MRSA bij CF

Laatst beoordeeld: 28-10-2019

Uitgangsvraag

Wat moet er gebeuren wanneer:

  1. Voor het eerst een MRSA wordt gekweekt bij patiënten met CF? (aanvullend onderzoek en behandeling)?
  2. Wanneer de (eerdere) behandeling niet slaagt?

Aanbeveling

Behandel een eerste MRSA positieve kweek middels het lokale protocol voor eradicatie.

 

Overweeg bij onvoldoende effect van behandeling toevoeging van inhalatie met vancomycine.

Overwegingen

Kwaliteit van het bewijs en balans tussen voor- en nadelen

Er is geen overtuigend wetenschappelijk bewijs dat de genoemde interventies effectief zijn in het kader van eradicatie van de MRSA infectie, longfunctieverbetering of afname van exacerbaties. De belasting van deze behandeling is relatief fors, dus dient mee te worden genomen in de beslissing al dan niet te behandelen.

 

Wat vinden patiënten: patiëntenvoorkeur

Patiënten voorkeur is onbekend.

 

Wat vinden artsen: professioneel perspectief

Indicatie voor en effectiviteit van antibiotische behandeling voor eradicatie van MRSA is er niet. Op klinische gronden zal, bij een patiënt die pulmonaal achteruitgaat en een MRSA heeft, gerichte behandeling worden gegeven. Ook bij een eerste of recente MRSA positieve kweek bestaat er in Nederland veel draagvlak voor een actief beleid gericht op eradicatie van de MRSA, maar ook de ervaring dat dan vaak niet lukt.

 

Kosten

De behandeling van MRSA is tijdsintensief, met name met betrekking tot huid en neustherapie en de frequente kweken die ter controle moeten worden afgenomen. Dit brengt relatief hoge zorgkosten met zich mee.

 

Haalbaarheid

De voorgestelde behandeling is goed beschikbaar.

 

Conclusie

De eradicatie van MRSA met de genoemde interventies is noch bij recente noch bij langer bestaande infectie effectief gebleken (noch eradicatie, noch longfunctieverbetering, noch afname eradicaties). Hoewel er geen steun vanuit de literatuur bestaat voor effectieve eradicatie van MRSA stellen we voor een eerste of recente MRSA positieve kweek te behandelen middels het lokale protocol voor eradicatie, gebruik makende van cotrimoxazol en rifampicine en ondersteunende therapie voor neus en huid). Zie ook formularium. Voor behandeling met vancomycine is er geen steun uit literatuur, dus dit zal op individuele basis al dan niet kunnen worden toegepast.

Inleiding

MRSA (meticilline-resistente Staphylococcus aureus) wordt in toenemende mate gekweekt uit de luchtwegen (en eventueel huid) van patiënten met CF. Inmiddels is in Nederland tot 5%, maar in andere landen tot meer dan 20% van de patiënten met CF besmet met MRSA.

 

Niet alle patiënten met CF met een MRSA hebben ook last van deze bacterie, maar doorgaans kan de longziekte bij CF verergeren en vermindert MRSA kolonisatie de prognose. MRSA is per definitie (multi)resistent en dus moeilijk te eradiceren/behandelen. Wel is in principe behandeling mogelijk met een combinatie van lokale en systemische antibiotica, maar de gebruikte behandelmethodes verschillen tussen verschillende behandelaars, zijn doorgaans intensief, belastend, en zeker niet altijd effectief.

 

Het is onduidelijk of “dragerschap” moet worden behandeld, en wat hier dan de behandelcriteria voor zijn. Welk aanvullend onderzoek is aangewezen om al dan niet tot behandeling te besluiten en wat is dan de beste behandeling?

 

Zoals aangegeven is de behandeling niet altijd effectief. Wat zijn dan de alternatieve mogelijkheden? De laatste jaren zijn er vanuit verschillende centra alternatieve mogelijkheden beschreven.

Conclusies

Zeer laag

GRADE

Er onvoldoende bewijs dat actieve behandeling met orale cotrimoxazol, gecombineerd met rifampicine effectief is ten opzichte van afwachtend beleid in de eradicatie van zowel eerste als chronische MRSA infecties bij patiënten met CF.

 

Bronnen: (Neri, 2016; Muhlebach, 2017)

 

Zeer laag

GRADE

Er is onvoldoende bewijs dat actieve behandeling met orale cotrimoxazol, gecombineerd met rifampicine effectief is ten opzichte van afwachtend beleid op absolute en relatieve verbetering van de longfunctie bij patiënten met CF met een eerste dan wel chronische MRSA infectie

 

Bronnen: (Muhlebach, 2017; Dulce, 2019)

 

Zeer laag

GRADE

Er is onvoldoende bewijs dat actieve behandeling met orale cotrimoxazol, gecombineerd met rifampicine effectief is ten opzichte van afwachtend beleid op vermindering van het aantal respiratoire exacerbaties bij patiënten met CF met een eerste dan wel chronische MRSA infectie.

 

Bronnen: (Muhlebach, 2017, Dulce, 2019)

 

Laag

GRADE

Toevoeging van vancomycine verneveling aan behandeling met orale antibiotica, huidontsmetting en desinfectie van de omgeving is mogelijk niet zinvol in de eradicatie van MRSA en het verbeteren van de longfunctie bij patiënten met CF en een persisterende MRSA infectie.

 

Bronnen: (Dezube, 2018)

Samenvatting literatuur

Neri (2016) heeft de eerste resultaten gepubliceerd van hun multicenter, niet geblindeerde RCT (N=61) waarin actieve behandeling met orale trimethoprim en sulfamethoxazol (cotrimoxazol), gecombineerd met rifampicine werd vergeleken met afwachtend beleid. Alle geïncludeerde patiënten hadden CF met eerste of nieuwe (een jaar lang minimaal vier negatieve kweken) positieve MRSA kweken uit de longen. Patiënten waren vier jaar of ouder. Patiënten in de interventiegroep ontvingen bovengenoemde combinatietherapie gedurende 21 dagen, waarbij gedurende vijf dagen werd aangevuld met intranasale mupirocine. Als primaire uitkomstmaat werd MRSA-eradicatie gehanteerd. Dit werd gedefinieerd als de afwezigheid van MRSA in minimaal drie respiratoire kweken die over een periode van zes maanden zijn verkregen. In 2019 (na het uitvoeren van de systematische literatuursearch voor deze richtlijnmodule) zijn de volledige resultaten van deze studie gepubliceerd (Dolce, 2019). In deze publicatie worden additionele secundaire uitkomstmaten gerapporteerd: absolute verandering in FEV1 (na 6 maanden ten opzichte van baseline) en de frequentie van respiratoire exacerbaties gedurende de follow-up. Deze resultaten zijn alsnog meegenomen in deze samenvatting. Overigens was het uitvalpercentage in deze studie bijna 50% (met name wegens gelijktijdig gebruik van andere antibiotica kuren door de geïncludeerde patiënten). De uitval was groter in de controlegroep (N=19) dan in de interventiegroep (N=10).

 

Muhlebach (2017) had een multicenter, niet geblindeerde RCT uitgevoerd onder 45 patiënten. Alle geïncludeerde patiënten hadden CF met een (binnen 6 maanden) eerste of nieuwe (na een jaar lang minimaal 2 negatieve kweken) positieve MRSA-kweek uit de luchtwegen. Alle patiënten waren vier jaar of ouder. Actieve behandeling gedurende 14 dagen met orale cotrimoxazol, gecombineerd met rifampicine werd vergeleken met afwachtend beleid. In de interventiegroep werden patiënten tevens behandeld met neus-, huid- en orale ontsmetting gedurende vijf dagen en (extra) desinfecterende maatregelen in de directe omgeving gedurende 21 dagen. De primaire uitkomstmaat was MRSA-eradicatie. Dit was gedefinieerd als een negatieve respiratoire kweek 4 weken na diagnose. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere MRSA eradicatie 28 weken na diagnose, absolute en relatieve verandering in FEV1 na vier weken (ten opzichte van baseline) en frequentie van respiratoire exacerbaties. Ook in deze studie was er ruim 1/3 uitval.

 

Dezube (2018) beschrijft een dubbel-geblindeerde, placebogecontroleerde RCT (N=29). Patiënten waren 18 jaar of ouder en hadden CF. Deze groep patiënten had NIET een eerste of recente infectie maar een gediagnosticeerde, persisterende MRSA-kolonisatie van de luchtwegen gedefinieerd als twee positieve MRSA-kweken uit de luchtwegen in de afgelopen twee jaar, waarbij de tijd tussen de twee positieve bevindingen minimaal 6 maanden was en minimaal de helft van de respiratoire kweken positief was. In deze studie werd standaard behandeling (orale antibiotica, huidontsmetting en desinfectie van de omgeving) vergeleken met standaard behandeling in combinatie met vancomycine verneveling (250 mg in 5 ml steriel water). De controlegroep kreeg verneveld gesteriliseerd water in plaats van vancomycine verneveling. Beide groepen werden gedurende 28 dagen behandeld. De primaire uitkomst was MRSA-eradicatie één maand na het einde van de behandeling, gemeten met een respiratoire kweek. Secundaire uitkomst was (onder andere) absolute verandering in FEV1 één maand na het einde van de behandeling (ten opzichte van baseline).

 

Resultaten

MRSA-eradicatie

Neri (2016) vonden In hun voorlopige analyse dat in de interventiegroep 41 % van de patiënten op minimaal drie momenten gedurende zes maanden MRSA vrij was, tegen 29% van de patiënten in de controlegroep. Dit verschil was niet statistisch significant (OR 1,80, 95% CI 0,62 tot 5,25).

 

In de latere, aanvullende definitieve analyse (Dolce 2019) werd gevonden dat bij 63,2% van de patiënten in de interventiegroep MRSA-eradicatie werd bereikt versus 38,5% in de controlegroep. Dit verschil was niet statistisch significant (alleen een p-waarde gerapporteerd: p= 0,08).

 

Muhlebach (2017) vond een verschil in het voordeel van de interventiegroep. Vier weken na start van de behandeling (2 weken na beëindiging) was 82% van de interventiegroep MRSA vrij, terwijl dit in de controlegroep 26% betrof (Odds Ratio 12,6, 95% CI 2,84 tot 55,84). Na 28 weken was dit verschil echter zo goed als verdwenen: 57% van de patiënten in de interventiegroep waren MRSA vrij tegen 53% van de patiënten in de controlegroep (Odds Ratio 1,17, 95% CI 0,31 tot4,42). Daarbij moet worden opgemerkt dat op baseline 58% van de patiënten in de interventiegroep een positieve MRSA test had, terwijl in de controlegroep 81% van de patiënten positief testte. Daarnaast werden alleen per-protocol analyses gerapporteerd.

 

Dezube (2018) vonden een maand na het einde van de behandeling geen verschil tussen de groepen in MRSA status. In beide groepen was 20% van de Patiënten MRSA vrij.

 

Relatieve verandering in FEV1

Muhlebach (2017) vond een gemiddelde relatieve verandering van FEV1 (in liters) vier weken na start behandeling (ten opzichte van baseline) van 2,5% in de interventiegroep en -2,4% in de controlegroep. Het gemiddelde verschil tussen de groepen was daarmee 4,9% ten voordele van de interventiegroep (95% CI -0,6% tot 10,4%, p=0,08). Na 28 weken was dit gemiddelde relatieve verschil tussen de groepen 3,1% (95% CI -2,5% tot 8,6%, p=0,27).

 

Absolute verandering in FEV1

Neri (2016) publiceerd geen gegevens over verandering in FEV1. In de volledige publicatie van Dolce (2019) wordt een gemiddelde absolute verandering van FEV1 (%voorspeld) van 7,14 in de interventiegroep (SD 14,92) en van -1,16% (SD 5,25) in de controlegroep beschreven. Het verschil in absolute verandering in FEV1 was in het voordeel van de interventiegroep (p=0,08).

 

Muhlebach (2017) vond een gemiddelde absolute verandering van FEV1 (% voorspeld) vier weken na start van de behandeling (ten opzichte van baseline) van 0.7% in de interventiegroep en -4.1% in de controlegroep. Het gemiddelde verschil tussen de groepen was daarmee 4,8% ten voordele van de interventiegroep (95% CI -0,9% tot 10,5%, p=0,10). Na 28 weken was dit gemiddelde verschil in absolute FEV1 verandering tussen de groepen 4,7% (95% CI -0,4% tot 9,8%, p=0,07).

 

Dezube (2018) vond een mediane absolute verandering van FEV1 (% voorspeld) op dag 28 na start van de behandeling van -0.5% (interkwartielbereik -5% tot 7%) in de interventiegroep versus 1,0% (interkwartiel bereik -4% tot 6%) in de controlegroep. Dit verschil was niet statistisch significant (geen effectmaat of betrouwbaarheidsinterval gerapporteerd).

 

Frequentie van respiratoire exacerbaties

Muhlebach (2017) vond dat 13% van de patiënten in de interventiegroep minimaal één respiratoire exacerbatie had in de 28 dagen na diagnose. In de controlegroep was deze incidentie 33% (95% CI -44% tot 4%, p=0,15). Het relatief risico op een exacerbatie was 0,36 ten gunste van de interventiegroep (95% CI 0,08 tot 1,29, p=0,12).

 

Neri (2016) publiceerde geen gegevens over de frequentie van respiratoire exacerbaties. In de volledige publicatie van Dolce (2019) wordt een gemiddelde frequentie gerapporteerd van 1.00 (SD 0,82) in de interventiegroep en van 0,85 (SD 1,07) in de controlegroep beschreven. Het kleine gevonden verschil in exacerbatiefrequentie was in het voordeel van de controlegroep, maar niet statistisch significant (p=0,66).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de effectiviteit van behandeling met orale cotrimoxazol, gecombineerd met rifampicine is voor alle uitkomstmaten met 3 niveaus verlaagd. Concreet is er met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en de wijde betrouwbaarheidsintervals (imprecisie). Ook is met twee niveaus verlaagd vanwege beperkingen in de studieopzet. In de studie van Muhlebach (2017) waren de interventie- en de controlegroep op baseline ongelijk op de primaire uitkomstmaat, waarvoor niet gecorrigeerd is in de analyses (risico op selectie bias). Daarnaast is de studie gestopt voordat de beoogde inclusie aantallen bereikt waren. De studie van Neri (2016) en Dolce (2019) rapporteert alléén de resultaten van de patiënten die niet gedurende het onderzoek zijn uitgevallen. Daarbij is er sprake van selectieve uitval, omdat in de controleconditie meer patiënten zijn uitgevallen die alsnog met antibiotica werden behandeld dan in de inteventieconditie. Daarnaast is er in beide studies geen blindering toegepast. Deze beperkingen worden als zeer ernstig beoordeeld, waardoor aftrekken met twee niveaus voor alle uitkomstmaten gerechtvaardigd is.

 

De bewijskracht voor de resultaten over additie van vancomycine verneveling aan standaard behandeling is verlaagd met twee niveaus voor de uitkomstmaten MRSA-eradicatie en absolute verandering in FEV1. Concreet is er met één niveau verlaagd voor imprecisie vanwege het geringe aantal geïncludeerde patiënten. Ook is met één niveau verlaagd vanwege beperkingen in de studieopzet (risico op selectieve uitval omdat alléén in de interventiegroep 4 van de 14 patiënten niet zijn meegenomen in de analyses. Deze patiënten zijn juist de patiënten die gestopt zijn met de behandeling). Bij de interpretatie van de resultaten is voorzichtigheid geboden, omdat deze studie geen patiënten met een eerste/recente MRSA infectie heeft geincludeerd en beide studiegroepen eradicatiebehandeling ontvingen (indirectheid). De conclusie die op basis van deze studie kan worden getrokken geldt daarom alleen voor toevoeging van vancomycine verneveling aan de eradicatiebehandeling voor patiënten met een persisterende infectie.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat is de optimale behandeling bij patiënten met CF met een positieve MRSA-kweek?

 

P (Patiënten): patiënten met CF en een eerste of recente MRSA positieve kweek;

I (Interventie): elke combinatie van behandeling met antibiotica met als primaire doel eradicatie van MRSA;

C (Comparison): placebo, standard treatment or no treatment;

O (Outcomes): kweekuitslag na behandeling: wel of geen MRSA; FEV1, freq of respiratory exacerbations, QoL.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte MRSA eradicatie een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat; daarnaast FEV1, frequentie van respiratoire exacerbaties en gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 9 maart 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en RCT’s De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 74 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  1. de studiepopulatie bestaat uit patiënten met CF met een (eerste, recente of chronische) MRSA-infectie, of gegevens over deze specifieke patiëntengroep worden afzonderlijk gepresenteerd;
  2. er wordt een (combinatie van) interventie(s) onderzocht die zich richt(en) op de behandeling van de MRSA infectie;
  3. de onderzochte interventie wordt vergeleken met placebo, gebruikelijke zorg of geen behandeling;
  4. het betreft primair origineel vergelijkend onderzoek of een systematische review daarvan.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie vier studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens twee studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en twee studies definitief geselecteerd, waarvan één systematische review waarin twee RCT’s worden beschreven. In totaal gaat het dus om drie relevante RCT’s.

 

Omdat de uitkomstmaten substantieel verschillen tussen de drie relevante RCT’s is ervoor gekozen om deze drie studies los te beschrijven. Een meta-analyse was vanwege de heterogeniteit van de studies niet mogelijk. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

  1. Dezube R, Jennings MT, Rykiel M, Diener-West M, Boyle MP, Chmiel JF, Dasenbrook EC. Eradication of persistent methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2019 May;18(3):357-363. doi: 10.1016/j.jcf.2018.07.005.
  2. Dolce D, Neri S, Grisotto L, Campana S, Ravenni N, Miselli F, Camera E, Zavataro L, Braggion C, Fiscarelli EV, Lucidi V, Cariani L, Girelli D, Faelli N, Colombo C, Lucanto C, Lombardo M, Magazzù G, Tosco A, Raia V, Manara S, Pasolli E, Armanini F, Segata N, Biggeri A, Taccetti G. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus eradication in cystic fibrosis patients: A randomized multicenter study. PLoS One. 2019 Mar 22;14(3):e0213497. doi:10.1371/journal.pone.0213497.
  3. Lo DK, Muhlebach MS, Smyth AR. Interventions for the eradication of meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Jul 21;7:CD009650. doi: 10.1002/14651858.CD009650.pub4. Review.
  4. Muhlebach MS, Beckett V, Popowitch E, Miller MB, Baines A, Mayer-Hamblett N, Zemanick ET, Hoover WC, VanDalfsen JM, Campbell P, Goss CH; STAR-too study team. Microbiological efficacy of early MRSA treatment in cystic fibrosis in a randomised controlled trial. Thorax. 2017 Apr;72(4):318-326. doi: 10.1136/thoraxjnl-2016-208949.

Evidence tabellen

Research question: Wat is de optimale behandeling bij patiënten met CF met een positieve MRSA-kweek?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Neri, 2016

(preliminary results)

 

Dolce, 2019

(Full results)

Study design: RCT (not blinded)

 

Setting and Country:

Multi-centre study in five different CF referral centers, Italy

 

Source of funding:

Non-commercial

Italian Cystic Fibrosis Research foundation and contributions from the Italian government.

 

Inclusion criteria

Patients in regular clinical and microbiological follow-up who were:

• > 4 years of age

• Experiencing new-onset MRSA infection

 

Exclusion criteria

• Respiratory exacerbation at the time of randomization

• History of hypersensitivity to or adverse reaction to antibiotics used in the intervention of

the study.

• Liver cirrhosis or abnormal liver function test results at study entry (defined as ALT and/or

AST levels more than twice the upper limit of the normal range)

• Abnormal kidney function at study entry (defined as a serum creatinine level >1.5 times the

upper limit normal for the participant’s age)

• Pregnancy

• Lung/liver transplantation

• Contemporaneous use of any investigational drug

• MRSA resistance to both antibiotics, rimethoprim/sulfamethoxazole (TMP/SMX) and

rifampicin

 

 

 

Intervention (N=29):

• Oral rifampicin 15 mg/kg/day in 2 daily doses (maximum daily dose 600 mg) for 21 days

• Oral TMP-SMX 8–40 mg/kg/day in 2 daily doses (maximum daily dose 320/1600 mg) for 21

days

• 2% nasal mupirocin–each nostril 3 times daily for 5 days.

 

In case of antibiotic resistance patients over 8 years of age were treated with rifampicin and minocycline when MRSA was resistant to TMP/SMX, or with TMP/SMX and minocycline (pediatric dose: 2 mg/kg orally twice daily for 21 days,

adult dose: 100 mg orally twice daily for 21 days) when MRSA was resistant to rifampicin.

Control (N=32):

Observation only, managing clinical symptoms according to standars of care.

 

End-point of follow-up:

6 months

 

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

10 patients in the intervention group (34%) and 19 patients in the control group (59%) dropped out of the study. Main reason for drop-out was prescription of other antibiotic agents for treatment purposes, therefor violating the study protocol.

 

 

 

Outcome measure-1

MRSA eradication, defined as at least three MRSA-free cultures in a row during 6 months of follow up

 

Neri: OR 1,80, favouring intervention. (95% CI 0,65 -5,25).

 

Dolce: 63,2% eradication in the intervention group versus 38,5% eradication in the control group (p=0,08)

 

Outcome measure-2

Absolute change in FEV1 (%predicted) after 6 months

 

Dolce: Intervention = 7,14 (SD= 14,92),

control = -1,16 (SD =5,25) (ns: p=0,08)

 

Outcome measure-3

 

Defined as: number of respiratory exacerbations

 

Dolce: Intervention = 1,00 (SD 0,82) Control = 0,85 (SD=1,07) (ns: p=0,66)

Brief description of author’s conclusion: The results of our study agree with previous experiences regarding the possibility of eradicating new-onset MRSA infection and show favorable effects in CF

patients’ FEV1 over a period of 6 months. These results, together with other data from the literature and the low risk of side effects of the treatment, suggest that this strategy could be more widely implemented in the treatment of CF patients.

 

Personal remarks on study quality, conclusions, and other issues (potentially) relevant to the research question: High (possibly selective) drop-out rate which results in high risk of bias and the study being under powered.

 

Level of evidence: GRADE

very low for all outcomes, due to imprecision and high risk of bias.

 

 

Muhlebach, 2017

Study design: RCT (not blinded)

 

Setting and Country:

Multi-centre study in 14 different CF centers, United States

 

Source of funding:

Non-commercial

Cystic Fibrosis Foundation, NIH and FDA

Inclusion criteria

a confirmed diagnosis of CF, age 4-45 years at time of consent and a new onset MRSA positive culture from sputum, or oro-pharyngeal swab or

bronchoscopy.

 

Exclusion criteria

having received antibiotics with activity against MRSA or use of

an investigational drug within 28 days of screening, and FEV1 <30% of predicted. Participants with contraindications for study medications i.e. allergy

or renal or hepatic dysfunction were not eligible. Microbiologic contraindications were

resistance of the available MRSA isolate to TMP-SMX and minocycline or to rifampin.

Intervention (N=24):

two oral antibiotics for two weeks combined with nasal, skin and oral decontamination as

well as a three week enhanced household cleaning.

Antibiotics were oral

TMP/SMX dosed per CF guidelines at 8 mg/kg

trimethoprim/40 mg/kg sulfamethoxazole for children <40 kg and 320mg/1600 mg for

adults given twice daily for 14 days.

Participants >8 years intolerant to TMP-SMX, minocycline was substituted at a dose of 100 mg BID. Intervention group received combination therapy with rifampin (15 mg/kg/day up to 40 kg orl300 mg BID).

 

Control (N=21)

For participants randomized to the observation arm (Obs), treatment with anti-MRSA therapy prior to Day 28 was only allowed for a protocol defined exacerbation with choice of antibiotics per the participant's treating physician. Use of anti-MRSA antibiotics after Day 28 was allowed for both arms.

End-point of follow-up:

28 days for primary outcome:(MRSAeradication)

168 days for secondary outcomes (MRSA eradication, absolute and relative change in FEV1

 

For how many participants were no complete outcome data available?

3 patients (12,5%) in the intervention group and 4 (19%) patients in the control group did not have complete outcomedata. Intention-to-treat analyses were performed, but not reported. Primary end point data was only missing for 2 patients in each group.

Outcome measure 1

MRSA eradication defined as negative sputum or OP-swab on day 28. Effect size: 52% more eradication in intervention group (95% CI: 23% -80%, p=0,001).

 

Outcome measure 2

Absolute change in FEV1 (%predicted) after 28 days. Effect size: mean difference of 4,8% favouring the intervention group (95% CI: -0,9% - 9,8%, p=0,10)

 

Outcome measure 3

Relative change in FEV1 after 28 days. Effect size: mean difference of 4,9% favouring the intervention group (95% CI: -0,6% - 10,4%, p=0,08)

 

Outcome measure 4

Number of exaxerbations. Effect size: relative risk of exacerbations was 0,36, (95% CI 0,08 - 1,29, p=0,12)

 

Brief description of author’s conclusion: While there was a significant difference in microbiological success and evidence towards fewer exacerbations in the Rx arm in this short trial, more questions remain prior to recommending universal early anti-MRSA therapy. These include optimisation of the treatment regimen The high rate of antibiotic use after the primary end point begs the question if a repeat course is indicated in those who remain culture-positive at the end of the treatment. These questions will need further clinical trials.

 

Personal remarks on study quality, conclusions, and other issues (potentially) relevant to the research question: Inclusion was stopped before needed sample size was reached due to success of the intervention.

 

Level of evidence: GRADE

very low for all outcomes, due to imprecision and high risk of bias.

Dezube,, 2018

Study design: RCT (dubble blinded)

 

Setting and Country:

two-centre study Cleveland, OHIO, United States

 

Source of funding:

Non-commercial

Cystic Fibrosis Foundation

Inclusion criteria:

Patients were 18 years or older with confirmed CF. Only individuals with persistent MRSA infections were included (having two or more positive cultures in the prior 2 years, at least 6 months apart and 50% of cultures being positive for MRSA in the prior 2 years)

 

Exclusion criteria

Patients with FEV1 <30% predicted or using antibiotic drugs were excluded

Intervention (N=14)

28 days of nebulized vancomycin (twice daily 250 mg in 5 cc sterelic water)

 

care as usual:

oral TMP/SMX (2 double strength tablets twice daily), oral rifampin (600 mg daily), mupirocin 2% intranasal ointment (1/2 single use tube in each nostril twice a day during 5 days, hibiclens 15cc liquid skin cleanser packets (used once weekly for 28 days) and environmental decontamination.

Control (N=15)

28 days of nebulized sterile water (twice daily)

 

Care as usual:

oral TMP/SMX (2 double strength tablets twice daily), oral rifampin (600 mg daily), mupirocin 2% intranasal ointment (1/2 single use tube in each nostril twice a day during 5 days, hibiclens 15cc liquid skin cleanser packets (used once weekly for 28 days) and environmental decontamination.

End point of Follow-up:

28 days

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

4 out of 14 patients were not analysed in the intervention group (29%)

All patients (n=15) were analysed in the control group. In all cases the reason for not including in analyses was discontinuation of the treatment regimen

 

Outcome measure 1

MRSA eradication defined as negative sputum on day 28 after the end of treatment. Effect size: no difference in eradication between treatment groups (in both groups 20% of patients were MRSA free)

 

Outcome measure 2

Absolute change in FEV1 (%predicted) after 28 days. Effect size: mean difference of 1,5% favouring the control group (no information on 95% CI interval or statistical testing)

 

 

Brief description of author’s conclusion:

This study suggests that in a population of CF individuals with stringently-defined persistent MRSA infection, eradication of MRSA is difficult to achieve despite an aggressive treatment regimen. The use of a single course of inhaled vancomycin dous not leas to higher rates of MRSA eradication and may be associated with bronchospasm.

 

Personal remarks on study quality, conclusions, and other issues (potentially) relevant to the research question: both study groups receive active MRSA eradication treatment, which makes it only possible to draw conclusions regarding the additional effect of vancomycin.

 

Level of evidence: GRADE

low for all outcomes, due to imprecision and high risk of bias.

ALT: alanine transaminase ; AST: aspartate transaminase ; CF: cystic fibrosis; CI: conficence interval; FDA: United States Food and Drug Administration; FEV1: Forced Expiratory Volume in 1 Second; ns: not statistically significant; MRSA: Methicillin-resistant Staphylococcus aureus; NIH: National Institutes of Health; OR: odds ratio; RCT: randomized controlled trial; SD: standard deviation of the mean; TMP/SMX: Trimethoprim/sulfamethoxazole

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: Wat is de optimale behandeling bij patiënten met CF met een positieve MRSA-kweek?

Study reference

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Neri. 2016, Dolce. 2019

A balanced randomization sequence with permuted blocks of size 4 was created using statistical software.

Unlikely

Likely, no blinding

Likely, no blinding

unlikely

unlikely

Likely, drop out not comparable in both arms

Likely, only results reported from patients who completed the study.

Muhlebach. 2017

Randomisation assignments (1:1) were generated via a centralised, secure web based randomisation system for each enrolled subject.

Unlikely

Likely, no blinding

Likely, no blinding

Likely, no blinding

Unlikely

Likely, drop out not comparable in both arms

Unlikely

Dezube., 2018

Subjects were randomized 1:1 using a computer generated randomization scheme

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Likely, Likely, drop out not comparable in both arms

Likely, only results reported from patients who completed the study.

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear.
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Lo 2015

Update van Cochrane is geincludeerd

Ahmed 2018

Review includeerde geen artikelen

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 28-10-2019

Laatst geautoriseerd : 07-10-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze kwaliteitsstandaard is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepalen de besturen van de NVALT, NVK en NCFS of de modules van deze kwaliteitsstandaard nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de kwaliteitsstandaard heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de kwaliteitsstandaard komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVALT, NVK en NCFS zijn regiehouders van deze Kwaliteitsstandaard en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de modules. De andere aan deze kwaliteitsstandaard deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de kwaliteitsstandaard delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Behandeling van een eerste P. aeruginosa infectie

NVK en NVALT

2020

2025

Eens in de vijf jaar

NVK en NVALT

-

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Beroepsvereniging van Professionals in Sociaal Werk
  • Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting
  • CF Netwerk Verpleegkundigen Nederland

Algemene gegevens

Deze richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

  • Landelijke Vereniging Medische Psychologie
  • Nederlands Instituut van Psychologen
  • Nederlandse Vereniging van Diëtisten

 

De ontwikkeling van de medisch inhoudelijke modules binnen deze Kwaliteitsstandaard werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De module over psychosociale zorg en de organisatie van zorg modules werden ondersteund vanuit de Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties (VSOP) en gefinancierd vanuit ZonMW. De financierders hebben geen enkele invloed gehad op de inhoud van de kwaliteitsstandaard.

Doel en doelgroep

Doel

Het tot stand brengen van een evidence-based kwaliteitsstandaard Cystic Fibrosis, een combinatie van een zorgstandaard en een medisch specialistische richtlijn om patiënten met Cystic Fibrosis optimale afgestemde zorg te bieden.

 

Doelgroep

De doelgroep zijn alle patiënten met Cystic Fibrosis. De kwaliteitsstandaard behelst de gebieden van diagnostiek, behandeling en follow-up conform de diverse stadia van de aandoening en de verschillende leeftijdscategorieën.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de kwaliteitsstandaard is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met CF en vertegenwoordigers van de NCFS.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze kwaliteitsstandaard.

 

Werkgroep

  • Drs. G.D. (George) Nossent, longarts, UMCG te Groningen, NVALT (voorzitter)
  • Dr. O.W. (Onno) Akkerman, longarts, UMCG te Groningen, NVALT
  • S. (Sigrid) Amstelveen-Bökkerink, diëtist, Radboud UMC te Nijmegen, NVD
  • Dr. H.G.M. (Bert) Arets, kinderlongarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
  • Dr. M. (Marleen) Bakker, longarts, Erasmus MC te Rotterdam, NVALT
  • Drs. J.M.W. (Annemarie) van den Berg, longarts, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVALT
  • Dr. M.C. (Maaike) Berkhout, KNO arts, OLVG te Amsterdam, NVKNO
  • Dr. F.A.J.A. (Frank) Bodewes, kinderarts-MDL, UMCG te Groningen, NVK
  • A. (Annet) Bongen, maatschappelijk werker, UMC Utrecht te Utrecht, BPSW
  • J. (Jacqueline) Boekhoff, maatschappelijk werker, Amsterdam UMC, locatie VUMC te Amsterdam, BPSW
  • Drs. L.H. (Hassan) el Bouzzaoui, longarts, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVALT
  • D. (Dagmar) Brocke, maatschappelijker werker, UMC Utrecht te Utrecht, BPSW
  • Drs. E.J. Brokaar, poliklinisch apotheker, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVZA
  • Dr. I. (Inez) Bronsveld, longarts, UMC Utrecht te Utrecht, NVALT
  • Drs. A. (Agnes) Clement-de Boer, kinderarts (endocrinologie), Hagaziekenhuis te Den Haag, NVK
  • W. (Wytze) Doeleman, fysiotherapeut, UMC Utrecht te Utrecht, KNFG
  • Dr. M.M. (Menno) van der Eerden, longarts, Erasmus MC te Rotterdam, NVALT
  • Prof. Dr. C.K. (Kors) van der Ent, Kinderlongarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
  • Dr. B.C.T. (Boudien) Flapper, kinderarts-sociale pediatrie, UMCG te Groningen, NVK
  • Dr. L. (Lianne) van der Giessen, kinderfysiotherapeut, Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, KNGF
  • Drs. N. (Nanko) de Graaf, kinderradioloog, Erasmus MC te Rotterdam, NVvR
  • Dr. V. (Vincent) Gulmans, Hoofd Onderzoek en Kwaliteit van zorg NCFS te Baarn, NCFS
  • Prof. dr. H.G.M. (Harry) Heijerman, longarts, UMC Utrecht te Utrecht, NVALT
  • Drs. D.M. (Danielle) Hendriks, kinderarts (MDL), Juliana Kinderziekenhuis te Den Haag, NVK
  • Dr. J.J.E. Hendriks, kinderlongarts, Zuyderland Medisch Centrum te Heerlen, NVK
  • Prof. dr. B. (Bart) van Hoek, MDL-arts, UMC te Leiden, NVMDL
  • Drs. R.A.S. (Rogier) Hoek, longarts, Erasmus MC te Rotterdam, NVALT
  • Dr. A. (Ageeth) Hofsteenge, kinderdiëtist, Amsterdam UMC, locatie VUMC en AMC, te Amsterdam, NVD
  • Drs. C. (Chantal) Hoge, MDL arts, Maastricht UMC+ te Maastricht, NVMDL
  • F.M. (Francis) Hollander, diëtist, UMC Utrecht, Utrecht, NVD
  • Prof. dr. R.H.J. (Roderick) Houwen, kinderarts MDL, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
  • Dr. J. (Jakko) van Ingen, arts microbioloog, Radboud UMC te Nijmegen, NVMM
  • Dr. H.M. (Hettie) Janssens, (kinder)longarts, Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, NVK
  • Drs. A.J. (Arjan) Jansz, arts microbioloog, Stichting PAMM te Eindhoven, NVMM
  • H.J. (Hetty) van der Kamp, kinderarts-endocrinoloog, HMC Bronovo te Den Haag en Wilhelmina Kinderziekenhuis UMC Utrecht te Utrecht, NVK
  • C. (Cora) de Kiviet, verpleegkundig specialist, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
  • A. (Annelies) Kok, verpleegkundig consulent, Erasmus MC te Rotterdam, CF Netwerk verpleegkundigen Nederland
  • Dr. B.G.P. (Bart) Koot, kinderarts (MDL), Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVK
  • M.A. (Marian) Kruijswijk, verpleegkundig specialist, UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
  • Dr. C.J. (Christof) Majoor, longarts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVALT
  • R. (Renske) van der Meer, longarts, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVALT
  • Dr. P.J.F.M. (Peter) Merkus, kinderlongarts, Radboud MC te Nijmegen, NVK
  • Dr. D. (Dick) Mul, kinderarts (endocrinologie), Diabeter te Rotterdam, NVK
  • Drs. A.F. (Ad) Nagelkerke, kinderlongarts, Amsterdam UMC, locatie VUmc te Amsterdam, NVK
  • drs. J. (Jacquelien) Noordhoek, directeur patiëntenorganisatie NCFS te Baarn, NCFS
  • Marit van Oirschot-van de Ven, verpleegkundig specialist, UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
  • Dr. M (Marianne) Nuijssink, kinderlongarts, Haga ziekenhuis te Den Haag, NVK
  • Dr. M.H.E. (Monique) Reijers, longarts, Radboudumc te Nijmegen, NVALT
  • Dr. S. (Sietze) Reitsma, KNO-arts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVKNO
  • Prof. dr. Y.B. (Yolanda) de Rijke, afdelingshoofd Klinische Chemie, Erasmus MC te Rotterdam, NVKC
  • Dr. B.L. (Bart) Rottier, kinderlongarts, UMCG te Groningen, NVK
  • R.A. (Revka) Schrijver, verpleegkundig consulent, Hagaziekenhuis te Den Haag, CF Netwerk verpleegkundigen Nederland
  • Drs. L. (Luciënne) Speleman, KNO arts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht, te Utrecht, NVKNO
  • Dr. S.W.J. (Suzanne) Terheggen-Lagro, kinderlongarts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVK
  • Prof. dr. H.A.W.M (Harm) Tiddens, (kinder)longarts, Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, NVK
  • H. (Hilda) Vale-Eeman, kinderverpleegkundige, Amsterdam UMC, locatie AMC te, Amsterdam, V&VN
  • Dr. H. (Hester) van der Vaart, longarts UMCG te Groningen, NVALT
  • Dr. H.W. (Harold) de Valk, internist-endocrinoloog UMCU te Utrecht, NIV
  • Dr. M. (Marieke) Verkleij, GZ-psycholoog/cognitief gedragstherapeut, Amsterdam UMC, locatie VUMC te Amsterdam, VGCT
  • Dr. E.J.M. (Els) Weersink, longarts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVALT
  • M. (Marion) Wessels, Verpleegkundige, UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
  • Dr. B.J. (Barbara) Wijnberg-Williams, klinisch psycholoog, UMCG te Groningen en Isala Ziekenhuis te Zwolle, NIP
  • Dr. K.M. (Karin) de Winter- de Groot, kinderlongarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
  • Dr. P.J.G. (Petra) Zwijnenburg, klinisch geneticus, Amsterdam UMC, locatie VUMC te Amsterdam, VKGN

 

Met ondersteuning van

  • Dr. F. (Floor) Willeboordse, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Ir. T. (Teus) van Barneveld, directeur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. A. (Anne) Speijer, coördinator kwaliteit van zorg, VSOP

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Drs. G.D. (George) Nossent (voorzitter)

Longarts UMCG

Bestuurslid NVALT

Geen

Geen actie

O. Akkerman

Longarts, fulltime, UMCG

Lid nascholingscommissie VvAwT; onbetaald

Lid visitatieteam TBC screening LRCB; onbetaald

Geen

Geen actie

S. Amstelveen-Bokkerink

Diëtist Radboudumc Dekkerswald

Geen

Geen

Geen actie

B. Arets

Kinderlongarts, UMC Utrecht

Academisch kinder(long)arts, deels Associate Professor Medisch Onderwijs Universiteit.

 

  • Geen betaalde nevenfuncties buiten UMCU
  • Onbetaald adviseur Vertex (CFTR modulerende medicatie bij CF)

Geen actie

 

Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.

M. Bakker

Longarts, Erasmus MC Rotterdam

Geen

Deelname aan diverse studies Vertex (chloortransportmodulatoren)

Geen trekker van module CFTR modulatoren (wel meelezer).

 

Toelichting op onderzoek gesponsord door Vertex: Betrokken bij inclusie van patiënten en dataverzameling. Niet betrokken bij data-analyse, wel principal investigator, geen auteur.

T. van Barneveld

Directeur Kennisinstituut Federatie Medisch Specialisten

 

Geen

Geen actie

A. van den Berg

Longarts Hagaziekenhuis Den Haag

Geen

Geen

Geen actie

M. Berkhout

KNO-arts in opleiding in het Academisch Medisch Centrum Amsterdam.

Opleider: Prof. dr. F.G. Dikkers

Geen

Geen

Geen actie

F. Bodewes

Kinderarts-MDL

UMC Groningen

Geen

Geen

Geen actie

J. Boekhoff

medisch maatschappelijk werker Amsterdam UMC, locatie VUmc

Geen

Geen

Geen actie

A. Bongen

Medisch maatschappelijk werker UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen actie

H. Bouazzaoui

Longarts Hagaziekenhuis Den Haag

Geen

Geen

Geen actie

D. Brocke

Medisch maatschappelijk werk UMC Utrecht Divisie Hart en Longen

Geen

Geen

Geen actie

E. Brokaar

Poliklinisch apotheker in de Haga Apotheek, HagaZiekenhuis

Geen

  • Vergoeding voor een cursus over geneesmiddelinteracties aan personeel van Vertex Pharmaceuticals. (2016).

Gedeeltelijke vergoeding voor internationaal CF congres door Novartis (2012 en 2014)

Geen actie

I. Bronsveld

Pulmonoloog UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen actie

A. Clement - Boers, de

Kinderarts, diabetes

HAGA/Julianaziekenhuis Den Haag

Voorzitter Stichting D-Support (ondersteuning voor gezinnen met diabetes) onbetaald

Geen

Geen actie

W. Doeleman

Fysiotherapeut UMC-Utrecht

Geen

Geen

Geen actie

H. Eeman

Kinderverpleegkundig consulent CF

Werkgever: Academisch Medisch Centrum Amsterdam

Geen

Geen

Geen actie

M. Eerden

Longarts Erasmus MC

Geen

Geen

Geen actie

K. van der Ent

Kinderarts, hoogleraar kinderlongziekten UMC Utrecht

  • Initiator en coordinator CF Centrum Utrecht
  • Lid van European Respiratory Society
  • Lid van European Cystic Fibrosis Society
  • Lid van Medische Adviesraad Nederlandse CF Stichting
  • Voorzitter Nederlands CF Research Network
  • Lid van European Clinical Trial Network for Cystic Fibrosis
  • Voorzitter van adviescommissie Biobanking UMC Utrecht
  • Lid van big data bestuur UMC Utrecht
  • Voorzitter van CoreNetwork CF of European Reference Network of Excellence for rare lung diseases (ERN-LUNG)
  • Lid van stuurgroep Clinical Trial Office UMC Utrecht
  • Coordinator van European HIT-CF programma
  • Bestuurslid van Lung Alliance Netherlands (LAN)
  • Het betreft allen onbetaalde nevenfuncties.

Onderzoeksubsidies afgelopen vijf jaar:

  • Abbot: feeding requirements in CF
  • NWO: ABPA in CF
  • WKZ fonds: personalized medicine in CF
  • Zon-Mw Top subsidie: Cure for genetic disease
  • Nutricia: Training for allergy
  • Hit-CF programma NCFS: personalized medicine for CF
  • Vertex: iva/luma in A455E mutated patients with CF
  • CZ: TOPAZ study
  • Nutricia TKI Health Holland: SinFonia
  • Cergentis -TKI: missense mutations in CF
  • American CF Foundation: missense mutations in CF
  • NCFS HIT CF 2.0: personalised care for CF
  • European Commision: Rare mutations in CF
  • WKZ-fonds: long term outcomes in CF
  • TKI Health Holland: Eloxx in PCD

 

Instituut heeft betalingen ontvangen voor klinische studies en adviesraad bijeenkomsten van Gilead, Vertex, GSK, Nutrica, TEVA, ProQR, Galapagos en Proteastasis.

 

Gemelde belangen en nevenfuncties zijn besproken met initiatief nemende verenigingen NVALT en NVK.

 

Deelname in werkgroep als meelezer bij alle modules op basis van expertise over CF.

 

Geen trekker van modules over CFTR modulatoren waarvoor er financiële belangen zijn.

B. Flapper

Kinderarts, sociale pediatrie

Geen

Geen

Geen actie

L. van der Giessen

0,8 Kinderfysiotherapeut Erasmus MC Sophia

0,1 Coordinator onderwijs Erasmus MC

0,1 docentbegeleiding Erasmus MC

B. Gastdocent Hogeschool Rotterdam Post HBO kinderfysio

B. Cursusleider NPI

B. Gastdocent Maas en Meer

(B=betaald)

Geen

Geen actie

V. Gulmans

Hoofd onderzoek en kwaliteit van zorg bij Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting

Geen

Geen persoonlijke vergoedingen. De NCFS heeft corporate sponsorovereenkomsten met meerdere bedrijven (farmaceuten en hulpmiddelen). De overeenkomsten zijn aangemeld bij het transparantieregister. De totale sponsorinkomsten bedragen niet meer dan 10 % van de totale NCFS-begroting. De sponsors hebben geen invloed op de inhoud van NCFS-uitingen.

Geen actie

H. Heijerman

Longarts, hoofd afdeling longziekten UMC Utrecht.

  • Adviesraad Vertex, betaald, geen persoonlijke inkomsten, gaan naar UMC Utrecht
  • Adviesraad Chiesi, betaald, geen persoonlijke inkomsten, gaan naar UMC Utrecht
  • Adviesraad PureIMS, betaald, geen persoonlijke inkomsten, gaan naar UMC Utrecht
  • Voorzitter adviesraad zorg van de NCFS (Nederlandse CF Stichting)
  • Zie nevenfuncties
  • Principal investigator van verschillende studies bij CF i.s.m. Vertex en Abbvie.

Gemelde belangen en nevenfuncties zijn besproken met initiatief nemende verenigingen NVALT en NVK.

 

Deelname in werkgroep als meelezer bij alle modules op basis van expertise over CF.

 

Geen trekker van modules over CFTR modulatoren waarvoor advies is gegeven.

D. Hendriks

kinderarts-maagdarmleverziekten Juliana Kinderziekenhuis/Hagaziekenhuis Den Haag

Geen

Geen

Geen actie

H. Hendriks

kinderarts-longarts in Zuyderland MC en 0,1 fte gedetachteerd naar MUMC + voor CF zorg.

Geen

Geen

Geen actie

B. Hoek

gastroenteroloog en hepatoloog, LUMC Hoogleraar

Geen

Geen gesponsord onderzoek op het gebied van CF. Bij genoemde studies mogelijk auteur en:

Novartis: PI, inclusie patiënten

Zambon: PI, design studies, data analyse

Chiesi: design studie, patiënt inclusie, data analyse

Abbvie, Norgine, Astellas: patiënt inclusie

CLIF: patiënt inclusie

Perspectum: patiënt inclusie, design deel van studie

Organ Assist: PI, patiënt inclusie

Novartis - deelname aan internationale medicijnstudie bij auto-immuun hepatitis

Zambon-unrestricted grant voor onderzoek naar auto-immuun hepatitis en overlap syndromen

Chiesi - investigator-initiated studie naar farmacoklnetiek van Envarsus (tacrolimus) na levertransplantatie

Abbvie - studie naar langetermijn effect op leverfibrose na DAA behandeling van hepatitis C

Norgine - deelname aan rifaximin bij hepatische encefalopathie studie

CLIF consortium - deelname aan internationale studies naar accuut - op chronisch leverfalen

Perspectum - studies naar nieuew NRI technieken bij leverziekte en na levertransplantatie

Astellas - deelname aan immuunsuppressie studie na levertransplantatie

OrganAssist - deelname aan studie met machineperfusie voor levertransplantatie

Geen actie

R. Hoek

Longarts Erasmus MC

Centrum voor Longtransplantatie

Centrum voor Cystic Fibrosis en Recidiverende Luchtweginfecties

  • Lid werkgroep Infectieziekten

Nederlands Transplantatievereniging

  • Lid landelijk overleg Thoracale Transplantatie organen
  • Eurotransplant lid international Lung Alocation Review board

allen onbezoldigd

Geen

Geen actie

A. Hofsteenge

Dietist: CF-team (kindergeneeskunde) (Vumc en AMC)

Kindergeneeskunde (polikliniek) (VUmc)

Geen

Geen

Geen actie

C. van Hoge

Maag- darm- leverarts MUMC+

Geen

Geen

Geen actie

F. Hollander-Kraaijeveld

Diëtist UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen actie

R. Houwen

Hoofd afdeling kinder-MDL UMCU/WKZ

De (poli)klinische zorg voor patienten met MDL problematiek, het geven van onderwijs alsmede het vooruitbrengen van de zorg en kennis op dit gebied, onder meer door (meewerken aan) publicaties. Tevens aansturen van de subafdeling kinder-MDL.

Deze taken worden verricht in een 100% dienstverband.

  • In samenwerking met de afdeling kinderlongziekten van het WKZ is er participatie in onderzoek mbt het gebruik van organoiden voor het verbeteren van de medicamenteuze behandeling van CF.

Geen actie

J. van Ingen

Arts-microbioloog, Radboudumc, Nijmegen

Geen

  • Betaald adviseur van Insmed en Janssen pharmaceuticals op het gebied van antibiotica die niet geregistreerd zijn voor gebruik bij infecties bij Cystic Fibrosis patiënten.

Mede-auteur van de internationale richtlijn voor diagnostiek en behandeling van niet-tuberculeuze mycobacterieën bij pantiënten met CF (Floto, 2016).

Geen actie

H. Janssens

Kinderlongarts, Erasmus MC/Sophia Kinderziekenhuis

Voorzitter CF-team Sophia

  • Deelname als centrum aan clinical trials van Vertex en Gilead.
  • Deelname als co-auteur bij studie gesponsord door GSK, geen financiële vergoeding hiervoor.
  • Deelname als onderzoeker aan investigator initiated study SHIP-CT, effecten van hypertoon zout bij jonge kinderen met CF, gefinancierd door CF-foundation.
  • Speakers fee van Vertex; komt op budget van Sophia Research BV

Co-promotor bij meerdere studies gefinancierd door unrestricted grant van Chiesi en Gilead.

Geen actie, meelezer bij module over behandeling P.Aeruginosa (Gilead, Chiesi), geen trekker.

 

 

Toelichting gesponsorde onderzoeken.

-Studies van Chiesi en Gilead waren met een unrestricted grant, financieen gerund door Sophia BV. De aard van de studies kon door het onderzoeksteam vrij ingevuld worden en gepubliceerd.

-Deelname centrum aan sponsor initiated studies van Vertex, en Gilead. Geen mede-auteur. Als voorzitter van CF-team verantwoordelijk voor uitvoer van de studie, en beoordeling adverse events en lab uitslagen van deelnemende patiënten.

A. Jansz

arts-microbioloog, St PAMM, streeklaboratorium voor de volksgezondheid Veldhoven

Coördinerend arts-microbioloog, RIVM/IDS, Bilthoven, een detachering van 20% auditor voor de RvA

Geen

Geen actie

H. van der Kamp

kinderarts-endocrinoloog (0,7 fte) werkzaam in het WKZ Utrecht en in het Bronovo ziekenhuis in Den Haag (0,15 fte).

Lid bestuur NVE (onbetaald)

Lid adviesgroep groeihormoon (onbetaald)

Lid adviesgroep neonatale screening AGS & CHT (onbetaald)

Geen

Geen actie

C. de Kiviet

Verpleegkundig Specialist Bij CF-centrum UMC Utrecht, locatie WKZ

Lid van Accreditatiecommissie Van de RSV (Register Verpleegkundig Specialismen) >Vacatievergoeding per bijeenkomst

-Beoordelaar scholing voor herregistratie Verpleegkundig Specialisten > Vergoeding per beoordeelde scholing

Geen

Geen actie

A. Kok

verpleegkundig consulent CF Erasmus MC-Sophia Rotterdam

Geen

Geen

Geen actie

B. Koot

kinderarts AMC Amsterdam

Bestuur sectie kinder MDL, NVK, onbetaald

Geen

Geen actie

M. Kruiswijk

verpleegkundig specialist afdeling Cystic Fibrosis

Geen

Geen

Geen actie

C. Majoor

Longarts, Amsterdam UMC, locatie AMC

 

Inclusie patiënten aan fase IIa, IIb, III en IV studies van Vertex en Galapagos

Geen actie

 

Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.

R. van der Meer

Longarts, aandachtsgebied Cystic Fibrose. Werkzaam in Hagaziekenhuis. Den Haag.

Geen

Geen

Geen actie

P. Merkus

Kinderarts-pulmonoloog, Radboudumc Amalia Kinderziekenhuis

  • lid wetenschappelijke adviescie Longfonds
  • lid Longalliantie Nederland
  • Voorzitter Sectie Kinderlongziekten van NVK
  • Lid beoordelingscie prijs voor de jonge onderzoeker NVK

Deelname Studies bij CF door farmaceutische bedrijven: Vertex, PTC (PI, betrokken bij inclusie, betrokken bij data-analyse)

Geen actie

 

Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.

D. Mul

Kinderarts-endocrinoloog bij Diabeter

  • Gastaanstelling Erasmus MC, Rotterdam, Sofia kinderziekenhuis voor consultatie diabetes-zorg
  • Bestuur Bidon/landelijk registratie diabetes DPARD
  • Bestuur diabetes educ study group NL (DESG)
  • redactielid Ned. Tijdschrift Diabetologie.
  • Adviesraad medisch Novo Nordisk, betaling op declaratiebasis voor specifieke diensten.

Geen

Geen actie, trekker module diabetes (screening en behandeling)

 

Toelichting op deelname adviesraad medisch Novo Nordisk: conflicteert niet met trekkersrol van diabetes modules.

A. Nagelkerke

Kinderlongarts VU medisch centrum

Geen

  • Eenmalige deelname aan discussie Vertex over zinnigheid vroeg beginnen met correctors/potentiators) bij CF; hiervoor uurvergoeding.
  • November 2017 deelname, 24 uur van Groenendaal' (onderling bespreken moeilijke casuïstiek door CF artsen NL en Vlaanderen); sponsoring verblijf door firma Gilead.

Geen actie

 

Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.

 

J. Noordhoek

Directeur Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting

  • Toezichthouder Flevoziekenhuis
  • President Europese Federatie CF Organisaties
  • Geen persoonlijke vergoedingen. De NCFS heeft corporate sponsorovereenkomsten met meerdere bedrijven (farmaceuten en hulpmiddelen). De overeenkomsten zijn aangemeld bij het transparantieregister. De totale sponsorinkomsten bedragen niet meer dan 10 % van de totale NCFS-begroting. De sponsors hebben geen invloed op de inhoud van NCFS-uitingen.

Geen actie

M. Nuijsink

Kinderarts Juliana Kinderziekenhuis/ HAGA ziekenhuis

Geen

  • Deelname VOICE studie (Vertex)

Geen actie

 

Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.

M. van Oirschot-van de Ven

Kinderverpleegkundig consulent CF, Academisch Medisch Centrum Amsterdam

Geen

Geen

Geen actie

M. Reijers

Longarts, Radboud UMC, Nijmegen

  • Opleider
  • Auditor IWKV
  • Werkzaam in ziekenhuis dat participeert in geneesmiddelenonderzoek van Vertex, alleen betrokken bij inclusie patiënten.

Geen actie

 

Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.

 

S. Reitsma

KNO-arts AMC Amsterdam

Geen

Geen

Geen actie

Y de Rijke

Afdelingshoofd Klinische Chemie

Erasmus MC te Rotterdam

Geen

Geen

Geen actie

B. Rottier

UMC Groningen, kinderlongarts

Geen

Geen

Geen actie

R. Schrijver

Verpleegkundig consulent CF Hagaziekenhuis

Geen

Geen

Geen actie

A. Speijer

Coördinator kwaliteit van zorg

Lid advies - en expertcommissie AQUA van Zorginstituut Nederland.

  • Bestuurslid Stichting TSC (tubereuze sclerose complex).

Geen

Geen actie

L. Speleman

paediatrische KNO, UMC Utrecht Wilhelminakinderziekenhuis

  • Bestuurslid Ned. Vlaams kinder KNO gezelschap, onbetaald

Geen

Geen actie

S. Terheggen-Lagro

Kinderlongarts AMC

  • Lid Cost Action ILD (niet betaald)

Geen

Geen actie

H. Tiddens

Kinderlongarts, Erasmus MC, Sofia kinderziekenhuis

 

 

  • Professor of Paediatric Respiratory Medicine, Erasmus MC-Sophia Childrens's Hospital Pediatric
  • Visiting professor Ningxia University, Yinchuan, China
  • Founder and director of Lung Analysis Image analyses laboratory for lung diseases at Erasmus MC-Sophia Children's Hospital
  • Honorary member dept. of Radiology, Erasmus Medical Center
  • Roche (Industry syposium on treatment of CF)
  • Novartis (Lectures, advisory boards)
  • Grants from CFF
  • Grants from Vertex, Gilead, Chiesi
  • Patent Vectura licensed
  • Patent PRAGMA-CF scoring system
  • Research: iABC, Inhaled antibiotics for Cystic Fibrosis and bronchiectasis. ALPINE II, eradicatie Pseudomonas acquisitie met AZLI, sponsor Gilead
  • Samenwerking met Fluidda BV: modelleren geïnhaleerde antibiotica,Sophia Research BV gaat royalties krijgen uit deze samenwerking.

Geen actie, meelezer bij module over behandeling P.Aeruginosa geen trekker.

 

Toelichting gesponsorde onderzoeken.

iABC: Co-investigator, CT aquisitie, analyse van CTs, geen betrokkenheid bij inclusie van patiënten ALPINE II: betrokken bij inclusie van patiënten

H. van der Vaart

Longarts UMCG

Geen

Geen

Geen actie

H. de Valk

Internist-endocrinoloog, UMC Utrecht

  • Bestuurslid Stichting BIDON (Basisstructuur Innovatief Diabetes Onderzoek Nederland) onbetaald
  • Bestuurslid Dutch Pediatric and Adult Registration Diabetes (DPARD) onbetaald
  • Bestuurslid Diabeteskamer Nederlandse Internisten Vereniging; onbetaald

Geen

Geen actie

H. Verkade

Kinderarts MDL, UMCG Groningen

  • Hoogleraar MDL
  • Ad interim Consultant van Danone/Nutricia Research; Friesland Campina Dairy Foods; Ausnutria Hyproca BV; Albireo Pharma Inc. (betalingen aan University Medical Center Groningen)
  • Lid Wetenschappelijke Adviesraad 'Najjar Stichting' (patiëntenorganisatie)
  • Voorzitter, Commissie Hepatology, European Society Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition

Geen

Geen actie

M. Verkleij

GZ-psycholoog/cognitief gedragstherapeut, Amsterdam UMC locatie VUmc

Geen

Geen

Geen actie

E. Weersink

longarts, AMC Amsterdam

Geen

  • Fase II a+b - III+ IV studies met Vertex en Galapagos (inclusie van patiënten en data verzameling)

Geen actie

 

Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.

M. Wessels-Bakker

Verpleegkundig Specialist Longtransplantatie, onderzoeker

Geen

Geen

Geen actie

B. Wijnberg-Williams

Klinisch psycholoog/medisch psycholoog, richting kinderen en jeugdigen, UMCG (0,4 fte) en Isala ziekenhuis (0,7fte)

  • Hoofddocent somatische stoornissen kinderen en jeugdigen bij opleidingsinstituut PPO, Postmaster PSY-Opleidingen (op declaratiebasis als ZZPer)
  • Voorzitter Examencommissie PPO (vacatiegelden)

Lid van Accreditatiecommissie Federatie van Gezondheidszorgpsychologen en Psychotherapeuten (FGzPt) (vacatiegelden)

Geen

Geen actie

F. Willeboordse

Adviseur Kennisinstituut Federatie Medisch Specialisten

Geen

Via werk partner aandelen bij moederbedrijf Johnson & Johnson.

Partner is werkzaam bij Janssen Vaccines BV.

Geen actie

K. Winter-de Groot

kinderarts-pulmonoloog WKZ/UMC Utrecht

  • Voorzitter ANHS-CF (adviesgroep nenoatale hielprikscreening voor CF) werkgroep van de NVK, onbetaald
  • Steunfractielid CU gemeente Culemborg, onbetaald

Geen

Geen actie

P. Zwijnenburg

kinderarts-klinisch geneticus VUMC afd. klinische genetica

Geen

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname aan de werkgroep van de patiëntenorganisatie NCFS en de VSOP voor zeldzame en genetische aandoeningen. De uitgangsvragen zijn getoetst via een online peiling onder patiënten en ouders. Voor sommige onderwerpen is het patiënten-panel van de NCFS geraadpleegd om input te verkrijgen over patiëntenvoorkeuren over een behandeling of screeningsmethode.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de kwaliteitsstandaarden de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de kwaliteitsstandaard in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

Deze medisch inhoudelijke modules in deze kwaliteitsstandaard is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Voor de modules over psychosociale zorg en de modules over organisatie van zorg is er volgens de AQUA methode gewerkt: GRADE. De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/handbook).

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de stuurgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door VSOP, NCFS, NVK, NVALT, Patiëntenfederatie, Lareb, NVMDL, ZiN, ZN, NIP, NVKNO, VKGN, Vereniging innovatieve geneesmiddelen, NVKC, V&VN, NVMM, KNGF, NIV, NVvR, NVD, NVAB, NVZA via een invitational conference.

 

De concept uitgangsvragen zijn door de NCFS online voorgelegd aan mensen met CF en ouders van kinderen met CF. Vrijwel alle uitgangsvragen werden door tenminste 85% van de 68 respondenten als zinvol tot zeer zinvol ervaren. Bij twee vragen was dit percentage lager (56% respectievelijk 72%), veroorzaakt door het feit dat 25% van de respondenten bij deze vragen geen mening had.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de stuurgroep en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er is voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Voor deze kwaliteitsstandaard was de Europese Best Practice richtlijn van de ECFS (Castellani, 2018) een belangrijk uitgangspunt voor bijna alle modules.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de kwaliteitsstandaard is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Indicatorontwikkeling

De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn omdat er geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Castellani C, Duff AJA, Bell SC, Heijerman HGM, Munck A, Ratjen F, Sermet-Gaudelus I, Southern KW, Barben J, Flume PA, Hodková P, Kashirskaya N, Kirszenbaum MN, Madge S, Oxley H, Plant B, Schwarzenberg SJ, Smyth AR, Taccetti G, Wagner TOF, Wolfe SP, Drevinek P. ECFS best practice guidelines: the 2018.

revision. J Cyst Fibros. 2018 Mar;17(2):153-178. doi: 10.1016/j.jcf.2018.02.006. Epub 2018 Mar 3. Review.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.