Laboratoriummethodes voor de detectie van MRSA
Uitgangsvraag
Welke laboratoriummethodes worden gebruikt voor de detectie van MRSA?
Aanbeveling
Screening op MRSA (niet gericht)
- Gebruik cefoxitine disk diffusie als indicator voor MRSA conform de EUCAST methodiek.
Genotypische confirmatie
- Bevestig op basis van PCR de aanwezigheid van mecA en, indien negatief, de aanwezigheid van mecC.
Kwaliteitscontrole
- Suggesties voor stammen te gebruiken voor kwaliteitscontrole zijn conform EUCAST de volgende stammen: ATCC 29213, NTCT 12493; lokaal fenotypisch en genotypisch gevalideerde stammen zijn ook bruikbaar.
- Stuur het eerste isolaat van de drager op naar het RIVM ter bevestiging van species, mecA/C en typering.
Overwegingen
Kwaliteit van bewijs
Niet van toepassing, omdat geen systematic review verricht is.
Kosten en middelen
Het toepassen van de aanbevelingen zal geen effect op de structurele kosten hebben, omdat de aanbevelingen grotendeels al aansluiten op de bestaande praktijk.
Professioneel perspectief
Screening van MRSA
In verband met de behandeling is het in Nederland de afspraak om de EUCAST methode te gebuiken voor breekpunten in interpretaties.
In verband met de MRSA-detectie is het nodig een gevoelige indicator te gebruiken. Hiervoor is cefoxitine disk methode gevoeliger gebleken dan een MIC bepaling (Frebourg et al., 1998). De gevoeligheid voor cefoxitine middels gebruik van geautomatiseerde systemen zoals Vitek is lager dan de cefoxitine disk methode (Felten et al., 2002).
Genotypische confirmatie van resistentie
Isolaten die op basis van cefoxitine disk als resistent worden geduid (zie EUCAST richtlijn) zullen in de meeste gevallen mecA bevatten en uitzonderlijk mecC. Het aantonen van mecA of mecC is noodzakelijk om het isolaat als MRSA te beschouwen. Er zijn ook isolaten die cefoxitine resistent zijn door hyperproductie van beta-lactamase, maar geen mecA of mecC bevatten (beta-lactamase hyperproducers (BHPs). Deze stammen laten gevoeligheid voor beta-lactams zien in aanwezigheid van beta-lactamaseremmers. Deze isolaten worden borderline oxacillin resistant S. aureus (BORSA) genoemd. De zogenaamde gemodificeerde S. aureus (MODSA) refereren naar een wijziging van het bestaande PBP, wat verschilt van het PBP2a. PBP2a wordt gecodeerd door het mecA gen zoals bij de klassieke MRSA. Isolaten met resistentie tegen methicilline maar zonder mecA of mecC, worden ook wel methicillin-resistant lacking mec [MRLM] stammen genoemd en zijn geen klassieke MRSA en vallen buiten de context van deze richtlijn (Argudin et al., 2018).
SCCmec
SCCmec is een mobiel genetisch element met het antibioticumresistentiegen mecA of mecC.
MecA/mecC codeert voor een gewijzigd PBP (PBP2a/PBP2') dat een verminderde affiniteit heeft voor beta-lactam antibiotica. Momenteel zijn zes unieke SCCmec-typen geïdentificeerd, variërend in grootte van 21-67 kb; typen I-VI.
SCCmec is hoogstwaarschijnlijk afkomstig van Staphylococcus sciuri en middels horizontale transmissie overgebracht op S. aureus (Wu et al., 2001).
MecC
Bij een epidemiologische studie van mastitis bij runderen in 2007, ZW Engeland, werd een S. aureus, LGA251, dat fenotypisch MRSA was, maar mecA-gen en PBP2a (slide-agglutinatie) waren herhaaldelijk negatief (Paterson et al., 2014). De stam bleek een nieuwe mecA-homoloog te hebben, slechts 69% identiek aan mecA op DNA-niveau, en de gecodeerde PBP2a /2′ was ∼63% identiek op het aminozuurniveau (García-Álvarez et al., 2014). Uit retrospectief onderzoek blijkt dat het vroegst bekende isolaat een Deens bloedisolaat uit 1975 was en isolaten zijn inmiddels bij mensen en melkvee gevonden. Stammen met mecC zijn methicillin resistent en zullen als MRSA geïdentificeerd en gerapporteerd moeten worden.
Middels antimicrobiële gevoeligheidstesten worden mecC-MRSA correct geïdentificeerd als MRSA. De meerderheid van mecC-MRSA vertoont namelijk resistentie tegen cefoxitine, maar vertoont gevoeligheid voor oxacilline. Gelijk aan mecA-MRSA, is voor mecC-MRSA de cefoxitine disk methode betrouwbaarder dan oxacilline diskdiffusie, bouillon-microdilutie en agar-verdunningstests (Skov et al., 2013). PCR is altijd nodig om de mecC-status te bevestigen. De prestaties van andere geautomatiseerde systemen voor de detectie van mecC-MRSA-resistentie zijn niet volledig bekend. Stammen die fenotypisch resistent blijken te zijn, maar mecA en / of PBP2a-negatief zijn potentieel mecC-MRSA en mecC PCR is dan aangewezen om dit te bevestigen.
Kwaliteitscontrole
Gebruik de MRSA stammen ATCC 29213 en NTCT 12493. Dit zijn internationaal erkende referentiestammen voor de kwaliteitscontrole voor MRSA-detectie. Lokaal fenotypisch en genotypisch gevalideerde referentiestammen zijn ook bruikbaar.
Stammen worden naar het RIVM opgestuurd conform het landelijk surveillance programma.
Aanvaardbaarheid van de aanbeveling(en
Als een lab geen mogelijkheid heeft om genotypische confirmatie te doen, dan wordt dit geborgd door het RIVM. Het RIVM confirmeert ieder ontvangen isolaat middels PCR op mecA en, zo nodig, mecC.
Haalbaarheid van de te implementeren aanbeveling(en)
Het is niet te verwachten dat de implementatie van de aanbevelingen gehinderd zullen worden. De materialen, kennis en kunde is reeds aanwezig in de MMLs.
Onderbouwing
Achtergrond
Methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) is een S. aureus die resistent is voor methicilline, een vertegenwoordiger van de groep beta-lactam antibiotica. Hoewel methicilline niet langer wordt geproduceerd, is de naam MRSA blijven bestaan en kan worden beschouwd als een verwijzing naar resistentie tegen vrijwel alle beta-lactam antibiotica en carbapenems met uitzondering van ceftobiprole en ceftaroline. MRSA is ontstaan door horizontale genoverdracht en daarna natuurlijke selectie. Beta-lactam antibiotica zijn een breed-spectrumgroep die penams omvat, penicillinederivaten zoals methicilline en oxacilline, en cefems zoals de cephalosporinen. Beta-lactam antibiotica binden aan de penicilline-bindende eiwitten (PBP) die essentieel zijn voor de biosynthese van de celwand en remmen de vorming van peptidoglycaan kruisverbindingen, hetgeen leidt tot bacteriële cellysis (Lowy et al., 2003; Pantosti et al., 2007). Voor de detectie en diagnose van MRSA wordt als gouden standaard de moleculaire detectie van hetzij mecA/mecC door PCR of PBP2a / PBP2’ door agglutinatiebepalingen beschouwd. De definitie MRSA is dan ook onafhankelijk van de MIC voor oxacilline/cefoxitine of betalactams, maar wordt bepaald door aanwezigheid van Stafylokokkencassette-chromosoom mec (SCCmec).
Staphylococcus argenteus en Staphylococcus schweitzeri zijn recentelijk vastgesteld als nieuwe, moeilijk te onderscheiden, coagulase-positieve soorten binnen het S. aureus-complex. Ook zijn methicillineresistente stammen van S. argenteus bekend. Kennis van de epidemiologie, klinische betekenis en overdrachtsrisico is nog beperkt en deels tegenstrijdig, wat definitieve aanbevelingen belemmert. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat de pathogeniciteit van S. argenteus vergelijkbaar is met die van 'klassieke' S. aureus, terwijl tot nu toe geen S. schweitzeri-infecties zijn gemeld. Recent is door de ESGS/ESCMID in een position paper gesteld dat binnen het S. aureus-complex geen onderscheid wordt gemaakt totdat er bewijs is dat de pathogeniciteit aanzienlijk verschilt tussen de verschillende soorten. Wel wordt aanbevolen om in het laboratorium onderscheid te maken tussen S. argenteus en S. schweitzeri. Voor rapportage naar de kliniek wordt aanbevolen om deze nieuwe soorten als zodanig te benoemen met de opmerking 'lid van het S. aureus-complex' om verwarring met andere (CNS) stafylokokken te voorkomen.
Voor wat betreft laboratorium activiteiten als onderdeel daarvan, wordt aanbevolen om voor de methicillineresistente isolaten van dit complex, identieke maatregelen te nemen als die voor MRSA / SA. Aanbevelingen voor MRSA omvatten daarom ook S. argenteus en S. schweitzeri. Dit totdat de epidemiologie, klinische impact en implicaties voor infectiepreventie van dergelijke isolaten duidelijker is (Becker et al., 2019).
Zoeken en selecteren
Er is geen systematische literatuuranalyse verricht. De werkgroepleden maakten gebruik van door hen zelf verzamelde artikelen (zie overwegingen).
Referenties
- Argudín M Angeles, S Roisin, L Nienhaus, M Dodémont, R de Mendonça, C Nonhoff, A Deplano, O Denis. Genetic Diversity among Staphylococcus aureus Isolates Showing Oxacillin and/or Cefoxitin Resistance Not Linked to the Presence of mec Genes. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Jun 26;62(7):e00091-18. doi: 10.1128/AAC.00091-18. Print 2018 Jul.
- Becker K, Schaumburg F, Kearns A, Larsen AR, Lindsay JA, Skov RL, Westh H. Implications of identifying the recently defined members of the Staphylococcus aureus complex S. argenteus and S. schweitzeri: a position paper of members of the ESCMID Study Group for Staphylococci and Staphylococcal Diseases (ESGS). Clin Microbiol Infect. 2019 Mar 11. pii: S1198-743X(19)30096-5. doi: 10.1016/j.cmi.2019.02.028. [Epub ahead of print]
- Felten Annie, Bernadette Grandry, Philippe Henri Lagrange, Isabelle Casin. Evaluation of three techniques for detection of low-level methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA): a disk diffusion method with cefoxitin and moxalactam, the Vitek 2 system, and the MRSA-screen latex agglutination test. J Clin Microbiol. 2002 Aug;40(8):2766-71. doi: 10.1128/jcm.40.8.2766-2771.2002.
- Frebourg N B, D Nouet, L Lemée, E Martin, J F Lemeland. Comparison of ATB staph, rapid ATB staph, Vitek, and E-test methods for detection of oxacillin heteroresistance in staphylococci possessing mecA. J Clin Microbiol. 1998 Jan;36(1):52-7. doi: 10.1128/JCM.36.1.52-57.1998.
- García-Álvarez L, Holden MT, Lindsay H, Webb CR, Brown DF, Curran MD, Walpole E, Brooks K, Pickard DJ, Teale C, Parkhill J, Bentley SD, Edwards GF, Girvan EK, Kearns AM, Pichon B, Hill RL, Larsen AR, Skov RL, Peacock SJ, Maskell DJ, Holmes MA. Meticillin-resistant Staphylococcus aureus with a novel mecA homologue in human and bovine populations in the UK and Denmark: a descriptive study. Lancet Infect Dis. 2011 Aug;11(8):595-603. doi: 10.1016/S1473-3099(11)70126-8.
- Lowy FD. Antimicrobial resistance: the example of Staphylococcus aureus. J Clin Invest. 2003 May;111(9):1265-73.
- Pantosti A, Sanchini A, Monaco M. Mechanisms of antibiotic resistance in Staphylococcus aureus. Future Microbiol. 2007 Jun;2(3):323-34.
- Paterson GK, Harrison EM, Holmes MA. The emergence of mecC methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Trends Microbiol. 2014 Jan;22(1):42-7. doi: 10.1016/j.tim.2013.11.003. Epub 2013 Dec 9.
- Skov R, Larsen AR, Kearns A, Holmes M, Teale C, Edwards G, Hill R. Phenotypic detection of mecC-MRSA: cefoxitin is more reliable than oxacillin. J Antimicrob Chemother. 2014 Jan;69(1):133-5. doi: 10.1093/jac/dkt341. Epub 2013 Sep 12.
- Wu SW1, de Lencastre H, Tomasz A. Recruitment of the mecA gene homologue of Staphylococcus sciuri into a resistance determinant and expression of the resistant phenotype in Staphylococcus aureus. J Bacteriol. 2001 Apr;183(8):2417-24.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 27-07-2021
Laatst geautoriseerd : 27-07-2021
Geplande herbeoordeling : 01-01-2027
Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door B.S. Niël-Weise, zelfstandig richtlijnmethodoloog, en werd gefinancieerd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met de Vereniging voor Hygiëne en Infectiepreventie in de Gezondheidszorg.
Doel en doelgroep
Doel
Het doel van het project is het herzien van de huidige richtlijn Laboratoriumdiagnostiek van BRMO die dateert uit 2012. Afgezien van het verstrijken van de reguliere termijn voor herziening zijn er nieuwe inzichten en methoden beschikbaar gekomen die de diagnostiek kunnen optimaliseren.
Doelgroep
De richtlijn is met name bedoeld voor artsen-microbioloog, deskundigen infectiepreventie, internisten-infectioloog en medisch moleculair microbiologen.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de pre-analytische (afname, transport en bewaaromstandigheden) en de analytische fase van de laboratorium detectie van BRMO inclusief de rapportage naar de aanvrager danwel naar het patiëntendossier.
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.
De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroep:
- Prof. dr. J.A.J.W. Kluytmans, arts-microbioloog, Amphia Ziekenhuis Breda/Oosterhout; Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, Tilburg; Universitair Medisch Centrum Utrecht
- Drs. W. van den Bijllaardt, arts-microbioloog, Amphia Ziekenhuis Breda
- Dr. E. Bathoorn, arts-microbioloog, Universitair Medisch Centrum Groningen
- Dr. J. Cohen Stuart, arts-microbioloog, Noordwest Ziekenhuis Alkmaar
- Dr. J. J. Verweij, medisch moleculair microbioloog/parasitoloog, Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis, Tilburg
- Dr. W. H.F. Goessens, microbioloog, Erasmus MC Universitair Medisch Centrum Rotterdam
- Dr. N. al Naiemi, arts-microbioloog, Labmicta, Hengelo
- Prof. Dr. M.C. Vos, arts-microbioloog, Erasmus MC Universitair Medisch Centrum, Rotterdam
- Dr. L. van Dommelen, arts-microbioloog, PAMM, Veldhoven
- Dr. P. Croughs, arts-microbioloog, Erasmus MC Universitair Medisch Centrum, Rotterdam
- Drs. A. Klak, arts-microbioloog in opleiding, Universitair Medisch Centrum Groningen
Meelezers:
- Dr. M.K. Bomers, internist-infectioloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc
- Mv. M. Molenaar, deskundige infectiepreventie, OLVG Amsterdam
- Mv. S. Cremers-Pijpers, deskundige infectiepreventie, Radboudumc, Nijmegen
Met ondersteuning van:
- Mw. B.S. Niël-Weise, zelfstandig richtlijnmethodoloog, Deventer
Belangenverklaringen
De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancieerd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie, een overzicht vindt u hieronder:
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
Jan Kluytmans |
|
|
Geen |
Geen |
Subsidiegevers zijn Euopese commissie, Nederlandse overheid en provincies. Geen belangen bij deze richtlijn |
Geen |
Geen |
Erik Bathoorn |
Arts-microbioloog, UMCG Groningen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Wouter van den Bijllaardt |
Arts-microbioloog Amphia ziekenhuis Breda |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
James Cohen Stuart |
Arts-microbioloog Noordwest Ziekenhuisgroep |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Jaco Verweij |
Medisch moleculair microbioloog, ETZ Ziekenhuis, Tilburg |
|
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Wil Goessens |
Medisch microbioloog Erasmus Medisch Centrum Rotterdam |
Geen |
Patent: detectie van carbapenemase middels maldi-TOF |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Nashwan al Naiemi |
Arts-microbioloog LabMicTA Bestuurder LabMicTA |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Greet Vos |
Arts-microbioloog MC Rotterdam |
|
Geen |
Geen |
Unrestricted grant 3m, Pentax |
Geen |
Geen |
Adrian Klak |
AIOS Medische Microbiologie UMCG |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Peter Croughs |
Arts-microbioloog, Erasmus Medisch Centrum |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Laura van Dommelen |
Arts-microbioloog, Stichting PAMM te Veldhoven |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Marije Bomers |
Internist- infectioloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc |
Geen |
Financieel belang farmaceutisch bedrijf Shionogi |
Geen |
Subsidiegevers zijn ZonMW en Amsterdam UMC corona research fonds. Geen belangen bij deze richtlijn |
Geen |
Geen |
Myrte Molenaar |
Deskundige Infectiepreventie OLVG Amsterdam |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Suzan Cremers |
Deskundige |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door in de voorbereidende fase de Patiëntenfederatie Nederland te vragen om schriftelijke input omtrent knelpunten en aandachtspunten. De Patiëntenfederatie gaf aan geen knelpunten aan te leveren vanwege het technisch karakter van de richtlijn. De werkgroep heeft de conceptrichtlijn ook tijdens de commentaarfase voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren (zie het Implementatieplan in de bijlagen).
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (https://www.agreetrust.org/), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur welke onderwerpen moesten worden herzien. Deze werden met de werkgroep besproken. Tevens werd aan de volgende organisaties gevraagd om knelpunten aan te dragen: het Zorginstituut Nederland, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, Vereniging voor Hygiëne & Infectiepreventie in de Gezondheidszorg, Patiëntenfederatie Nederland en Zorgverzekeraars Nederland.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant waren, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd eerst oriënterend gezocht naar relevante buitenlandse richtlijnen en naar systematische reviews. Voor (internationale) richtlijnen is gezocht in de databases van National Guideline Clearinghouse (NGC), Guidelines International Network (GIN), World Health Organisation (WHO) en Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Voor bestaande systematic reviews is gezocht in de databases Ovid Medline en Embase (zie de zoekverantwoording).
Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de methodologische checklijsten.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende overeenkomsten tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kwaliteit van bewijs (‘quality of evidence’) werd beoordeeld met behulp van GRADE (Guyatt et al., 2008). GRADE is een methode die per uitkomstmaat van een interventie, of voor een risico- of prognostische factor, een gradering aan de kwaliteit van bewijs toekent op basis van de mate van vertrouwen in de schatting van de effectgrootte (tabel 1 en 2).
Tabel 1 Indeling van de kwaliteit van bewijs volgens GRADE
Hoog |
Er is veel vertrouwen dat het werkelijke effect dicht in de buurt ligt van het geschatte effect. |
|
|
Matig |
Er is matig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect, maar er is een mogelijkheid dat het hiervan substantieel afwijkt. |
|
|
Laag |
Er is beperkt vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillen van het geschatte effect. |
|
|
Zeer laag |
Er is weinig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van het geschatte effect. |
Tabel 2 De kwaliteit van bewijs wordt bepaald op basis van de volgende criteria
Type bewijs |
Voor studies over interventies: RCT start in de categorie ‘hoog’. Observationele studie start in de categorie ‘laag’. Alle overige studietypen starten in de categorie ‘zeer laag’.
Voor studies over een risico- of prognostische factor: Prospectieve of retrospectieve cohortstudie start in de categorie ‘hoog’. Voor andere studieontwerpen wordt afgewaardeerd via ‘risk of bias’. |
|
Afwaarderen |
‘Risk of bias’ |
- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig |
|
Inconsistentie |
- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig |
|
Indirect bewijs |
- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig |
|
Onnauwkeurigheid |
- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig |
|
Publicatiebias |
- 1 Waarschijnlijk - 2 Zeer waarschijnlijk |
Opwaarderen |
Groot effect |
+ 1 Groot + 2 Zeer groot |
|
Dosis-respons relatie |
+ 1 Bewijs voor gradiënt |
|
Alle plausibele ‘confounding’ |
+ 1 zou een effect kunnen reduceren + 1 zou een tegengesteld effect kunnen suggereren terwijl de resultaten geen effect laten zien. |
Formuleren van de conclusies
Een conclusie verwijst niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence).
Overwegingen
Voor het komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs over de gewenste en ongewenste effecten van een interventie, of over de effectgrootte van een risico- of prognostische factor, vaak ook nog andere factoren van belang (Alonso-Coello et al., 2016).
Genoemd kunnen worden:
- kosten,
- waarden, voorkeuren en ervaringen van patiënten en behandelaars met betrekking tot interventies en uitkomsten van zorg,
- balans van gewenste en ongewenste effecten van interventies ten opzichte van geen of andere interventies,
- aanvaardbaarheid van interventies,
- haalbaarheid van een aanbeveling.
Bij voorkeur wordt ook voor deze aspecten naar wetenschappelijk bewijs gezocht. De werkgroep die deze richtlijn heeft opgesteld, heeft hiervan afgezien omdat de hiervoor benodigde tijd in geen enkele verhouding zou staan tot de verwachte opbrengst. De werkgroep heeft, daar waar dit noodzakelijk werd geacht, op basis van eigen ervaring en expertise de hiervoor genoemde aspecten geïnventariseerd.
Deze aspecten worden besproken na de ‘conclusie’ onder het kopje ‘overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beste beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. Dit is afhankelijk van het gewicht dat wordt toegekend aan kosten, gewenste of ongewenste effecten en andere onder de overwegingen genoemde factoren.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de bijlage Kennislacunes.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. Tevens is de richtlijn voorgelegd aan de organisaties die ook tijdens de knelpuntanalyse betrokken waren. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.
Literatuurlijst
- Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089.
- Guyatt et al., 2008Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schünemann HJ; GRADE Working Group (2008). GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 336: 924-6.
- Programm für Nationale VersorgungsLeitlinien von BÄK, KBV und AWMF Qualitätsindikatoren. Manual für Autoren: 6. Qualitätsindikatoren für Nationale VersorgungsLeitlinien (2009).