Maatregelen ter preventie van ernstige infecties bij functionele asplenie
Uitgangsvraag
Wat is de aanbevolen strategie om ernstig verlopende infecties (OPSI: overwhelming postsplenectomy infections) bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom met een afunctionele milt te voorkomen?
Aanbeveling
Volg de actuele RIVM-richtlijn Asplenie ten aanzien van antibioticaprofylaxe en vaccinaties bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom en DLBCL.
Bij wie?
Patiënten behandeld voor hodgkinlymfoom of DLBCL met onder andere:
• Status na splenectomie.
• Status na bestraling op de milt met een mean dose ≥30 Gy. Voor een mean dose 10-30 Gy is er zwak bewijs.
Interventies
Gebruik voor vaccinatieschema’s, antibiotica-adviezen en maatregelen bij reizen de actuele RIVM richtlijn Asplenie.
Overwegingen
Balans tussen gewenste en ongewenste effecten
Volwassen hodgkinlymfoompatiënten met een afunctionele milt zouden niet anders (minder) op vaccinatie reageren of ondanks vaccinatie vaker overwhelming post-splenectomy infections (OPSI) hebben dan andere personen met een hypo- of afunctionele milt (Grimfors 1990, Landgren 2004, Molrine 1995, Siber 1986).
Goede voorlichting en bewustmaking van de infectierisico's na splenectomie zijn belangrijke maatregelen voor de preventie van overwhelming post-splenectomy infections (OPSI) (El-Alfy, 2004; Downing, 2011; Waghorn, 2001).
Kwaliteit van bewijs
De kwaliteit van het bewijs is niet beoordeeld middels de GRADE systematiek, omdat er geen systematische zoekactie bij de herziening van deze richtlijnmodule is uitgevoerd.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Omdat geen van de preventieve maatregelen de gevaren op OPSI volledig kunnen afwenden is goede voorlichting en bewustwording een belangrijke maatregel. In deze voorlichting en bewustwording zijn (nog) vele tekorten (Downing, 2011; El-Alfi, 2004).
De BETER-poliklinieken en de website http://www.beternahodgkin.nl kunnen hier een belangrijke rol bij spelen.
Kosten (middelenbeslag)
Er zijn geen studies bekend die de kosteneffectiviteit van vaccinaties en antibioticaprofylaxe na splenectomie en/of miltbestraling bij lymfoom hebben onderzocht.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Het toepassen van de aanbevelingen zal naar verwachting van de richtlijnwerkgroep aanvaardbaar zijn voor alle stakeholders, omdat de aanbevelingen grotendeels aansluiten bij de bestaande klinische praktijk.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Uit literatuuroverzicht blijkt dat er geen extra specifieke maatregelen voor 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom of DLBCL met een hypo- of afunctionele milt naar voren komen. De werkgroep heeft geen redenen om aan te nemen dat het effect van de maatregelen bij deze groep anders zal zijn dan bij anderen met een afunctionele milt.
De aanbevelingen, zoals die hier geboden worden voor hodgkinlymfoom- en DLBCL patiënten met een afunctionele milt, volgen die zoals geformuleerd in de RIVM-richtlijn Asplenie (2018).
Eindoordeel:
Aanbeveling 1a: voor ≥ 30 Gy: Sterke aanbeveling voor.
Aanbeveling 1b: voor 10-30 Gy: Zwakke aanbeveling voor.
Onderbouwing
After splenectomy or irradiation of the spleen, survivors of Hodgkin lymphoma (HL) and DLBCL have an increased risk of severe post-splenectomy infections (OPSI). The Dutch National Institute for Health and Environment (RIVM) published the guideline Vaccinatieadviezen bij asplenie.
Description of studies
Vaccinatie
Er lijkt geen verminderde antistofrespons op vaccinaties te zijn bij hodgkinlymfoompatiënten in het algemeen, gevaccineerd vóór behandeling of enige jaren na behandeling, hoewel deze respons wel verminderd is kort na behandeling (Addiego, 1980; Chan, 1996; Levine, 1979; Siber, 1978; Siber, 1986). De antistofrespons van hodgkinlymfoompatiënten verschilt niet van die van andere groepen, maar de respons is beter wanneer gevaccineerd wordt vóór splenectomie en behandeling dan erna (Grimfors, 1990).
De antistofrespons tegen zowel een 23-valent pneumococcenantigeen als tegen een 4-valent meningococcenvaccin van hodgkinlymfoompatiënten (n=144) behandeld tenminste 2 jaar voor de vaccinatie bleek niet verschillend van de antistofrespons van een gezonde controlegroep (Molrine, 1995).
De vaccinatierespons van patiënten met een hematologische ziekte, waaronder hodgkinlymfoom, na splenectomie, werd bestudeerd door Cherif (2006) in een studie van 76 patiënten (26 met hodgkinlymfoom) die gevaccineerd werden met een 23-valent pneumococcenvaccin (Cherif, 2006). Bij 28% van de patiënten werd een slechte respons gezien, ook na herhaald vaccineren. Alleen oudere leeftijd was een voorspeller van een slechte respons; ziekte, voorafgaande chemo- of radiotherapie en de tijd tussen splenectomie en vaccinatie hadden geen effect. In deze studie was er geen ‘normale’ controlegroep.
In een studie waarbij de antistofrespons werd vergeleken tussen hodgkinlymfoompatiënten en patiënten met immuungemedieerde cytopenieën die een splenectomie hadden ondergaan, of patiënten die een asplenie door trauma hadden opgelopen werd een significante respons gezien in alle drie groepen (Landgren, 2004). Bij 124 hodgkinlymfoompatiënten werden in deze studie tien OPSI-episodes bij zeven patiënten gezien, één (oudere) patiënte overleed toen zij voor de derde keer OPSI had.
Antibioticaprofylaxe
In de RIVM richtlijn Vaccinatieadviezen bij asplenie (2018) wordt antibioticaprofylaxe geadviseerd bij volwassenen gedurende 2 jaar na splenectomie. Bij dit advies spelen de volgende argumenten een rol:
- vaccinatie geeft geen volledige bescherming
- de meeste gevallen van OPSI komen voor binnen 2-3 jaar na splenectomie: sommige onderzoeken geven 50% in de eerste 2 jaar (zie boven) (Castagnola, 2003; Sumaraju, 2001).
Aanbevelingen voor preventie van OPSI na splenectomie zijn vooral gebaseerd op studies bij kinderen met sikkelcelanemie en sferocytose met penicilline als profylaxe (American Academy Pediatrics Policy statement, 2000; Castagnola, 2003). Het betreft jonge kinderen, die vanwege hun leeftijd een onvolgroeid immuunsysteem hebben. Er zijn geen gecontroleerde studies naar het effect op de preventie van OPSI door antibioticaprofylaxe bij volwassenen met een afunctionele milt. Het is dus ook niet bekend wat de extra bijdrage is van antibioticaprofylaxe in het voorkómen van OPSI bij volwassenen met een functionele of anatomische asplenie, die gevaccineerd zijn. De mogelijke effectiviteit, afgewogen tegen de nadelen, is voor toepassing hiervan bij volwassenen daarom (nog steeds) een onderwerp van discussie. Slechte compliance, het introduceren van resistentie en het genereren van een valse zekerheid bij patiënt en arts zijn argumenten die tegen antibioticaprofylaxe worden gebruikt (Lammers, 2010; Spelman, 2001; Maghorn, 2001). Ook de limiet van twee jaar is arbitrair, het risico op OPSI is immers levenslang verhoogd. Daarom wordt het actueel blijven houden door goede voorlichting van de grote gevaren en een prompte behandeling bij symptomen (antibiotica 'on demand') door velen als een goed alternatief beschouwd voor volwassenen.
Voor de patiënten voor wie deze richtlijn is bedoeld (hodgkinlymfoom- en DLBCL overlevers ten minste 5 jaar na diagnose) speelt de discussie over het wel of niet geven van een onderhoudsbehandeling met dagelijks penicilline gedurende 2 jaar niet meer, en wordt daarom niet genoemd in de aanbevelingen.
Personen die eenmaal OPSI hebben gehad hebben een verhoogde kans om dit opnieuw te krijgen (Kyaw, 2006). Er zijn geen studies betreffende het nut van antibioticaprofylaxe in deze groep patiënten.
Antibiotica ‘on demand'
Het direct beschikbaar hebben van antibiotica bij het optreden van symptomen ('on demand') is een maatregel, die algemeen wordt aanbevolen voor patiënten met asplenie. Gezien de snelle progressie van de infectie lijkt dit ook een verdedigbare maatregel. Er zijn geen gecontroleerde studies over de effectiviteit van deze maatregel, maar een dergelijke studie is gezien de ernst en de snelle progressie van de infectie ook moeilijk te verdedigen.
The summary of literature is based on the systematic literature search performed in 2014 (see Table 1) and describes vaccination and antibiotic prophylaxis for overwhelming post-splenectomy infections (OPSI) in adult 5-year survivors of Hodgkin lymphoma.
Table 1. PICO
|
Patients |
5-year survivors of Hodgkin lymphoma, ≥18 years at the time of diagnosis |
|
Intervention |
Vaccination, antibiotics on demand (in case of fever), antibiotic prophylaxis |
|
Control |
No vaccination, comparison between different vaccination schedules, comparison between antibiotic prophylaxis regimens (continuous vs. on demand), comparison of vaccination schedules with antibiotic prophylaxis |
|
Outcomes |
Predictive value of vaccination schedules, antibiotic prophylaxis for OPSI |
|
Other selection criteria |
Study design: randomized controlled trials, cross-sectional studies, case-control studies |
The systematic literature search was not updated (as of 2024), because the recommendations follow the RIVM guideline Vaccinatieadviezen bij asplenie.
- Addiego JE Jr, Ammann AJ, Schiffman G, Baehner R, Higgins G, Hammond D. Response to pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with untreated Hodgkin's disease. Children's Cancer Study Group Report. Lancet. 1980 Aug 30;2(8192):450-2. doi: 10.1016/s0140-6736(80)91887-5. PMID: 6106099.
- American Academy of Pediatrics. Committee on Infectious Diseases. Policy statement: recommendations for the prevention of pneumococcal infections, including the use of pneumococcal conjugate vaccine (Prevnar), pneumococcal polysaccharide vaccine, and antibiotic prophylaxis. Pediatrics. 2000 Aug;106(2 Pt 1):362-6. doi: 10.1542/peds.106.2.362. PMID: 10920169.
- Castagnola E, Fioredda F. Prevention of life-threatening infections due to encapsulated bacteria in children with hyposplenia or asplenia: a brief review of current recommendations for practical purposes. Eur J Haematol. 2003 Nov;71(5):319-26. doi: 10.1034/j.1600-0609.2003.00158.x. PMID: 14667194.
- Chan CY, Molrine DC, George S, Tarbell NJ, Mauch P, Diller L, Shamberger RC, Phillips NR, Goorin A, Ambrosino DM. Pneumococcal conjugate vaccine primes for antibody responses to polysaccharide pneumococcal vaccine after treatment of Hodgkin's disease. J Infect Dis. 1996 Jan;173(1):256-8. doi: 10.1093/infdis/173.1.256. PMID: 8537671.
- Downing MA, Omar AH, Sabri E, McCarthy AE. Information on the internet for asplenic patients: a systematic review. Can J Surg. 2011 Aug;54(4):232-6. doi: 10.1503/cjs.005510. PMID: 21651833; PMCID: PMC3191896.
- El-Alfy MS, El-Sayed MH. Overwhelming postsplenectomy infection: is quality of patient knowledge enough for prevention? Hematol J. 2004;5(1):77-80. doi: 10.1038/sj.thj.6200328. PMID: 14745434.
- Grimfors G, Söderqvist M, Holm G, Lefvert AK, Björkholm M. A longitudinal study of class and subclass antibody response to pneumococcal vaccination in splenectomized individuals with special reference to patients with Hodgkin's disease. Eur J Haematol. 1990 Aug;45(2):101-8. doi: 10.1111/j.1600-0609.1990.tb00426.x. PMID: 2209812.
- Kyaw MH, Holmes EM, Toolis F, Wayne B, Chalmers J, Jones IG, Campbell H. Evaluation of severe infection and survival after splenectomy. Am J Med. 2006 Mar;119(3):276.e1-7. doi: 10.1016/j.amjmed.2005.07.044. PMID: 16490477.
- Lammers AJ, Veninga D, Lombarts MJ, Hoekstra JB, Speelman P. Management of post-splenectomy patients in the Netherlands. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010 Apr;29(4):399-405. doi: 10.1007/s10096-009-0870-x. Epub 2010 Jan 22. PMID: 20094896.
- Landgren O, Björkholm M, Konradsen HB, Söderqvist M, Nilsson B, Gustavsson A, Axdorph U, Kalin M, Grimfors G. A prospective study on antibody response to repeated vaccinations with pneumococcal capsular polysaccharide in splenectomized individuals with special reference to Hodgkin's lymphoma. J Intern Med. 2004 Jun;255(6):664-73. doi: 10.1111/j.1365-2796.2004.01312.x. PMID: 15147530.
- Levine AM, Overturf GD, Field RF, Holdorf D, Paganini-Hill A, Feinstein DI. Use and efficacy of pneumococcal vaccine in patients with Hodgkin disease. Blood. 1979 Nov;54(5):1171-5. PMID: 40635.
- Molrine DC, George S, Tarbell N, Mauch P, Diller L, Neuberg D, Shamberger RC, Anderson EL, Phillips NR, Kinsella K, Ambrosino DM. Antibody responses to polysaccharide and polysaccharide-conjugate vaccines after treatment of Hodgkin disease. Ann Intern Med. 1995 Dec 1;123(11):828-34. doi: 10.7326/0003-4819-123-11-199512010-00003. PMID: 7486464.
- RIVM Richtlijn (functionele) hypo- en asplenie. Versie 2018: https://lci.rivm.nl/richtlijnen/asplenie.
- Siber GR, Weitzman SA, Aisenberg AC, Weinstein HJ, Schiffman G. Impaired antibody response to pneumococcal vaccine after treatment for Hodgkin's disease. N Engl J Med. 1978 Aug 31;299(9):442-8. doi: 10.1056/NEJM197808312990903. PMID: 28483.
- Siber GR, Gorham C, Martin P, Corkery JC, Schiffman G. Antibody response to pretreatment immunization and post-treatment boosting with bacterial polysaccharide vaccines in patients with Hodgkin's disease. Ann Intern Med. 1986 Apr;104(4):467-75. doi: 10.7326/0003-4819-104-4-467. PMID: 3082268.
- Spelman D. Prevention of overwhelming sepsis in asplenic patients: could do better. Lancet. 2001 Jun 30;357(9274):2072. doi: 10.1016/S0140-6736(00)05227-2. PMID: 11445096.
- Sumaraju V, Smith LG, Smith SM. Infectious complications in asplenic hosts. Infect Dis Clin North Am. 2001 Jun;15(2):551-65, x. doi: 10.1016/s0891-5520(05)70159-8. PMID: 11447709.
- Waghorn DJ. Overwhelming infection in asplenic patients: current best practice preventive measures are not being followed. J Clin Pathol. 2001 Mar;54(3):214-8. doi: 10.1136/jcp.54.3.214. PMID: 11253134; PMCID: PMC1731383.
Beoordelingsdatum en geldigheid
Publicatiedatum : 26-03-2026
Beoordeeld op geldigheid : 26-03-2026
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met late effecten na hodgkinlymfoom en/of diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL).
Werkgroep
- dr. B.M.P. (Berthe) Aleman (voorzitter), radiotherapeut Antoni van Leeuwenhoek, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
- dr. L.A. (Laurien) Daniels, radiotherapeut Amsterdam UMC, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
- dr. F. (Francisca) Ong, radiotherapeut Medisch Spectrum Twente, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
- drs. C.P.M. (Cécile) Janus, radiotherapeut Erasmus MC, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
- drs. L.C.J. (Liane) te Boome, internist hematoloog Haaglanden MC, Nederlandse Internisten Vereniging
- dr. D.J. (Dick Johan) van Spronsen, internist hematoloog Radboudumc, Nederlandse Internisten Vereniging
- dr. T.M. (Tanya) Bisseling, MDL-arts Radboudumc, Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
- dr. A. (Arco) Teske, cardioloog UMC Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
- dr. A. (Adriaan) Coenen, radioloog Erasmuc MC, Nederlandse Vereniging voor Radiologie
- dr. Ir. J.A. (Jan) Mol, patiëntvertegenwoordiger, Stichting Hematon
Met dank aan
- dr. W.K. (Wouter) de Jong, longarts UMC Utrecht, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Met ondersteuning van
- dr. A. (Anja) van der Hout, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf november 2024)
- dr. C. (Charlotte) Gaasterland, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot november 2024)
- dr. M. (Michiel) Oerbekke, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. R.J.S. (Rayna) Anijs, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. E. (Ekaterina) van Dorp – Baranova, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- drs. T. (Thibaut) Dederen, junior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Aleman (voorzitter) |
Radiotherapeut-oncoloog Antoni van Leeuwenhoek |
Eenmalige bijdrage aan e-learning "(Over)Leven met kanker" voor MSD Academy - betaald door MSD (november 2022) Educatieve video-opname en dia-serie gericht op het verbeteren van (h)erkenning van late effecten na behandeling voor Hodgkin lymfoom en de waarde van nazorg voor lymfoom overlevers (betaald door Takeda 31-03-2025). |
Projectleider/principal investigator op aantal onderzoeksprojecten: * KWF - Prediction tools for HL patient to weigh benefits and harms of different treatment and harms (Projectleider NEE) * ZE&GG - Evaluation of nationwide long-term follow-up care for lymphoma survivors in the NL (Projectleider JA) * KWF - the BETER-REFLECT Biobank: a Resourse for studies on late Effects |
Geen |
|
Bisseling |
Maagdarmleverarts Radboudumc |
- |
Geen |
Geen |
|
Coenen |
Radioloog Erasmus MC |
- |
Geen |
Geen |
|
Daniëls |
Radiotherapeut-oncoloog Amsterdam UMC
|
Masterclass Blaascarcinoom met sponsoring via Pfeizer 2023 en 2024 |
Varian - Blaascarcinoom (Projectleider NEE) |
Geen |
|
Janus |
Radiotherapeut-oncoloog Erasmus MC Rotterdam
|
- |
Geen |
Geen |
|
Mol |
Stichting Hematon, Raad van toezicht
|
* Adviesraad KWF (tot april 2025), * Lid Demonstrator Advisory Board van Oncode Accelerator * Lid Stakeholder Network Europese HTA namens Lymphoma Coalition |
Geen |
Geen |
|
Ong |
Radiotherapeut-oncoloog, Medisch Centrum Twente, Enschede
|
* Gastlessen over Radiotherapie aan oncologie verpleegkundigen i.o. (betaling aan afdeling) * eenmalige presentatie tijdens Masterclass Hematologie voor verpleegkundigen (betaald door Janssen), nov 2023 |
Geen |
Geen |
|
Te Boome |
Internist-hematoloog, Haaglanden Medisch Centrum
|
Hovon lymfoom werkgroep, onbetaald
|
1. IKNL - Health Related Quality of Life among Lymphoma (geen projectleider) 2. EORTC - protocol 1537-LYMG-COBRA (Projectleider NEE) 3. AbbVie - Protocol for Study M20-621 Epcoritamab in Combination With R-CHOP Compared to R-CHOP in Newly (Projectleider NEE) 4. HOVON - HOVON 174 (geen projectleider) 5. EORTC - A randomised phase III trial with a PET response adapted design comparing ABVD +/- ISRT with A2VD +/- ISRT in patients with previously untreated stage IA/IIA Hodgkin lymphoma (Projectleider NEE) |
Geen |
|
Teske |
Staflid cardiologie, afdeling cardiologie, divisie hart en longen, Universitair Medisch Centrum Utrecht |
- |
Geen |
Geen |
|
Van Spronsen |
Internist-hematoloog in het Radboudumc in Nijmegen |
- |
Geen |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van patiëntenorganisaties voor de schriftelijke knelpunteninventarisatie, een afgevaardigde namens een patiëntenorganisatie in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Hematon en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Maatregelen ter preventie van ernstige infecties bij functionele asplenie |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen zal hebben voor de collectieve uitgaven. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met hodgkinlymfoom en/of diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL).
De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnen over late effecten na hodgkinlymfoom:
- Cardiovasculaire schade na hodgkinlymfoom (NVRO, 2016)
- Fertiliteit en osteoporose na hodgkinlymfoom (NVRO, 2016)
- Miltschade na hodgkinlymfoom (NVRO, 2016)
- Nekklachten na hodgkinlymfoom (NVRO, 2016)
- Overige late effecten na hodgkinlymfoom (NVRO, 2016)
- Schildklierschade na hodgkinlymfoom (NVRO, 2016)
- Tweede tumoren na hodgkinlymfoom (NVRO, 2016)
Tevens zijn er knelpunten aangedragen tijdens een schriftelijke knelpunteninventarisatie. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen van de modules.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html.
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.