P.J. Arnoldus, neuroloog, Tweesteden Ziekenhuis (tot 23-11-04)
  • Drs. M. Bannink, psychiater, Erasmus MC-Daniel den Hoed
  • Drs. W.F.J. du Bois, radiotherapeut, Isala klinieken locatie Sophia
  • Dr. C.J. van Groeningen, medisch oncoloog, VU Medisch Centrum
  • Drs. H.L.J. Tanghe, radioloog, Erasmus MC
  • Dr. J.L.J.M. Teepen, patholoog, St. Elisabeth Ziekenhuis
  • Dr. A. Twijnstra, neuroloog, Academisch Ziekenhuis Maastricht
  • Drs. J.H.C. Voormolen, neurochirurg, Leids Universitair Medisch Centrum
  • Drs. C.J.G.M. Rosenbrand, arts, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO
  • B.E.M. Fröhleke, programmacoördinator, Integraal Kankercentrum Midden-Nederland (IKMN), Utrecht
  • Drs. V.K.Y. Ho, beleidsmedewerker Richtlijnen & Organisatie oncologische zorg, Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC)
  • M.L. van de Kar, ambtelijk secretaris, LWNO

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden van de herziening uit 2020 en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Brandsma

Neuroloog

Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek

Geen

Onderzoek naar immunoflow cytometrie technieken van epitheliale tumorcellen en melanoomcellen in liquor (gesponsord door NKI-AvL)

Presentatie Astra Zeneca over osimertinib bij leptomeningeale metastasen (betaald aan instituut)

Geen

Buter

Internist-oncoloog

Amsterdam UMC

Lid Medisch Ethische Toetsing commissie Amsterdam UMC, locatie Vumc

Lid commissie ter Beoordeling van Oncologische middelen BOM

Deelname aan verschillende studies met oncologische middelen voor voornamelijk hoofd-halstumoren en hersentumoren.

Geen van deze middelen is direct betrokken bij deze richtlijn

Geen

Dankbaar

Radioloog

UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen

Hendriks

Longarts

Maastricht UMC+

PI van drie onderzoeken

naar hersenmetastasen (funding Roche, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca). Deze includeren geen patiënten met leptomeningeale metastasen.

 

co-PI: studie die effect van

PCI bij stadium III NSCLC

bestudeert (AstraZeneca,

studie in opstart)

Adviesraad BMS

(nivolumab), Boehringer

Ingelheim (afatinib),

vergoeding gaat naar

instituut. Tijdens

richtlijnontwikkeling zijn

deze bijeenkomsten

niet bijgewoond.

 

Adviesraad Eli Lilly

(ramucirumab, selpercatinib), Roche

(atezolizumab, tiragolumab), Pfizer (talazoparib), MSD (pembrolizumab), Takeda (brigatinib), geen

betrekking op

leptomeningeale metastasen. Vergoedingen gaan naar instituut.

 

Spreker: MSD, Roche. Vergoeding naar instituut, onderwerpen ongerelateerd aan leptomeningeale metastasen.

Quadia: vergoeding

webinars (niet specifiek

gerelateerd aan

leptomeningeale metastasen)

Mentorship programma

Bijeenkomst met key opinion leaders aangaande osimertinib als 1e lijnsbehandeling bij EGFR gemuteerd NSCLC – presentatie over effect osimertinib op leptomeningeale metastasen

(funding AstraZeneca)

Geen, tijdens

richtlijnontwikkeling zijn

deze bijeenkomsten

niet bijgewoond.

 

 

Van Nieuwenhuizen

Neuroloog

Amphia

Geen

Geen

Geen

Verhoeff

 

Radiotherapeut

UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen

Van Elst
(klankbordgroep)

Patiëntvertegenwoordiger

Voorzitter Stichting

Melanoom (onbetaald)

Vrijwilliger actief in de rol

van voorzitter bij

kankerpatienorganisatie

(KPO) Stichting Melanoom.

Consultant bij ASML N.V.

Zowel deze organisatie

zelf, als de branch waarin

deze organisatie actief is,

heeft als zodanig geen

enkele connectie met de

belangen en de praktijk

van de omgeving waarin

het te leveren advies op

van toepassing is.

In februari 2018 als 'Patiënt

Advocate'

(belangenbehartiger voor

patiënten) een Patiënt

Advisory Board van de firma

Amgen in Zurich

bijgewoond (betaald).

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens alle stappen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met het patiëntperspectief. De voorzitter van Stichting Melanoom had zitting in de klankbordgroep. Tevens is de conceptrichtlijn voor commentaar aan Stichting Melanoom en Patientenfederatie Nederland voorgelegd.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de aanverwante producten bij elke module.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse gedeeltelijke herziening 2020

In de vergadering van de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie waarin verschillende medisch specialisten, verpleegkundigen en onderzoekers die betrokken zijn bij patiënten met tumoren van het zenuwstelsel zijn verenigd is vastgesteld wat de meest urgente kennishiaten zijn in de diagnostiek en zorg voor patiënten met leptomeningeale metastasen.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de vorige versie van de richtlijn en de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal, belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de uitgangsvragen waarvoor een systematische literatuuranalyse was gepland, werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en PROBAST - voor prognostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Alle aanbevelingen zijn met de werkgroep vastgesteld.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.