Leptomeningeale metastasen van solide tumoren - Intrathecale chemotherapie

Laatst beoordeeld: 04-05-2010

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit qua neurologische kliniek en overleving?
Welk cytostaticum geniet de voorkeur, en wat is het doseringsschema?
Dient intrathecale chemotherapie gecombineerd te worden met corticosteroïden; dienen deze intrathecaal of systemisch te worden toegediend?
Is een liquor-flowscan nodig; wat is de relevantie van een liquor-flowblokkade?
Wat is de toxiciteit van intrathecale chemotherapie?
Wat is de toxiciteit van intrathecale chemotherapie in combinatie met radiotherapie; idem in combinatie met systemische therapie?

Aanbeveling

Bij patiënten met leptomeningeale metastasen van solide tumoren heeft bij perspectief op zinvolle palliatie (een zelfstandig bestaan voor tenminste enkele maanden zonder invaliderende klachten) systemische therapie zo nodig in combinatie met radiotherapie op klinisch relevante lokalisaties de voorkeur boven behandeling met intrathecale chemotherapie. Wanneer geen potentieel effectieve systemische behandeling mogelijk is, leptomeningeale metastasen de enige relevante tumoractiviteit zijn, en de primaire tumor potentieel gevoelig is voor intrathecaal methotrexaat, Ara-C of thiotepa wordt intrathecale chemotherapie in combinatie met radiotherapie op klinisch relevante lokalisaties en tevens op macroscopische tumorlokalisaties aanbevolen.
Combinatie intrathecaal methotrexaaten met gehele schedelbestraling (WBRT) dient zo mogelijk te worden vermeden.

Bij patiënten met leptomeningeale metastasen is de intrathecale behandeling van keuze methotrexaat 10 mg twee keer per week intraventriculair toegediend; zodra de cytologie tumornegatief is dient methotrexaat te worden afgebouwd. Intrathecale behandeling langer dan 6 weken heeft geen aanvullend nuttig effect en kan daarom worden gestopt.

Een gelijkwaardig alternatief is depot-Ara-C 50 mg een keer per twee weken via lumbaalpunctie toegediend.
Bij patiënten met leptomeningeale metastasen en een Karnofsky ≥ 70 kan bij progressie of recidief na eerdere klinisch zinvolle stabilisering of respons herinstellen of omschakelen van systemische therapie of intrathecale chemotherapie worden overwogen.
Wanneer naast leptomeningeale metastasen tevens hersenmetastasen aanwezig zijn bestaat de behandeling uit schedelbestraling, zo mogelijk gevolgd door systemische therapie.
De neurologische respons op behandeling verdient als graadmeter voor het verdere verloop de voorkeur boven de respons van de liquorcytologie.
De werkgroep is van mening dat bij patiënten zonder reëel uitzicht op neurologisch-klinische verbetering en tumorcontrole (hulpafhankelijk door encefalopathie, ernstige motore uitval, en progressieve niet-behandelbare tumoractiviteit) de behandeling dient te bestaan uit symptoombestrijding met psychosociale ondersteuning.

Complicaties van intrathecale behandeling
Bij patiënten met leptomeningeale metastasen wordt bij intraventriculaire methotrexaatbehandeling een cumulatieve dosis van ≥150 mg sterk afgeraden. Combinatie met schedelbestraling wordt eveneens afgeraden vanwege het grote risico op late progressieve leuko-encefalopathie (ataxie, dementie, incontinentie).
Bij behandeling met intrathecale chemotherapie wordt oraal gebruik van dexamethason de eerste 5 dagen aanbevolen om de kans op meningitis als gevolg van de chemotherapie te reduceren.

Overwegingen

Conclusies over de werkzaamheid van IT chemotherapie zijn uit de literatuur niet of nauwelijks te trekken o.a. vanwege essentiële verschillen tussen de gepubliceerde studies in primaire tumor, in systemische behandeling, en in radiotherapie, door onduidelijkheden over andere CZS- en extracraniële tumoractiviteit, en door verschillen in definities van respons.

Niet zeker is of een directe relatie bestaat tussen liquor-flowherstel na lokale radiotherapie en het verdere beloop van LM, zodat het nut van liquor-flowonderzoek onduidelijk is.

Conclusies

Effectiviteit van andere behandelingen naast standaard IT chemotherapie
Voor de behandeling van leptomeningeale metastasering is intrathecaal MTX effectiever dan Ara-C of thiotepa, of een combinatie van deze cytostatica. Tevens heeft behandeling met intrathecale MTX minder bijwerkingen dan de combinatie van cytostatica.
Het gebruikelijke schema is 10 mg MTX twee keer per week tot de liquor-cytologie (ventriculair en lumbaal) tumor negatief is. Daarna wordt een minder intensief en langzaam uitsluipend onderhoudschema aangehouden.
Niveau 2: B  Giannone 1986 (3), Hitchins 1987 (2), Grossman 1993 (1)

Bij lumbale toediening van MTX, Ara-C of thiotepa is het niet zeker dat altijd een cytotoxische concentratie in de ventrikels wordt bereikt. Bij lumbale toediening van depot Ara-C wordt wel een cytotoxische concentratie in de ventrikels bereikt.
Niveau 2: A2 Shapiro 1975 (4
Niveau 2: B   Kim 1993 (34)

Er zijn geen essentiële verschillen in effectiviteit tussen intraventriculair MTX en intrathecaal depot Ara-C bij leptomeningeale metastasering van extracraniële solide tumoren.
Niveau 3: B  Glantz 1999 (5)
Niveau 3: C  Jaeckle 2001 (6)

De mediane overleving van patiënten met leptomeningeale metastasering van solide tumoren na intrathecale chemotherapie, zo nodig in combinatie met lokale radiotherapie is 2-4 maanden. De beste behandelingsresultaten worden behaald bij patiënten met een mammacarcinoom waarbij een neurologische stabilisering of verbetering bij 50% van de patiënten optreedt en een respons in de liquor-cytologie bij 25% van de patiënten.
Niveau 2: B  Hitchins 1987 (2), Grossman 1993 (1), Glantz 1999 (5), Jaeckle 2001 (6), Boogerd 2004 (25)

Liquor-flowstoornissen kunnen effectiviteit en neurotoxiciteit van intrathecale chemotherapie nadelig beïnvloeden.
Niveau 2: B  Glantz 1995 (20), Chamberlain 1996 (21)

De behandelingsresultaten van intrathecale chemotherapie, na uitsluiting van patiënten met een liquor-flowobstructie verschillen niet wezenlijk van de behandelingsresultaten waarbij geen liquor-flowonderzoek was verricht.
Niveau 3: C  Bokstein 1998 (13), Glantz 1999 (5), Grossman 1993 (1), Hitchins 1987 (2), Jaeckle 2001 (6)

Liquor-flowstoornissen treden meestal op ter plaatse van macroscopische (peri)meningeale tumor.
Niveau 3: C  Grossman 1982 (18), Mason 1998 (22)

Bij patiënten met een mammacarcinoom met leptomeningeale metastasering die worden behandeld met systemische therapie en/of radiotherapie geeft toevoeging van intraventriculair MTX-chemotherapie geen verbetering van neurologische respons of duur van de respons en geen langere gemiddelde overleving. Er treden significant meer complicaties op hetgeen bij ongeveer de helft van de patiënten een negatief effect heeft op de kwaliteit van leven.
Niveau 2: B  Bokstein 1998 (13), Boogerd 2004 (25
Niveau 2: C  Boogerd 1991 (11)

Complicaties van intrathecale behandeling
Bij ongeveer een derde van de patiënten treden in de eerste weken van intraventriculaire behandeling neurologische complicaties op die vaak behandelbaar en passagère zijn, maar soms progressief en fataal.
Niveau 2 : B  Hitchins 1987 (2), Obbens 1985 (26), Boogerd 1991 (11)/2004 (25), Grossman 1993 (1), Siegal 1994 (24)

Ongeveer een kwart van de patiënten ondervindt directe of indirecte complicaties van het Ommaya-reservoir, zoals draindysfunctie, intracraniële bloeding of infectieuze meningitis.
Niveau 2 : B  Shapiro 1977 (8), Trump 1982 (29), Balm 1996 (31), Hitchins 1987 (2), Grant 1994 (14), Lishner 1990 (27)

Chemotherapie-meningitis is de meest frequente bijwerking van intrathecale chemotherapie, en komt bij MTX en depot Ara-C even vaak voor. Systemische steroïden lijken dit deels te kunnen voorkomen. Bij behandeling met intrathecale chemotherapie reduceert het gebruik van oraal dexamethason op dag 1-5 de kans op chemotherapie-meningitis. Een gunstig effect van intrathecale corticosteroïden is niet bewezen.
Niveau 3: B  Glantz 1999 (5
Niveau 3: C  Chamberlain 1997 (28), 1998 (19)

Van de (weinige) lang overlevende patiënten met leptomeningeale metastasering ontwikkelt ongeveer de helft na intensieve intrathecale behandeling late leuko-encefalopathie. Dit wordt gekenmerkt door ataxie, apathie en meestal progressieve cognitieve stoornissen. Risicofactoren hiervoor zijn de cumulatieve dosis intrathecaal MTX (>150 mg), gehele schedelbestraling (WBRT), liquor-flowstoornissen en mogelijk een eerder doorgemaakte passagère leuko-encefalopathie. Ook na intrathecaal Ara-C is leuko-encefalopathie waargenomen.
Niveau 2 : B  Boogerd 1991 (11), Siegal 1994 (24), Bokstein 1998 (13), Mason 1998 (22), Stewart 1987 (15), Boogerd 1988 (32)

Samenvatting literatuur

Voor literatuuroverzicht effectiviteit intrathecale therapie, zie de bijlage.
Voor literatuuroverzicht niet-vergelijkend onderzoek intrathecale therapie, zie de bijlage.
Voor literatuuroverzicht toxiciteit intrathecale behandeling, zie de bijlage.

In navolging van de succesvolle behandeling van leukemische LM met IT chemotherapie en radiotherapie geldt tot dusver intraventriculaire chemotherapie, zo nodig met lokale radiotherapie, als de standaardbehandeling van LM van solide tumoren. Dit ondanks de wetenschap dat solide tumoren in het algemeen aanmerkelijk minder chemo- en radiotherapiegevoelig zijn dan de hematologische maligniteiten.

Cytostatica
Voor intrathecale toediening geregistreerde cytostatica zijn MTX, Ara-C en thiotepa.
Uit vergelijkend onderzoek blijkt MTX het meest effectief. (1) Combinatie van meerdere cytostatica t.o.v. alleen MTX is niet effectiever, maar wel meer toxisch. (2)  (3) Om een langdurige behandeling mogelijk te maken en een cytotoxische concentratie over de gehele liqour-ruimte te verkrijgen wordt MTX toegediend via een intraventriculair Ommaya-reservoir.
Bij toediening via lumbaalpunctie (LP) is een adequate concentratie in de ventrikels niet gewaarborgd. (4) Er bestaan echter geen gecontroleerde studies die de effectiviteit van lumbaal toegediende versus intraventriculaire chemotherapie hebben vergeleken. Van het recent ontwikkelde depot Ara-C (in liposomen verpakt slow-release Ara-C) is aangetoond dat bij toediening eens in de twee weken een constante en cytotoxische liquor-concentratie wordt bereikt, ook in de ventrikels na lumbale toediening. (4
Effectiviteitsstudies zijn echter voornamelijk uitgevoerd met intraventriculaire toediening van depot Ara-C. (5)  (6)

Effectiviteit van IT chemotherapie
In een gerandomiseerd onderzoek met IT-depot Ara-C (50 mg 1x/2wk) versus IT-MTX (10 mg 2x/wk) werd bij patiënten met LM van solide tumoren geen verschil gevonden in respons (26% versus 20%) en overleving (mediaan 105 dg versus 78 dg), maar wel in tijd tot progressie (58 dg versus 30 dg). Zonder patiënten met primaire CZS-tumoren was de respons op depot Ara-C 12% en op MTX 17%; (5) niet vermeld is wat de overleving en tijd tot progressie waren na uitsluiting van patiënten met primaire CZS-tumoren.
In een fase II studie met depot Ara-C bij LM van uitsluitend mammacarcinoom was de respons op basis van intention-to-treat 21%, de tijd tot progressie 49 dagen en de mediane overleving 88 dagen. (6)
Het werkelijke effect van IT chemotherapie op LM is uit de literatuur niet vast te stellen. Behandelingsresultaten uit de vele studies zijn niet goed vergelijkbaar door verschillen in patiëntenpopulaties (o.a. verschillen in primaire tumor, aan- of afwezigheid van hersenmetastasen etc.), door verschillen in definities van respons en door onduidelijkheid over additionele systemische therapie en radiotherapie. Van alle patiënten met LM van solide tumoren tonen patiënten met een mammacarcinoom in het algemeen de beste respons. (7)  (8) Oudere fase II studies lieten een neurologische stabilisering of verbetering zien bij ongeveer de helft van de patiënten met een mammacarcinoom die met IT chemotherapie, zo nodig in combinatie met lokale bestraling, behandeld werden, met een gerapporteerde mediane overleving van ongeveer 6 maanden. (7)  (9)  (8)  (10)
In vrijwel alle latere fase II studies en enkele gecontroleerde fase III studies waarbij verschillende intraventriculaire cytostatica werden vergeleken, was de respons (meestal gedefinieerd als tumorcel-negatieve liquor-cytologie in combinatie met neurologische stabilisering of verbetering) gemiddeld ongeveer 10-30% en de mediane overleving 2-4 maanden. (11)  (12)  (1)  (13)  (2)  (14)  (3)  (5)  (6)  (15)  (16)  (17) Er zijn zelfs studies waarin, ondanks intensieve behandeling met IT chemotherapie, systemische therapie en RT, bij geen enkele patiënt verbetering van de klinische verschijnselen werd waargenomen. (1)  (16)
De gemiddelde overleving van ongeveer twee maanden na intensieve behandeling met IT chemotherapie van LM van het longcarcinoom en het melanoom lijkt daarbij niet wezenlijk beter dan alleen ondersteunende zorg of minder intensieve behandeling, hoewel vergelijkend onderzoek bij deze patiëntengroepen nooit is verricht.

Liquor-flowstudie
In de VS wordt geadviseerd om, alvorens met intraventriculaire chemotherapie te starten, een liquor-flowscan te verrichten door middel van intraventriculair indium of technetium. Gesuggereerd wordt dat door LM veroorzaakte liquor-flowstoornissen door compartimentvorming de effectiviteit van IT therapie nadelig beïnvloeden. Liquor-flowstoornissen lijken bij tenminste 30% van de patiënten met LM te bestaan. (18)  (19) In meerdere studies werd aangetoond dat patiënten zonder liquor-flowproblemen, of bij wie de flowstoornis door radiotherapie was opgeheven, een betere respons tonen op IT chemotherapie dan patiënten bij wie de flowstoornis persisteerde. (20)  (21) Door locale radiotherapie wordt bij ongeveer de helft van de gevallen de liquor-flow hersteld. (20)  (21)
Liquor-flowstoornissen treden vaak maar niet altijd op ter plaatse van macroscopische (peri)meningeale tumor. (18)  (20)  (21)  (22) In plaats van het verrichten van een intraventriculaire flowscan stellen anderen als pragmatisch alternatief voor om standaard RT toe te passen op lokalisaties van macroscopische (peri)meningeale tumor. (23) Of er een direct verband is tussen flowherstel en respons is echter niet zeker: een relatie tussen neurologische respons en liquor-MTX concentraties bij patiënten met flowobstructie was niet aantoonbaar. (22) Mogelijk is de slechtere prognose van patiënten met flowobstructie door macroscopische tumor meer het gevolg van een grotere tumorload. Misschien ook duidt een betere respons na flowherstel door RT meer op therapiegevoeligheid van de tumor dan op een direct effect van flownormalisering. In recente prospectieve studies was bij patiënten zonder liquor-flowstoornissen de respons (gedefinieerd als negatieve liquor-cytologie zonder neurologische verslechtering) van patiënten met LM van systemische solide tumoren op IT- depot Ara-C 12% tot 21% en op IT-MTX 17%. (5)  (6)

Standaardschema IT chemotherapie
Het standaardschema van intraventriculaire chemotherapie is 10 mg MTX twee maal per week, toegediend als inductieschema. Indien de liquor-cytologie tumorcel negatief wordt, wordt, analoog aan de IT behandeling bij hematologische maligniteiten overgegaan op een onderhoudsbehandeling waarbij de intervallen van MTX toediening geleidelijk verlengd worden. Bij uitblijven van de cytologische respons wordt in het algemeen geadviseerd over te stappen op thiotepa (10 mg) of Ara-C (40 of 50 mg) volgens hetzelfde schema. Het nut van langdurige IT behandeling bij LM van solide tumoren is niet aangetoond.
Er zijn geen studies verricht naar het nut van consolidatie IT chemotherapie na inductie van de respons. Er zijn aanwijzingen in de literatuur dat voortzetten van IT chemotherapie na 6 weken het beloop van de LM niet duidelijk beïnvloedt. Daarentegen is de kans op neurotoxiciteit door langdurige IT chemotherapie verhoogd. (11)  (24)

Effectiviteit van andere behandelingen naast standaard IT chemotherapie
Het staat niet vast wat het werkelijke effect is van IT chemotherapie, los van lokale bestraling en tevens gegeven systemische therapie. Patiënten behandeld met IT chemotherapie voor LM van mammacarcinoom lijken een betere overleving te hebben als ze tevens met systemische chemotherapie worden behandeld. (11)  (24)  (14) Cohortonderzoek waarbij de neurologische respons en overleving na IT chemotherapie en systemische therapie zijn vergeleken met hetzelfde regiem van systemische therapie, maar zonder IT chemotherapie, toonde geen verschil in klinische respons en overleving; complicaties van behandeling traden echter significant vaker op in de IT behandelde groep. (11)  (13) De enige gerandomiseerde studie waarin behandeling met IT chemotherapie is vergeleken met een behandeling zonder IT chemotherapie, uitgevoerd bij patiënten met LM van mammacarcinoom, toont een zelfde resultaat. Er werd geen verschil gezien in neurologische respons (klinisch-neurologische stabilisering of verbetering 59% IT vs 67% non-IT), in tijd tot neurologische progressie (23 weken IT vs 24 weken non-IT), noch in overleving (18 weken IT vs 30 weken non-IT). Daarnaast werd een significant hogere incidentie gezien van neurologische complicaties door IT behandeling (47% IT vs 6% non-IT). (25)
Andere cytostatica dan MTX, Ara-C en thiotepa worden voor IT behandeling van LM van solide tumoren als experimenteel beschouwd. Hetzelfde geldt voor IT immunotherapie (IL-2, interferon, LAK-cellen), gentherapie en behandeling met antilichamen.erige overwegingen

Complicaties van intrathecale behandeling
Ommaya-reservoirproblemen (verstopping, verkeerde positie, intracraniële bloeding) treden op bij ongeveer 5-10% van de patiënten; bij ongeveer 10% hiervan met fatale afloop en bij ongeveer de helft leidend tot een tweede operatie. (2)  (14)  (8)  (26)  (27)  (28) Bij 5-10% treedt een infectieuze meningitis op, bij ongeveer 10% hiervan met fatale afloop, en waarvoor bij onvoldoende respons op antibiotica operatieve verwijdering van het reservoir noodzakelijk is. (11)  (29) Chemotherapie-meningitis wordt bij 5->20% gezien, het meest frequent na MTX en depot Ara-C. Hoofdpijn, misselijkheid en braken zijn de belangrijkste verschijnselen. De liquor toont hierbij een ontstekingsbeeld. De klachten verdwijnen spontaan na enkele dagen. Herhaald gebruik van dezelfde IT chemotherapie hoeft niet te leiden tot een zelfde reactie, en is daarom niet strikt gecontraïndiceerd. Gebruik van systemische corticosteroïden vermindert waarschijnlijk de kans op chemotherapie-meningitis. In een prospectieve studie was de incidentie zonder steroïden 60%, en bij oraal dexamethason (2 dd 4 mg, dg 1-5) bij depot Ara-C 18% en bij IT-MTX 12%. (5) Het nut van IT corticosteroïden is niet bewezen; een acute reactie met bewustzijnsdaling, hoofdpijn en braken t.g.v. IT corticosteroïden is beschreven. (2)

Ernstige, vaak irreversibele myelopathie wordt sporadisch gezien, misschien wat vaker na combinatie IT -MTX en IT-Ara-C en bij de combinatie Ara-C met radiotherapie op de wervelkolom. (11)  (15)  (28)  (30)  

Milde passagère encefalopathie (passagère lichte koorts, misselijkheid en apathie) en insulten zijn andere sporadisch beschreven vroege complicaties. (31)  (32)  (15) Ongeveer een derde van de patiënten ondervindt neurologische complicaties in de eerste weken van de intraventriculaire behandeling. Deze complicaties zijn vaak behandelbaar, maar soms progressief en fataal. Duidelijk is dat de kwaliteit van leven hierdoor nadelig wordt beïnvloed. Vaak zullen de complicaties leiden tot extra ziekenhuisopname, en ook kunnen ze leiden tot uitstel van verdere gerichte antitumorbehandeling. In de gerandomiseerde studie waarin IT-depot Ara-C is vergeleken met IT-MTX (5) ondervonden de depot Ara-C-patiënten gemiddeld 18 dagen graad 3 toxiciteit interfererend met de kwaliteit van leven t.o.v. 11 dagen voor de MTX-patiënten; overigens was het aantal dagen zonder toxiciteit of ziekteprogressie in de depot Ara-C groep hoger door de wat langere progressie-vrije overleving van 58 dagen versus 30 dagen. (33)

Bij lange overleving kan vanaf ongeveer 4 maanden (gemiddeld na 8 maanden) na de start van behandeling leuko-encefalopathie optreden, gekenmerkt door ataxie, apathie en cognitieve stoornissen, met bij beeldvorming periventriculaire witte stof schade. Meestal is dit progressief, en leidt het tot duidelijke dementering. Dit is in enkele studies bij ongeveer de helft van de lange overlevenden waargenomen en is gerelateerd aan de cumulatieve dosis MTX (>150 mg), tevens gegeven schedelbestraling en liquor-flowstoornissen. Mogelijk predisponeert ook een vroege passagère encefalopathie tot een latere irreversibele leuko-encefalopathie. (32)  (24)  (13)  (22) Ook na IT-Ara-C kan leuko-encefalopathie optreden, maar risicofactoren en incidentie hiervan zijn niet bekend. Eventuele late effecten van het recent ontwikkelde depot Ara-C zijn niet bekend. Ook interactie met radiotherapie is vooralsnog onbekend.

Langdurige behandeling met IT-MTX kan ook systemische complicaties geven in de zin van beenmergremming en sporadisch mucositis; leukovorin 2 dd 15 mg dg 1-3 wordt geadviseerd bij tekenen hiervan.

Goede voorlichting over deze mogelijke late complicaties is van groot belang bij het besluitvormingsproces.

Referenties

  1. 1 - Grossman SA, Finkelstein DM, Ruckdeschel JC, Trump DL, Moynihan T, Ettinger DS. Randomized prospective comparison of intraventricular methotrexate and thiotepa in patients with previously untreated neoplastic meningitis. Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 1993;11:561-9.
  2. 2 - Hitchins RN, Bell DR, Woods RL, Levi JA. A prospective randomized trial of single-agent versus combination chemotherapy in meningeal carcinomatosis. J Clin Oncol 1987;5:1655-62.
  3. 3 - Giannone L, Greco FA, Hainsworth JD. Combination intraventricular chemotherapy for meningeal neoplasia. J Clin Oncol 1986;4:68-73.
  4. 4 - Shapiro WR, Young DF, Mehta BM. Methotrexate. Distribution in cerebrospinal fluid after intravenous, ventricular and lumbar injections. N Engl J Med 1975;293:161-6.
  5. 5 - Glantz MJ, Jaeckle KA, Chamberlain MC, Phuphanich S, Recht L, Swinnen LJ et al. A randomized controlled trial comparing intrathecal sustained-release cytarabine (DepoCyt) to intrathecal methotrexate in patients with neoplastic meningitis from solid tumors. Clin Cancer Res 1999;5:3394-402.
  6. 6 - Jaeckle KA, Phuphanich S, Bent MJ, Aiken R, Batchelor T, Campbell T et al. Intrathecal treatment of neoplastic meningitis due to breast cancer with a slow-release formulation of cytarabine. Br J Cancer 2001;84:157-63.
  7. 7 - Wasserstrom WR. Diagnosis and treatment of leptomeningeal metastases from solid tumors. Experience with 90 patients. Cancer 1982;49:759-72 .
  8. 8 - Shapiro WR, Posner JB, Ushio Y, Chemik NL, Young DF. Treatment of meningeal neoplasms. Cancer Treat Rep 1977;61:733-43.
  9. 9 - Yap HY, Yap BS, Rasmussen S, Levens ME, Hortobagyi GN, Blumenschein GR. Treatment for meningeal carcinomatosis in breast cancer. Cancer 1982;50:219-22.
  10. 10 - Ongerboer de Visser BW, Somers R, Nooyen WH, Heerde P van, Hart AA, McVie JG. Intraventricular methotrexate therapy of leptomeningeal metastasis from breast carcinoma. Neurology 1983;33:1565-72.
  11. 11 - Boogerd W, Hart AA, Sande JJ van der, Engelsman E. Meningeal carcinomatosis in breast cancer. Prognostic factors and influence of treatment. Cancer 1991;67:1685-95.
  12. 12 - Esteva FJ, Soh LT, Holmes FA, Plunkett W, Meyers CA, Forman AD et al. Phase II trial and pharmacokinetic evaluation of cytosine arabinoside for leptomeningeal metastases from breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2000;46:382-86.
  13. 13 - Bokstein F, Lossos A, Siegal T. Leptomeningeal metastases from solid tumors: a comparison of two prospective series treated with and without intra-cerebrospinal fluid chemotherapy. Cancer 1998; 82:1756-1763
  14. 14 - Grant R, Naylor B, Greenberg HS, Junck L. Clinical outcome in aggressively treated meningeal carcinomatosis. Arch Neurol 1994;51:457-61.
  15. 15 - Stewart DJ, Maroun JA, Hugenholtz H, Benoit B, Girard A, Richard M, et al. Combined intraommaya methotrexate, cytosine arabinoside, hydrocortisone and thio-TEPA for meningeal involvement by malignancies. J Neurooncol 1987;5:315-22.
  16. 16 - Orlando L, Curigliano G, Colleoni M, Fazio N, Nole F, Martinelli G et al. Intrathecal chemotherapy in carcinomatous meningitis from breast cancer. Anticancer Res 2002;22:3057-9.
  17. 17 - Jaeckle KA, Batchelor T, O'Day SJ, Phuphanich S, New P, Lesser G et al. An open label trial of sustained-release cytarabine (DepoCyt) for the intrathecal treatment of solid tumor neoplastic meningitis. J Neurooncol 2002;57:231-9.
  18. 18 - Grossman SA, Trump DL, Chen DC, Thompson G, Camargo EE. Cerebrospinal fluid flow abnormalities in patients with neoplastic meningitis. An evaluation using 111indium-DTPA ventriculography.Am J Med 1982;73:641-7.
  19. 19 - Chamberlain MC. Radioisotope CSF flow studies in leptomeningeal metastases. J Neurooncol 1998;38:135-40.
  20. 20 - Glantz MJ, Hall WA, Cole BF, Chozick BS, Shannon CM, Wahlberg L et al. Diagnosis, management, and survival of patients with leptomeningeal cancer based on cerebrospinal fluid-flow status. Cancer 1995;75:2919-31.
  21. 21 - Chamberlain MC, Kormanik PA. Prognostic significance of 111indium-DTPA CSF flow studies in leptomeningeal metastases. Neurology 1996;46:1674-7.
  22. 22 - Mason WP, Yeh SD, DeAngelis LM. 111Indium-diethylenetriamine pentaacetic acid cerebrospinal fluid flow studies predict distribution of intrathecally administered chemotherapy and outcome in patients with leptomeningeal metastases. Neurology 1998;50:438-44.
  23. 23 - Siegal T. Leptomeningeal metastases. Rationale for systemic chemotherapy or what is the role of intra-CSF-chemotherapy? J Neurooncol 1998;38:151-7.
  24. 24 - Siegal T, Lossos A, Pfeffer MR. Leptomeningeal metastases. Analysis of 31 patients with sustained off-therapy response following combined-modality therapy. Neurology 1994;44:1463-9.
  25. 25 - Boogerd W, Bent MJ van den, Koehler PJ, Heimans JJ, Sande JJ van der, Aaronson NK, et al. The relevance of intraventricular chemotherapy for leptomeningeal metastasis in breast cancer. A randomised study. Eur J Cancer 2004;40:2726-33.
  26. 26 - Obbens EA, Feun LG, Leavens ME, Savaraj N, Stewart DJ, Gutterman JU. Phase I clinical trial of intralesional or intraventricular leukocyte interferon for intracranial malignancies. J Neurooncol 1985;3:61-7.
  27. 27 - Lishner M, Perrin RG, Feld R, Messner HA, Tuffnell PG, Elhakim T, et al. Complications associated with Ommaya reservoirs in patients with cancer. The Princess Margaret Hospital experience and a review of the literature. Arch Intern Med 1990;150:173-6.
  28. 28 - Chamberlain MC, Kormanik PA, Barba D. Complications associated with intraventricular chemotherapy in patients with leptomeningeal metastases. J Neurosurg 1997;87:694-9.
  29. 29 - Trump DL, Grossman SA, Thompson G, Murray K, Wharam M. Treatment of neoplastic meningitis with intraventricular thiotepa and methotrexate. Cancer Treat Rep 1982;66:1549-51.
  30. 30 - Watterson J, Toogood I, Nieder M, Morse M, Frierdich S, Lee Y, et al. Excessive spinal cord toxicity from intensive central nervous system-directed therapies. Cancer 1994;74:3034-41.
  31. 31 - Balm M, Hammack J. Leptomeningeal carcinomatosis. Presenting features and prognostic factors. Arch Neurol 1996;53:626-32 .
  32. 32 - Boogerd W, Vroom TM, Heerde P van, Brutel de la Riviere G, Peterse JL, Sande JJ van der. CSF cytology versus immunocytochemistry in meningeal carcinomatosis.J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:142-5.
  33. 33 - Cole BF, Glantz MJ, Jaeckle KA, Chamberlain MC, Mackowiak JI. Quality-of-life-adjusted survival comparison of sustained-release cytosine arabinoside versus intrathecal methotrexate for treatment of solid tumor neoplastic meningitis. Cancer 2003;97:3053-60.
  34. 34 - Kim S, Chatelut E, Kim JC, Howell SB, Cates C, Kormanik PA et al. Extended CSF cytarabine exposure following intrathecal administration of DTC 101. J Clin Oncol 1993;11:2186-93.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 04-05-2010

Laatst geautoriseerd : 04-05-2010

De richtlijn zal jaarlijks worden getoetst aan de wetenschappelijke ontwikkelingen door een in 2006 samen te stellen multidisciplinaire commissie. De Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) zal als eerstverantwoordelijke van de huidige richtlijn de voorzitter leveren voor deze multidisciplinaire commissie. De commissie draagt de verantwoordelijkheid om tussentijdse peilingen bij de beroepsgroepen te verrichten naar behoefte voor herziening(en) van de huidige richtlijn. Bij essentiële ontwikkelingen kan in overleg met de VIKC besloten worden om tussentijdse amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om (delen van) de richtlijn te herzien. Uiterlijk in 2010 zal de commissie een nieuwe multidisciplinaire werkgroep installeren voor een volledig herziene versie van de richtlijn.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

Deze richtlijn betreft leptomeningeale metastasen (LM) van zowel intra- als extracraniële solide tumoren bij patiënten ouder dan 16 jaar. De primaire CZS-tumoren vormen hierbij een aparte en zeldzame entiteit en worden zodoende apart behandeld.

 

Probleemomschrijving en uitgangsvragen
De werkgroep die de richtlijn heeft samengesteld heeft, na inventarisatie van de knelpunten vanuit de neuro-oncologiewerkgroepen van de integrale kankercentra een aantal uitgangsvragen geformuleerd die de problemen in de dagelijkse praktijk rond het diagnostisch, therapeutisch en begeleidingsbeleid van patiënten met (vermoede) LM omschrijven. Hierbij is beschreven wat de incidentie is van LM bij de verschillende tumorsoorten, de pathogenese, relatie met het ziektestadium en andere lokalisaties van gemetastaseerde ziekte, de symptomatologie en factoren die het verdere beloop beïnvloeden, de diagnostiek en behandelingsmogelijkheden met hun effectiviteit en invloed op kwaliteit van leven. De uitgangsvragen vormen de basis voor de verschillende hoofdstukken van deze richtlijn. De richtlijn beoogt niet volledig te zijn.

 

Juridische status

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten', kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, moet dit echter worden beargumenteerd, gedocumenteerd en, zo nodig, in overleg met de patiënt worden gedaan.

Doel en doelgroep

Doelstelling
Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Er wordt aangegeven wat in het algemeen de beste zorg is voor patiënten met LM van solide tumoren.
De richtlijn geeft aanbevelingen over de diagnostiek, behandeling, voorlichting en begeleiding van volwassen patiënten met LM van solide tumoren en van primaire centrale zenuwstelseltumoren (exclusief leukemie, non-Hodgkin-lymfoom en primair CZS-lymfoom).
De behandeling van LM van primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel is ondergebracht in een apart hoofdstuk, gezien de zeldzaamheid en het onderscheid t.o.v. LM van extracraniële solide tumoren.
De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten. Ook biedt de richtlijn aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken of lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.
Specifieke doelen van deze richtlijn voor patiënten met LM van solide tumoren zijn:

  • plaatsbepaling van de liquor-diagnostiek bij LM
  • plaatsbepaling van MRI bij diagnostiek van bij LM
  • plaatsbepaling van symptomatische behandeling, intrathecale chemotherapie, systemische therapie, radiotherapie en neurochirurgie bij LM
  • een uitspraak doen over het effect van de behandeling op kwaliteit van leven en overleving;
  • een uitspraak doen over centralisatie van zorg voor patiënten met LM

 

Doelgroep
De richtlijn is bedoeld voor alle zorgverleners die bij de behandeling van patiënten met LM van solide tumoren betrokken zijn: neurologen, neurochirurgen, internisten/medisch oncologen, radiotherapeuten, radiologen, pathologen, psychiaters, huisartsen, psychologen, oncologieverpleegkundigen, maatschappelijk werkers en consulenten van de integrale kankercentra.

Samenstelling werkgroep

Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep samengesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met de diagnostiek en behandeling van LM van solide tumoren te maken hebben. Bij het samenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende betrokken verenigingen en
instanties, alsmede met een spreiding van al dan niet academische achtergrond. Gezien de relatieve zeldzaamheid van LM, het specialistische karakter van diagnostiek en behandeling en de infauste prognose op korte tot zeer korte termijn is besloten vertegenwoordiging uit de eerstelijnszorg niet in de werkgroep op te nemen. De Vereniging van Oncologie Verpleegkundigen (VvOV) heeft bij navraag geen verpleegkundige kunnen afvaardigen. Vertegenwoordiging vanuit de patiëntengroep werd niet zinvol geacht. De werkgroepleden waren gemandateerd door hun vereniging. Een map met verklaringen van werkgroepleden over mogelijke financiëlebelangenverstrengeling ligt ter inzage bij het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Er zijn geen bijzondere vormen van
belangenverstrengeling gemeld.

Samenstelling van de werkgroep:
De werkgroep ‘Diagnostiek en behandeling van leptomeningeale metastasen van solide tumoren' bestaat uit de volgende leden:
Dr. W. Boogerd, neuroloog, Nederlands Kanker Instituut/Antoni van
Leeuwenhoekziekenhuis, Slotervaartziekenhuis, Amsterdam (voorzitter)
Dr. E.P.J. Arnoldus, neuroloog, Tweesteden Ziekenhuis, Tilburg (tot 23-11-04)
Mw. drs. M. Bannink, psychiater, Erasmus MC-Daniel den Hoed, Rotterdam
Drs. W.F.J. du Bois, radiotherapeut, Isala klinieken locatie Sophia, Zwolle
Dr. C.J. van Groeningen, medisch oncoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam
Drs. H.L.J. Tanghe, radioloog, Erasmus MC, Rotterdam
Dr. J.L.J.M. Teepen, patholoog, St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg
Dr. A. Twijnstra, neuroloog, Academisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht
Drs. J.H.C. Voormolen, neurochirurg, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Mw. drs. C.J.G.M. Rosenbrand, arts, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO,
Utrecht
Mw. B.E.M. Fröhleke, programmacoördinator, Integraal Kankercentrum Midden-Nederland (IKMN), Utrecht
Drs. V.K.Y. Ho, beleidsmedewerker
Richtlijnen & Organisatie oncologische zorg, Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC), Utrecht
Mw. M.L. van de Kar, ambtelijk secretaris, LWNO, Utrecht

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van de conceptrichtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en met de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen.

 

De richtlijn wordt verspreid naar alle ziekenhuizen en oncologiecommissies, wetenschappelijke verenigingen en integrale kankercentra. Daarnaast wordt de richtlijn samengevat en integraal aangeboden op http://www.oncoline.nl/.

 

Om te kunnen evalueren wat het effect is van een richtlijn worden in het algemeen indicatoren ontwikkeld. Bij deze richtlijn betreffende leptomeningeale metastasering is daar van afgezien vanwege de geringe incidentie, de grote variatie in behandelingsopties met een sterk multidisciplinair karakter, en met name door het meestal zeer progressief ongunstige en binnen enkele maanden fatale verloop van de aandoening.

Werkwijze

Werkwijze van de werkgroep
Gezien de omvang van het werk werd een aantal subgroepen gevormd met vertegenwoordigers van relevante disciplines. Daarnaast zorgde een redactieteam, bestaande uit de voorzitter, de adviseur van het CBO en de procesbegeleider van de VIKC, voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen.

De werkgroep heeft gedurende een periode van ongeveer anderhalf jaar gewerkt aan de tekst voor de conceptrichtlijn. De werkgroepleden schreven afzonderlijk of in de subgroepen teksten die tijdens plenaire vergaderingen werden besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd. De werkgroep is vijftien maal bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen in onderling verband te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door het redactieteam samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document: de conceptrichtlijn. Deze werd op16 maart 2005 op een ledenvergadering van de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) ter discussie aangeboden. Na verwerking van het commentaar is de richtlijn door de voltallige werkgroep vastgesteld op 28 juni 2005, en ter autorisatie naar de LWNO en de relevante beroepsverenigingen gestuurd. De richtlijn is op 12 januari 2006 vrijgegeven voor gebruik.

Totstandkoming van de aanbevelingen
Voor totstandkoming van de aanbevelingen zijn naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘Conclusie' als ‘Overige overwegingen'. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen.

Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format' heeft als doel de transparantie van de richtlijn te vergroten. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en biedt optimale helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.