P: Wat is bij laryngitis subglottica de laagste / meest effectieve dosering van dexamethason oraal

I:  Dexamethoson 0,6 mg/kg, eenmalig of vaker gedoseerd

C: Dexamethason < 0,6 mg/kg eenmalig of vaker gedoseerd

O: Symptomen, duur verblijf SEH, opname, terugkeer naar SEH, bijwerkingen

Een hoge dosis (0,6 mg/kg) dexamethason lijkt even effectief als een lage dosis 0,15 mg/kg dexamethason voor milde tot matig ernstige laryngitis subglottica (Westleyscores < 7). Voor ernstige laryngitis subglottica is een lagere dosering (dan 0,6 mg/kg dexamethason) niet onderzocht. Er worden geen relevante bijwerkingen vermeld.

Cochrane review

Het doel van de review was evidence zoeken voor de effectiviteit van corticosteroïden vergeleken met placebo bij de behandeling van laryngitis subglottica of andere therapieën. Aangezien onze PICO gaat over het bewijs voor de effectiviteit van verschillende doseringen corticosteroiden bespreek ik deze vraagstellingen uit de Cochrane review:

Verschillende doseringen: In 1 RCT werden verschillende doseringen dexamethason (0,6 versus 0,3 mg en 0,3 versus 0,15 mg/kg) onderzocht met in totaal 2 x 60 patiënten. Dit gaf geen significante verschillen (Geelhoed 1995).

Meta-analyse Kairys uit 1989

Een meta-analyse van 9 RCT’s uit 1989 in Pediatrics (met geïncludeerde studies vanaf 1959-1987, niet in Cochrane opgenomen) vond dat hoger gedoseerde steroïden (0,3 mg/kg dexamethason-equivalent) effectiever was voor verbetering na 12 uur dan lagere doseringen (0,08 mg/kg dexamethason-equivalent). Gezien de verschillende toedieningsvormen en onderzoeksprotocollen en wisselende kwaliteit van de geïncludeerde studies wordt deze meta-analyse hier niet verder besproken.

RCT Geelhoed 1995 (uit Cochrane review):                

In een gerandomiseerde trial werden 120 kinderen > 3 maanden geincludeerd met laryngitis subglottica, verdeeld over 2 studieperiodes. Dexamethason 0.6 mg/kg werd vergeleken met dexamethason 0.3 mg/kg tijdens de eerste studieperiode (n = 60) en dexamethason 0.3 mg/kg met 0.15 mg/kg tijdens de 2e studieperiode (n = 60). In beide periodes waren geen verschillen of trends met betrekking tot een croupscore volgens  een 6-punts schaal 1, 2, 3, 4 of 8 uur na behandeling (verandering 6 uur na start: WMD +0.29, 95% BI –0.40 to +0.98). Ook waren er geen verschillen of trends met betrekking tot duur van opname of noodzaak tot het toedienen van adrenaline. De terugkeer na ontslag of heropname na 7 tot 10 dagen: 2/31 [6%] met dexamethasone 0.6 mg/kg v 1/29 [3%] met dexamethasone 0.3 mg/kg; RR 1.87, 95% BI 0.18 - 19.55). Ook geen significant verschil tussen een dexamethason dosering van 0.3 tot 0.15 mg/kg voor deze uitkomsten (verandering in croupscore 6 uur na start: WMD +0.23, 95% CI –0.46 - +0.92; terugkeer na ontslag of heropname na 7 tot 10 dagen: AR 1/31 [3%] met  dexamethason 0.3 mg/kg v 0/29 [0%] dexamethason 0.15 mg/kg; RR 2.81, 95% BI 0.12 to 66.40).

RCT Fifoot 2007

In deze studie werden 99 kinderen (lft 6 -79 mnd; gemidd 1,7 jr) met laryngitis subglottica en een Westleyscore van > 2 gerandomiseerd in 3 groepen; een enkele dosis prednisolon 1 mg/kg (n= 34), dexamethason 0,15 mg/kg (n= 34) of dexamethason 0,6 mg/kg (n=31). De primaire uitkomstmaat was de reductie in Westley croupscores, noodzaak tot terugkeer naar ziekenhuis in verband met persisterende laryngitisklachten en aanvullende behandeling met corticosteroïden in de week na presentatie. Secundaire uitkomstmaten waren het aantal kinderen wat opgenomen moest worden of rescue medicatie, zoals adrenaline verneveling, nodig hadden. Er waren geen significante verschillen tussen de groepen voor de primaire uitkomstmaat; na 4 uur was de gemiddelde verandering in croupscore 2,09 in de dexamethason 0,15 mg/kg groep, 2,23 in de dexamethason 0,6 mg/kg groep en 2,23 in de prednisolon 1 mg/kg groep (p=0,4779). De belangrijkste verandering in croupscore trad al in het eerste uur op  zonder significante verschillen tussen de groepen (p=0,86). Ook werden geen verschillen gevonden tussen de groepen in het aantal kinderen wat rescue medicatie nodig had. Voor telefonische follow-up werd 87% van de ouders bereikt. Met betrekking tot de duur van de klachten, de noodzaak tot het opnieuw presenteren of (her)oponame van het kind in verband met laryngitis en aanvullende behandeling met corticosteroïden werden geen significante verschillen gevonden tussen de groepen. De duur van laryngitisklachten was in de dexamethason 0,6 mg/kg groep wel lager (mean SD in dagen 1,85 ± 1,63) vergeleken met dexamethason 0,15 mg/kg (mean SD 2,9 ± 2,07 dg) en prednisolon (mean SD 2,48 ± 2,11 dagen), p 0,23. Er zijn geen bijwerkingen of complicaties opgetreden.

RCT Chub Uppakarn 2007

Het doel van deze studie was om de effectiviteit van dexamethason 0,15 mg/kg te onderzoeken in vergelijking met de aanbevolen dosis van 0,6 mg/kg voor de behandeling van opgenomen kinderen met matige tot ernstige laryngitis.. 41 kinderen van 6 maanden tot 5 jaar met matige tot ernstige laryngitis subglottica werden geïncludeerd. Alle kinderen kregen eenmalig adrenaline verneveling aan het begin van de studie. Na aselecte toewijzing kreeg elk kind een enkele intraveneuze injectie met dexamethason 0,6 mg/kg (maximum dosis 12 mg) of 0,15 mg/kg (maximale dosis 3 mg). De croupscores zijn gemeten op 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 en 12 uur na de toediening. Een uur na toediening waren de gemiddelde scores aanzienlijk verminderd ten opzichte van baseline waarden in beide groepen (p <0,01). Er was op geen enkel meetpunt verschil in de gemiddelde croupscores tussen de twee groepen. De gemiddelde tijd om tot een croupscore van 2 of lager te komen was in de hoge-en lage dosis groepen 8 en 7,9 uur respectievelijk. Geen enkele patiënt had beademing nodig of moest geëxcludeerd worden als gevolg van verergering van symptomen. Er waren geen relevante bijwerkingen in beide groepen. De auteurs concluderen dat dexamethason 0,15 en 0,6 mg/kg even effectief zijn bij de behandeling van matige tot ernstige laryngitis.

RCT Alshehr 2005

In een dubbelblinde, gerandomiseerde trial kregen 72 kinderen met acute laryngitis oraal  dexamethason 0.6mg/kg (n=36)of 0,15 mg/kg (n=36). De ernst van de ziekte werd beoordeeld door een klinische croupscore op basis van intrekkingen, stridor, air entry, cyanose en het niveau van bewustzijn. De primaire uitkomstmaat was de verandering in totale croupscores na 12 uur en de klinische respons 12 en 24 uur na behandeling. Een gunstige respons werd gedefinieerd als een verbetering van de totale croupscore met ≥2 punten. De secundaire uitkomstmaten waren de noodzaak tot co-interventies zoals adrenaline verneveling / misttherapie, de ademhalingsfrequentie en de zuurstofsaturatie. Ook werden ziekenhuisopname en opname op de intensive care en de duur van ziekenhuisopname onderzocht. Twaalf uur na start van behandeling hadden alle patiënten een statistisch significante daling van de croupscores. In de groep 0.6 mg/kg oraal dexamethason was dat van 4,5 naar 2; (range 3-6 and 1-4, respectievelijk; Z score = -3.22. p =0.001). In de groep 0,15 mg/kg oraal dexamethason van 5 naar 2 (range 3-6 and 0-3, respectievelijk, Z score = -3.45, p= 0.001). Het aantal ziekenhuisopnames in de groep 0,6 mg/kg was 15/36 kinderen (41,6%) en in de groep 0,15 mg/kg 14/36, (38,9%) en was niet statistisch significant verschillend van elkaar (p=0.36). De mediane duur van het verblijf in het ziekenhuis voor de groep 0,6 mg/kg was 28 uur (12-50) en voor de groep 0,15 mg/kg 26 uur (14-48), niet significant verschillend (t =- 0.32, p=0,64). Andere uitkomstmaten waren vergelijkbaar voor de twee groepen. De auteurs concluderen dat orale dexamethason in een dosering van 0,15 mg / kg net zo effectief is als een dosis van 0,6 mg/kg in het verlichten van symptomen van acute laryngitis bij kinderen en met betrekking tot de verlaging van de croupscore, adrenaline gebruik en de ziekenhuisopname en verblijfsduur in het ziekenhuis. In de 0,6 mg/kg groep kregen 2 patiënten een pneumonie en 1 patient bacteriële tracheïtis, in de 0,15 mg/kg groep werden geen bijwerkingen gezien.

Methodologische beoordeling van de 4 RCT’s mbt verschillende doseringen

In de studie van Geelhoed uit 1995 werden patiënten uitgesloten indien hun familie geen  Engels sprak of geen telefoon had. Er werd geen informatie over de methode van randomisatie of blindering gegeven. Acht kinderen hadden geen follow-up na ontslag. Exacte cijfers werden niet voor elke groep gegeven. Resultaten worden gerapporteerd als percentage, waardoor extractie van gegevens moeilijk is. De Cochrane review beoordeelde deze studie met een Jadad score 3 voor kwaliteit, 3 voor toewijzing van randomisatie en 3 voor sponsoring.

De studie van Fifoot uit 2007 is goed beschreven, inclusief de ’protocol violations’ en uitgevallen patiënten en werd op basis van intention to treat beoordeeld. Helaas betreft het slechts kleine groepen om voor de secundaire uitkomstmaten zoals re-presentatie bewijs op te leveren. De groep kinderen met ernstige laryngitis werd geëxcludeerd.

De studie van Chub –Uppakarn uit 2006 gaf alle kinderen vooraf adrenaline verneveling. Dat maakt een goede vergelijking moeilijker. Mogelijk bestaat er een synergistisch effect van adrenaline en dexamethason. De dexamethason werd intraveneus gegeven. Verder is niet beschreven of de effectbeoordeaars geblindeerd waren. Het betreft een studie met slechts kleine aantallen geïncludeerde patiënten.

RCT Alshehr 2005

Goed uitgevoerde multicenter studie.

Alle studies hadden onvoldoende power om kleinere effecten aan te tonen dan wel uit te sluiten.

Een retrospectieve studie van Dobrovoljac en Geelhoed 1990 (hoewel dit geen RCT betreft is de studie relevant met betrekking tot onze vraagstelling)

Deze studie wil een eerder verricht observationeel onderzoek uit 1985-1995 van Geelhoed actualiseren (zie referentie “Sixteen years of croup in a Western Australian teaching hospital: effects of routine steroid treatment”, van Geelhoed GC, in Ann Emerg Med. 1996). Uit deze studie bleek dat een enkele gift orale dexamethason bij kinderen met pseudocroup enorme verbeteringen gaf. In een tertiair kinderziekenhuis in Australie werd retrospectief gekeken naar de resultaten van het (verplichte) gebruik van een enkele dosering van orale dexamethason bij laryngitis subglottica. Tevens werd gekeken in hoeverre de gunstige eerder gepubliceerde resultaten gehandhaafd bleven sinds in 1995 een lagere dosering van 0,15 mg/kg in plaats van 0,6 mg/kg dexamethason werd voorgeschreven. Alle kinderen met laryngitis subglottica werden retrospectief beoordeeld vanaf 1996 en de 11 daarop volgende jaren tot en met 2006. Dit gebeurde door bij te houden hoeveel kinderen zich presenteerden, werden opgenomen en/of werden overgeplaatst naar de IC voor intubatie, door middel van statusonderzoek van zowel de SEH-dossiers, de statussen van het algemeen ziekenhuis wat de kinderen verwees en de intensive care. Ook werd de duur van verblijf in het ziekenhuis en het percentage kinderen wat na ontslag binnen 7 dagen zich weer presenteerde bekeken. Het verminderde aantal opnames, verminderde opnameduur en transfers naar de IC, IC-opnameduur en intubaties zijn met de lagere dosering dexamethason gehandhaafd gebleven ten opzichte van de periode 1985-1995; dus met de lagere dosering van 0,15 versus 0,6 mg/kg werden deze uitkomstmaten niet beinvloed. Te vermelden valt dat bij opname op de IC ‘een enkel’ kind nog ‘opgetopt’ werd met 0,3 of 0,6 mg/kg dexamethason, boven op de al toegediende 0,15 mg/kg. Het percentage kinderen wat opgenomen moest worden was begin jaren ’90 30% en de laatste jaren minder dan 15%. Licht toegenomen is het aantal kinderen wat zich opnieuw presenteerde; van 4.1% in 1998 to 5.9% in 2006.

Methodologisch: Bij een observationele studie als deze blijft het lastig om 2 verschillende episoden in de tijd goed met elkaar te kunnen vergelijken; ongetwijfeld zijn variabelen in de tijd veranderd en kan er theoretisch bias optreden bij de interpretatie van de gegevens. Gezien de grote aantallen zijn de resultaten van deze studie wel relevant in het kader van onze vraagstelling.

"Croup"[Mesh] OR ("Croup/drug therapy"[Mesh] OR "Croup/therapy"[Mesh] gelimiteerd door Humans, Clinical Trial, Meta-Analysis, English, Dutch, All Infant: birth-23 months, All Child: 0-18 years, Newborn: birth-1 month, Infant: 1-23 months, Preschool Child: 2-5 years, Child: 6-12 years, Adolescent: 13-18 years

Systematische reviews:

- 1 Cochrane review. De search van de Cochrane review was tot 2003 waarbij wordt aangegeven dat de inhoud van de review als up-to-date wordt beschouwd tot 25 november 2003 en het ge-edit is (geen verandering van conclusie), gepubliceerd in Issue 1, 2009.

- 1 meta-analyse, gepubliceerd in 1989

PubMed

4 RCT’s gevonden, later via een referentie 1 relevante observationele studie