Leptomeningeale metastasen van solide tumoren - Systemische therapie

Laatst beoordeeld: 04-05-2010

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit qua neurologische kliniek en overleving?
Wat is de toxiciteit van systemische therapie?
Wat is de toxiciteit van systemische therapie in combinatie met intrathecale chemotherapie en/of radiotherapie?

Aanbeveling

Bij patiënten met leptomeningeale metastasen van een gemetastaseerde solide tumor dient systemische medicamenteuze behandeling als eerste keuze te worden overwogen.
De keuze van de medicamenten wordt bepaald door de gevoeligheid van het betreffende tumortype.
Als leptomeningeale metastasen de enige manifestatie van tumoractiviteit zijn wordt potentieel effectieve systemische therapie aanbevolen als behandeling van keuze.
Bij leptomeningeale metastasen van een hormonaal gevoelig mammacarcinoom kan endocriene therapie effectief zijn.

Overwegingen

De verwachting is dat LM van andere solide tumoren, afhankelijk van hun gevoeligheid voor chemotherapie op een zelfde wijze reageren op systemische behandeling als LM van het mammacarcinoom.

Conclusies

Systemische behandeling van leptomeningeale metastasering bij patiënten met een mammacarcinoom is even effectief als systemische therapie in combinatie met intrathecale chemotherapie en mist de bijwerkingen en complicaties van intrathecale chemotherapie.
Niveau 2: B  Bokstein 1998 (5), Boogerd 2004 (4)

Leptomeningeale metastasering op basis van metastasen van hormoonreceptor positief mammacarcinoom kan gunstig reageren op een endocriene behandeling.
Niveau 3: C  Boogerd 2000 (8), Ozdogan 2003 (9)

Samenvatting literatuur

Het overwegen van een systemische therapie bij LM heeft een goede rationale. In het algemeen wordt LM vastgesteld als onderdeel van metastasering van een solide extracraniële tumor; er zijn dus meestal ook metastasen op andere lokalisaties in het lichaam. Indien LM wordt gediagnosticeerd in combinatie met progressieve algehele metastasering valt er veel te zeggen voor een initiële poging met systemische therapie. Dit geldt des te meer voor chemotherapie-gevoelige tumoren, zoals mammacarcinoom, kleincellig longcarcinoom en kiemceltumoren. (1)
Daarnaast kan worden verwacht dat systemische behandeling effectiever is voor LM op plaatsen waar sprake is van ‘bulky disease’. Systemische therapie bereikt deze, in het algemeen goed doorbloede laesies, beter dan IT therapie die in slechts enkele cellagen doordringt.
Er zijn aanwijzingen die er voor pleiten dat bij patiënten met LM van mammacarcinoom systemische behandeling even effectief is als systemische behandeling met intrathecale chemotherapie, al dan niet in de combinatie met bestraling. (2)  (3)  (4)  (5)
Aangetoond is dat met het geven van een hoge dosis methotrexaat (>1 gram/m2) intraveneus, vergelijkbare liquor-concentraties kunnen worden bereikt als met IT toediening. (6) Omdat de bloedhersenbarrière tenminste deels doorbroken is, is het echter waarschijnlijk dat de intrinsieke gevoeligheid van de tumor de belangrijkste factor is of er een respons zal optreden, en niet zozeer de bereikte liquor-concentratie. Een argument ter ondersteuning van deze hypothese is dat ook andere systemisch toegediende cytostatica in standaarddoseringen een respons van de LM kunnen bewerkstelligen. (4)  (7) Ook is het voordeel van systemische behandeling dat de risico’s en complicaties verbonden aan de IT toediening van chemotherapie worden vermeden.
Een aparte vermelding verdient de overweging patiënten met een mammacarcinoom en LM met positieve oestrogeen- en/of progesteronreceptoren te behandelen met hormonale therapie. Deze behandeling lijkt vooral belangrijk indien er sprake is van niet direct bedreigende symptomatologie, waarbij radiotherapie eventueel kan worden toegevoegd, gericht op symptomatische meningeale lokalisaties. Hoewel de ervaring met hormonale behandeling bij LM beperkt is, vermeldt de literatuur enkele positieve berichtgevingen. (8)  (9) Een belangrijk voordeel van hormonale behandeling is het niet-toxische karakter ervan.

Referenties

  1. 1 - Buckner JC, Peethambaram PP, Smithson WA, Groover RV, Schomberg PJ, Kimmel DW et al. Phase II trial of primary chemotherapy followed by reduced-dose radiation for CNS germ cell tumors. J Clin Oncol 1999;17:933-40.
  2. 2 - Kokkoris CP. Leptomeningeal carcinomatosis. How does cancer reach the pia-arachnoid? Cancer 1983;51:154-60 .
  3. 3 - Siegal T, Lossos A, Pfeffer MR. Leptomeningeal metastases. Analysis of 31 patients with sustained off-therapy response following combined-modality therapy. Neurology 1994;44:1463-9.
  4. 4 - Boogerd W, Bent MJ van den, Koehler PJ, Heimans JJ, Sande JJ van der, Aaronson NK, et al. The relevance of intraventricular chemotherapy for leptomeningeal metastasis in breast cancer. A randomised study. Eur J Cancer 2004;40:2726-33.
  5. 5 - Bokstein F, Lossos A, Siegal T. Leptomeningeal metastases from solid tumors: a comparison of two prospective series treated with and without intra-cerebrospinal fluid chemotherapy. Cancer 1998; 82:1756-1763
  6. 6 - Glantz MJ, Cole BF, Recht L, Akerley W, Mills P, Saris S et al. High-dose intravenous methotrexate for patiënts with nonleukemic leptomeningeal cancer. Is intrathecal chemotherapy necessary? J Clin Oncol 1998;16:1561-7.
  7. 7 - Giglio P, Tremont-Lukats IW, Groves MD. Response of neoplastic meningitis from tumors to oral capecitabine.J Neurooncol 2003;65:167-72.
  8. 8 - Boogerd W, Dorresteijn LDA, Sande JJ van der, Gast GC de, Bruning PF. Response of leptomeningeal metastases from breast cancer to hormonal therapy. Neurology 2000;55:117-9.
  9. 9 - Ozdogan M, Samur M, Bozcuk HS, Sagtas E, Yildiz M, Artac M et al. Durable remission of leptomeningeal metastasis of breast cancer with letrozole. A case report and implications of biomarkers on treatment selection.Jpn J Clin Oncol 2003;33:229-31.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 04-05-2010

Laatst geautoriseerd : 04-05-2010

De richtlijn zal jaarlijks worden getoetst aan de wetenschappelijke ontwikkelingen door een in 2006 samen te stellen multidisciplinaire commissie. De Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) zal als eerstverantwoordelijke van de huidige richtlijn de voorzitter leveren voor deze multidisciplinaire commissie. De commissie draagt de verantwoordelijkheid om tussentijdse peilingen bij de beroepsgroepen te verrichten naar behoefte voor herziening(en) van de huidige richtlijn. Bij essentiële ontwikkelingen kan in overleg met de VIKC besloten worden om tussentijdse amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om (delen van) de richtlijn te herzien. Uiterlijk in 2010 zal de commissie een nieuwe multidisciplinaire werkgroep installeren voor een volledig herziene versie van de richtlijn.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

Deze richtlijn betreft leptomeningeale metastasen (LM) van zowel intra- als extracraniële solide tumoren bij patiënten ouder dan 16 jaar. De primaire CZS-tumoren vormen hierbij een aparte en zeldzame entiteit en worden zodoende apart behandeld.

 

Probleemomschrijving en uitgangsvragen
De werkgroep die de richtlijn heeft samengesteld heeft, na inventarisatie van de knelpunten vanuit de neuro-oncologiewerkgroepen van de integrale kankercentra een aantal uitgangsvragen geformuleerd die de problemen in de dagelijkse praktijk rond het diagnostisch, therapeutisch en begeleidingsbeleid van patiënten met (vermoede) LM omschrijven. Hierbij is beschreven wat de incidentie is van LM bij de verschillende tumorsoorten, de pathogenese, relatie met het ziektestadium en andere lokalisaties van gemetastaseerde ziekte, de symptomatologie en factoren die het verdere beloop beïnvloeden, de diagnostiek en behandelingsmogelijkheden met hun effectiviteit en invloed op kwaliteit van leven. De uitgangsvragen vormen de basis voor de verschillende hoofdstukken van deze richtlijn. De richtlijn beoogt niet volledig te zijn.

 

Juridische status

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten', kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, moet dit echter worden beargumenteerd, gedocumenteerd en, zo nodig, in overleg met de patiënt worden gedaan.

Doel en doelgroep

Doelstelling
Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Er wordt aangegeven wat in het algemeen de beste zorg is voor patiënten met LM van solide tumoren.
De richtlijn geeft aanbevelingen over de diagnostiek, behandeling, voorlichting en begeleiding van volwassen patiënten met LM van solide tumoren en van primaire centrale zenuwstelseltumoren (exclusief leukemie, non-Hodgkin-lymfoom en primair CZS-lymfoom).
De behandeling van LM van primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel is ondergebracht in een apart hoofdstuk, gezien de zeldzaamheid en het onderscheid t.o.v. LM van extracraniële solide tumoren.
De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten. Ook biedt de richtlijn aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken of lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.
Specifieke doelen van deze richtlijn voor patiënten met LM van solide tumoren zijn:

  • plaatsbepaling van de liquor-diagnostiek bij LM
  • plaatsbepaling van MRI bij diagnostiek van bij LM
  • plaatsbepaling van symptomatische behandeling, intrathecale chemotherapie, systemische therapie, radiotherapie en neurochirurgie bij LM
  • een uitspraak doen over het effect van de behandeling op kwaliteit van leven en overleving;
  • een uitspraak doen over centralisatie van zorg voor patiënten met LM

 

Doelgroep
De richtlijn is bedoeld voor alle zorgverleners die bij de behandeling van patiënten met LM van solide tumoren betrokken zijn: neurologen, neurochirurgen, internisten/medisch oncologen, radiotherapeuten, radiologen, pathologen, psychiaters, huisartsen, psychologen, oncologieverpleegkundigen, maatschappelijk werkers en consulenten van de integrale kankercentra.

Samenstelling werkgroep

Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep samengesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met de diagnostiek en behandeling van LM van solide tumoren te maken hebben. Bij het samenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende betrokken verenigingen en
instanties, alsmede met een spreiding van al dan niet academische achtergrond. Gezien de relatieve zeldzaamheid van LM, het specialistische karakter van diagnostiek en behandeling en de infauste prognose op korte tot zeer korte termijn is besloten vertegenwoordiging uit de eerstelijnszorg niet in de werkgroep op te nemen. De Vereniging van Oncologie Verpleegkundigen (VvOV) heeft bij navraag geen verpleegkundige kunnen afvaardigen. Vertegenwoordiging vanuit de patiëntengroep werd niet zinvol geacht. De werkgroepleden waren gemandateerd door hun vereniging. Een map met verklaringen van werkgroepleden over mogelijke financiëlebelangenverstrengeling ligt ter inzage bij het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Er zijn geen bijzondere vormen van
belangenverstrengeling gemeld.

Samenstelling van de werkgroep:
De werkgroep ‘Diagnostiek en behandeling van leptomeningeale metastasen van solide tumoren' bestaat uit de volgende leden:
Dr. W. Boogerd, neuroloog, Nederlands Kanker Instituut/Antoni van
Leeuwenhoekziekenhuis, Slotervaartziekenhuis, Amsterdam (voorzitter)
Dr. E.P.J. Arnoldus, neuroloog, Tweesteden Ziekenhuis, Tilburg (tot 23-11-04)
Mw. drs. M. Bannink, psychiater, Erasmus MC-Daniel den Hoed, Rotterdam
Drs. W.F.J. du Bois, radiotherapeut, Isala klinieken locatie Sophia, Zwolle
Dr. C.J. van Groeningen, medisch oncoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam
Drs. H.L.J. Tanghe, radioloog, Erasmus MC, Rotterdam
Dr. J.L.J.M. Teepen, patholoog, St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg
Dr. A. Twijnstra, neuroloog, Academisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht
Drs. J.H.C. Voormolen, neurochirurg, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Mw. drs. C.J.G.M. Rosenbrand, arts, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO,
Utrecht
Mw. B.E.M. Fröhleke, programmacoördinator, Integraal Kankercentrum Midden-Nederland (IKMN), Utrecht
Drs. V.K.Y. Ho, beleidsmedewerker
Richtlijnen & Organisatie oncologische zorg, Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC), Utrecht
Mw. M.L. van de Kar, ambtelijk secretaris, LWNO, Utrecht

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van de conceptrichtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en met de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen.

 

De richtlijn wordt verspreid naar alle ziekenhuizen en oncologiecommissies, wetenschappelijke verenigingen en integrale kankercentra. Daarnaast wordt de richtlijn samengevat en integraal aangeboden op http://www.oncoline.nl/.

 

Om te kunnen evalueren wat het effect is van een richtlijn worden in het algemeen indicatoren ontwikkeld. Bij deze richtlijn betreffende leptomeningeale metastasering is daar van afgezien vanwege de geringe incidentie, de grote variatie in behandelingsopties met een sterk multidisciplinair karakter, en met name door het meestal zeer progressief ongunstige en binnen enkele maanden fatale verloop van de aandoening.

Werkwijze

Werkwijze van de werkgroep
Gezien de omvang van het werk werd een aantal subgroepen gevormd met vertegenwoordigers van relevante disciplines. Daarnaast zorgde een redactieteam, bestaande uit de voorzitter, de adviseur van het CBO en de procesbegeleider van de VIKC, voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen.

De werkgroep heeft gedurende een periode van ongeveer anderhalf jaar gewerkt aan de tekst voor de conceptrichtlijn. De werkgroepleden schreven afzonderlijk of in de subgroepen teksten die tijdens plenaire vergaderingen werden besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd. De werkgroep is vijftien maal bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen in onderling verband te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door het redactieteam samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document: de conceptrichtlijn. Deze werd op16 maart 2005 op een ledenvergadering van de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) ter discussie aangeboden. Na verwerking van het commentaar is de richtlijn door de voltallige werkgroep vastgesteld op 28 juni 2005, en ter autorisatie naar de LWNO en de relevante beroepsverenigingen gestuurd. De richtlijn is op 12 januari 2006 vrijgegeven voor gebruik.

Totstandkoming van de aanbevelingen
Voor totstandkoming van de aanbevelingen zijn naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘Conclusie' als ‘Overige overwegingen'. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen.

Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format' heeft als doel de transparantie van de richtlijn te vergroten. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en biedt optimale helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.