Dexamethason (oraal) versus pulmicort (vernevelen): effectiviteit. Ook snelheid van werken, toediening (kapje vervelend, niet kalmerend) en kosten in overwegingen meenemen.

PICO Dexamethason (oraal) versus pulmicort (vernevelen): effectiviteit

P: Kinderen met laryngitis subglottica

I: Dexamethason oraal / (intramusculair * )

C: Pulmicort inhalatie

O: Symptomen, opname, kosten, bijwerkingen

Uit de Cochrane review en de valide RCT’s kan, ondanks de heterogeniteit van de studies, geconcludeerd worden dat zowel verneveling met budesonide als dexamethason (oraal of intramusculair) effectief zijn bij de behandeling van laryngitis subglottica met betrekking tot verbetering van croupscores en het voorkomen van ziekenhuisopname. In de studie van Johnson geeft dexamethason een significant beter resultaat met betrekking tot verbetering van croupscores ten opzichte van budesonide. Echter in deze studie kregen alle patiënten tevens adrenaline toegediend, wat mogelijk een synergistisch effect geeft met (par)enteraal toegediende dexamethason. Er is een trend (niet significant) tot wat gunstiger resultaten van dexamethason ten opzichte van budesonide. In de studie van Geelhoed geeft dexamethason na 2 uur al een croupscore van < 1 versus budesonide verneveling na 3 uur, ondanks vermeende snellere werking van inhalatie. In de studie van Johnson wordt in de dexamethasongroep 17% opgenomen versus in de budesonide verneveling groep 35%. In de studie van Klassen was de mediane tijdsduur tot ontslag van de SEH in de dexamethasongroep 127,5 min. versus 155 min. in de budesonidegroep (p=0,65).

Cochrane review van Russell, 2009; Glucocorticoids for croup

Het doel van de review was om de effectiviteit van corticosteroïden bij de behandeling van laryngitis subglottica te vergelijken met placebo of andere therapieën. De primaire uitkomstmaten waren verandering in klinische parameters (Westley score) vanaf start tot 6,12 en 24 uur later en terugkeer naar SEH en/of (her)opname. Secundaire uitkomstmaten waren duur van opname op SEH of in ziekenhuis, verbetering van symptomen en noodzaak voor aanvullende behandelingen zoals intubatie, antibiotica, etc.

Aangezien onze PICO niet gaat over het bewijs voor de effectiviteit van corticosteroïden maar over het verschil in effectiviteit tussen toedieningsvormen van corticosteroïden bespreek ik deze vraagstelling uit de Cochrane review:

Vergelijking verneveling met budesonide versus orale / intramusculaire dexamethason

In 2 studies die genoemd worden van Klassen 1996 en Pedersen 1998, met in totaal 181  patiënten, wordt budesonide met dexamethason vergeleken, met als uitkomst effect op de Wesley score. Na 6 uur was de standaard mean difference voor de Westley score niet significant verschillend, maar na 12 uur was bij 1 van de 2 studies (Pedersen, n=59 kinderen) de SMD significant ten gunste van dexamethason (-0.92, BI -1.63 to -0.20). Terugkeer na ontslag en/of (her)opnames waren niet significant verschillend (risk difference 1%; -3 to 5%). Combinaties van budesonide en dexamethason behandeling versus budesonide (Klassen 1998) óf dexamethason (Klassen 1998) gaven geen verschil in primaire uitkomst (effect).

Resultaat van search in Central; 4 RCT’s:

RCT van Cetinkaya (2004); A comparison of nebulized budesonide, and intramuscular, and oral dexamethasone for treatment of croup:                                                                                                                            In deze studie wordt het effect van verneveld budesonide vergeleken met oraal en intramusculair gegeven dexamethason voor de behandeling van laryngitis subglottica. Er werden 60 kinderen (6-36 maanden) gerandomiseerd en verdeeld in 4 groepen. De eerste 3 studiegroepen (n=15 kinderen per groep) kregen respectievelijk 500 μg verneveld budesonide, oraal- of intramusculair gegeven dexamethason (0,6 mg/kg) naast aanvullend gegeven salbutamol en andere ondersteunende maatregelen welke vergeleken werden met placebo. De kinderen werden geëvalueerd met de "Westley Croup Score" bij opname op de SEH (0 uur) en na 24, 48 and 72 u. Aan het einde van de studie waren de croupscores voor alle groepen significant lager dan in de placebogroep maar er was geen statistisch verschil tussen de behandelgroepen, wat veroorzaakt kan zijn door de geringe aantallen patiënten per behandelgroep. De auteur concludeert dat verneveld budesonide, oraal- en parenteraal toegediende dexamethason dezelfde effectiviteit hebben in de behandeling van laryngitis subglottica.

RCT Johnson 1998; A comparison of nebulised budesonide, intramuscular dexamethason, and placebo for moderately severe croup.

In een dubbelblinde studie werden 144 kinderen (lft 3 mnd – 9 jr) geïncludeerd met matig ernstige laryngitis subglottica (Westley croupscore 3-6). Ze werden allen behandeld met behulp van een met zuurstof aangedreven vernevelaar waarin 0,5 ml adrenaline 2,25%. Deze werd aangevuld met NaCl 0,9% en placebo (n=49) of budesonide 4 mg (n=48). Alleen de kinderen die gerandomiseerd werden voor de dexamethasonbehandeling (n=47) kregen een intramusculaire (im) injectie; de andere groepen kregen geen im injectie met placebo wegens ethische redenen. De primaire uitkomstmaat was ziekenhuisopname, de secundaire uitkomstmaten waren verandering in croupscores en de noodzaak tot het geven van aanvullende adrenalinevernevelingen. In de placebogroep werd 67% van de kinderen opgenomen versus 35% in de budesonidegroep en 17% in de dexamethasongroep (budesonide vs dexamethason p=0,18). Kinderen met dexamethason hadden een grotere verbetering van de croupscores vergeleken met de budesonidegroep (p=0,003). De auteurs concluderen dat in deze studie behandeling met dexamethason im resulteert in snellere verbetering dan behandeling met budesonide verneveling.

RCT Geelhoed 1995 Oral and inhaled steroids in croup; a randomized controlled trial

80 kinderen (lft 5-185 mnd), opgenomen met laryngitis subglottica, kregen 2 mg budesonide verneveling met orale placebo of dexamethason drank 0,6 mg/kg met verneveling met NaCl 0,9% of dubbele placebo. Er werden op 0,1,2,3,4,8,16,20 en 24 uur (de zg Geelhoed) croupscores bijgehouden. Uitkomstmaten waren duur van de opname, duur van een croupscore > 1 en het gebruik van adrenaline verneveling. De mediane duur van opname was korter in de dexamethasongroep (12 uur) en de budesonide groep (13 uur) vergeleken met de placebogroep (20 uur, p< 0,03). Er was geen significant verschil tussen de dexamethason en budesonide groep met betrekking tot croupscores. De mediane tijd om tot een croupscore ≤ 1 te komen was in de dexamethasongroep 2 uur en in de budesonidegroep 3 uur (geen significant verschil), en in de placebogroep 8 uur (wel een significant verschil tussen deze beide behandelgroepen en de placebogroep; p 0,01. De auteur concludeert dat oraal dexamethason en budesonide verneveling beiden effectief zijn in reductie symptomen en duur van opname.

Methodologische beoordeling

De multicenter RCT van Klassen werd in de Cochrane review beoordeeld met een JADAD score van 5 (is maximaal) voor kwaliteit. De randomisatietoewijzing werd niet beschreven (1) maar is volgens de auteur wel adequaat. Van de Deense RCT van Pedersen was alleen het abstract in het engels. De studie werd in de Cochrane review beoordeeld met een 1 voor kwaliteit, een 3 voor concealment of allocation en een 3 voor sponsoring. De toewijzing van randomisatie was onduidelijk en de studie was niet geblindeerd.  De RCT van Cetinkaya geeft niet duidelijk aan hoe er gerandomiseerd werd, of er sprake was van concealment of allocation en ook blindering is onduidelijk. Het betrof 4 kleine groepen, er worden geen betrouwbaarheidsintervallen genoemd en er wordt een lage dosering budesonide gebruikt (500 mcg). Opvallend is dat ze pas na 24 uur het eerste evaluatiemoment hadden van de croupscore. Bij een aantal kinderen werd telefonisch de Westleyscore beoordeeld. Daarom is deze studie als niet valide beoordeeld. De multicenter RCT van Johnson is kwalitatief goed. Wel waren er 25 van de 144 patienten met een protocoldeviatie waarbij gekeken is naar de resultaten met en zonder het intention-to-treat principe waarbij kwalitatief geen verschil ontstond in eindresultaat. De RCT van Geelhoed beschrijft niet duidelijk de randomisatietoewijzing en blindering van effectbeoordelaars. Van de patiënten die zich teruggetrokken hebben om corticosteroiden te ontvangen bleken de meesten zich in de placebogroep te bevinden.

Tot slot is er nog de conceptrichtlijn van de SICK “Laryngitis subglottica” (2007):

De SICK heeft als aanbeveling:

Corticosteroïden zijn effectief in de behandeling van laryngitis subglottica met betrekking tot Westley Croup Score en aantal heropnames en herhalingsbezoeken. Het effect wordt al gezien na 6 uur (Nivo 1)

Dexamethason lijkt even effectief als budesonide (Nivo 1)

Dexamethason per os is even effectief als dexamethason intramusculair (Nivo 1)

De SICK beschouwt orale behandeling met dexamethason even effectief als verneveling van budesonide. Als voordeel van budesonide wordt de lokale toediening en de snelle tijd van inwerken genoemd, met daardoor minder systemische bijwerkingen. Gezien het feit dat dexamethason per os makkelijker is toe te dienen en goedkoper dan verneveling van budesonide, verdient deze modaliteit de voorkeur. Dexamethason werkt binnen 30 – 60 minuten en heeft een halfwaardetijd van 36 - 72 uur. Budesonide werkt binnen 10 - 30 minuten en heeft een halfwaardetijd van 2 – 4 uur.

Andere richtlijnen:

Bij de richtlijnen van de NHLBI, NICE, AAP (NGC) kon ik geen richtlijnen vinden over ‘croup’

De Clinical Practice Guidelines van het Royal Children’s hospital in Melbourne geven als aanbeveling bij lichte tot matige laryngitis subglottica ofwel Prednisolon 1 mg/kg, waarna altijd nog een  tweede dosis voor de volgende avond wordt voorgeschreven, of een enkele dosis  Dexamethason oraal 0,15 mg/kg, en bij ernstige laryngitis subglottica 0,6 mg/kg dexamethason

Gezocht werd in de Cochrane library met de zoekterm "Croup". Verder werd gezocht in PubMed met de zoektermen: "Croup"[Mesh] OR "Croup/therapy"[Mesh] OR "Croup/drug therapy"[Mesh] gelimiteerd door Humans, Clinical Trial, Meta-Analysis,  English, Dutch, All Infant: birth-23 months, All Child: 0-18 years, Newborn: birth-1 month, Infant: 1-23 months, Preschool Child: 2-5 years, Child: 6-12 years, Adolescent: 13-18 years.

Systematische reviews:

- 1 Cochrane review; ‘glucocorticoids for croup’,

De search van de Cochrane review was tot 2003 waarbij wordt aangegeven dat de inhoud van de review als up-to-date wordt beschouwd tot 25 november 2003 en het ge-edit is (geen verandering van conclusie), gepubliceerd in Issue 1, 2009.

Central vanaf 2005:

3 RCT’s gevonden.

* Er zijn enkele studies die dexamethason intramusculair met budesonide verneveling vergelijken voor de behandeling van laryngitis subglottica. Hoewel intramusculaire behandeling geen voorkeur heeft zijn deze studies wel meegenomen in de PICO omdat het inzicht kan geven in verschil in effectiviteit tussen corticosteroid verneveling versus andere toedieningen. Uit de studie van Rittichier en Ledwith is gebleken dat oraal toegediende dexamethason vergelijkbaar effectief is aan de intramusculaire toediening voor deze indicatie.