CFTR-modulatoren vormen een steeds belangrijker wordend onderdeel in de behandeling van patiënten met CF. Deze modulatoren zijn in staat om het afwezige of gestoorde chloridetransport te herstellen en/of te versterken. Effectiviteit van deze modulatoren verschilt van patiënt tot patiënt waarbij er naast verbetering van verschillende effectparameters ook sprake kan zijn van stabilisatie hiervan en daarmee het stoppen van achteruitgang. Naast relevantie voor de patiënt is het ook vanuit kosten oogpunt relevant om zo goed mogelijk vast te stellen of een CFTR-modulator effectief is.

Indien een CFTR-modulator voor een specifieke genmutatie effectief blijkt, kan deze behandeling beschikbaar komen voor CF-patiënten met de betreffende genmutatie (in Nederland momenteel voor ivacaftor vanaf de leeftijd van 2 jaar en voor een combinatie van lumacaftor/ivacaftor vanaf de leeftijd van 6 jaar).

De klinische langere termijn ervaring met de verschillende CFTR-modulatoren is nog beperkt. Een deel van de patiënten met CF heeft aan de klinische studies meegedaan naar effectiviteit en veiligheid van deze CFTR-modulatoren en konden aansluitend doorgaan met het betreffende middel. Een klein deel van de patiënten met CF heeft toegang gehad tot een compassionate use programma vanwege snelle achteruitgang of zeer slechte longfunctie. Beide groepen gebruiken deze middelen nu maximaal enkele jaren.

CF is een progressieve ziekte en derhalve wordt niet alleen verbetering van verschillende effectparameters maar ook het stoppen van achteruitgang gerekend tot een positief effect van de behandeling met CFTR-modulatoren.

De komende jaren worden nieuwe en effectievere CFTR-modulatoren ontwikkeld en deze middelen hebben een hoge kostprijs. De huidige CFTR-modulatoren en de nieuwe CFTR-modulatoren zijn primair ontwikkeld voor specifieke groepen gebaseerd op onderliggende CFTR-mutatie. Dit betekent dat er voor patiënten met CF met zeldzamer CFTR-mutaties geen mogelijkheid bestaat deel te nemen aan nieuwe studies of gebruik te maken van de modulatoren die mogelijk ook voor hen effectief kunnen zijn. Er wordt druk gezocht naar manieren om ook voor deze patiënten aan te tonen dat behandeling met een CFTR-modulator effectief is. Belangrijke ontwikkeling hierin is een patiënt uniek celmodel zoals het organoid (“mini-darmpje”) model. Hiermee kan op een “mini-darmpje” van de betreffende patiënt worden bekeken welk middel effectief zou kunnen zijn.

De huidige startcriteria voor behandeling met CFTR-modulatoren zijn gebaseerd op CFTR-mutatie, leeftijd en bijkomende morbiditeit zoals CF-gerelateerde leverziekte. Er zijn momenteel geen duidelijke stopcriteria (behoudens bijwerkingen). De meest gerapporteerde bijwerkingen door patiënten in de studies en dagelijkse praktijk zijn buikklachten (misselijkheid, buikpijn en/of diarree) en benauwdheid/ drukkend gevoel op de borst. De meest gevonden afwijkingen in bloed zijn verhoogde transaminasen. Dit kan passagere zijn en dient vervolgd te worden.

De gebruikte effectmaten in de fase 2 en 3 studies zijn mogelijk niet het meest relevant voor de patiënt in de dagelijkse praktijk. Voor jongere patiënten (kinderen) en patiënten die nog relatief weinig last hebben van hun CF zijn de gebruikte effectmaten in de studies niet toereikend, en ook voor volwassen patiënten met een slechtere longfunctie zijn andere effectmaten dan FEV₁ zoals kwaliteit van leven relevanter.

(1) De verandering in FEV₁ is momenteel de meest gebruikte uitkomstmaat.

De vraag is of de verandering in longfunctie (FEV₁) gevoeliger of minder gevoelig is in het aantonen van effectiviteit van de CFTR modulatoren dan:

(2) veranderingen van afwijkingen op een CT-scan.

(3) verandering in exacerbatiefrequentie.

(4) verandering in voedingstoestand (lengte/gewichtverhouding).

(5) verandering in kwaliteit van leven.

(6) verandering in zweettest.

(7) slope of decline (FEV₁).

(8) Lung Clearance Index (LCI).

1a. FEV₁ % relatieve verandering vanaf baseline bij ivacaftor behandeling

1b. FEV₁ % relatieve verandering vanaf baseline bij lumacaftor/ivacaftorbehandeling

1c. FEV₁ voorspeld absolute verandering vanaf baseline bij ivacaftor behandeling

4d. FEV₁ % voorspeld absolute verandering vanaf baseline bij lumacaftor/ ivacaftor behandeling

3a. Aantal pulmonale exacerbaties bij ivacaftor behandeling

3b. Aantal pulmonale exacerbaties bij lumacaftor/ ivacaftor behandeling

4a. Verandering in BMI en BMI-z-score bij ivacaftor behandeling

4b. Verandering in gewicht bij ivacaftor behandeling

4c. Verandering in BMI (kg/m²) voor lumacaftor/ ivacaftor behandeling

4d. Verandering in gewicht (kg) voor lumacaftor/ ivacaftor behandeling

5a. CFQ-R Respiratoir domein bij ivacaftor behandeling

5b. CFQ-R Respiratoir domein bij lumacaftor/ ivacaftor behandeling

6a. Zweettest chloride concentraties bij lumacaftor behandeling

6b. Zweettest chloride concentraties bij lumacaftor/ivacaftor behandeling

8a. Lung Clearance Index bij ivacaftor behandeling

8b. Lung Clearance Index bij lumacaftor/ ivacaftor behandeling

Als uitgangspunt is de Cochrane literatuur review van Patel (2015) genomen met daarin drie RCT’s, daar zijn tien losse parallelle en cross-over RCT’s aan toegevoegd.

In acht onderzoeken werd ivacaftor onderzocht in G551D, phe508del, non-G551D en R117H-mutatie patiënten. In de overige vijf onderzoeken kregen de patiënten een combinatie van lumacaftor en ivacaftor in verschillende doseringen, allen bij phe508del mutatie patiënten. In alle studies werd de CFTR-modulator vergeleken met een placebo.

Vijf studies waren placebo gecontroleerde parallelle RCT’s met twee armen. Drie studies waren een placebo gecontroleerde parallelle RCT met 3 of meer armen, waarin verschillende doseringen met de placebo werden vergeleken. Drie studies waren cross-over placebo gecontroleerde RCT’s met een wash-out periode tussen de twee behandelingen. Twee publicaties waren post-hoc analyses van eerdere RCT-studies en beschreven de effecten van een ivacaftorbehandeling voor verschillende FEV₁-uitgangswaarden.

In onderstaande tabellen (tabel 1 en 2) staan de studiekarakteristieken en uitkomstmaten per geïncludeerde studie samengevat. De follow-up duur liep uiteen van 3 weken tot en met 48 weken. In vier studies werden patiënten ≥ 18 jaar geïncludeerd, in vijf studies ≥ 12 jaar, in drie studies ≥ 6 jaar en in drie studies patiënten tussen de 6 en 11 jaar. Alle studies hadden een inclusiecriterium van een baseline pp FEV₁ van 40% of meer, behalve in de studie van Davies (2013b) waar een inclusiecriterium van pp FEV₁ van 90% of meer werd aangehouden.

De volledige in- en exclusiecriteria per studie staan in de evidencetabellen. Alle studies zijn gefinancierd en (deels) opgezet door farmaceutische bedrijven (Vertex).

De resultaten voor ivacaftor en lumacaftor/ivacaftor zijn apart beschreven. De resultaten van Moss (2015) met genmutatie R117H zijn ook apart beschreven en niet gepooled met de overige genmutaties.

Tabel 1 Studie karakteristieken van geïncludeerde studies over CFTR modulatoren

CR=Cochrane; Iva=Ivacaftor; Luma=Lumacaftor; RCT=Randomized Controlled Trial

Tabel 2 Gebruikte uitkomstmaten van geïncludeerde studies over CFTR modulatoren

CFQ-R= Cystic Fibrosis Questionnaire Revised (respiratory domain); CR=Cochrane; FEV1% pr=Forced expiratory volume in 1 second, % predicted; LCI=Lung Clearance Index; PEx=Pulmonary Exacerbations.

‘kleine’ x= niet opgenomen in forest plot vanwege onvoldoende/ongeschikte data.

Voedingsstatus= verandering in gewicht, absolute of relatieve verandering in BMI, verandering in height-z-score, weight-z-score, BMI-z-score.

Resultaten

1. Verandering in FEV₁ (Forced Expiratory Volume in the 1st second)

1a. FEV₁ % relatieve verandering vanaf baseline bij ivacaftor behandeling

Vier studies rapporteerden over deze uitkomst voor ivacaftorbehandeling vergeleken met placebo. In figuur 1 zijn de resultaten gepresenteerd in een forestplot voor relatieve verandering vanaf baseline van FEV₁% voor verschillende follow-upduren.

Na vier weken was er een relatieve maar niet-significant verbetering gevonden in pp FEV₁ 8,7% (range 2,3 tot 31,3%) voor de 150 mg groep, 4,4% (range 0,0 tot 18,3) in de 250 mg groep en 7,3% (range 5,2 tot 8,2) in de placebogroep (Accurso, 2010). Accurso (2010) rapporteerde medianen (range) en kon daarom niet worden opgenomen in de forest plot.

Na 24 en 48 weken werd een statistisch significant gemiddeld verschil gezien in het voordeel van de ivacaftor 150 mg elke 12 uur behandeling van bijna 17% (Ramsey, 2011) vergeleken met placebo. Ook Davies (2013) vond een statistisch significant verschil in het voordeel van de ivacaftor behandeling: 17,4% (P < 0,0001) na 24 weken, maar presenteerde geen spreidingsmaten.

Moss (2015) onderzocht het effect van ivacaftor vergeleken met placebo in een groep met 69 patiënten met de R117H mutatie met een follow-up duur van 24 weken. Zij vonden een niet significant gemiddeld verschil van 5,0%, p=0,06. (Moss, 2015).

Figuur 1 Forest plot: FEV₁ % gemiddelde relatieve verandering vanaf baseline voor ivacaftor behandeling vergeleken met placebo

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat FEV₁% relatieve verandering vanaf baseline (24 tot 48 weken, G551D en R117H) voor ivacaftor vergeleken met placebo is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). Er is niet afgetrokken voor het niet juist toepassen van een intention-to-treatanalyse, omdat er geen redenen zijn om aan te nemen dat dit bias heeft veroorzaakt. Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

1b. FEV₁ % relatieve verandering vanaf baseline bij lumacaftor/ivacaftorbehandeling

Drie studies rapporteerden over deze uitkomst voor de lumacaftor/ivacaftorbehandeling vergeleken met placebo. Elborn (2016) rapporteerde in nog één additionele publicatie de behandeleffecten van gepoolde data van twee eerder gepubliceerde RCT’s (Boyle, 2014; Wainwright, 2015) voor subgroepen van verschillende pp FEV₁-uitgangswaarden. In figuur 2 staan de resultaten gepresenteerd in een forestplot voor relatieve verandering vanaf baseline van FEV₁ voor verschillende follow-upduren. Na 8 weken werd een statistisch significant gemiddeld verschil gezien in het voordeel van de lumacaftor/ivacaftor behandeling (Boyle, 2014; Rowe, 2017). Dit verschil was groter na 24 weken (Wainwright, 2015).

Elborn (2016) liet vergelijkbare resultaten zien in een posthoc-analyse met data van Boyle (2014) en Wainwright (2016) na 24 weken voor de subgroepen met een pp FEV < 70% en ≥ 70%, zoals gepresenteerd in figuur 3. Het verschil was niet meer statistisch significant voor de subgroup met ppFEV1≥70% en de dosering lumacaftor 400 mg/12u.

Figuur 2 Forest plot: FEV₁ % gemiddelde relatieve verandering vanaf baseline voor lumacaftor/ivacaftor behandeling vergeleken met placebo

Figuur 3 Forest plot: FEV₁ % gemiddelde relatieve verandering vanaf baseline voor lumacaftor/ ivacaftor behandeling vergeleken met placebo per subgroep

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat FEV₁% relatieve verandering vanaf baseline (3 tot 8 weken) voor de lumacaftor/ ivacaftor behandeling vergeleken met placebo is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en overlap met de grens voor klinische besluitvorming (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat FEV₁% relatieve verandering vanaf baseline (24 weken) voor de lumacaftor/ ivacaftor behandeling vergeleken met placebo is niet in niveau verlaagd. Er is niet afgetrokken voor niet juist toegepaste intention-to-treat analyse, omdat er geen redenen zijn om aan te nemen dat dit bias heeft veroorzaakt. Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘hoog’.

1c. FEV₁ voorspeld absolute verandering vanaf baseline bij ivacaftor behandeling

Zes studies rapporteerden over deze uitkomst voor de ivacaftor behandeling vergeleken met placebo. Konstan (2015) rapporteerde in nog één additionele publicatie de behandeleffecten van gepoolde data van twee eerder gepubliceerde RCT’s (Ramsey, 2011; Davies, 2013) voor tertielen van respons van FEV₁ voorspeld. In figuur 4 staan de resultaten gepresenteerd in een forest plot voor de absolute verandering vanaf baseline van FEV₁ voorspeld in percentage punten voor verschillende follow-up duren. Na 2, 4, 8, 24 en 48 weken werd een statistisch significant gemiddeld verschil gezien in patiënten met de G551D mutatie, in het voordeel van de ivacaftor 150 mg elke 12 uur behandeling. Het gemiddelde verschil varieerde van 10,0 tot 10,8 percentage punten. (Davies, 2013b; Edgeworth, 2017; De Boeck, 2014; Davies, 2013; Ramsey, 2011; Konstan, 2015).

In figuur 5 zijn de resultaten gepresenteerd van subgroepanalyses. Davies (2013) onderzocht twee subgroepen, met een verschillend voorspelde FEV₁ als uitgangspunt op baseline. In de groep met een FEV₁ ≤ 90% was het gemiddeld verschil tussen de ivacaftor behandeling en placebo statistisch significant na 24 weken. Dit verschil in behandeleffect was niet meer significant in de groep met een pp FEV₁ > 90% op baseline (Davies, 2013).

Konstan (2015) onderzocht het behandeleffect na 48 weken in een post-hoc analyse met gepoolede data van de RCT’s van Ramsey (2011) en Davies (2013). De response op voorspelde FEV₁ werd in tertielen verdeeld. De absolute verandering in FEV₁ voorspeld gaf voor alle tertielen van respons een statistisch significant behandeleffect in het voordeel van de ivacaftor behandeling. Een number needed to treat voor een verhoging van ≥5 percentage punten voor pp FEV₁ werd berekend van 1,90 (Konstan, 2015).

Moss (2015) onderzocht het effect van ivacaftor vergeleken met placebo in een groep met 69 patiënten met de R117H mutatie met een follow-up duur van 24 weken. Zij vonden een niet significant gemiddeld verschil van 2,10 percentage punten voor voorspelde FEV₁, p=0,20 (Moss, 2011).

Figuur 4 Forest plot: FEV₁ gemiddelde absolute verandering in percentage punten vanaf baseline voor ivacaftor behandeling vergeleken met placebo

Figuur 5 Forest plot: FEV1 gemiddelde absolute verandering in percentage punten vanaf baseline na 48 weken voor ivacaftor behandeling vergeleken met placebo per subgroep

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat FEV₁ voorspeld absolute verandering vanaf baseline (2 tot 48 weken, G551D en R117H) voor de ivacaftor behandeling vergeleken met placebo is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). Er is niet afgetrokken voor niet juist toegepaste intention-to-treat analyse, omdat er geen redenen zijn om aan te nemen dat dit bias heeft veroorzaakt. Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

4d. FEV₁ % voorspeld absolute verandering vanaf baseline bij lumacaftor/ ivacaftor behandeling

Vier studies rapporteerden over deze uitkomst voor de lumacaftor/ ivacaftor behandeling vergeleken met placebo. Elborn (2016) rapporteerde in nog één additionele publicatie de behandeleffecten van gepoolde data van twee eerder gepubliceerde RCT’s (Boyle, 2014; Wainwright, 2015) voor subgroepen van verschillende pp FEV₁ uitgangswaarden. In figuur 6 staan de resultaten gepresenteerd in een forest plot voor de absolute verandering vanaf baseline van FEV₁ voorspeld in percentage punten voor verschillende follow-up duren.

Na 8 weken werd een niet significant gemiddeld verschil gezien in het voordeel van de lumacaftor/ ivacaftor behandeling van 1,98 (95% BI -0,65 tot 4,62) percentage punten (Boyle, 2014; Rowe, 2017). Dit verschil was wel significant na 24 weken, 2,98% (95% BI 2,31 tot 3,65) (Wainwright, 2015; Ratjen, 2017).

Elborn (2016) liet vergelijkbare resultaten zien in een posthoc-analyse met data van Boyle (2014) en Wainwright (2016) na 24 weken voor de subgroepen met een pp FEV< 70% en ≥ 70%, zoals gepresenteerd in figuur 7. Het verschil was niet meer statistisch significant voor de subgroup met ppFEV1≥70% en de dosering lumacaftor 400 mg/12u (Elborn, 2016).

Figuur 6 Forest plot: FEV₁ gemiddelde absolute verandering in percentage punten vanaf baseline voor lumacaftor/ivacaftor behandeling vergeleken met placebo

Figuur 7 Forest plot: FEV₁ gemiddelde absolute verandering in percentage punten vanaf baseline voor lumacaftor/ivacaftor behandeling vergeleken met placebo per subgroep

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat FEV₁ voorspeld absolute verandering vanaf baseline (3 tot 8 weken) voor de ivacaftor behandeling vergeleken met placebo is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat FEV₁ voorspeld absolute verandering vanaf baseline (24 weken) voor de ivacaftor behandeling vergeleken met placebo is niet in niveau verlaagd. Er is niet afgetrokken voor niet juist toegepaste intention-to-treat analyse, omdat er geen redenen zijn om aan te nemen dat dit bias heeft veroorzaakt. Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘hoog’.

2. Veranderingen van afwijkingen op een CT-scan

Voor deze uitkomstmaat hebben we geen artikelen gevonden. CT-scan veranderingen is in de studies niet als effectmaat gebruikt.

3. Aantal pulmonale exacerbaties

3a. Aantal pulmonale exacerbaties bij ivacaftor behandeling

Vijf studies rapporteerden over deze uitkomst voor de ivacaftor behandeling vergeleken met placebo. In figuur 8 staan de resultaten gepresenteerd in een forest plot voor het aantal pulmonale exacerbaties voor verschillende follow-up duren.

Er zijn voor alle follow-up duren 4, 8 en 48 weken geen significante verschillen te zien in het relatief risico op het aantal pulmonale exacerbaties bij een ivacaftor behandeling vergeleken met een placebo.

Moss (2015) onderzocht het effect van ivacaftor vergeleken met placebo in een groep met 69 patiënten met de R117H mutatie met een follow-up duur van 24 weken. Zij vonden ook geen significant verschil in het relatieve risico voor aantal pulmonale exacerbaties (Moss 2015).

Figuur 8 Forest plot: Het aantal participanten die een episode van een pulmonale exacerbatie had bij ivacaftor vergeleken met placebo behandeling

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat aantal pulmonale exacerbaties (4 tot 48 weken) voor de ivacaftor behandeling vergeleken met placebo is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). Er is niet afgetrokken voor niet juist toegepaste intention-to-treat analyse, omdat er geen redenen zijn om aan te nemen dat dit bias heeft veroorzaakt. Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

3b. Aantal pulmonale exacerbaties bij lumacaftor/ ivacaftor behandeling

Vier studies rapporteerden over deze uitkomst voor de lumacaftor/ ivacaftor behandeling vergeleken met placebo. Elborn (2016) rapporteerde in nog één additionele publicatie de resultaten van gepoolde data van twee eerder gepubliceerde RCT’s (Boyle, 2014; Wainwright, 2015) voor subgroepen van verschillende pp FEV₁ uitgangswaarden. In figuur 9 staan de resultaten gepresenteerd in een forest plot voor het aantal pulmonale exacerbaties voor verschillende follow-up duren.

Na 3, 8 en 24 weken zijn er geen significante verschillen te zien in het relatief risico op het aantal pulmonale exacerbaties bij een lumacaftor/ ivacaftor behandeling vergeleken met een placebo.

Elborn (2016) presenteerde resultaten in een posthoc-analyse met data van Boyle (2014) en Wainwright (2016) na 24 weken voor de subgroepen met een pp FEV< 70% en ≥ 70%. Hier werden wel statistisch significante verschillen gezien tussen een lumacaftor/ ivacaftor behandeling en placebo met minder pulmonale exacerbaties in de lumacaftor/ivacaftor behandelgroep voor zowel de laagste en hoogste dosering met een risk ratio van respectievelijk 0,74 (95% BI 0,57 tot 0,95) en 0,65 (95% BI 0,50 tot 0,84) voor pp FEV<70% en een risk ratio van respectievelijk 0,55 (95% BI 0,35 tot 0,85) en 0,51 (95% BI 0,32 tot 0,80) voor ppFEV≥70%. Het aantal events per groep werd niet gepresenteerd (Elborn, 2016).

Figuur 9 Forest plot: Het aantal participanten die een episode van een pulmonale exacerbatie had bij lumacaftor/ ivacaftor vergeleken met placebo behandeling

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat aantal pulmonale exacerbaties (3, 8 en 24 weken) voor de lumacaftor/ ivacaftor behandeling vergeleken met placebo is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie) en heterogeniteit van de resultaten. Er is niet afgetrokken voor niet juist toegepaste intention-to-treat analyse, omdat er geen redenen zijn om aan te nemen dat dit bias heeft veroorzaakt. Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

4. Voedingsstatus

4a. Verandering in BMI en BMI-z-score bij ivacaftor behandeling

Drie studies rapporteerden over deze uitkomst voor de ivacaftor behandeling vergeleken met placebo. Vanwege de verschillen in genmutaties en presentatie van uitkomstmaat was de data niet geschikt om te poolen en is geen forest plot gepresenteerd.

Edgeworth (2017) liet in een cross-over trial een statistisch significant verschil zien in gemiddelde percentage verandering in BMI van 1.2% (0,1 tot 2,3), p=0,039, na vier weken. (Edgeworth, 2017).

Na 8 weken liet De Boeck (2014) een statistisch significante verandering zien in gemiddeld BMI (kg/m²) verschil in het voordeel van de ivacaftor-groep vergeleken met de placebogroep van 0,68 kg/m² (95% BI 0,34 tot 1,02). De Boeck (2014) liet een zelfde significante verandering zien voor het gemiddelde absolute verschil in verandering vanaf baseline voor BMI-for-age-z-score na 8 weken van 0,28 punten (95% BI 0,12 tot 0,45), p=0,001 (De Boeck, 2014).

Moss (2015) onderzocht het effect van ivacaftor vergeleken met placebo in een groep met 69 patiënten met de R117H mutatie met een follow-up duur van 24 weken. Zij vonden een niet significant gemiddeld verschil van 0,26 BMI (kg/m²), p=0.78 (Moss, 2015).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat verandering in BMI voor de ivacaftor behandeling vergeleken met placebo is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). Er is niet afgetrokken voor niet juist toegepaste intention-to-treat analyse, omdat er geen redenen zijn om aan te nemen dat dit bias heeft veroorzaakt. Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

4b. Verandering in gewicht bij ivacaftor behandeling

Twee studies rapporteerden over deze uitkomst voor de ivacaftor behandeling vergeleken met placebo. Nog één additionele studie rapporteerde behandeleffecten voor tertielen van respons van FEV₁% voorspeld (Konstan, 2015). In figuur 10 staan de resultaten gepresenteerd in een forest plot voor de gemiddelde verschillen in veranderingen in gewicht (in kg) voor verschillende follow-up duren.

Na 24 en 48 weken werd een significant gemiddeld verschil gezien van 2,4 kg (95% BI 1,5 tot 3,2) en 2,8 kg (95% BI 1,7 tot 3,8) respectievelijk in het voordeel van de ivacaftor behandeling (Ramsey, 2011; Davies, 2013).

Konstan (2015) onderzocht het behandeleffect na 48 weken in een post-hoc analyse met gepoolde data van de RCT’s van Ramsey (2011) en Davies (2013) zoals gepresenteerd in figuur 11. De response op voorspelde FEV₁% werd in tertielen verdeeld. De absolute verandering in gewicht gaf voor het laagste en hoogste tertiel een significant behandeleffect in het voordeel van de ivacaftor behandeling. Een number needed to treat voor een verhoging van het lichaamsgewicht van ≥ 5% werd berekend van 5,75.

Figuur 10 Forest plot: Verandering in gewicht (kg) vanaf baseline bij ivacaftor behandeling vergeleken met placebo

Figuur 11 Forest plot: Verandering in gewicht (kg) vanaf baseline bij ivacaftor behandeling vergeleken met placebo per subgroep

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat verandering in gewicht (G551D) voor de ivacaftor behandeling vergeleken met placebo is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). Er is niet afgetrokken voor niet juist toegepaste intention-to-treat analyse, omdat er geen redenen zijn om aan te nemen dat dit bias heeft veroorzaakt. Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

4c. Verandering in BMI (kg/m²) voor lumacaftor/ ivacaftor behandeling

Drie studies rapporteerden over deze uitkomst voor de lumacaftor/ ivacaftor behandeling vergeleken met placebo. Elborn (2016) rapporteerde in nog één additionele publicatie de behandeleffecten van gepoolde data van twee eerder gepubliceerde RCT’s (Boyle, 2014; Wainwright, 2015) voor subgroepen van verschillende pp FEV₁ uitgangswaarden. In figuur 12 staan de resultaten gepresenteerd in een forest plot voor de gemiddelde verschillen in veranderingen in BMI (kg/m²) voor verschillende follow-up duren.

Na 8 weken werd er geen statistisch significant verschil gevonden tussen beide behandelgroepen (Rowe, 2017). Na 24 weken werd er een klein statistisch significant verschil gevonden in het voordeel van de lumacaftor/ ivacaftor behandeling vergeleken met placebo: 0,21 (95% BI 0,06 tot 0,35) (Ratjen, 2017; Wainwright, 2015).

Elborn (2016) liet vergelijkbare resultaten zien in een posthoc-analyse met data van Boyle (2014) en Wainwright (2016) na 24 weken voor beide subgroepen met een pp FEV< 70% en ≥ 70%, zoals gepresenteerd in figuur 13.

Figuur 12 Forest plot: Verandering in BMI (kg/m2) vanaf baseline bij lumacaftor/ivacaftor behandeling vergeleken met placebo

Figuur 13 Forest plot: Verandering in BMI (kg/m²) vanaf baseline bij lumacaftor/ivacaftor behandeling vergeleken met placebo per subgroep

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat BMI (na 8 weken) voor de lumacaftor/ ivacaftor behandeling vergeleken met placebo is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat BMI (na 24 weken) voor de lumacaftor/ ivacaftor behandeling vergeleken met placebo is met één niveau verlaagd vanwege de overlap met de grens voor klinische besluitvorming (imprecisie). Er is niet afgetrokken voor niet juist toegepaste intention-to-treat analyse, omdat er geen redenen zijn om aan te nemen dat dit bias heeft veroorzaakt. Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

4d. Verandering in gewicht (kg) voor lumacaftor/ ivacaftor behandeling

Eén studie rapporteerde over deze uitkomst voor de lumacaftor/ ivacaftor behandeling vergeleken met placebo. Na 8 weken werd er geen statistisch significant verschil gevonden tussen beide behandelgroepen: -0,12 (95% BI -0,34 tot 0,10) (Rowe, 2017).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat verandering in gewicht (na 8 weken) voor de ivacaftor/ lumacaftor behandeling vergeleken met placebo is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

5. Kwaliteit van leven

5a. CFQ-R Respiratoir domein bij ivacaftor behandeling

Zeven studies rapporteerden over deze uitkomst voor de ivacaftor behandeling vergeleken met placebo. Nog één additionele studie rapporteerde behandeleffecten voor tertielen van respons van FEV₁% voorspeld (Konstan, 2015). In figuur 14 en 15 staan de resultaten gepresenteerd in een forest plot voor de gemiddelde verschillen in veranderingen in gewicht (in kg) voor verschillende follow-up duren voor respectievelijk de CFQ-R respiratoir domein gepoolde data (kind/ouder + adolescent/volwassene versie) en de CFQ-R respiratoir domein aparte data voor kind en ouder versie.

Vanaf 2 weken zijn er statistisch significante verbeteringen in de CFQ-R score gerapporteerd in het voordeel van de ivacaftor behandeling, gemiddelde verschillen tussen de 5.9 en 9.6 zijn gerapporteerd (Davies, 2013b; De Boeck, 2014; Quittner, 2015; Ramsey, 2011; Davies, 2013). De resultaten van Davies (2013) waren niet alle statistisch significant. Vier punten verschil op de CFQ-R schaal is gedefinieerd als een minimaal klinisch belangrijk verschil.

Accurso (2010) rapporteerde medianen (range) en vond na 2 en 4 weken een niet significante verbetering in CFQ-R (Accurso, 2010).

Konstan (2015) onderzocht het behandeleffect na 48 weken in een post-hoc analyse met gepoolede data van de RCT’s van Ramsey (2011) en Davies (2013) zoals gepresenteerd in figuur 16. De response op pp FEV₁% werd in tertielen verdeeld. De verandering in CFQ-R gaf voor het middelste en hoogste tertiel een significant effect in het voordeel van de ivacaftor behandeling.

Figuur 14 CFQ-R Respiratory Domain pooled data (child/parent/adolescent/adult version) change from baseline ivacaftor

Figuur 15 CFQ-R Respiratory Domain separate data (child and parent/caregiver version) change from baseline ivacaftor

Figuur 16 CFQ-R Respiratory Domain pooled data (child/parent/adolescent/adult version) change from baseline ivacaftor per subgroep

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat CFQ-R (na 2 weken, G551D en non-G551D) voor de ivacaftor/ lumacaftor behandeling vergeleken met placebo is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). Er is niet afgetrokken voor niet juist toegepaste intention-to-treat analyse, omdat er geen redenen zijn om aan te nemen dat dit bias heeft veroorzaakt. Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

5b. CFQ-R Respiratoir domein bij lumacaftor/ ivacaftor behandeling

Vier studies rapporteerden over deze uitkomst voor de lumacaftor/ivacaftor behandeling vergeleken met placebo. Elborn (2016) rapporteerde in nog één additionele publicatie de behandeleffecten van gepoolde data van twee eerder gepubliceerde RCT’s (Boyle, 2014; Wainwright, 2015) voor subgroepen van verschillende pp FEV₁ uitgangswaarden. In figuur 17 staan de resultaten gepresenteerd in een forest plot voor de gemiddelde verschillen in CFQ-R (gepoolde data) voor verschillende follow-up duren.

Na 8 en 24 weken zijn er statistisch significante verbeteringen in de CFQ-R score gerapporteerd in het voordeel van de ivacaftor behandeling, van respectievelijk 8.9 en 2.6 punten (Boyle, 2014; Rowe, 2017; Ratjen, 2017; Wainwright, 2015). Vier punten verschil op de CFQ-R schaal is gedefinieerd als een minimaal klinisch belangrijk verschil.

In de post-hoc analyse van Elborn (2016) data van Boyle (2014) en Wainwright (2016) was de verbetering in CFQ-R minder duidelijk na 24 weken voor beide subgroepen met een pp FEV< 70% en ≥ 70%, zoals gepresenteerd in figuur 18.

Figuur 17 CFQ-R Respiratory Domain pooled data (child/parent/adolescent/adult version) change from baseline lumacaftor/ivacaftor

Figuur 18 CFQ-R Respiratory Domain pooled data (child/parent/adolescent/adult version) change from baseline lumacaftor/ivacaftor per subgroup

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat CFQ-R (na 8 weken) voor de lumacaftor/ ivacaftor behandeling vergeleken met placebo is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat CFQ-R (na 24 weken) voor de lumacaftor/ ivacaftor behandeling vergeleken met placebo is niet verlaagd in niveau. Er is niet afgetrokken voor niet juist toegepaste intention-to-treat analyse, omdat er geen redenen zijn om aan te nemen dat dit bias heeft veroorzaakt. Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘hoog’.

6. Zweettest

6a. Zweettest chloride concentraties bij lumacaftor behandeling

Acht studies rapporteerden over deze uitkomst voor de ivacaftor behandeling vergeleken met placebo. In figuur 19 staan de resultaten gepresenteerd in een forest plot voor de gemiddelde verschillen in concentraties van zweet chloride (mmol/L) voor verschillende follow-up duren. Nog één additionele studie rapporteerde behandeleffecten voor tertielen van respons van FEV₁% voorspeld (Konstan, 2015).

Vanaf 2 weken zijn er statistisch significante verbeteringen in de CFQ-R score gerapporteerd in het voordeel van de ivacaftor behandeling, gemiddelde verschillen tussen de -45 en -49 mmol/L zijn gerapporteerd (Davies, 2013b, De Boeck, 2014; Davies, 2013b; Edgeworth, 2017; Ramsey, 2011; Davies, 2013).

Accurso (2010) rapporteerde weer medianen (range) en vond na 4 weken ook een statistisch significante verbetering in concentraties van zweet chloride (mmol/L) (Accurso, 2010).

Konstan (2015) onderzocht het behandeleffect na 48 weken in een post-hoc analyse met gepoolede data van de RCT’s van Ramsey (2011) en Davies (2013) zoals gepresenteerd in figuur 20. De response op pp FEV₁% werd in tertielen verdeeld. De verandering in de zweettest chloride concentratie gaf voor alle tertielen een significant behandeleffect in het voordeel van de ivacaftor behandeling. Een number needed to treat voor een verhoging van de zweettest chloride concentratie ≥ 20 mmol/L werd berekend van 1,03.

Moss (2015) onderzocht het effect van ivacaftor vergeleken met placebo in een groep met 69 patiënten met de R117H mutatie met een follow-up duur van 24 weken. Zij vonden een significant gemiddeld verschil van -24.0 mmol/L , p<0.001 (Moss, 2015).

Figuur 19 Zweettest chloride level change from baseline bij ivacaftor behandeling

Figuur 20 Zweettest chloride level change from baseline bij ivacaftor behandeling per subgroep

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat zweettest chloride concentratie (2 tot 48 weken, G551D) voor de ivacaftor behandeling vergeleken met placebo is niet verlaagd in niveau. Er is niet afgetrokken voor niet juist toegepaste intention-to-treat analyse, omdat er geen redenen zijn om aan te nemen dat dit bias heeft veroorzaakt. Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘hoog’.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat zweettest chloride concentratie (R117H) voor de ivacaftor behandeling vergeleken met placebo is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). Er is niet afgetrokken voor niet juist toegepaste intention-to-treat analyse, omdat er geen redenen zijn om aan te nemen dat dit bias heeft veroorzaakt. Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

6b. Zweettest chloride concentraties bij lumacaftor/ivacaftor behandeling

Drie studies rapporteerden over deze uitkomst voor de lumacaftor/ivacaftor behandeling vergeleken met placebo. In figuur 21 staan de resultaten gepresenteerd in een forest plot voor de gemiddelde verschillen in zweettest chloride concentraties voor verschillende follow-up duren.

Na 3 en 8 weken zijn er statistisch significante verbeteringen in de zweettest chloride concentraties gerapporteerd in het voordeel van de ivacaftor behandeling, van respectievelijk -14.6 en -10.2 mmol/L (Boyle, 2014; Rowe, 2017; Ratjen, 2017).

Figuur 21 Zweettest chloride level change from baseline bij lumacaftor/ ivacaftor behandeling

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat zweettest chloride concentraties voor de lumacaftor/ ivacaftor behandeling vergeleken met placebo is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). Er is niet afgetrokken voor niet juist toegepaste intention-to-treat analyse, omdat er geen redenen zijn om aan te nemen dat dit bias heeft veroorzaakt. Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

7. Slope of decline (FEV₁)

Voor deze uitkomstmaat hebben we geen artikelen gevonden.

8. Lung Clearance Index

8a. Lung Clearance Index bij ivacaftor behandeling

Eén studie rapporteerde over deze uitkomst voor de ivacaftor behandeling vergeleken met placebo. Na 2 en 4 weken zijn er statistisch significante verbeteringen in LCI gerapporteerd in het voordeel van de ivacaftor behandeling: respectievelijk -2,19 (-2,96 tot -1,42), P<0,0001 en -2.07 (95% BI -2,98 tot -1,16), P<0.001, bij een groep met een baseline waarde van FEV₁ van > 90% (Davies, 2013b).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat LCI voor de ivacaftor behandeling vergeleken met placebo is met drie niveaus verlaagd gezien het zeer geringe aantal patiënten (imprecisie) (twee niveau’s) en indirectheid, in een groep met FEV₁ van > 90%. Er is niet afgetrokken voor niet juist toegepaste intention-to-treat analyse, omdat er geen redenen zijn om aan te nemen dat dit bias heeft veroorzaakt. Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

8b. Lung Clearance Index bij lumacaftor/ ivacaftor behandeling

Eén studie rapporteerde over deze uitkomst voor de ivacaftor behandeling vergeleken met placebo. Na 24 weken zijn er statistisch significante verbeteringen in LCI gerapporteerd in het voordeel van de ivacaftor behandeling: -1,10 (95% BI -1,38 tot -0,82) (Ratjen, 2017).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat LCI voor de lumacaftor/ ivacaftor behandeling vergeleken met placebo is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). Er is niet afgetrokken voor niet juist toegepaste intention-to-treat analyse, omdat er geen redenen zijn om aan te nemen dat dit bias heeft veroorzaakt. Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat zijn de (on)gunstige effecten van CFTR modulatoren ten opzichte van een placebo of geen behandeling bij patiënten met cystic fibrosis?

P (Patiënten): Cystic Fibrosis patiënten;

I (Interventie): CFTR-modulatoren;

C (Comparison): placebo of geen behandeling met CFTR-modulatoren;

O (Outcomes): FEV₁, CT-score, pulmonaire exacerbaties, voedingsstatus (gewicht, lengte, gewicht voor lengte, BMI), kwaliteit van Leven, zweet chloride test, slope of decline FEV₁, Lung Clearance Index (LCI).

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. Tenzij anders vermeld werden de door de internationale GRADE-workinggroup voorgestelde default grenzen gehanteerd voor klinische relevantie: een verschil in relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten. Vier punten verschil op de CFQ-R schaal is gedefinieerd als een minimaal klinisch belangrijk verschil.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is 20 september 2017 met relevante zoektermen gezocht naar Engelstalige systematische reviews en gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT’s) gepubliceerd vanaf 1987 gericht op de (on)gunstige effecten van een behandeling met CFTR modulatoren in CF patiënten. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 455 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: gerandomiseerde gecontroleerde studies die een CFTR-behandeling vergelijken met een placebobehandeling en ten minsten één van de volgende uitkomstmaten hanteren: FEV₁, CT-scan, exacerbatie frequentie, voedingstoestand, kwaliteit van Leven, zweettest, slope of decline FEV₁, Lung Clearance Index (LCI). Een exclusiecriterium was ingesteld specifiek voor studies met een behandeling met ivacaftor bij phe508del mutaties.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 99 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 85 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 11 studies definitief geselecteerd.

Elf onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse, waarvan één Cochrane literatuurreview met daarin drie RCT’s en tien losse parallelle en cross-over RCT’s. De Cochrane review bevatte vier RCT’s, maar één RCT is niet opgenomen omdat deze voldeed aan het exclusiecriterium. Deze studie onderzocht de effectiviteit van ivacaftor bij een phe508del genmutatie. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.