Metallo beta-lactamasen (MBLs) producerende Pseudomonas aeruginosa
Definitie
Resistentie tegen carbapenem antibiotica bij Pseudomonas aeruginosa is meestal het gevolg van selectie en verrijking van mutanten met verminderde doorlaatbaarheid van de buitenmembraan al of niet in combinatie met geactiveerde efflux pompen (Poole et al., 2011).
In toenemende mate worden er echter wereldwijd P. aeruginosa uitbraken beschreven veroorzaakt door carbapenemase-producerende isolaten. De meest voorkomende carbapenemase-enzymen gevonden bij P. aeruginosa behoren tot de metallo beta-lactamasen(MBLs), dit zijn zink afhankelijke hydrolasen, en de genen coderend voor deze enzymen zijn vaak onderdeel van mobiele elementen zoals transposons of plasmiden (Cornaglia et al., 2011; Walsh et al.,, 2010; Shibata et al., 2003; Zhao et al., 2009; Zee et al., 2018; Poirel et al., 2001). De prevalentie van deze carbapenemase producerende P. aeruginosa isolaten verschilt per regio, en de meest voorkomende genen behoren tot de IMP- en VIM- familie (Botelho et al., 2018; Casthaneira et al., 2014). De meeste metallo beta-lactamase enzymen zijn in staat om bijna alle beta-lactams te hydrolyseren, inclusief de carbapenems, uitgezonderd aztreonam in geval van VIM beta-lactamasen (Makena et al., 2016). Bij sommige species, zoals Stenotrophomonas maltophilia en Bacillus cereus komen deze enzymen intrinsiek chromosomaal voor. In de huidige richtlijn zullen we ons beperken tot de verkregen metallo beta-lactamasen en in het bijzonder IMP en VIM. Andere carbapanemasen, zoals GES-2 (klasse A), worden in de huidige richtlijn niet meegenomen.
IMP en VIM behoren tot de klasse B beta-lactamasen en worden vooral beschreven vanaf 1990. Na de beschrijving van IMP-1 in een Serratia marcescens isolaat in Japan (1988), zijn er met name in Azië meerdere IMP-varianten beschreven (Liew et al., 2018; Saharman et al., 2019, Shimuzu et al., 2015; Toio et al., 2014) maar ook recentlijk in Duitsland (Willman et al., 2015; Schäfer et al., 2019) en Spanje (Del barrio-Tofino et al., 2019). Ook van het VIM type enzym, zijn sinds de beschrijving van VIM-2 in een P. aeruginosa isolaat in Verona, Italië (1997), wereldwijd tientallen varianten beschreven, vaak voorkomend in P. aeruginosa (Diene et al., 2014; Di Pilato et al., 2019). Het meest voorkomend gen is het blaVIM-2 gen en is geïntegreerd in een klasse 1 integron wat zowel chromosomaal als plasmidaal gecodeerd kan voorkomen. In deze gen-cassette is meestal een gen aanwezig, wat codeert voor aminoglycoside-modificerende enzymen.
Klinisch/microbiologisch belang
De verspreiding van zowel IMP als VIM-typen carbapenemasen vindt voornamelijk clonaal plaats en de meest voorkomende clusters behoren tot ST111, ST235 en ST446 (Del barrio-Tofino et al., 2019). Uitbraken van met name VIM-2 zijn in meerdere Europese landen beschreven, o.a. in Nederland (van der Bij et al., 2012; Knoester et al., 2014) en in Rusland (Edelstein et al., 2013). Naast bovengenoemde enzymen zijn meerdere andere MBLs beschreven, zoals GIM, SPM, DIM, SIM, KMH, AIM, LMB-1 (Cornaglia et al., 2011). Naast het feit dat patiënten gekoloniseerd kunnen raken met organismen die deze genen bij zich dragen, kunnen deze ook infecties veroozaken. Door het multi-resistente karakter van deze organismen zijn infecties niet of nauwelijks adequaat te behandelen (Persoon et al., 2020). Detectie van deze stammen vormt derhalve reden tot isolatie conform de eerdere WIP-richtlijn aangaande BRMO.
De metallo beta-lactamasen kunnen in vitro geremd worden door chelators toe te voegen aan het medium. Deze chelators binden de Zn2+ -ionen waardoor de enzymen hun aktiviteit verliezen. De meest gebruikte chelators zijn EDTA of dipicolinic acid (Pitout et al., 2005; Fournier et al., 2013).
De reden waarom we ons in deze richtlijn beperken tot de metallo beta-lactamasen heeft een tweetal oorzaken. Enerzijds zijn de metallo beta-lactamasen de meest prevalente carbapenemasen in P. aeruginosa en door toevoeging van tobramycine in de screening, zijn deze specifiek op te sporen en anderzijds zijn deze enzymen te confirmeren zonder meteen gebruik te hoeven maken van moleculaire technieken zoals PCR of Whole Genome Sequencing (WGS).
Indien we van alle carbapenem-ongevoelige P. aeruginosa isolaten een confirmatie uitvoeren, dan geeft dit aanleiding tot frequent uitvoeren van confirmatie assays met een negatief resultaat. Immers het meest voorkomende mechanisme van carbapenem-resistentie wordt veroorzaakt door het verlies van het OprD-porine al dan niet in combinatie met aktivatie van efflux pompen en AmpC. Streven naar het opsporen van alle carbapenemasen door toevoeging van additionele antibiotica zoals piperacilline/tazobactam, ceftazidime, cefepime en/of ceftolozane/tazobactam, heeft als nadeel, naast het niet altijd beschikbaar zijn van deze middelen in de regulier uitgevoerde gevoeligheidsbepalingen, de beperkte specificiteit (Gill et al., 2019; Vallabhaneni et al., 2020), waardoor er wederom relatief veel confirmaties uitgevoerd dienen te worden.
Mechanisme van resistentie
Het fenotype, veroorzaakt door aanwezigheid van metallo beta-lactamasen, is te onderscheiden door de resistentie tegen tobramycine. Immers IMP- en VIM-genen zijn veelal onderdeel van een resistentie-cassette (integron 1) welke ook genen die coderen voor aminoglycoside-modificerende enzymen bevatten, met tobramycine resistentie tot gevolg (Pitout et al., 2007; Poirel et al., 2001). Van deze bijkomstigheid wordt dan ook in de huidige richtlijn gebruik gemaakt; hierdoor stijgt de specificiteit van de confirmatie test van 87% naar 98% (Croughs et al., 2018). Echter er zijn uitbraken beschreven waarbij ook tobramycine-gevoelige varianten zijn beschreven (Pitout et al., 2007; Pournaras et al., 2003).
Voor confirmatie van de metallo beta-lactamasen worden alleen de imipenem en meropenem ongevoelige isolaten geïncludeerd in combinatie met de resistentie tegen tobramycine. Voor de fenotypische confirmatie zijn er een aantal opties, waarbij enerzijds gebruik wordt gemaakt van de remming door chelators, anderzijds wordt specifiek gekeken naar “carbapenemase aktiviteit” zoals de CIM test of kleuromslag assay zoals CARBA NP (van der Zwaluw et al., 2015; Dortet et al., 2012; Kabir et al., 2016). De meeste VIM-2 genen worden chromosomaal gecodeerd, maar er zijn ook isolaten beschreven waarbij het VIM-gen plasmidaal gelocaliseerd is. Voor de confirmatie maakt dit geen verschil.
Literatuurlijst
- Botelho J, Grosso F, Quintera S, Brilhante M, Ramos H, Peixe L. 2018. Two decades of blaVIM-2-producing Pseudomonas aeruginosa dissemination: an interplay between mobile genetic elements and succesfull clones. J antimicrob Chemother. 73:873-882.
- Casthaneira M, Deshpande LM, Costello A, Davies TA, Jones RN. 2014. Epidemiology and carbapenem resistance mechanisms of carbapenem-non-susceptible Pseudomonas aeruginosa collected during 2009-11 in 14 European and Mediterranean countries. J Antimicrob Chemother. 69:1804-1814.
- Cornaglia G, Giamarellou H, Rossolini GM. 2011. Metallo-beta-lactamases: a last frontier for beta-lactams? Lancet Infect Dis. 11:381-393.
- Croughs PD, Klaassen CHW, van Rosmalen J, Maghdid DM, Boers SA, Hays JP and Goessens WHF. 2018. Unexpected mechanisms of resistance in Dutch Pseudomonas aeruginosa isolates collected during fourteen years of surveillance. International J. of Antimicrobial Agents 52:407-410.
- Del barrio-Tofino E, Zamorane L, Cortes-Lara S, López-Causaé C, Sánchez-Diner I, Cabot G, Bou G, Martinéz-martinéz and Oliver A. on behalf of the GEMARA-SEIMC/REIPE Pseudomonas study group. 2019. Spanish nationwide survey on Pseudomonas aeruginosa antimicrobial resistance mechanisms and epidemiology. J Antimicrob Chemother 74:1825-1835.
- Di Pilato V, Antonelli A, Giani T, De Angelis LH, Rossoline G M and Pollini S. 2019. Identification of a novel plasmid lineage associated with the dissemination of metallo-β-lactamase genes among Pseudomonas. Frontiers Microbiol 10:1504.
- Diene S and Rolain JM. 2014. Carbapenemase genes and genetic platforms in Gram-negative bacilli: Enterobacteriaceae, Pseudomonas and Acinetobacter species. Clin Microbiol Infect 20:831-838.
- Dortet L, Poirel L and Nordmann P. 2012. Rapid detection of carbapenemase-producing Pseudomonas spp. J Clin Microbiol 50: 373-376.
- Edelstein MV, Skleenova EN, Shevchenko OV, D'souza JW, Tapalski DV, Azizov IS, Sukhorukova MV, Pavlukov RA, Kozlov RS, Toleman MA, Walsh TR. 2013. Spread of extensively resistant VIM-2-positive ST235 Pseudomonas aeruginosa in Belarus, Kazakhstan, and Russia: a longitudinal epidemiological and clinical study. Lancet Infect Dis. 13(10):867-76.
- Fournier D, Garnier P, Jeannot K, Mille A, Gomez AS, Plesiat P. 2013. A convenient method to screen for carbapanemase-producing Pseudomonas aeruginosa. J Clin Microbiol 51:3846-3848.
- Gill CM, Asempa TE, Nicolau DP. 2020. Development and application of a pragmatic algorithm to guide definitive carbapenemase testing to identify carbapenemase-producing Pseudomonas aeruginosa. Antibiotics 738:doi:10.3390
- Kabir MH, Meunier D, Hopkins KL, Giske CG, Woodford N. 2016. A two-centre evaluation of Rapidec CARBA NP for carbapenemase detection in Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa and Acinetebacter spp. J. Antimicrob Chemother. 1:1213-1216.
- Knoester M, de Boer MG, Maarleveld JJ, Claas EC, Bernards AT, de Jonge E, van Dissel JT, Veldkamp KE. 2014. An integrated approach to control a prolonged outbreak of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa in an intensive care unit. Clin Microbiol Infect. 20(4):O207-15.
- Liew SM, Rajasekaram GG, Puthucheary SD and Chua KH. 2018. Detection of VIM-2-, IMP-1- and NDM-1-producing multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa in Malaysia. J of Global Resistance. 13:271-273.
- Makena A, Duzgün A Ö, Brem J, McDonough MA, Rydzik AM, Abboud MI, Saral A, Clek A, Sandall C and Schofield C. 2016. Compasrioson of Veona Integron-Borne Metalloβ-lactamase (VIM) variants reveal dfferences in stability and in hibition profiles. Antimicrob Agents Chemother 60:1377-1384.
- Persoon MC, voor in ‘t Holt AF, Wielders CCH, Gommers D, Vos MC and Severin JA. 2020. Mortality associated with carbapenem-susceptible and Verona Integron-encoded Metallo-β-lactamases-positive Pseudomonas aeruginosa bacteremia. Antimicrob Resist Infect Control. 9:25. doi.10.1186/s13756-020-0682-4
- Pitout JD, Gregson DB, Poirel L, McClure JA, Le P, Church DL. 2005. Detection of Pseudomonas aeruginosa producing metallo-beta-lactamases in a large centralized laboratory. J Clin Microbiol 43:3129-3135.
- Pitout JD, Chow BL, Gregson DB, Laupland KB, Elsayed S, Church DL. 2007. Molecular epidemiology of metallo-beta-lactamase-producing Pseudomonas aeruginosa in the Calgary Health Region: emergence of VIM-2-producing isolates. J Clin Microbiol. 45(2):294-8.
- Poirel L, Lambert T, Turkoglu A, Ronco E, Gaillard J, Nordmann P. 2001. Characterization of class 1 integrons from Pseudomonas aeruginosa that contain the blaVIM-2 carbapenem-hydrolyzing β-lactamase gene and of two novel aminoglycoside resistance gene cassettes. Antimicrob Agents Chemother 45:546–52. (A)
- Poole K. 2011. Pseudomonas aeruginosa: resistance to the max. Front Microbiol. 2:65.
- Pournaras S, Maniati M, Petinaki E, Tzouvelekis LS, Tsakris A, Legakis NJ, Maniatis AN. 2003. Hospital outbreak of multiple clones of Pseudomonas aeruginosa carrying the unrelated metallo-beta-lactamase gene variants blaVIM-2 and blaVIM-4. J Antimicrob Chemother. 51(6):1409-14.
- Saharman YR, Pelegrin AC, Karuniawati A, Sedono R, Aditianingsih D, Goessens WHF, Klaassen CHW, van Belkum A, Mirande C, Verbrugh HA, Severin JA. 2019. Epidemiology and characterization of carbapenem-non-susceptible Pseudomonas aeruginosa in a large intensive care unit in Jakarta, Indonesia. International Journal of Antimicrobial Agents 54:655-660.
- Schäfer E, Malecki M, Tellez-Castillo CJ, Pfennigwerth N, Marlinghaus L, Higgins PG, Mattner F and Wendel AF. 2019. Molecular surveillance of carbapenemase-producing Pseudomonas aeruginosa at three medical centres in Cologne, Germany. Antimicrobial Resistance and Infection Control 8:208.
- Shibata N, Doi Y, Yamane K, Yagi T, Kurokawa H, Shiayama K, Kato H, Kai K, and Arakawa Y. 2003. PCR typing of genetic determinants for metallo-β-lactamases and integrases carried by Gram-negative bacteria isolated in Japan, with focus on the class 3 integron. J Clin MIcrobiol 41:5407-5413.
- Shimizu W, Kayama S, Kouda S, Ogura Y, Kobayashi K, Shigemoto N, Shimada N, Yano R, Hisatsune J, Kato F, Hayashi T, Sueda T, Ohge H, Sugai M. 2015. Persistence and epidemic propagation of a Pseudomonas aeruginosa sequence type 235 clone harboring an IS26 composite transposon carrying the blaIMP-1 integron in Hiroshima, Japan, 2005 to 2012. Antimicrob Agents Chemother. 59(5):2678-87.
- Tojo M, Tada T, Shimojima M, Tanaka M, Narahara K, Miyoshi-Akiyama T, Kirikae T, Ohmagari N. 2014. Dissemination in Japan of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa isolates producing IMP-type metallo-β-lactamases and AAC(6')-Iae/AAC(6')-Ib. J Infect Chemother. 20(9):586-8.
- Vallabhaneni S, Huang JY, Grass JE, Bhatnagar A, Sabour S, Lutgring JD, Campbell D, Karlsson M, Kallen AJ, Nazarian E, Snavely EA, Morris S, Wang C, Lee R, Koag M, Lewis R, Garcia B, EIP work group, Brown AC, Walter MS. 2020. Antimicrobial susceptibility profiles to predict the presence of carbapenemase genes among carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa. J Clin Microbiol doi:10.1128
- Van der Bij AK, van der Zwan D, Peirano G, Severin JA, Pitout JDD, van Westreenen M, Goessens WHF, on behalf of the MBL-PA surveillance study group. 2012. Metallo-β-lactamase-producing Pseudomonas aeruginosa in the Netherlands: the nationwide emergence of a single sequence type. Clin Microbiol Infection 18:E369-72.
- van der Zee A, Kraak WB, Burggraaf A, Goessens WHF, Pirovano W, Ossewaarde JM en Tommassen J. 2018. Spread of carbapenem resistance by transposition and conjugation among Pseduomonas aeruginosa. Frontiers in Microbiology. 9:2057.
- van der Zwaluw K, de haan A, Pluister GN, Bootsma HJ, de Neeling AJJ, Schouls LM. 2015. The carbapenem inactivation method (CIM), a simple and low-cost alternative for the Carba NP test to assess phenotypic carbapenemase activity in gram-negative rods. Plos One 23;10:e0123690.
- Walsh TR. 2010. Emerging carbapenemases: a global perspective. Int J Antimicrob Agents 36(Suppl 3):S8-S14.
- Willman M, Bezdan D, Zapata L, Susak H, Vogel W, Schroppel K, et al. 2015. Analysis of a long-term outbreak of XDR Pseudomonas aeruginosa: a molecular epidemiology study. J Antimicrob Chemother. 70:1322-1330.
- Zhao WH, Chen G, Ito R and Hu ZQ. 2009. Relevance of resistance levels to carbapenems and integrin-borne blaIMP-1, blaIMP-7, blaIMP-10 and blaVIM-2 in clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa. Journal of Medical Microbiology 58:1080-1085.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 27-07-2021
Laatst geautoriseerd : 27-07-2021
Geplande herbeoordeling : 01-01-2027
Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door B.S. Niël-Weise, zelfstandig richtlijnmethodoloog, en werd gefinancieerd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met de Vereniging voor Hygiëne en Infectiepreventie in de Gezondheidszorg.
Doel en doelgroep
Doel
Het doel van het project is het herzien van de huidige richtlijn Laboratoriumdiagnostiek van BRMO die dateert uit 2012. Afgezien van het verstrijken van de reguliere termijn voor herziening zijn er nieuwe inzichten en methoden beschikbaar gekomen die de diagnostiek kunnen optimaliseren.
Doelgroep
De richtlijn is met name bedoeld voor artsen-microbioloog, deskundigen infectiepreventie, internisten-infectioloog en medisch moleculair microbiologen.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de pre-analytische (afname, transport en bewaaromstandigheden) en de analytische fase van de laboratorium detectie van BRMO inclusief de rapportage naar de aanvrager danwel naar het patiëntendossier.
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.
De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroep:
- Prof. dr. J.A.J.W. Kluytmans, arts-microbioloog, Amphia Ziekenhuis Breda/Oosterhout; Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, Tilburg; Universitair Medisch Centrum Utrecht
- Drs. W. van den Bijllaardt, arts-microbioloog, Amphia Ziekenhuis Breda
- Dr. E. Bathoorn, arts-microbioloog, Universitair Medisch Centrum Groningen
- Dr. J. Cohen Stuart, arts-microbioloog, Noordwest Ziekenhuis Alkmaar
- Dr. J. J. Verweij, medisch moleculair microbioloog/parasitoloog, Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis, Tilburg
- Dr. W. H.F. Goessens, microbioloog, Erasmus MC Universitair Medisch Centrum Rotterdam
- Dr. N. al Naiemi, arts-microbioloog, Labmicta, Hengelo
- Prof. Dr. M.C. Vos, arts-microbioloog, Erasmus MC Universitair Medisch Centrum, Rotterdam
- Dr. L. van Dommelen, arts-microbioloog, PAMM, Veldhoven
- Dr. P. Croughs, arts-microbioloog, Erasmus MC Universitair Medisch Centrum, Rotterdam
- Drs. A. Klak, arts-microbioloog in opleiding, Universitair Medisch Centrum Groningen
Meelezers:
- Dr. M.K. Bomers, internist-infectioloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc
- Mv. M. Molenaar, deskundige infectiepreventie, OLVG Amsterdam
- Mv. S. Cremers-Pijpers, deskundige infectiepreventie, Radboudumc, Nijmegen
Met ondersteuning van:
- Mw. B.S. Niël-Weise, zelfstandig richtlijnmethodoloog, Deventer
Belangenverklaringen
De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancieerd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie, een overzicht vindt u hieronder:
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
Jan Kluytmans |
|
|
Geen |
Geen |
Subsidiegevers zijn Euopese commissie, Nederlandse overheid en provincies. Geen belangen bij deze richtlijn |
Geen |
Geen |
Erik Bathoorn |
Arts-microbioloog, UMCG Groningen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Wouter van den Bijllaardt |
Arts-microbioloog Amphia ziekenhuis Breda |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
James Cohen Stuart |
Arts-microbioloog Noordwest Ziekenhuisgroep |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Jaco Verweij |
Medisch moleculair microbioloog, ETZ Ziekenhuis, Tilburg |
|
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Wil Goessens |
Medisch microbioloog Erasmus Medisch Centrum Rotterdam |
Geen |
Patent: detectie van carbapenemase middels maldi-TOF |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Nashwan al Naiemi |
Arts-microbioloog LabMicTA Bestuurder LabMicTA |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Greet Vos |
Arts-microbioloog MC Rotterdam |
|
Geen |
Geen |
Unrestricted grant 3m, Pentax |
Geen |
Geen |
Adrian Klak |
AIOS Medische Microbiologie UMCG |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Peter Croughs |
Arts-microbioloog, Erasmus Medisch Centrum |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Laura van Dommelen |
Arts-microbioloog, Stichting PAMM te Veldhoven |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Marije Bomers |
Internist- infectioloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc |
Geen |
Financieel belang farmaceutisch bedrijf Shionogi |
Geen |
Subsidiegevers zijn ZonMW en Amsterdam UMC corona research fonds. Geen belangen bij deze richtlijn |
Geen |
Geen |
Myrte Molenaar |
Deskundige Infectiepreventie OLVG Amsterdam |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Suzan Cremers |
Deskundige |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door in de voorbereidende fase de Patiëntenfederatie Nederland te vragen om schriftelijke input omtrent knelpunten en aandachtspunten. De Patiëntenfederatie gaf aan geen knelpunten aan te leveren vanwege het technisch karakter van de richtlijn. De werkgroep heeft de conceptrichtlijn ook tijdens de commentaarfase voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren (zie het Implementatieplan in de bijlagen).
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (https://www.agreetrust.org/), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur welke onderwerpen moesten worden herzien. Deze werden met de werkgroep besproken. Tevens werd aan de volgende organisaties gevraagd om knelpunten aan te dragen: het Zorginstituut Nederland, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, Vereniging voor Hygiëne & Infectiepreventie in de Gezondheidszorg, Patiëntenfederatie Nederland en Zorgverzekeraars Nederland.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant waren, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd eerst oriënterend gezocht naar relevante buitenlandse richtlijnen en naar systematische reviews. Voor (internationale) richtlijnen is gezocht in de databases van National Guideline Clearinghouse (NGC), Guidelines International Network (GIN), World Health Organisation (WHO) en Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Voor bestaande systematic reviews is gezocht in de databases Ovid Medline en Embase (zie de zoekverantwoording).
Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de methodologische checklijsten.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende overeenkomsten tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kwaliteit van bewijs (‘quality of evidence’) werd beoordeeld met behulp van GRADE (Guyatt et al., 2008). GRADE is een methode die per uitkomstmaat van een interventie, of voor een risico- of prognostische factor, een gradering aan de kwaliteit van bewijs toekent op basis van de mate van vertrouwen in de schatting van de effectgrootte (tabel 1 en 2).
Tabel 1 Indeling van de kwaliteit van bewijs volgens GRADE
Hoog |
Er is veel vertrouwen dat het werkelijke effect dicht in de buurt ligt van het geschatte effect. |
|
|
Matig |
Er is matig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect, maar er is een mogelijkheid dat het hiervan substantieel afwijkt. |
|
|
Laag |
Er is beperkt vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillen van het geschatte effect. |
|
|
Zeer laag |
Er is weinig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van het geschatte effect. |
Tabel 2 De kwaliteit van bewijs wordt bepaald op basis van de volgende criteria
Type bewijs |
Voor studies over interventies: RCT start in de categorie ‘hoog’. Observationele studie start in de categorie ‘laag’. Alle overige studietypen starten in de categorie ‘zeer laag’.
Voor studies over een risico- of prognostische factor: Prospectieve of retrospectieve cohortstudie start in de categorie ‘hoog’. Voor andere studieontwerpen wordt afgewaardeerd via ‘risk of bias’. |
|
Afwaarderen |
‘Risk of bias’ |
- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig |
|
Inconsistentie |
- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig |
|
Indirect bewijs |
- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig |
|
Onnauwkeurigheid |
- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig |
|
Publicatiebias |
- 1 Waarschijnlijk - 2 Zeer waarschijnlijk |
Opwaarderen |
Groot effect |
+ 1 Groot + 2 Zeer groot |
|
Dosis-respons relatie |
+ 1 Bewijs voor gradiënt |
|
Alle plausibele ‘confounding’ |
+ 1 zou een effect kunnen reduceren + 1 zou een tegengesteld effect kunnen suggereren terwijl de resultaten geen effect laten zien. |
Formuleren van de conclusies
Een conclusie verwijst niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence).
Overwegingen
Voor het komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs over de gewenste en ongewenste effecten van een interventie, of over de effectgrootte van een risico- of prognostische factor, vaak ook nog andere factoren van belang (Alonso-Coello et al., 2016).
Genoemd kunnen worden:
- kosten,
- waarden, voorkeuren en ervaringen van patiënten en behandelaars met betrekking tot interventies en uitkomsten van zorg,
- balans van gewenste en ongewenste effecten van interventies ten opzichte van geen of andere interventies,
- aanvaardbaarheid van interventies,
- haalbaarheid van een aanbeveling.
Bij voorkeur wordt ook voor deze aspecten naar wetenschappelijk bewijs gezocht. De werkgroep die deze richtlijn heeft opgesteld, heeft hiervan afgezien omdat de hiervoor benodigde tijd in geen enkele verhouding zou staan tot de verwachte opbrengst. De werkgroep heeft, daar waar dit noodzakelijk werd geacht, op basis van eigen ervaring en expertise de hiervoor genoemde aspecten geïnventariseerd.
Deze aspecten worden besproken na de ‘conclusie’ onder het kopje ‘overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beste beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. Dit is afhankelijk van het gewicht dat wordt toegekend aan kosten, gewenste of ongewenste effecten en andere onder de overwegingen genoemde factoren.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de bijlage Kennislacunes.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. Tevens is de richtlijn voorgelegd aan de organisaties die ook tijdens de knelpuntanalyse betrokken waren. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.
Literatuurlijst
- Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089.
- Guyatt et al., 2008Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schünemann HJ; GRADE Working Group (2008). GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 336: 924-6.
- Programm für Nationale VersorgungsLeitlinien von BÄK, KBV und AWMF Qualitätsindikatoren. Manual für Autoren: 6. Qualitätsindikatoren für Nationale VersorgungsLeitlinien (2009).
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.