LMD Eerste keus anti-VEGF

Laatst beoordeeld: 09-03-2017

Uitgangsvraag

Welke anti-VEGF is eerste keus?

Aanbeveling

Intravitreale injectie met 1,25 mg bevacizumab is de behandeling van eerste keus voor nieuwe patiënten met exsudatieve LMD.

Overwegingen

Effectiviteit

Er is bewijs uit RCT’s voor een effect van de anti-VEGF’s bevacizumab, ranibizumab, aflibercept en pegaptanib en van fotodynamische therapie bij patiënten met exsudatieve LMD. Het grootste effect hebben bevacizumab, ranibizumab en aflibercept. Geen van deze stoffen geeft een relevant lager effect. Dit wordt bevestigd door de RCT’s met een directe vergelijking tussen bevacizumab en ranibizumab en tussen ranibizumab en aflibercept inclusief de Nederlandse BRAMD studie (Schlingemann, 2013). Er is sprake van ‘non-inferiority’ tussen deze drie stoffen (zie tabel 5.1 en bijlage ‘Update of systematic review’). Er is geen (relevant) groter effect wanneer fotodynamische therapie aan bevacizumab of ranibizumab wordt toegevoegd of wanneer een NSAID of brachytherapie aan ranibizumab wordt toegevoegd. Pegaptanib is inferieur ten aanzien van het effect op de visus in vergelijking met alle hiervoor genoemde anti-VEGF’s. Ook PDT is minder effectief en geeft geen additief effect bij de behandeling met een anti-VEGF bij typische exsudatieve LMD. Toevoegen van brachytherapie aan ranibizumab is ook niet effectiever dan een van de drie eerst genoemde anti-VEGF’s. Ten aanzien van de dosering werd er geen verschil in effect tussen 1,25 mg bevacizumab of een hogere dosering gevonden (zie Bijlage ‘Update of systematic review’).

 

Bijwerkingen

De incidenties van systemische bijwerkingen lijken per injectie klein te zijn. Verschillende meta-analyses en grote observationele studies geven geen eenduidig beeld over een verhoogd risico voor anti-VEGF’s op sterfte, trombo-embolische events of grote bloedingen. Verschillen tussen ranibizumab en bevacizumab in de incidentie van myocardinfarct, CVA, sterfte of bloedingen zijn niet consistent (in iedere studie verschillend), zijn klein of kunnen verklaard worden door confounding. Verschillen in “systemic adverse events” in RCT’s zijn niet eenduidig tussen studies en komen niet overeen met te verwachten bijwerkingen. Een verklaring voor dit verschil is nog niet duidelijk. Van belang blijft om bijwerkingen te registreren.

 

Kosteneffectiviteit

Er is geen significant verschil in effectiviteit na 6 en 12 maanden tussen bevacizumab en ranibizumab en tussen ranibizumab en aflibercept. Gezien het grote verschil in kosten is bevacizumab kosteneffectiever. Een kosteneffectiviteitanalyse staat beschreven in het rapport van ZonMW en een andere studie (Schouten, 2012, Elshout, 2014).

Conclusies

Matig

(GRADE)

De anti-VEGF’s bevacizumab, ranibizumab en aflibercept hebben een gunstig effect op de visus bij patiënten met exsudatieve LMD.

 

Kleijnen, 2013b.

 

Op basis van kostenverschillen, “non-inferiority” en huidige inzichten over systemische bijwerkingen is gebruik van bevacizumab verantwoord en heeft bevacizumab de voorkeur boven ranibizumab en aflibercept als anti-VEGF om mee te starten. 

Samenvatting literatuur

Effectiviteit van anti-VEGF’s

Er is een netwerk meta-analyse verricht (zie Bijlag ‘Update of systematic review’, Kleinen, 2013b). Dit is een update van de review van Van der Reis et al. (2013). De methodiek zoals gebruikt in deze review werd gevolgd. Er werden 26 nieuwe studies gevonden. De resultaten van de netwerk meta-analyse staan in tabel 5.1. Voor meer details wordt verwezen naar Bijlage ‘Update of systematic review’.  

Bij 6 maanden waren de hoogst gerangschikte en statistisch significante interventies: ranibizumab (met of zonder fotodynamische therapie (PDT) of NSAID), bevacizumab (met of zonder PDT of triamcinolone acetonide), triamcinolone acetonide plus PDT.

Bij 12 maanden waren de hoogst gerangschikte en statistisch significante interventies: ranibizumab (met of zonder PDT of NSAID of brachytherapie), bevacizumab (met of zonder PDT), VEGF trap eye (aflibercept) en PDT plus triamcinolone acetonide plus PDT.

Ranibizumab, bevacizumab en aflibercept zonder andere behandeling zijn het meest effectief en laten geen significante verschillen in effect zien na 6 of 12 maanden. Dit wordt ook bevestigd door RCT’s waarbij deze stoffen onderling direct zijn vergeleken.

 

Tabel 5.1 Effectiviteit van interventies (uitgedrukt in gemiddelde VA verandering; ETDRS letters)

Interventie (vs. placebo)

Gemiddelde verandering in aantal letters

6 maanden

95% BI

p-waarde

Gemiddelde verandering in aantal letters

12 maanden

95% BI

p-waarde

Ranibizumab + NSAID

16,46

8,50-24,35

<0,001

19,26

4,89-33,63

0,009

Ranibizumab

14,31

12,45-16,16

<0,001

19,16

17,02-21,31

<0,001

Aflibercept

 

 

 

19,07

16,31-21,82

<0,001

Bevacizumab

14,95

12,55-17,34

<0,001

18,49

15,60-21,38

<0,001

Ranibizumab + PDT

9,94

5,89-13,98

<0,001

16,66

13,37-19,96

<0,001

Bevacizumab + PDT

14,51

3,30-25,73

0,01

16,44

9,01-23,87

<0,001

PDT+Triamcinolone acetonide

8,29

4,85-11,73

<0,001

14,81

10,25-19,38

<0,001

Ranibizumab +

epimacular brachytherapy

 

 

 

12,66

8,45-16,87

<0,001

Pegaptanib

5,12

3,10-7,15

<0,001

6,67

4,22-9,1

<0,001

PDT

1,53

-0,60-3,66

0,16

3,93

2,10-5,76

<0,001

Usual care

2,25

-3,64-8,13

0,45

2,09

-4,94-9,12

0,56

Anecortave

-0,73

-3,79-2,34

0,64

1,46

-1,87-4,79

0,39

PDT + NSAID

 

 

 

-3,07

-13,13-7,00

0,55

Bevacizumab + Triamcinolone acetonide

17,55

11,32-23,77

<0,001

 

 

 

Bevacizumab + pegaptanib

 

8,53

 

-0,88-17,95

 

0,076

 

 

 

Triamcinolon acetonide + Laser

4,89

-8,88-18,66

0,49

 

 

 

BI = betrouwbaarheidsinterval, NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug, PDT = verteporfin photodynamic therapy, VA = visual acuity, VEGF = vascular endothelial growth factor

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de effectiviteit van anti-VEGF’s in een netwerk meta-analyse is op basis van de beschikbare literatuur als matig beoordeeld, vanwege heterogeniteit en indirectheid in resultaten van de verschillende onderzoeken. Uit de RCT’s, waarbij de anti-VEGF’s onderling direct zijn vergeleken, blijkt er sprake te zijn van vergelijkbare effectiviteit. De beoordeling van de literatuur is te vinden in Bijlage ‘Evidence Report’ (Kleijnen, 2013a).

 

Systemische bijwerkingen

Verdenking op systemische “adverse events” komen voort uit de bevindingen van studies naar de bijwerkingen van bevacizumab bij de behandeling van kanker. De ernstigste gerapporteerde bijwerkingen in oncologische trials waren gastro-intestinale perforatie, bloedingen (inclusief longbloedingen die meer voorkwamen in niet-kleincellig longcarcinoom) en arteriële trombo-embolieën (eMC, 2013).

 

Meta-analyses van RCT’s

Op basis van een meta-analyse van RCT’s zijn er aanwijzingen voor een hogere incidentie van CVA bij 0,5 mg ranibizumab in vergelijking met 0,3 mg ranibizumab en bij maandelijks ranibizumab gebruik ten opzichte van gebruik als nodig (Ueta, 2013). Voor myocardinfarct en sterfte werd in deze studie geen verschil gevonden voor de onderzochte vergelijkingen. In deze studie was er verder een hogere incidentie van CVA/TIA voor intravitreaal aflibercept gevonden in vergelijking met ranibizumab. Dit betrof echter milde events. In een andere meta-analyse werd geen statistisch significant hogere incidentie voor CVA gevonden voor ranibizumab ten opzichte van placebo (Bressler, 2012). Wel werd een statistisch significant verhoogde incidentie voor CVA gevonden van 0,5 mg ranibizumab ten opzichte van placebo bij een groep patiënten met een verhoogd risico op CVA. Het betrouwbaarheidsinterval hierbij was echter groot.

 

Schmucker et al. (2011) hebben een meta-analyse uitgevoerd van RCT’s waarin ranibizumab werd toegediend. Hieruit blijkt een hogere incidentie van extra-oculaire bloedingen (RR 1,62; 95% BI 1,03-2,55). Er was geen statistisch significant verschil voor trombo-embolische events (RR 1,35; 95% BI 0,66-2,77).

 

In de meta-analyse van de 2 jaar follow-up van de CATT en IVAN studie werd er geen verschil gevonden tussen bevacizumab en ranibizumab ten aanzien van sterfte of trombo-embolische events (Harding, 2013). Wel was er een verschil in incidentie van “systemic serious adverse events” die vaker voorkwamen bij bevacizumab, maar alleen in de CATT studie en niet in de IVAN studie (CATT, 2011; IVAN, 2012). Dit betreft vooral ziekenhuisopnamen. De aard van de opnamen waren geen typische events waarvan op a priori reden gedacht zou worden dat deze het gevolg waren van de toediening van een anti-VEGF. Gastro-intestinale events kwamen vaker voor in de bevacizumab groep in vergelijking met de ranibizumab groep (CATT, 2011).

 

In een andere meta-analyse van de resultaten na 1 jaar van de MANTA, GEFAL, CATT en IVAN studies is de incidentie van “systemic serious adverse events” groter in de bevacizumab groep dan in de ranibizumab groep (Kodjikan, 2013). In deze analyse was er geen statistisch significant verschil in de incidentie in sterfte of arteriële trombo-embolische events. Er was wel een statistisch significant verschil in gastro-intestinale events met een hogere incidentie in de bevacizumab groep, maar niet consistent voor alle studies en afhankelijk van de keuze van het statistische model.

 

In de tweede review van Schmucker et al. (2012), werd in een meta-analyse tussen ranibizumab en bevacizumab geen statistisch significant verschil gevonden voor arteriële trombo-embolische events, niet-oculaire bloedingen of sterfte.

 

Observationele studies

In een grote systematische review kon geen evident verschil in incidentie tussen systemische bijwerkingen aangetoond worden voor de anti-VEGF’s ranibizumab, bevacizumab en pegaptanib. De incidenties van de events waren in dezelfde orde van grootte en per injectie circa 0,01% tot 0,09%, voor de adverse event hypertensie was dit iets hoger (Van der Reis, 2011).

 

Grote observationele studies lieten geen grotere incidentie voor ranibizumab of bevacizumab op ischemische CVA, myocardinfarct, hartfalen of veneuze trombose zien (Campbell, 2012a). Ook was er geen verschil tussen beide middelen. Er was wel een hogere incidentie van myocardinfarct in de groep met diabetes van bevacizumab ten opzichte van ranibizumab gebruikers. Het betrouwbaarheidsinterval hierbij was echter groot. Daarnaast was er geen toename in het aantal ziekenhuisopnamen voor CVA na de introductie van bevacizumab of ranibizumab (Campbell, 2012b). Er was ook geen toename in de groep met een voorafgaande CVA. De bestudering van bloedige CVA’s was niet mogelijk vanwege de kleine aantallen, zelfs in deze grote studie (Campbell, persoonlijke mededeling).

 

In een andere observationele studie werd ook geen grotere incidentie van sterfte, CVA, myocardinfarct of bloedingen gevonden in patiënten die bevacizumab of ranibizumab kregen in vergelijking met patiënten die PDT of pegaptanib hadden gehad (Curtis, 2010).

 

In dezelfde observationele studie werd een statistisch significant lagere incidentie van sterfte (gecorrigeerde hazard rate (HR) 0,86; 95% BI 0,75-0,98) of CVA (gecorrigeerde HR 0,78; 95% BI 0,64-0,96) gevonden bij patiënten behandeld met ranibizumab ten opzichte van bevacizumab. Overigens werd ook voor ranibizumab ten opzichte van PDT een lagere incidentie van een CVA gevonden met een gecorrigeerde HR van 0,83; 95% BI 0,69-0,99) gevonden ten voordele van ranibizumab. Er is echter geen a priori reden te veronderstellen waarom PDT een herseninfarct veroorzaakt of ranibizumab beschermend werkt ten aanzien van het optreden van een herseninfarct. Confounding lijkt hiervoor de meest waarschijnlijke verklaring. Dit is waarschijnlijk ook de verklaring voor de lagere sterfte in de ranibizumab groep ten opzichte van de PDT groep.

 

Na inclusie in de analyse van oogartsen die alleen ranibizumab of alleen bevacizumab voorschreven, waren deze verschillen tussen ranibizumab en bevacizumab niet meer statistisch significant verschillend (voor herseninfarct HR 0,87; 95% BI 0,61-1,24). Van belang hierbij is dat de gecorrigeerde HR van 0,78 veranderde in de waarde 0,87, meer in de richting van de waarde 1, na beperking van de studie tot exclusieve providers. Ook de HR voor sterfte (0,86) veranderde in 1,10 (95% BI 0,85-1,41).

 

In een andere observationele studie werd wel een verhoogd risico op myocardinfarct gevonden voor ranibizumab en bevacizumab ten opzichte van patiënten behandeld met PDT of uit de algemene bevolking (Kemp, 2013). Er was geen toename met het aantal injecties en er was geen verschil tussen de twee anti-VEGF’s. Er was geen groter risico op CVA of gastro-intestinale bloedingen. 

Zoeken en selecteren

Er is systematisch literatuuronderzoek verricht voor deze deelvraag. Daarbij is niet alleen de effectiviteit van anti-VEGF’s onderzocht maar ook van andere interventies. Voor de zoekstrategie en selectie wordt verwezen naar bijlage ‘Update of systematic review’ (Kleijnen, 2013b). 

Referenties

  1. Bressler NM, Bressler SB, Childs AL, Haller JA, Hawkins BS, Lewis H, et al. Surgery for hemorrhagic choroidal neovascular lesions of age-related macular degeneration: ophthalmic findings: SST report no. 13. Ophthalmology. 2004;111(11):1993-2006.
  2. Bressler NM, Boyer DS, Williams DF, Butler S, Francom SF, Brown B, et al. Cerebrovascular accidents in patients treated for choroidal neovascularization with ranibizumab in randomized controlled trials. Retina. 2012;32:1821-8.
  3. Brown DM, Kaiser PK, Michels M, Soubrane G, Heier JS, Kim RY, et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355(14):1432-44.
  4. Campbell RJ, Gill SS, Bronskill SE, Paterson JM, Whitehead M, Bell CM. Adverse events with intravitreal injection of vascular endothelial growth factor inhibitors: nested case-control study. BMJ. 2012;345:e4203.
  5. Campbell RJ, Bell CM, Paterson JM, Bronskill SE, Moineddin R, Whitehead M, et al. Stroke rates after introduction of vascular endothelial growth factor inhibitors for macular degeneration: a time series analysis. Ophthalmology. 2012;119:1604-8.
  6. CATT Research Group, Martin DF, Maguire MG, Ying GS, Grunwald JE, Fine SL, et al. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Eng J Med. 2011;364(20):1897-908.
  7. Chen FK, Patel PJ, Uppal GS, Rubin GS, Coffey PJ, Aylward GW, et al. A comparison of macular translocation with patch graft in neovascular age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50(4):1848-55.
  8. Curtis LH, Hammill BG, Schulman KA, Cousins SW. Risks of mortality, myocardial infarction, bleeding, and stroke associated with therapies for age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol. 2010;128:1273-9. Erratum in: Arch Ophthalmol. 2010;128(12):1623.
  9. eMC. Summary of Product Charasteristics Avastin 25mg/ml concentrate for solution for infusion. http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/15748/SPC/. Last updated on the eMC: 24/10/2013.
  10. Engelbert M, Zweifel SA, Freund KB, Edward S. Long-term follow-up for type 1 (subretinal pigment epithelium) neovascularization using a modified "treat and extend" dosing regimen of intravitreal antivascular endothelial growth factor therapy. Retina. 2010;30:1368-75.
  11. Gemmy Cheung G, Yeo I, Li X, Mathur R, Lee SY, Chan CM, et al. Argon laser with and without anti-vascular endothelial growthfactor therapy for extra foveal polypoidal choroidal vasculopahty. Am J Ophthalmol. 2013;155:295-304.
  12. Gelisken F, Voelker M, Schwabe R, Besch D, Aisenbrey S, Szurman P, et al. Full macular translocation versus photodynamic therapy with verteporfin in the treatment of neovascular age-related macular degeneration: 1-year results of a prospective, controlled, randomised pilot trial (FMT-PDT). Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2007;245(8):1085-95.
  13. Gupta OP, Shienbaum G, Patel AH, Fecarotta C, Kaiser RS, Regillo CD. A treat and extend regimen using ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration clinical and economic impact. Ophthalmology 2010;117:2134–40.
  14. Harding SP. Ranibizumab versus bevacizumab: results from the IVAN2 and GEFAL trials (IVAN2 Trial). ARVO 2013: Oral session at the 2013 Annual Meeting of The Association for Research in Vision and Ophthalmology; 2013 May 7; Seattle, USA. Presentation 352A.
  15. Hoerster R, Muether PS, Hermann MM, Koch K, Kirchhof B, Fauser S. Subjective and functional deterioration in recurrences of neovascular AMD are often preceded by morphologic changes in optic coherence tomography. Br J Ophthalmol. 2011;95:1424-6.
  16. Hörster R, Ristau T, Srinivas R. Sadda SR, Liakopoulos S. Individual recurrence intervals after anti-VEGF therapy for age-related macular degeneration. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2011;249:645-52.
  17. IVAN Study Investigators, Chakravarthy U, Harding SP, Rogers CA, Downes SM, Lotery AJ. Ranibizumab versus bevacizumab to treat neovascular age-related macular degeneration. One-year findings from the IVAN randomized trial. Opthalmology. 2012;119(7):1399-411.
  18. Kemp A, Preen DB, Morlet N, Clark A, Mcallister IL, Briffa T, et al. Myocardial infarction after intravitreal vascular endothelial growth factor inhibitors. A whole population study. Retina. 2013;33:920–7.
  19. Kleijnen. Three additional questions for WAMD Dutch guidelines (searches and extractions). York: Kleijnen Systematic Reviews Ltd; 2013a.
  20. Kleijnen. Update of systematic review by M van der Reis et al. (Interventions for neovascular age-related macular degeneration). York: Kleijnen Systematic Reviews Ltd; 2013b.
  21. Kodjikan L. Ranibizumab versus bevacizumab: results from the IVAN2 and GEFAL trials (GEFAL Study). ARVO 2013: Oral session at the 2013 Annual Meeting of The Association for Research in Vision and Ophthalmology; 2013 May 7; Seattle, USA. Presentation 352A.
  22. Koh A, Lee WK, Chen LJ, et al. EVEREST study: efficacy and safety of verteporfin PDT in combination with ranibizu- mab or alone versus ranibizumab monotherapy in patients with symptomatic macular polypoidal choroidal vasculop- athy. Retina 2012;32:1453–1464.
  23. Koh AH, Expert PCV Panel, Chen LJ, Chen SJ, Chen Y, Girdhar A, et al. Polypoidal choroidale vasculopathy: evidence-based guidelines for clinical diagnosis and treatment. Retina. 2013;33:686–716.
  24. Krebs I, Glittenberg C, Ansari-Shahrezaei S, Hagen S, Steiner I, Binder S. Non-responders to treatment with antagonists of vascular endothelial growth factor in age-related macular degeneration. Br J Ophthalmol. 2013;97(11):1443-6.
  25. Lee MY, Kim KS, Lee WK. Combined intravitreal ranibizumab and photodynamic therapy for retinal angiomatous proliferation. Am J Ophthalmol. 2012;153:1004-5.
  26. Lim JY, Lee SY, Kim JG, Lee JY, Chung H, Yoon YH. Intravitreal bevacizumab alone versus in combination with photodynamic therapy for the treatment of neovascular maculopathy in patients aged 50 years or older: 1-year results of a prospective clinical study. Acta Ophthalmologica 2012;90(1):61-67.
  27. Lim JH, Wickremasinghe SS, Xie J, Chauhan DS, Baird PN, Robman LD, et al. Delay to treatment and visual outcomes in patients treated with anti-vascular endothelial growth factor for age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2012;153:678-86.
  28. Lushchyk T, Amarakoon S, Martinez-Ciriano JP, van den Born LI, Baarsma GS, Missotten T. Bevacizumab in age-related macular degeneration: a randomized controlled trial on the effect of injections every 4 weeks, 6 weeks and 8 weeks. Acta Ophthalmol. 2013;91(6):e456-61.
  29. Matthe E, Sandner D. [Early treatment of exudative age-related macular degeneration with ranibizumab (Lucentis®): the key to success]. Ophthalmologe. 2011;108:237-43.
  30. McGowan B. Unpublished data. Euretina Hamburg, 2013.
  31. Elshout M, van der Reis MI, Webers CAB, Schouten JSAG.The cost-utility of aflibercept for the treatment of age-related macular degeneration compared to bevacizumab and ranibizumab and the influence of model parameters. Submitted for publication.
  32. Muether PS, Hermann MM, Koch K, Fauser S. Delay between medical indication to anti-VEGF treatment in age-related macular degeneration can result in a loss of visual acuity. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2011;249:633-7.
  33. Muether PS, Hermann MM, Droge K, Kirchhof B, Fauser S. Long-term stability of vascular endothelial growth factor suppression time under ranibizumab treatment in age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2013;156(5):989-93.
  34. Oubraham H, Cohen SY, Samimi S, Marotte D, Bouzaher I, Bonicel P, et al. Inject and extend dosing versus dosing as needed: a comparative retrospective study of ranibizumab in exudative age-related macular degeneration. Retina. 2011;31(1):26-30.
  35. Pawlak D, Glacet-Bernard A, Papp M, Roquet W, Coscas G, Soubrane G. Limited macular translocation compared with photodynamic therapy in the management of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2004;137(5):880-7.
  36. Rouvas AA, Papakostas TD, Vavvas D, Vergados I, Moschos MM, Kotsolis A, et al. Intravitreal ranibizumab, intravitreal ranibizumab with pdt, and intravitreal triamcinolone with pdt for the treatment of retinal angiomatous proliferation: A prospective study. Retina. 2009;29(4):536-44.
  37. Rouvas AA, Chatziralli IP, Theodossiadis PG, Moschos MM, Kotsolis AI, Ladas ID. Long-term results of intravitreal ranibizumab, intravitreal ranibizumab with photodynamic therapy, and intravitreal triamcinolone with photodynamic therapy for the treatment of retinal angiomatous proliferation. Retina. 2012;32(6):1181-9.
  38. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, Boyer DS, Kaiser PK, Chung CY, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-31.
  39. Rosenfeld PJ, Shapiro H, Ehrlich JS, Wong P, MARINA and ANCHOR Study Groups. Cataract surgery in ranibizumab-treated patients with neovascular age-related macular degeneration from the phase 3 ANCHOR and MARINA trials. Am J Ophthalmol. 2011;152: 793-8.
  40. Saito M, Shiragami C, Shiraga F, Kano M, Iida T. Comparison of intravitreal triamcinolone acetonide with photodynamic therapy and intravitreal bevacizumab with photodynamic therapy for retinal angiomatous proliferation. Am J Ophthalmol 2010;149(3):472-81.e1.
  41. Saito M, Lida T, Kano M. Two-year results of combined intravitreal anti-VEGF agents and photodynamic therapy for retinal angiomatous proliferation. Ophthalmol. 2013;57(2):211-20.
  42. Schlingeman et al. 2013 BRAMD studie
  43. Schmucker S, Loke YK, Ehlken C, Agostini HT, Hansen LL, Antes G, et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) versus ranibizumab (Lucentis) for the treatment of age-related macular degeneration: a safety review. Br J Ophthalmol. 2011;95:308-17.
  44. Schmucker C, Ehlken C, Agostini HT, Antes G, Ruecker G, Lelgemann M, et al. A safety review and meta-analyses of bevacizumab and ranibizumab: off-label versus goldstandard. PloS One. 2012;7(8):e42701.
  45. Schouten J, van der Reis M, Elshout M. Cost-effectiveness and outcome of current treatment strategies in exudative age-related macular degeneration. ZonMW project 80-82500-98-01002; 2012.
  46. Seidel G, Werner C, Weger M, Steinbrugger I, Haas A. Combination treatment of photodynamic therapy with verteporfin and intravitreal ranibizumab in patients with retinal angiomatous proliferation. Acta Ophthalmol. 2013;91:e482-5.
  47. Shienbaum G, Gupta OP, Fecarotta C, Patel AH, Kaiser RS, Regillo CD. Bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration using a treat-and-extend regimen: clinical and economic impact. Am J Ophthalmol. 2012;153:468-73.
  48. Tabandeh H, Chaudhry NA, Boyer DS, Kon-Jara VA, Flynn HW Jr. Outcomes of cataract surgery in patients with neovascular age-related macular degeneration in the era of anti-vascular endothelial growth factor therapy. J Cataract Refract Surg. 2012;38: 677-82.
  49. Tufail A, Patel PJ, Egan C, Hykin P, da Cruz L, Gregor Z, e al. Bevacizumab for neovascular age related macular degeneration (ABC Trial): multicentre randomised double masked study. BMJ. 2010;340:c2459.
  50. Ueta T, Noda Y, Toyama T, Yamaguchi T. Cerebrovascular risk by intravitreal injections of vascular endothelial growth factor inhibitors for age-related macular degeneration: systematic review of literature and meta-analysis. ARVO 2013: Proceedings of the 2013 Annual Meeting of The Association for Research in Vision and Ophthalmology; 2013 May 5-9; Seattle, USA. Program number 3172.
  51. Unlu N, Acar MA, Uney G, Hazirolan D, Altiparmak EU. Recurrence time in anti-VEGF therapy for age related macular degeneration. Retina-Vitreus. 2012;20:22-6.
  52. van der Reis MI, La Heij EC, De Jong-Hesse Y, Ringens PJ, Hendrikse F, Schouten JS. A systematic review of the adverse events of intravitreal anti-vascular endothelial growth factor injections. Retina. 2011;31(8):1449-69.
  53. van der Reis MI, Elshout M, Kessels AFG, Ringens PJ, Hendrikse F, Webers CAB, et al. Interventions for neovascular age-related macular degeneration: a systematic review and network meta-analysis. Forthcoming.
  54. van Zeeburg EJ, van Meurs JC. Literature review of recombinant tissue plasminogen activator used for recent-onset submacular hemorrhage displacement in age-related macular degeneration. Ophthalmologica. 2013;229(1):1-14.
  55. van Zeeburg EJ, Maaijwee KJ, Missotten TO, Heimann H, van Meurs JC. A free retinal pigment epithelium-choroid graft in patients with exudative age-related macular degeneration: results up to 7 years. Am J Ophthalmol. 2012;153(1):120-7.
  56. Wang JJ, Fong CS, Rochtchina E, Cugati S, de Loryn T, Kaushik S, et al. Risk of age-related macular degeneration 3 years after cataract surgery: paired eye comparisons. Ophthalmology. 2012;119:2298–303.
  57. Nederlands Trial Register 1768; Rotterdam 2014 (trial vroegtijdig gestopt)

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 09-03-2017

Laatst geautoriseerd : 09-03-2017

Herziening

Uiterlijk in 2019 bepaalt het bestuur van het NOG of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding geven om een herzieningstraject te starten. Het NOG is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. 

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlands Oogheelkundig Gezelschap

Algemene gegevens

Initiatief

Nederlands Oogheelkundig Gezelschap

 

Met ondersteuning van

Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Kleijnen Systematic Reviews Ltd 

 

Financiering

Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) 

 

 

Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)

Postbus 1583

6501 BN Nijmegen

Tel. 024-3249044

Email: nog@oogheelkunde.org

Website: www.oogheelkunde.org

Doel en doelgroep

Aanleiding voor het maken van de richtlijn

Maculadegeneratie is een oogaandoening die meestal begint na het 50ste levensjaar en daarom leeftijdgerelateerd is (Leeftijdgebonden Maculadegeneratie, LMD). Bij deze oogaandoening ontstaat schade aan de gele vlek (macula lutea, kortweg de macula) waardoor het centrale scherpe zien wordt aangetast. De aandoening kan leiden tot slechtziendheid en blindheid van het centrale zien. Er kan een ernstige visuele handicap ontstaan met verstrekkende gevolgen voor beroep, hobby’s en activiteiten van het dagelijkse leven. Het betreft één van de meest voorkomende oogziekten die blindheid kan geven.

 

We onderscheiden twee hoofdvormen van LMD, de droge en de natte (exsudatieve) vorm. De vroege vorm van LMD wordt gekenmerkt door ophopingen onder het retinale pigment epitheel, drusen genaamd. Deze zijn oftalmoscopisch herkenbaar als witgele vlekjes in de retina variërend in grootte en vorm. Naarmate de ziekte voortschrijdt, kunnen de drusen in grootte toenemen.

 

Wanneer de drusen nog klein (25 μm-63 μm) en scherp omschreven zijn, worden zij hard genoemd. Wanneer de drusen groter en minder scherp omschreven worden, worden zij zacht genoemd. Harde drusen zijn niet per definitie bewijs voor LMD en kunnen ook passen bij de normaal ouder wordende retina. Pas wanneer er meer dan tien harde drusen in de macula te zien zijn of wanneer zij voorkomen in combinatie met pigmentafwijkingen is er sprake van vroege LMD. Zachte drusen zijn het teken van intermediaire LMD en geven een verhoogde kans op het ontwikkelen van het eindstadium.

 

In het eindstadium van LMD ontstaan geografische atrofie en soms choroidale neovascularisaties. Geografische atrofie, ook wel droge LMD, wordt gekenmerkt door landkaart-achtige, scherp omschreven gebieden in de retina van hypopigmentatie waardoor de onderliggende choroidale vaten zichtbaar worden. Dit wordt veroorzaakt door het verlies van cellen van het retinale pigment epitheel. Wanneer de geografische atrofie de fovea bereikt, dan leidt dit vaak tot ernstig visusverlies.

 

Wanneer choroidale neovascularisaties ontstaan, spreken we van exsudatieve of natte LMD. Deze neovascularisaties zijn nieuwgevormde bloedvaatjes die ontstaan vanuit de choroidea en van daaruit de retina ingroeien. Deze bloedvaatjes zijn van slechte kwaliteit waardoor lekkage van vocht onder of in de retina ontstaat. Indien de neovascularisaties zich onder het retinale pigment epitheel bevinden, is er sprake van een occulte neovascularisatie. Indien deze door het retinale pigment epitheel heen breken, is er sprake van klassieke neovascularisatie. Deze vorm kan gepaard gaan met harde exsudaten en bloedingen in de retina of het glasvocht. Wanneer lekkage van exsudatieve LMD zich in de fovea bevindt, kan dit leiden tot snelle visusdaling en metamorfopsie.

 

De exsudatieve vorm is te behandelen met intravitreale injecties van geneesmiddelen, die gericht zijn tegen de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), de zogeheten anti-VEGF’s. Door deze behandeling neemt de visus gemiddeld genomen toe. Bovendien blijft de grootte van het scotoom bij gelijkblijvende visus klein. Het resultaat is minder blindheid op hogere leeftijd. De kans is erg groot dat er een recidief optreedt en bij herhaling injecties nodig zijn, mogelijk zelfs levenslang. Dit is een grote belasting voor de patiënt en de oogarts (werkdruk) en geeft herhaaldelijk risico’s op bijwerkingen.

 

Bij LMD gaat het om een grote patiëntengroep: circa 102.400 (95% betrouwbaarheidsinterval:  71.900-141.100) individuen in de algemene bevolking hebben ernstige LMD (Rudnicka, 2012) en circa 55.000 individuen krijgen per jaar LMD. Jaarlijks hebben circa 5.000 nieuwe patiënten intravitreale injecties nodig (van Leeuwen, 2004). Deze patiënten hebben veelal gedurende vele jaren iedere 4-12 weken een injectie nodig. Omdat er elk jaar nieuwe patiënten bijkomen, is het aantal patiënten na twee jaar bijna verdubbeld en na drie jaar bijna verdrievoudigd oplopend tot enkele tienduizenden patiënten met exsudatieve LMD die per jaar meerdere injecties nodig hebben.

 

Momenteel bestaat er geen landelijke evidence-based richtlijn voor diagnostiek en behandeling van LMD. Het ontbreken van een duidelijke richtlijn kan leiden tot (ongewenste) praktijkvariatie en wisselende kwaliteit van zorg. Mede door het beschikbaar komen van nieuwe beeldvormende technieken en nieuwe behandelmogelijkheden bij LMD is het ontwikkelen van een richtlijn zeer gewenst. In deze richtlijn zal ingegaan worden op diagnostiek, indicatiestelling, keuze en uitvoering van de behandeling met anti-VEGF’s en follow-up beleid van patiënten. Tevens wordt ingegaan op de kosteneffectiviteit van anti-VEGF’s gezien de grote verschillen in kosten tussen bevacizumab en andere anti-VEGF’s.

 

Doel van de richtlijn

De richtlijn beoogt de kwaliteit van zorg voor patiënten met LMD en de uniformiteit hiervan te bevorderen en te borgen.

 

Afbakening van de richtlijn

Patiëntengroep

De richtlijn richt zich op alle patiënten met verdenking op en gediagnosticeerde exsudatieve LMD. De richtlijn richt zich ook op voorstadia van exsudatieve LMD (in het bijzonder intermediaire LMD) voor zover dit voorkomt in het andere oog in verband met preventieve interventies. Daarnaast wordt geadviseerd over ‘case-finding’ met bijbehorende advisering over preventieve maatregelen in het bijzonder bij familieleden van patiënten met LMD. De titel suggereert dat ook droge LMD (geografische atrofie) in deze richtlijn uitgebreid aan bod zal komen. Hiervoor is echter nog geen effectieve behandeling. Indien dit in de toekomst wel het geval is, zal er een addendum over behandeling van geografische atrofie aan deze richtlijn toegevoegd worden.

 

In de richtlijn komt droge LMD wel zijdelings aan de orde daar waar het de preventie betreft van ernstige LMD in het contralaterale oog en het risico op de overgang naar exsudatieve LMD bij geografische atrofie.

 

De behandeling van diabetisch macula-oedeem en retinale veneuze occlusie (BRVO, CRVO) valt buiten de scope van deze richtlijn. Hoewel het gerelateerde onderwerpen zijn, is in verband met de afbakening ervoor gekozen om de focus van deze richtlijn te leggen op exsudatieve LMD en voor deze onderwerpen eventueel in een later stadium richtlijnen te ontwikkelen.

 

Relevante uitkomstmaten

Relevante uitkomsten zijn de visus en (lokale en systemische) complicaties van (behandeling van) LMD. Visus heeft direct invloed op de kwaliteit van leven.

 

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is primair geschreven voor alle oogartsen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met LMD. Daarnaast is de richtlijn van belang voor andere beroepsgroepen die met de zorg voor patiënten met LMD te maken hebben, zoals huisartsen, optometristen en opticiens. De richtlijn beoogt ook patiënten te informeren over wat zij kunnen verwachten van de zorg bij LMD. Voor externe partijen wordt duidelijk wat de aanbevolen zorg is voor patiënten met deze oogaandoening.

 

Referenties

   Rudnicka AR, Jarrar Z,  Wormald R, Cook DG, Fletcher A,  Christopher G, Owen CG. Age and Gender Variations in Age-related Macular Degeneration Prevalence in Populations of European Ancestry:
A Meta-analysis. Ophthalmology. 2012;119:571-80.

   van Leeuwen R, Tomany SC, Wang JJ, Klein R, Mitchell P, Hofman A, Klein BE, Vingerling JR, Cumming RG, de Jong PT. Is medication use associated with the incidence of early age-related maculopathy? Pooled findings from 3 continents. Ophthalmology. 2004;111(6):1169-75.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2012 een werkgroep ingesteld bestaande uit vertegenwoordigers van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG). De werkgroepleden zijn door het NOG gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende een periode van twee jaar aan de totstandkoming van de conceptrichtlijn. De werkgroep heeft de integrale tekst van deze conceptrichtlijn geaccordeerd. 

 

Werkgroep

  • Dr. T.T.J.M. Berendschot, onderzoeker, Maastricht Universitair Medisch Centrum
  • Prof. dr. J.M.M. Hooymans, oogarts, Universitair Medisch Centrum Groningen
  • Prof. dr. C.B. Hoyng, oogarts, UMC St Radboud
  • Prof. dr. C.C.W. Klaver, oogarts, Erasmus MC
  • Prof. dr. J.C. van Meurs, oogarts, Oogziekenhuis Rotterdam en Erasmus MC
  • Drs. L.J. Noordzij, oogarts, VieCuri Medisch Centrum
  • Dr. J.S.A.G. Schouten, oogarts, Maastricht Universitair Medisch Centrum (voorzitter)
  • Drs. S. Valen, oogarts, Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis
  • Dr. F.D. Verbraak, oogarts, Academisch Medisch Centrum

 

Ondersteuning

  • Drs. J.W. Hagemeijer, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Dr. N.H.J. van Veen, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

Overzicht belangenverklaringen

 

Werkgroep

lid

Functie

Nevenfuncties

Financiele belangen

Persoonlijke relaties

Reputatie

management

Extern gefinancierd onderzoek

kennisvalorisatie

Overige belangen

T.T.J.M. Berendschot

Universitair hoofdonder

zoeker

Geen

Geen

Geen

Geen

Deelname aan onderzoek:

NCT00527553, The effect of eggs and egg products on macular pigment

NCT00902408, Effect of lutein-enriched-egg beverage on age-related macular degeneration

NCT0042860, The influence of lutein supplements on age-related macular degeneratio

Patenten:

Reflectometry instument and method for measuring macular pigment. Patent PCT/US2007009636

Method of producing egg yolk based functional food product and products obtainable thereby

 

J.M.M. Hooymans

oogarts en hoogleraar / afdelingshoofd oogheelkunde

plaatsvervangend lid MSRC: onbetaald

lid RGS: onbetaald

Geen

Geen

Geen

BRAMD-studie gefinancieerd door verzekeraars + ZonMW

multicenter onderzoek met deelname van 5 UMC's in Nederland

 

 

C.B. Hoyng

oogarts en hoogleraar oogheelkunde

- consulent Alcon International

- consulent Allergan International

- consulent Novartis International

- consulent Bayer International, international advisory board

- consulent Sanofi International, international advisory board

Aandelen OZON Oogkliniek

Aandelen OZON Oogkliniek

Lid Raad van Advies patiënten

vereniging MD,

Bijzonder hoogleraar namens MD Fonds

Hoofd trialcentrum OHK Nijmegen

 

 

C.C.W. Klaver

oogarts en hoogleraar oogheelkunde

bestuurslid werkgroep medische Retina

 

 

 

 

 

 

J.C. van Meurs

oogarts, vitreoretinaal chirurg, hoogleraar Oogheelkunde

bestuurslid EURETINA (onbetaald), Editorial Board Acta Opthalmologica (onbetaald), lid Wetenschapscie NOG, voorzitter Nederlandse werkgroep Vitreoretinale Chirurgie

 

 

 

VISIO, MD fonds, Stichting Coolsingel, CORR, SWOO-Flieringa

Patent zonder financiële kansen bij een apparaat dat vibratie gebruikt voor het loslaten van weefsel (DORC Zuidland)

 

L.J. Noordzij

Oogarts

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Ziekenhuisapotheek heeft met Novartis afspraken gemaakt over korting bij een bepaalde hoeveelheid afname van Lucentis. 2011 en 2012 heeft het ziekenhuis een grant van Novartis van 10000 euro geaccepteerd (accoord RvB en oogartsen). Dit geld kan zonder verplichtingen gebruikt worden ten behoeve van de oogheelkundige zorg.

J.S.A.G. Schouten

oogarts en klinisch epidemioloog

Voorzitter Stuurgroep Inzicht van ZonMW, vacatiegelden en onkostenver

goeding

 

 

 

Een subsidie is verkregen van het fonds Dure Geneesmiddelen van ZonMW om de bijwerkingen en efficacy uit RCT's, effecten en kosten-effectiviteit van anti-VEGF's in de dagelijkse praktijk voor LMD te bestuderen. Aanleiding hiervoor was de beoordeling na 3-4 jaar over continuering van de vergoeding van lucentis.

De kennis die hierbij is opgedaan is relevant voor de richtlijn ontwikkeling.

Er is door ons een epidemiologische/statistische methode beschreven om te komen tot de bepaling van het afkappunt van de uitkomstmaat waarboven stoppen van een behandeling beter niet plaats kan vinden. Het is gepubliceerd in IOVS in 2012. Mogelijk dat dit een rol gaat spelen bij de richtlijn ontwikkeling.

 

S. Valen

Oogarts

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

F.D. Verbraak

Oogarts

Geen

dviescommissie:

Abbott (Humira)

Bayer (VEGF-trap) (kan mij hieruit terugtrekken indien gewenst)

Topcom (OCT)

 

 

Onderzoek naar effectiviteit / veiligheid anti-VEGF middelen

- Alcon

- Novartis

 

 

Inbreng patiëntenperspectief

De MD Vereniging en de Oogvereniging Nederland (waarin NVBS Retinabelangen is opgegaan) hebben deelgenomen aan de invitational conference. Daarnaast is hen tijdens de ontwikkelfase om input gevraagd. De belangrijkste vragen die gesteld werden hadden betrekking op informatiebehoefte van de patiënten. De resultaten van de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. Tevens is de conceptrichtlijn voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenverenigingen. 

Methode ontwikkeling

Consensus based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De richtlijn wordt gepubliceerd via de website van het NOG (www.oogheelkunde.org) en de in de Richtlijnendatabase. 

Werkwijze

Deze richtlijn is opgesteld conform de adviezen in het rapport ‘Richtlijnen voor richtlijnen 2.0’ van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit van de Orde van Medisch Specialisten. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation) (http://www.agreetrust.org/), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen. 

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase is een invitational conference georganiseerd om het brede veld te horen over mogelijke knelpunten. Deelnemende partijen waren: Nederlands Oogheelkundig Gezelschap, Optometristen Vereniging Nederland, Zorgverzekeraars Nederland, Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuizen, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Inspectie voor de Gezondheidszorg, Maculadegeneratie (MD) Vereniging, de Nederlandse Vereniging van Blinden en Slechtzienden (NVBS) Retinabelangen en de Oogvereniging Nederland. Vervolgens zijn de knelpunten door de voorzitter van de werkgroep en de adviseur geïnventariseerd en zijn de resultaten besproken in de werkgroep.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste (verbetering van visus) als ongewenste effecten (complicaties en bijwerkingen) werd gekeken.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd eerst oriënterend gezocht naar relevante bestaande buitenlandse richtlijnen. Vervolgens werd voor een aantal afzonderlijke deelvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in verschillende elektronische databases. De gevonden artikelen werden door twee reviewers (Kleijnen Systematic Reviews) onafhankelijk van elkaar gescreend op titel/abstract. Relevante referenties werden door de twee reviewers onafhankelijk van elkaar full-text bekeken en geselecteerd op basis van op voorhand opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de deelvragen te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in bijlage ‘Evidence Report’ en ‘Update of Systematic Review’.

 

Kwaliteitsbeoordeling van de literatuur

Individuele studies werden door één reviewer (Kleijnen Systematic Reviews) beoordeeld aan de hand van criteria voor interventiestudies. Een andere reviewer (Kleijnen Systematic Reviews) controleerde de beoordeling. De beoordeling is terug te vinden in de ‘risk of bias’ tabellen in bijlage ‘Evidence Report’.

 

Samenvatting van de literatuur

Voor de deelvragen waar een systematische search gedaan is, is de literatuur samengevat in de tekst. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur zijn hier beschreven. Uit de literatuur zijn één of meerdere conclusies getrokken waarbij het bewijsniveau van de literatuur weergegeven is. De relevante onderzoeksgegevens van de geselecteerde artikelen zijn overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen.

 

Overwegingen

Voor vragen waarvoor geen systematische search gedaan is, is onder het kopje ‘Overwegingen’ de belangrijkste literatuur beschreven evenals andere aspecten die van belang zijn, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische facetten.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op zowel het beschikbare wetenschappelijke bewijs als op de belangrijkste overwegingen.

 

Indicatorontwikkeling

Bij deze richtlijn zijn kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Deze zijn te vinden in bijlage ‘Indicatoren’.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is aandacht geschonken aan lacunes in wetenschappelijke kennis. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader of vervolg onderzoek is opgenomen in Bijlage ‘Evidence Report’.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan alle organisaties en verenigingen die uitgenodigd waren voor de invitational conference voorgelegd voor commentaar. De commentaren zijn verzameld en besproken in de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn zal daarna aan de leden van het NOG voorgelegd worden voor autorisatie.