Pulmonale betrokkenheid bij CF wordt gekenmerkt door perioden van stabiliteit, afgewisseld met episoden van klinische achteruitgang, welke ook wel pulmonale exacerbaties worden genoemd. Ten aanzien van de definitie van een pulmonale exacerbatie bestaat geen consensus, echter wordt deze episode gekenmerkt door een acute verslechtering van symptomen vaak in combinatie met een achteruitgang in longfunctie. Kenmerken van een exacerbatie kunnen zijn een toename van hoesten, sputum productie, kortademigheid, thoracale pijn, verlies van eetlust, afname van gewicht en afname van de longfunctie. Behandeling van een pulmonale exacerbatie vereist meestal antibiotica, indien mogelijk oraal bij milde exacerbaties. Echter, meestal zijn intraveneuze antibiotica noodzakelijk. Voor de plaats van inhalatie antibiotica tijdens een pulmonale exacerbatie bestaat momenteel weinig bewijs. De keus van antibiotica is afhankelijk van verschillende factoren; onder andere de soort verwekker, antibioticaresistentie, allergieën, eerdere respons, maar ook persoonlijke voorkeuren van patiënt en behandelaars. Over het al dan niet starten met antibiotica, het tijdstip van starten en de keuze voor orale of intraveneuze antibiotica staat geen uitspraak in de ECFS consensus richtlijn (Castellani, 2018).

CF patiënten met een pulmonale exacerbatie worden meestal behandeld met intraveneuze antibiotica met een gebruikelijke behandelduur tussen de 10 en 21 dagen, waarbij veel praktijkvariatie bestaat. De optimale behandelduur is vooralsnog niet goed omgeschreven. Eindpunten voor de behandeling kunnen bijvoorbeeld zijn: verbetering in longfunctie, verbetering in saturatie, verbetering in gewicht, afname van inflammatie, vermindering van sputum en verbetering van klinische symptomen.

Consensus bestaat dat behandeling langer dan drie weken niet zinvol is, behalve in uitzonderlijke gevallen zoals bij multiresistente organismen. Een kortere behandelduur verhoogt het risico op onvoldoende klaren van een pulmonale infectie met als gevolg verdere longschade en eerder recidief. Een langere behandelduur zorgt voor hogere kosten en wordt vaak minder geaccepteerd door patiënten. Daarnaast geeft een langere behandelduur een verhoogd risico op resistentie, het ontwikkelen van allergieën en toxische schade van de antibiotica. In de praktijk wordt er momenteel doorgegaan met behandeling tot aan klinische verbetering en herstel van longfunctie. Mocht dit niet optreden, dan wordt het antibiotica regime aangepast. Hiervoor kan ook worden gekozen vanwege een andere reden, zoals wanneer een andere verwekker wordt gekweekt.

De resultaten van behandeling van pulmonale exacerbaties van CF met antibiotica zijn vaak goed, maar ook wordt soms een onvoldoende verbetering gezien van klachten of longfunctie en is er in een aanzienlijk percentage van de gevallen (25%) geen volledig herstel van de longfunctie naar het niveau van voor de exacerbatie (Sanders, 2010). Bij deze patiënten wordt, naast heroverweging van de oorzaak van de exacerbatie (bijvoorbeeld virussen, atypische Mycobacteriën, andere bacteriën), door behandelaars soms gekozen voor een adjuvansbehandeling met systemische steroïden (bijvoorbeeld Prednison, 1 tot 2 mg/kg/dag). De indicatie voor behandeling met corticosteroïden en de effectiviteit ervan zijn onduidelijk.

Duur behandeling

Aanvullende behandeling met corticosteroïden

Beschrijving studies duur behandeling

In de Cochrane review van Plummer (2016) werd gezocht naar gerandomiseerde studies die het effect van de duur van intraveneuze antibiotica behandeling onderzocht op longfunctie, bijwerkingen, kwaliteit van leven, verandering in nutritionele status, tijd tot de volgende exacerbatie, kosten en falen van de behandeling. De systematische search werd uitgevoerd in de Cystic Fibrosis Trials Register, welke bestaat uit elektronische searches van de Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, EMBASE (tot 1995) en een handmatige search van twee tijdschriften (Pediatric Pulmonology en Journal of Cystic Fibrosis). Ongepubliceerde studies werden geïdentificeerd door abstract boeken van drie CF congressen (International Cystic Fibrosis Conference; European Cystic Fibrosis Conference and the North American Cystic Fibrosis Conference) te doorzoeken. De zoekopdracht leverde echter geen relevante studies op. Daarom wordt deze review niet meegenomen in onderstaande analyse.

Waters (2015) publiceerde een retrospectieve cohort studie van de Toronto CF Database waarin 253 CF patiënten met in totaal 538 pulmonale exacerbaties werden gevolgd tussen 1997 en 2012. De studie onderzocht de associatie tussen duur van de antibiotica behandeling (> 14 dagen versus ≤ 14 dagen) en verandering in longfunctie van dag 14 van de behandeling tot follow-up uitgedrukt als voorspeld percentage forced expiratory volume in 1 seconde (FEV₁). De mediaan leeftijd op het moment van de exacerbatie was 18,2 jaar (interkwartiel range: 13,0, 29,7), 53,4% was vrouw en de mediaan FEV₁ op baseline was 57,7 (interkwartiel range: 42,6, 71,6).

Heltshe (2016) publiceerde een prospectieve observationele studie van CF patiënten (≥ 10 jaar) die met intraveneuze antibiotica behandeld werden voor pulmonale exacerbaties. De steekproef bestond uit 123 deelnemers. De gemiddelde leeftijd was 21,1 ±10,2 jaar, 60% was vrouw en 39,8% had een baseline FEV₁ van < 50. De associaties tussen behandelduur en de uitkomsten falen van de behandeling en tijd tot antibioticabehandeling voor een nieuwe exacerbatie werden met respectievelijk logistische regressie en cox regressie modellen geanalyseerd. De volgende groepen werden vergeleken: 10 tot 14 dagen (n=47) versus < 10 dagen (n=20) en > 14 dagen (n=56) versus < 10 dagen. Falen van de behandeling werd gedefinieerd als minder dan 10% herstel in FEV₁ gedurende de behandeling. Een exacerbatie werd beschouwd als een nieuwe event wanneer de antibioticabehandeling meer dan 7 dagen na beëindiging van de vorige kuur werd gestart.

In een observationele studie van VanDevanter (2016) werd gebruik gemaakt van data van de US CF Foundation Patient Registry (CFFPR). De steekproef omvatte 13579 CF patiënten. De selectiecriteria waren: (1) ten minste één keer behandeld werden met intraveneuze antibiotica voor pulmonale exacerbaties vanaf 1 januari 2010, (2) rapportage van minimaal één extra bezoek aan de kliniek of overlijden voor 31 december 2013, en (3) rapportage van klinische complicaties in het jaar van de exacerbatie. Exacerbaties en kliniekbezoeken na longtransplantaties werden uitgesloten van de analyse. De associatie tussen behandelduur van de index antibioticakuur en de kans op starten van een nieuwe antibioticakuur (≥ 7 en ≤ 30 dagen na beëindiging van de index kuur) werd geanalyseerd met logistische regressie. Behandelduur werd geclassificeerd als 1 tot 4 dagen, 5 tot 8 dagen, 9 tot 12 dagen, 13 tot 16 dagen, 17 tot 22 dagen en ≥ 23 dagen, waarbij 13 tot 16 dagen als de referentiecategorie werd genomen. In de analyse werd gecorrigeerd voor ziekenhuisopname, aantal behandelde exacerbaties in het voorgaande jaar, longfunctie, geslacht, rookgedrag, zuurstofbehandeling, niet-invasieve ventilatie en co-morbiditeiten (bijvoorbeeld allergische bronchopulmonale aspergillosis, sinusitis en glucose tolerantie).

In een observationele studie van Sequeiros (2012) werden CF patiënten behandeld voor pulmonale exacerbaties gedurende 1 jaar gevolgd. Data werden gehaald uit de medische dossiers. Volwassen CF patiënten werden geïncludeerd indien zij de volledige behandeling ontvingen in de CF kliniek en behandeld werden met intraveneuze antibiotica voor pulmonale exacerbaties. Patiënten behandeld met orale antibiotica, geïnfecteerd met Burkholderia cepacia complex of longtransplantatie werden geëxcludeerd. De studie onderzocht of verlenging van antibiotica zou leiden tot betere uitkomsten. De 58 deelnemers hadden in totaal 168 exacerbaties. Exacerbaties werden verdeeld in een groep waarin exacerbaties gedurende 14 dagen behandeld werden (129 events) en een groep waarin deelnemers langer dan 14 dagen behandeling nodig hadden (39 events). De gemiddelde leeftijd was 25,2 ±6,6 jaar in groep 1 en 27,5 ±6,9 jaar in groep 2. Respectievelijk 52,8% en 43,6% waren vrouw. De uitkomsten werden gemeten als verandering in longfunctie (FEV₁), verandering in BMI en tijd tot een nieuwe exacerbatie (gemeten van einden van de behandeling tot start van een nieuwe behandeling). Verschillen tussen de groepen werden getoetst met de t-test (FEV₁ en BMI) en Mann-Whithney U test (tijd tot nieuwe exacerbatie).

In een secundaire data-analyse van een multicenter gerandomiseerde trial onderzocht VanDevanter (2010) de associatie tussen behandelduur en longfunctie in CF patiënten behandeld voor pulmonale exacerbaties. De trial vergeleek behandeling met intraveneuze ceftazidime plus tobramycine (cefta/tobra) met behandeling met meropenem plus tobramycine (mero/tobra) voor acute pulmonale exacerbaties. De behandelduur werd bepaald door de individuele onderzoeker en was gebaseerd op hun toenmalige standaard voor exacerbatiemanagement. Uit de originele steekproef werden 95 deelnemers geselecteerd die bij de start van de behandeling (dag 0) de spirometrietest hadden gedaan en vier of meer dagen achtereen behandeld werden met mero/tobra (n=45) of cefta/tobra (n=50). Op baseline had 40% een FEV₁ < 40%. De gemiddelde behandelduur was 12,6 ± 3,2 dagen (range 4 tot 17 dagen). De mate van herstel in longfunctie werd afgezet tegen de behandelduur. Daarbij werd herstel gedefinieerd als de piek (maximale) verbetering in FEV₁ waarde ten opzichte van dag 0 gedurende de behandelperiode. Een behandelduur van 9 tot 13 dagen (n=43) werd vergeleken met een behandelduur van 14+ dagen (n=42).

In een retrospectief observationeel onderzoek van Collaco (2010) werd onderzocht of kortdurende antibiotica behandeling dezelfde uitkomsten gaf als langdurige antibiotica behandeling bij CF patiënten behandeld voor pulmonale exacerbaties. Er werd gebruik gemaakt van data van de US Cystic Fibrosis Twin-Sibling Study en aangevuld met data van de CFF Patient Registry. Alleen data van patiënten met exacerbaties die 42 dagen of korter duurden en plaatsvonden tussen januari 2003 en november 2007 werden meegenomen in de analyse. De steekproef bestond uit 479 deelnemers met een gemiddelde leeftijd van 19,4 ±8,3 jaar, 47,4% was man en het gemiddelde aantal antibioticakuren per deelnemer was 2,7 ±2,4. De verandering in longfunctie (FEV₁) gedurende en na de behandeling werd gemeten voor deelnemers in de volgende groepen naar behandelduur: 0 tot 7 dagen (n=100), 7 tot 14 dagen (n=596), 14 tot 21 dagen (n=387), 21 tot 28 dagen (n=127) en > 28 dagen (n=68).

Resultaten duur behandeling

Longfunctie

In de retrospectieve cohort studie van Waters (2015) werd de associatie tussen duur van antibiotica behandeling (> 14 dagen versus ≤ 14 dagen) en verandering in longfunctie onderzocht in 253 CF patiënten met in totaal 538 pulmonale exacerbaties. In het univariabele model was de behandelduur significant geassocieerd met zowel de absolute FEV₁ respons (regressie coëfficiënt: 2,3, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 0,8, 3,7) als de relatieve FEV₁ respons (regressie coëfficiënt: 5,7, 95%BI: 2,4, 8,9). Ook na correctie voor FEV₁ waarden voorafgaand aan de behandeling en methicilline resistente Staphylococcus aureus (MRSA) status bleven beide associaties statistisch significant (absolute FEV₁ respons: regressie coëfficiënt: 1,8, 95% BI: 0,3, 3,3; relatieve FEV₁ respons: regressie coëfficiënt: 3,8, 95%BI: 0,8, 6,8) (Waters, 2015). Deze bevindingen suggereren dat de kortere behandelduur geassocieerd was met een grotere verbetering in longfunctie vanaf de start van de behandeling ten opzichte van een langere behandelduur.

In de observationele studie van Sequieros (2012) werden deelnemers met een behandelduur van > 14 dagen gevolgd op longfunctie 14, 21 en 28 dagen na start van de behandeling. De gemiddelde longfunctie bleef stabiel op 21 en 28 dagen ten opzichte van dag 14 (gemiddelde (SEM) op dag 14: 1,51 (0,12), dag 21: 1,54 (0,13) en dag 28: 1,39 (0,19), t-test p-waarde is niet genoteerd). Er werd geen vergelijking gemaakt met de groep die 14 dagen behandeld werd.

In de secundaire data-analyse van de gerandomiseerde trial van VanDevanter (2010) werd de mate van herstel in longfunctie afgezet tegen de behandelduur. De gemiddelde verbetering in longfunctie verschilde niet significant bij een behandelduur van ≥ 14 dagen (n=42, gemiddeld herstel: 0,50 ±0,38) ten opzichte van een behandelduur van 9 tot 13 dagen (n=43, gemiddeld herstel: 0,62 ±0,43, p=0,17) (VanDevanter 2010).

In de retrospectieve studie van Collaco (2010) werd de longfunctie (gemiddelde FEV₁) gemeten gedurende en na de behandeling. Na afloop van de behandeling was de FEV₁ lager naarmate de duur van de behandeling langer was (gemiddelde (95%BI) FEV₁ op 0 tot 7 dagen: 70,9 (65,7, 76,2), 8 tot 14 dagen: 67,6 (65,7, 69,4), 15 tot 21 dagen: 62,6 (60,3, 64,9), 22 tot 28 dagen: 60,2 (56,5, 63,9) en > 28 dagen: 55,2 (50,1, 60,2); de verschillen tussen groepen werden niet getoetst). Echter, de groepen met langere behandelduur hadden ook gemiddeld lagere FEV₁ waardes voorafgaand aan de behandeling en bij de start van de behandeling. In een regressiemodel waarin werd getoetst werd welke factoren bijdragen aan de verandering in longfunctie van baseline tot stabiel niveau na de behandeling blijkt dat de behandelduur geassocieerd met een grotere achteruitgang in FEV₁, ook na correctie voor geslacht, leeftijd, baseline FEV₁ en daling in FEV₁ voorafgaand aan de behandeling (regressie coëfficiënt: -0,15, p=0,001) (Collaco, 2010).

Frequentie van pulmonale exacerbaties

Er zijn geen studies die relevante data publiceerden voor de uitkomst frequentie van pulmonale exacerbatie

(Tijd tot) volgende exacerbatie

In de prospectieve studie van Heltshe (2016) werd de associatie tussen behandelduur en tijd tot behandeling voor een volgende exacerbatie geanalyseerd met cox regressie. Langere behandelduur was geassocieerd met een kortere tijd tot volgende exacerbatie (10 tot 14 dagen versus < 10 dagen: Hazard Ratio (HR): 0,5, 95%BI: 0,3, 0,9; > 14 dagen versus < 10 dagen: HR: 0,4, 95%BI: 0,2, 0,7) (Heltshe, 2016).

In de observationele studie van VanDevanter (2016) werd de associatie tussen behandelduur en behandeling voor een volgende exacerbatie geanalyseerd met logistische regressie. Ten opzichte van een behandelduur van 13 tot 16 dagen, was het risico op een volgende exacerbatie groter voor behandelduren van 1 tot 4 dagen (OR: 1,9, 95%BI: 1,5, 2,5), 5 tot 8 dagen (OR: 1,6, 95%BI: 1,2, 2,0) en ≥ 23 dagen (OR: 1,5, 95%BI: 1,1, 1,9). Het risico op een volgende exacerbatie verschilde niet significant bij een behandelduur van 9 tot 12 dagen (OR: 0,8, 95%BI: 0,6, 1.0) of 17 tot 22 dagen (OR: 1,1, 95%BI: 0,9, 1,4) van een behandelduur van 13 tot 16 dagen (VanDevanter 2016).

In de observationele studie van Sequieros (2012) werden deelnemers met een behandelduur van 14 dagen vergeleken met deelnemers met een behandelduur van > 14 dagen op tijd tot volgende exacerbatie. Er werd geen significant verschil gevonden in tijd (in dagen) tot de volgende exacerbatie tussen de groepen (mediaan (interkwartielrange) in tijd tot volgende behandeling bij een behandelduur van 14 dagen: 90 (6 tot 365); > 14 dagen: 77 (12 tot 365); Mann-Whitney U test p=0,50) (Sequieros, 2012).

Falen van de behandeling

In de prospectieve studie van Heltshe (2016) werd de associatie tussen behandelduur en falen van de behandeling (< 10% herstel in FEV₁) geanalyseerd. Ten opzichte van een behandelduur van < 10 dagen was de kans op het falen van de behandeling niet statistisch significant hoger voor een behandelduur van 10 tot 14 dagen, maar was deze wel statistisch significant hoger voor een behandelduur van > 14 dagen (p=0,02, data niet gepresenteerd, Heltshe, 2016).

Veranderingen in nutritionele status

In de observationele studie van Sequieros (2012) werden deelnemers met een behandelduur van > 14 dagen gevolgd op BMI 14, 21 en 28 dagen na start van de behandeling. De gemiddelde BMI bleef stabiel op 21 en 28 dagen ten opzichte van dag 14 (gemiddelde (SEM) op dag 14: 21,1 (0,57), dag 21: 21,3 (0,60) en dag 28: 21,6 (0,77), t-test p-waarde is niet genoteerd). Er werd geen vergelijking gemaakt met de groep die 14 dagen behandeld werd.

Bijwerkingen

Er zijn geen studies die relevante data publiceerden voor de uitkomst bijwerkingen.

Kwaliteit van leven

Er zijn geen studies die relevante data publiceerden voor de uitkomst kwaliteit van leven.

Kosten

Er zijn geen studies die relevante data publiceerden voor de uitkomst kosten.

Bewijskracht van de literatuur

Longfunctie

De bewijskracht voor de uitkomstmaat longfunctie is gebaseerd op 4 observationele studies en start daarmee op “laag”. De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: inadequate correctie voor prognostische factoren). De bewijskracht komt daarmee uit op “zeer laag”.

(Tijd tot) volgende exacerbatie

De bewijskracht voor de uitkomstmaat (tijd tot) volgende exacerbatie is gebaseerd op 3 observationele studies en start daarmee op “laag”. De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: inadequate correctie voor prognostische factoren. De bewijskracht komt daarmee uit op “zeer laag”.

Falen van de behandeling

De bewijskracht voor de uitkomstmaat falen van de behandeling is gebaseerd op 1 observationele studie en start daarmee op “laag”. De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie: n=123). De bewijskracht komt daarmee uit op “zeer laag”.

Veranderingen in nutritionele status

De bewijskracht voor de uitkomstmaat falen van de behandeling is gebaseerd op 1 observationele studie en start daarmee op “laag”. De bewijskracht is met 1 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: inadequate correctie voor prognostische factoren en gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie: n=58). De bewijskracht komt daarmee uit op “zeer laag”.

Frequentie van pulmonale exacerbatie, bijwerkingen, kwaliteit van leven, kosten

Voor de uitkomstmaten frequentie van pulmonale exacerbatie, bijwerkingen, kwaliteit van leven en kosten werden geen relevante studies gevonden. Voor deze uitkomsten kan de bewijskracht daarom niet gegradeerd worden.

Duur behandeling

Beschrijving studies aanvullende behandeling met corticosteroïden

Dovey (2007) onderzocht in een gerandomiseerde pilot studie met 24 patiënten het effect van het toevoegen van vijf dagen prednison (2 mg/kg/dag) vergeleken met placebo op acute exacerbaties bij CF. Beide groepen begonnen met standaardtherapie bij ziekenhuisopname, bestaand uit intraveneuze antibiotica, inhalatie met bronchodilator en fysiotherapie. Metingen werden gedaan op dag 1 tot 6, 14 en 42.

Alle patiënten waren boven de tien jaar, gemiddeld 21 (sd 10) in de prednison groep en 20 (sd 11) in de placebogroep.

Tepper (1997) randomiseerde 21 kinderen met CF die waren opgenomen voor lage luchtweg klachten. Beide groepen werden behandeld met intraveneuze antibiotica, fysiotherapie en inhalatie met ß-agonist met cromolyn. De interventiegroep kreeg 10 dagen intraveneuze hydrocortison (10 mg/kg/day), de controlegroep ontving een placebo. De gemiddelde leeftijd was 8,8 jaar (sd 5,3) in de interventiegroep en 9,5 jaar (sd 8,4) in de controlegroep. Bij baseline (opname) waren er geen verschillen in patiënt of ziekte karakteristieken tussen beide groepen, in beide groepen was er duidelijk sprake van een significante luchtwegobstructie.

Resultaten aanvullende behandeling met corticosteroïden

Slope FEV₁ (post-bronchodilator) van dag 1 tot 6

De slope van FEV₁ van dag 1 tot 6 verschilde niet statistisch significant tussen de twee groepen, respectievelijk 52ml/d versus 51ml/dag (Dovey, 2007).

Absolute verandering FEV₁ %voorspeld van dag 1 tot 6

De gemiddelde absolute FEV_1b%voorspeld stijging was niet statistisch significant tussen beide groepen. Op dag zes was dit gemiddeld 12,2% (sd 5,2%) in de prednisongroep en 8,1 (sd 10,5%) in de placebogroep en op dag 14 was dit gemiddeld 14,7% (sd 8,8%) en 10,2 (sd 12,2%), respectievelijk en op dag 42 gemiddeld 9,2% (sd 6,3%) en 7,3 (sd 11,4%), respectievelijk (Dovey, 2007).

Het geschatte behandeleffect voor verandering in FEV₁ % pred tussen 1 en 14 dagen, gecorrigeerd voor baselinewaardes was 3,6 percentagepunten (95% Betrouwbaarheidsinterval (BI) -6,6 tot 13,8, p=0,47) (Dovey, 2007).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaten FEV₁ (slope en absolute verandering) is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: onduidelijke randomisatie en blinderen en bias vanwege verschillen in loss to follow-up) en het zeer geringe aantal patiënten en bijwerkingen (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt hiermee uit op GRADE zeer laag.

ΔFRC en ΔV’_{max, FRC}

Tussen opname en dag 10 van opname was er geen statistisch significant verandering die verschillend was tussen de groepen in ΔFRC (Functionele residuele capaciteit) en ΔV’_{max, FRC} (Forced expiratory flow at FRC level) (Tepper, 1997).

Tussen opname en follow-up na opname in het ziekenhuis (1 tot 2 maanden na ontslag) was er wel een statistisch significant verschil tussen de groepen in ΔFRC. De verandering in de steroïden groep was negatief, gemiddeld -1,0 (sd 1,0) en de verandering in de placebogroep was positief, gemiddeld 0,6 (sd 1,0), p=0,02. Er was geen statistisch significant verschil tussen de twee groepen in de ΔV’_{max, FRC} (Tepper, 1997).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ΔFRC en ΔV’_{max, FRC} is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: onduidelijke randomisatie en blindering) en het zeer geringe aantal patiënten en bijwerkingen (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt hiermee uit op GRADE laag.

Sputummarkers inflammatie

Alle gebruikte sputummarkers (totale WBC-count, IL-8 en LTB₄) voor inflammatie daalden tussen dag 1 en dag 14, echter er was geen verschil tussen de groepen waarneembaar (Dovey, 2007).

Aanvullende behandeling met corticosteroïden

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat sputummarkers inflammatie is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: onduidelijke randomisatie en blinderen en bias vanwege verschillen in loss to follow-up) en het zeer geringe aantal patiënten en bijwerkingen (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt hiermee uit op GRADE zeer laag.

Bijwerkingen

Er werden geen ernstige bijwerking gerapporteerd in beide groepen tijdens de studieperiode van Dovey (2007).

In de prednisongroep werden 53 bijwerkingen gerapporteerd, waarvan er 26 in 9 patiënten mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd waren aan de behandeling met onder andere steroïden. In de placebogroep werden er 28 bijwerkingen gerapporteerd, waarvan er 12 in 5 patiënten mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd waren aan de behandeling zonder steroïden.

De gerapporteerde bijwerkingen bestonden uit hypertensie, glucosurie, hyperglykemie, hoofdpijn, rusteloosheid, misselijk en/of maagpijn, zwellingen, toegenomen dorst en toegenomen urineproductie.

Glucosurie werd gerapporteerd in zes patiënten in de prednison groep en één patiënt in de placebogroep, dit is een statistisch significant verschil (P=0,03). Voor de overige bijwerkingen waren er geen statistisch significante verschillen tussen de beide groepen.

In de studie van Tepper (1997) zijn er tussen ontslag en de follow-up periode van 1 tot 2 maanden klachten geëvalueerd. Drie kinderen in de placebogroep hadden een episode met benauwdheid, twee van deze kinderen werden behandeld met orale corticosteroïden in die follow-up periode. In de interventiegroep waren er geen exacerbaties in de follow-up periode en werden er geen orale corticosteroïden gegeven (Tepper, 1997).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: onduidelijke randomisatie en blinderen en bias vanwege verschillen in loss to follow-up) en het zeer geringe aantal patiënten en bijwerkingen (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt hiermee uit op GRADE zeer laag.

Om de uitgangsvragen te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

1. Wat zijn de (on)gunstige effecten van een behandelduur korter dan 14 dagen met intraveneuze of orale antibiotica vergeleken met een behandelduur van 14 dagen met intraveneuze of orale antibiotica bij CF patiënten met een pulmonale exacerbatie.

P (Patiënten): patiënten met CF en exacerbaties ;

I (Interventie): elke andere duur dan 14 dagen (intraveneuze of orale) antibiotica behandeling;

C (Comparison): 14 dagen kuur met (intraveneuze) antibiotica behandeling;

O (Outcomes): Longfunctie (absolute verandering or % verandereing vergeleken met baseline waardes), frequentie van exacerbaties, tijd tot volgende exacernatie, Time to next exacerbation, fallen van behandeling (klinische achteruitgang tijdens behandeling, noodzaak voor switch antibioticum), voedingsstatus, bijwerkingen, kwaliteit van leven, kosten, mortaliteit.

2. Wat zijn de (on)gunstige effecten van een aanvullende behandeling met corticosteroïden ten opzichte van alleen antibiotica bij patiënten met CF bij een exacerbatie?

P (Patiënten): patiënten met CF en exacerbaties en antibioticagebruik;

I (Interventie): systemische corticosteroïden + standaardbehandeling;

C (Comparison): alleen antibiotica;

O (Outcomes): longfunctie, sputummarkers van inflammatie, symptomen, bijwerkingen.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte longfunctie een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat; en symptomen, sputummarkers en bijwerkingen en overige uitkomstmaten voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Zoeken en selecteren (Methode)

Voor de uitgangsvragen over duur van behandeling is in de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) op 1 maart 2019 met relevante zoektermen gezocht naar studies die het effect van kortdurende met langdurende antibiotica behandeling vergeleken op de uitkomsten longfunctie, frequentie van pulmonale exacerbatie, falen van de behandeling, veranderingen in nutritionele status, bijwerkingen, kwaliteit van leven en kosten bij CF patiënten met pulmonale exacerbaties. De literatuurzoekactie leverde 291 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: (1) systematische reviews, gerandomiseerde trials of observationele studies, (2) CF patiënten behandeld met intraveneuze of orale antibiotica voor pulmonale exacerbaties, (3) vergelijking van kortdurende (< 14 dagen) met langdurende (> 14 dagen) behandeling, (4) presenteert data voor relevante uitkomsten, en (5) gepubliceerd in of na 1987 in het Engels of Nederlands. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 20 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 13 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en zeven studies definitief geselecteerd.

Zeven studies zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Voor de uitgangsvragen over corticosteroiden is in de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) op 22 juli 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerde gecontroleerde trials over de behandeling van corticosteroïden bij patiënten met een exacerbatie en CF. De literatuurzoekactie leverde 248 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews en gerandomiseerde gecontroleerde trials die voldeden aan de PICO zoals hierboven beschreven. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie zeven studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens zes studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en één studies definitief geselecteerd. Eén studie werd handmatig toegevoegd, deze werd niet gevonden met de zoekstrategie omdat exacerbaties niet werden genoemd, echter na raadpleging van de full-tekst bleek het wel om een populatie te gaan die exacerbaties had.

Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Beide zoekverantwoordingen zijn weergegeven onder het tabblad Verantwoording.