Colistine resistente Enterobacterales

Beoordeeld: 27-07-2021

Definities

Colistine is een antibioticum behorend tot de groep polymyxinen. Colistine bestaat uit een mengsel van polymyxine E1 en polymyxine E2 en wordt toegediend als colistinemethaatnatrium (CMS), een inactieve prodrug die in het lichaam deels wordt omgezet in werkzaam colistine. Onder Enterobacterales-Colistine resistent worden alle colistine (polymyxine E) resistente Enterobacterales verstaan zonder bekende intrinsieke resistentie mechanismen.

Klinisch/microbiologisch belang

Enkel de moleculen polymyxine B en polymyxine E (colistine) hebben een klinische toepassing binnen de humane geneeskunde. Het bactericide middel werd in 1950 ontdekt maar is met name vanwege nefrotoxiciteit en neurotoxiciteit uit de gratie geraakt (Kumazawa et al., 2002). Vanwege een toename van infecties met multiresistente Gram-negatieve micro-organismen is er de laatste jaren een toegenomen aandacht voor het middel ontstaan. Colistine wordt momenteel gezien als een van de laatste redmiddelen tegen infecties met multidrug resistente Enterobacterales (Biswas et al., 2012; Rodriquez-Baño et al., 2018).

Enterobacterales met verworven colistine resistentie zijn niet in de WIP-richtlijn Bijzonder resistente micro-organismen (BRMO) (2012) opgenomen. Sinds de eerste publicatie over mcr-genen in 2016 (Liu et al., 2016) is er uitgebreid onderzoek naar verspreiding van dit resistentiemechanisme verricht. Vanwege het gebruik als reserve antibioticum en de potentie van horizontale verspreiding van plasmide gemedieerde resistentie heeft de werkgroep voldoende reden gezien colistine resistente Enterobacterales in deze richtlijn op te nemen ondanks het ontbreken ervan in de meest recente WIP richtlijn.

Mechanisme van resistentie

Het werkingsmechanisme van colistine is nog niet volledig bekend, maar berust op binding aan lipopolysaccharide (LPS), een component van de buitenmembraan van Gram-negatieve micro-organismen. Vanwege het ontbreken van een buitenmembraan zijn Gram-positieve micro-organismen ongevoelig voor colistine. Door binding van colistine aan LPS gaat de structuur hiervan verloren en wordt de permeabiliteit van de celwand verstoord met lekkage van cytoplasmatische inhoud en uiteindelijk autolyse van de cel tot gevolg (Poirel et al., 2017).

Colistine resistentie wordt in toenemende mate gezien (Olaitan et al., 2016). Intrinsieke resistentie in Enterobacterales berust meestal op een variant van LPS wat door additie van cationische groepen zoals PEtN of l-Ara4N een hogere negatieve lading heeft, met verminderde binding van colistine tot gevolg. Intrinsieke resistentie wordt gezien bij Proteus spp., Morganella morganii, Providencia spp., Serratia marcescens en Edwardsiella spp.. Verworven colistine resistentie op basis van chromosomale mutaties of inserties wordt net als intrinsieke resistentie meestal veroorzaakt door verhoging van de negatieve lading van LPS (Poirel et al., 2017). Een grote verscheidenheid aan genen is betrokken bij de regulatie en modificatie van LPS waarbij een groot aantal mutaties in de regulatiegenen beschreven zijn die tot resistentie kunnen leiden (Poirel et al., 2017).

Plasmide gemedieerde colistine resistentie op basis van het mcr-1 gen werd in 2015 voor het eerst aangetroffen in een Escherichia coli isolaat in China (Liu et al., 2016) en wordt in toenemende mate wereldwijd aangetroffen. Sinds de eerste rapportage over het mcr-1 gen zijn er ten minste 9 homologen van dit gen beschreven (Hamel et al., 2021). Het werkingsmechanisme van de verschillende MCR eiwitten op LPS is vergelijkbaar met de beschreven chromosomale mutaties.

Detectie van resistentie berust op bepaling van de MIC voor colistine en wordt bemoeilijkt door de complexheid van de antimicrobiële gevoeligheidsbepaling van colistine. Deze richtlijn bespreekt geschikte methoden voor de gevoeligheidsbepaling en mogelijkheden voor confirmatie van colistine resistentie. Bij gerichte detectie van dragerschap van colistine resistente Enterobacterales moet rekening gehouden worden met intrinsiek resistente Enterobacterales species die de specificiteit van screeningsmethoden negatief beïnvloeden, maar ook met relatief lage colistine MICs van sommige isolaten met verworven colistine resistentie die de gevoeligheid van screening kunnen beïnvloeden.

Nieuwe inzichten ten opzichte van eerdere versies

Colistine resistente Enterobacterales was niet als onderwerp opgenomen in de vorige versie van deze richtlijn.

Literatuurlijst

Biswas S, Brunel JM, Dubus JC, Reynaud-Gaubert M, Rolain JM. Colistin: an update on the antibiotic of the 21st century. Expert Rev Anti Infect Ther. 2012 Aug;10(8):917-34.
Hamel M, Rolain JM, Baron SA. The History of Colistin Resistance Mechanisms in Bacteria: Progress and Challenges. Microorganisms. 2021 Feb 20;9(2):442.
Jesús Rodríguez-Baño, Belén Gutiérrez-Gutiérrez, Isabel Machuca, Alvaro Pascual. Treatment of Infections Caused by Extended-Spectrum-Beta-Lactamase-, AmpC-, and Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae. Clin Microbiol Rev. 2018 Feb, 31 (2) e00079-17;
Kumazawa J, Yagisawa M. The history of antibiotics: The Japanese story. J Infect Chemother. 2002 Jun;8(2):125-33.
Liu YY, Wang Y, Walsh TR, Yi LX, Zhang R, Spencer J, Doi Y, Tian G, Dong B, Huang X, Yu LF, Gu D, Ren H, Chen X, Lv L, He D, Zhou H, Liang Z, Liu JH, Shen J. Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study. Lancet Infect Dis. 2016 Feb;16(2):161-8
Olaitan AO, Morand S, Rolain JM. Emergence of colistin-resistant bacteria in humans without colistin usage: a new worry and caus for vigilance. Int J Antimicrob Agents. 2016 Jan;47(1):1-3.
Poirel L, Jayol A, Nordmann P. Polymyxins: Antibacterial Activity, Susceptibility Testing, and Resistance Mechanisms Encoded by Plasmids or Chromosomes. Clin Microbiol Rev. 2017 Apr;30(2):557-596.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-07-2021

Laatst geautoriseerd : 27-07-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door B.S. Niël-Weise, zelfstandig richtlijnmethodoloog, en werd gefinancieerd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met de Vereniging voor Hygiëne en Infectiepreventie in de Gezondheidszorg.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van het project is het herzien van de huidige richtlijn Laboratoriumdiagnostiek van BRMO die dateert uit 2012. Afgezien van het verstrijken van de reguliere termijn voor herziening zijn er nieuwe inzichten en methoden beschikbaar gekomen die de diagnostiek kunnen optimaliseren.

Doelgroep

De richtlijn is met name bedoeld voor artsen-microbioloog, deskundigen infectiepreventie, internisten-infectioloog en medisch moleculair microbiologen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de pre-analytische (afname, transport en bewaaromstandigheden) en de analytische fase van de laboratorium detectie van BRMO inclusief de rapportage naar de aanvrager danwel naar het patiëntendossier.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep:

Prof. dr. J.A.J.W. Kluytmans, arts-microbioloog, Amphia Ziekenhuis Breda/Oosterhout; Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, Tilburg; Universitair Medisch Centrum Utrecht
Drs. W. van den Bijllaardt, arts-microbioloog, Amphia Ziekenhuis Breda
Dr. E. Bathoorn, arts-microbioloog, Universitair Medisch Centrum Groningen
Dr. J. Cohen Stuart, arts-microbioloog, Noordwest Ziekenhuis Alkmaar
Dr. J. J. Verweij, medisch moleculair microbioloog/parasitoloog, Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis, Tilburg
Dr. W. H.F. Goessens, microbioloog, Erasmus MC Universitair Medisch Centrum Rotterdam
Dr. N. al Naiemi, arts-microbioloog, Labmicta, Hengelo
Prof. Dr. M.C. Vos, arts-microbioloog, Erasmus MC Universitair Medisch Centrum, Rotterdam
Dr. L. van Dommelen, arts-microbioloog, PAMM, Veldhoven
Dr. P. Croughs, arts-microbioloog, Erasmus MC Universitair Medisch Centrum, Rotterdam
Drs. A. Klak, arts-microbioloog in opleiding, Universitair Medisch Centrum Groningen

Meelezers:

Dr. M.K. Bomers, internist-infectioloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc
Mv. M. Molenaar, deskundige infectiepreventie, OLVG Amsterdam
Mv. S. Cremers-Pijpers, deskundige infectiepreventie, Radboudumc, Nijmegen

Met ondersteuning van:

Mw. B.S. Niël-Weise, zelfstandig richtlijnmethodoloog, Deventer

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancieerd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie, een overzicht vindt u hieronder:

*Werkgroeplid*	*Functie*	*Nevenfuncties*	*Persoonlijke financiële belangen*	*Persoonlijke relaties*	*Extern gefinancierd onderzoek*	*Intellectuele belangen en reputatie*	*Overige belangen*
Jan Kluytmans	Arts-Microbioloog en hoofd afdeling infectiepreventie Amphia Ziekenhuis 0,5 fte Arts-Microbioloog en opleider medische microbiologie ETZ ziekenhuis 0,1 fte Hoogleraar Epidemiologie van Zorg-gerelateerde Infecties UMC Utrecht 0,4 fte	Lid OMT Lid begeleidings commissie Coronamelder App (Betaald) Voorzitter werkgroep zelftesten (Ministerie VWS) (onbetaald)	Geen	Geen	Subsidiegevers zijn Euopese commissie, Nederlandse overheid en provincies. Geen belangen bij deze richtlijn	Geen	Geen
Erik Bathoorn	Arts-microbioloog, UMCG Groningen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Wouter van den Bijllaardt	Arts-microbioloog Amphia ziekenhuis Breda	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
James Cohen Stuart	Arts-microbioloog Noordwest Ziekenhuisgroep	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Jaco Verweij	Medisch moleculair microbioloog, ETZ Ziekenhuis, Tilburg	Lid commissie wetenschap NVMM (onbetaald) Lid werkgroep Klinische Parasitologie (onbetaald) Lid KNVM sectie Microbial Genomics (onbetaald) Secretaris Nederlandse Vereniging Tropen-geneeskunde (onbetaald)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Wil Goessens	Medisch microbioloog Erasmus Medisch Centrum Rotterdam	Geen	Patent: detectie van carbapenemase middels maldi-TOF	Geen	Geen	Geen	Geen
Nashwan al Naiemi	Arts-microbioloog LabMicTA Bestuurder LabMicTA	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Greet Vos	Arts-microbioloog MC Rotterdam	Voorzitter infectiecommissie Erasmus MC Voorzitter infectiecommissie Haven poi BVl Member of the British Society of Antimicrobial Chemotherapy; Chair working group MRSA Lid adviesraad PREZIES Oprichter en voorzitter Kwaliteitsrichtlijn Infectiepreventie ziekenhuizen (KRIZ) (NVMM-VHIG Adviseur infectiepreventie aan andere ziekenhuizen Scientific Advisory Board, control program for multi-resistant organisms, North-East of Germany. Robert-Koch-Institute, University of Greifswald Lid SWAB-richtlijncommissie Profylaxe rondom invasieve ingrepen Docent opleiding tot arts-microbioloog AAIDF (Amphia Academy Infectious Disease Foundation) Member of the Steering Committee Meeting / Scientific Board Groningen Member of International Editorial Board of the Journal of Hospital Infection Lid “Digitaal Platform”; samenwerking in preventie en communicatie van besmettelijke ziekten tussen zorginstellingen, GGD, en thuiszorg Coőrdinator binnen het LDE (Leiden Delft Erasmus MC) Center of safety and Security (CSS) van het domein medical safety Member of International Society of Infectious Diseases Lid ESCMID study group of Stapylococcal Infections Voorzitter European Study Group of Nosocomial Infections ESGNI Lid Regionaal Coördinatieteam ABR Zorgnetwerk ZWN (RCT) Lid overleg artsen & medisch-microbiologen en Aios infectiepreventie regio ABR Zorgnetwerk Zuidwest Nederland Lid Projectgroep Transmurale Werkafspraken ABR Zorgnetwerk ZWN Lid program committee ISSI 2020	Geen	Geen	Unrestricted grant 3m, Pentax	Geen	Geen
Adrian Klak	AIOS Medische Microbiologie UMCG	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Peter Croughs	Arts-microbioloog, Erasmus Medisch Centrum	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Laura van Dommelen	Arts-microbioloog, Stichting PAMM te Veldhoven	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Marije Bomers	Internist- infectioloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc	Geen	Financieel belang farmaceutisch bedrijf Shionogi	Geen	Subsidiegevers zijn ZonMW en Amsterdam UMC corona research fonds. Geen belangen bij deze richtlijn	Geen	Geen
Myrte Molenaar	Deskundige Infectiepreventie OLVG Amsterdam	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
Suzan Cremers	Deskundige Infectiepreventie Radboudumc te Nijmgen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door in de voorbereidende fase de Patiëntenfederatie Nederland te vragen om schriftelijke input omtrent knelpunten en aandachtspunten. De Patiëntenfederatie gaf aan geen knelpunten aan te leveren vanwege het technisch karakter van de richtlijn. De werkgroep heeft de conceptrichtlijn ook tijdens de commentaarfase voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren (zie het Implementatieplan in de bijlagen).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (https://www.agreetrust.org/), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur welke onderwerpen moesten worden herzien. Deze werden met de werkgroep besproken. Tevens werd aan de volgende organisaties gevraagd om knelpunten aan te dragen: het Zorginstituut Nederland, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, Vereniging voor Hygiëne & Infectiepreventie in de Gezondheidszorg, Patiëntenfederatie Nederland en Zorgverzekeraars Nederland.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant waren, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar relevante buitenlandse richtlijnen en naar systematische reviews. Voor (internationale) richtlijnen is gezocht in de databases van National Guideline Clearinghouse (NGC), Guidelines International Network (GIN), World Health Organisation (WHO) en Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Voor bestaande systematic reviews is gezocht in de databases Ovid Medline en Embase (zie de zoekverantwoording).

Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de methodologische checklijsten.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende overeenkomsten tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kwaliteit van bewijs (‘quality of evidence’) werd beoordeeld met behulp van GRADE (Guyatt et al., 2008). GRADE is een methode die per uitkomstmaat van een interventie, of voor een risico- of prognostische factor, een gradering aan de kwaliteit van bewijs toekent op basis van de mate van vertrouwen in de schatting van de effectgrootte (tabel 1 en 2).

Tabel 1 Indeling van de kwaliteit van bewijs volgens GRADE

Hoog	Er is veel vertrouwen dat het werkelijke effect dicht in de buurt ligt van het geschatte effect.

Matig	Er is matig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect, maar er is een mogelijkheid dat het hiervan substantieel afwijkt.

Laag	Er is beperkt vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillen van het geschatte effect.

Zeer laag	Er is weinig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van het geschatte effect.

Tabel 2 De kwaliteit van bewijs wordt bepaald op basis van de volgende criteria

Type bewijs	Voor studies over interventies: RCT start in de categorie ‘hoog’. Observationele studie start in de categorie ‘laag’. Alle overige studietypen starten in de categorie ‘zeer laag’. Voor studies over een risico- of prognostische factor: Prospectieve of retrospectieve cohortstudie start in de categorie ‘hoog’. Voor andere studieontwerpen wordt afgewaardeerd via ‘risk of bias’.
Afwaarderen	‘Risk of bias’	- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig
	Inconsistentie	- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig
	Indirect bewijs	- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig
	Onnauwkeurigheid	- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig
	Publicatiebias	- 1 Waarschijnlijk - 2 Zeer waarschijnlijk
Opwaarderen	Groot effect	+ 1 Groot + 2 Zeer groot
	Dosis-respons relatie	+ 1 Bewijs voor gradiënt
	Alle plausibele ‘confounding’	+ 1 zou een effect kunnen reduceren + 1 zou een tegengesteld effect kunnen suggereren terwijl de resultaten geen effect laten zien.

Formuleren van de conclusies

Een conclusie verwijst niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence).

Overwegingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs over de gewenste en ongewenste effecten van een interventie, of over de effectgrootte van een risico- of prognostische factor, vaak ook nog andere factoren van belang (Alonso-Coello et al., 2016).

Genoemd kunnen worden:

kosten,
waarden, voorkeuren en ervaringen van patiënten en behandelaars met betrekking tot interventies en uitkomsten van zorg,
balans van gewenste en ongewenste effecten van interventies ten opzichte van geen of andere interventies,
aanvaardbaarheid van interventies,
haalbaarheid van een aanbeveling.

Bij voorkeur wordt ook voor deze aspecten naar wetenschappelijk bewijs gezocht. De werkgroep die deze richtlijn heeft opgesteld, heeft hiervan afgezien omdat de hiervoor benodigde tijd in geen enkele verhouding zou staan tot de verwachte opbrengst. De werkgroep heeft, daar waar dit noodzakelijk werd geacht, op basis van eigen ervaring en expertise de hiervoor genoemde aspecten geïnventariseerd.

Deze aspecten worden besproken na de ‘conclusie’ onder het kopje ‘overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beste beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. Dit is afhankelijk van het gewicht dat wordt toegekend aan kosten, gewenste of ongewenste effecten en andere onder de overwegingen genoemde factoren.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de bijlage Kennislacunes.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. Tevens is de richtlijn voorgelegd aan de organisaties die ook tijdens de knelpuntanalyse betrokken waren. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.