Eradicatiebehandeling van een eerste positieve kweek met P. aeruginosa

Laatst beoordeeld: 28-10-2019

Uitgangsvraag

Wat is het beste eradicatieschema voor Pseudomonas aeruginosa bij patiënten met CF (kinderen en volwassenen) als er voor het eerst een P. aeruginosa wordt gekweekt?

 

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvraag

  • Stel dat de pseudomonas gekweekt wordt binnen drie of zes maanden na het uitvoeren van een eradicatiebehandeling, dient er dan een agressiever eradicatieschema te worden toegepast of hetzelfde schema?

Aanbeveling

Start zo snel mogelijk met eradicatie behandeling na een eerste positieve sputum kweek met P. aeruginosa.

 

Overweeg te starten met één van de volgende antibiotica schema’s als eradicatie behandeling na een eerste positieve sputum kweek met P.aeruginosa bij patiënten met CF.

Volwassenen:

  • Eerste keus: Inhalatie tobramycine vernevelen.
  • Tweede keus: Inhalatie colistine vernevelen + oraal antibioticum (bijvoorbeeld chinolon).

 

Kinderen:

  • Eerste keus: Inhalatie tobramycine vernevelen 4 weken.
  • Tweede keus: Inhalatie colistine vernevelen 1 tot 3 maanden + oraal ciprofloxacine 3 weken.

 

Zie voor meer informatie over specifieke eradicatieschema’s het bij deze richtlijn behorende formularium

 

Indien na een eradicatie poging opnieuw P. aeruginosa wordt gekweekt, kan een tweede en derde eradicatie poging ondernomen worden.

Overwegingen

Chronische infectie met P. aeruginosa is geassocieerd met longfunctiedaling, toename in exacerbaties en een slechtere prognose (Emerson, 2002). Om een chronische infectie met P. aeruginosa te voorkomen zou daarom overwogen moeten worden om bij een eerste positieve kweek met P. aeruginosa een poging te ondernemen om P. aeruginosa te eradiceren. Verschillende eradicatieschema’s worden hiervoor gebruikt. Tot nu is niet bekend welk eradicatieschema het meest effectief is. In Valerius (1991) werd beschreven dat een eradicatiekuur bestaande uit oraal ciprofloxacine en colistine inhalatie voor een periode van drie weken de kans op chronische kolonisatie met pseudomonas significant verlaagt. Proesmans (2013) vergeleek twee eradicatieschema’s met elkaar bestaande uit tobramycine inhalatie gedurende 28 dagen of colistine inhalatie plus ciprofloxacine oraal gedurende drie maanden. Eradicatie succes na 6 maanden was niet significant verschillend tussen beide behandelingsarmen. Tacetti (2012) vergeleek een combinatie van tobramycine inhalatie en ciprofloxacine oraal met een schema bestaande uit colistine inhalatie en ciprofloxacine oraal gedurende 28 dagen. Beide behandelingsstrategieën hadden gelijke effectiviteit in eradicatie.

 

In de bovengenoemde studies werd geen placebo-gecontroleerd onderzoek uitgevoerd. Daarnaast werden de volgende uitkomstmaten niet meegenomen in de studies: kwaliteit van leven, exacerbatie frequentie. Bijwerkingen kwamen opvallend weinig voor. De meeste studies waren uitgevoerd bij kinderen, uitgezonderd de studie van Tacetti (2012).

 

Uit bovenstaande blijkt dat er een groot gebrek is aan goed opgezette placebo-gecontroleerde studies. Ook zijn niet veel data bekend over de uiteindelijke klinische effectiviteit van een eradicatie kuur, alsmede het voorkomen van bijwerkingen van de inhalatie antibiotica. Gezien de correlatie tussen chronische kolonisatie met P. aeruginosa en een slechtere prognose is het aan te bevelen om een eradicatie poging te initiëren bij een eerste positieve sputumkweek met P. aeruginosa. Uit de resultaten van de genoemde studies kan met grote voorzichtigheid gesuggereerd worden dat een eradicatie kuur met tobramycine inhalatie voor de duur van 28 dagen de voorkeur verdient. Het gaat hier om de tobramycine inhalatievloeistof en niet om de tobramycine droogpoeder, aangezien hiermee nog geen studies zijn uitgevoerd gericht op de eradicatie van P. aeruginosa. Aangezien er geen superieur eradicatieschema bestaat, kan er dus overwogen worden om te behandelen met tobramycine inhalatie, of de combinatie van tobramycine inhalatie met een orale ciprofloxacinekuur of de combinatie van colistine inhalatie en een orale ciprofloxacinekuur. Vanwege het ontbreken van voldoende evidence en er geen verschil in bijwerkingen is kan er derhalve geen harde aanbeveling gemaakt worden voor één van de mogelijkheden.

 

De Europese Best Practice richtlijn van de ECFS (Castellani, 2018) richtlijn adviseert om zo snel mogelijk met een eradicatie behandeling te starten na vaststellen van een nieuwe pseudomonas infectie dit is conform onze huidige aanbeveling.

 

Tevens wordt in de ECFS richtlijn beschreven dat het niet duidelijk is welk antibiotica regime de voorkeur verdient voor eradicatie behandeling. De ECFS-richtlijn adviseer tobramycine inhalatie voor 28 dagen of de combinatie van drie maanden colistine vernevelingen en oraal ciprofloxacine.

 

Tweede en derde pogingen tot eradicatie

Indien een eerste poging tot eradicatie niet succesvol is kan een tweede poging gedaan worden. Er is weinig literatuur over welk antibiotisch regime dan de beste optie is. In 2017 verscheen een artikel over een stepwise pseudomonas eradicatie protocol waarbij de volgende stappen werden gedaan bij asymptomatische patiënten (Blanchard, 2017):

  • Eerste stap tobramycine inhalatie 28 dagen.
  • Tweede stap; indien één week na stoppen van tobramycine inhalatie de sputumkweek positief is: tobramycine inhalatie 28 dagen.
  • Derde stap: indien één week na stoppen van tobramycine inhalatie de sputumkweek positief is: ceftazidim + tobramycine iv twee weken met aansluitend tobramycine inhalatie 28 dagen.

Met dit protocol was er een succesvolle eradicatie van 88,2% bij asymptomatische patiënten.

 

Een ronde door Nederland leert dat verschillende strategieën gebruikt worden voor de tweede of derde eradicatiepoging. In de meeste centra werd ook een tweede maand tobamycine inhalatie gedaan, eventueel met toevoeging van ciprofloxacine oraal drie weken. Andere opties waren: colistine inhalatie drie maanden met ciprofloxacine drie weken, of ceftazidim + tobramycine iv. Voor de derde poging werd meestal gekozen voor cefta/tobra iv eventueel met aztreonam inhalatie één maand aansluitend.

 

Als na een derde poging de pseudomonas nog steeds niet geeradiceerd is, wordt de patiënt als chronisch gekoloniseerd met pseudomonas beschouwd en dient onderhoudstherapie gestart te worden. (zie module Behandeling van chronische P. aeruginosa-infectie)

 

Sputumkweken

Er zijn ook verschillende strategieën voor de timing van het kweken. In twee studies (Tacettie, Tregiari) wordt drie weken na start behandeling een kweek gedaan en daarna elke maand of elke drie maanden. Proesman (2013) kweekte maandelijks gedurende zes maanden. In de ELITE trial (Ratjen, 2010) werd gekweekt na één maand van start behandeling, en daarna maandelijks gedurende een jaar, en daarna elke drie maanden. In het stepwise protocol van Blanchard werd een kweek genomen 1 week na staken 1e tobramycine inhalatie kuur van 28 dagen, daarna werd maandelijks gekweekt. Duidelijk is dat er na einde van de eerste kuur gekweekt moet worden om te zien of de eradicatie gelukt is, en dient er daarna frequent gekweekt te worden om te zien of de patiënt vrij van pseudomonas blijft.

 

Vernevelaars

In de besproken studies werd bijna altijd een Pari-LC plus vernevelaar gebruikt, of soort gelijke jet-vernevelaar. Tegenwoordig echter worden vaak ook andere vernevelaars gebruikt voor inhalatie antibiotica; hiervan is geen bewijs dat deze voor eradicatie gebruikt kan worden, maar hebben wel equivalente longdepositie en farmacokinetiek getoond in vergelijking met de jet-vernevelaar. De arts bepaalt in overleg met de patiënt welke medicatie in combinatie met welke vernevelaar het meeste geschikt is om een efficiënte verneveling te realiseren en optimale therapietrouw na te streven.

 

Voor doseringen en vernevelaars opties zie het formularium behorende bij deze richtlijn (Aanverwant product).

Inleiding

Een positieve sputumkweek met P. aeruginosa bij een patiënt met CF wordt geassocieerd met een vermindering van longfunctie, toename van exacerbaties en een slechtere algemene prognose. Om deze reden wordt een eerste positieve kweek met P. aeruginosa agressief behandeld en wordt geprobeerd de pseudomonas te eradiceren. Het is niet helemaal duidelijk welk eradicatieschema hier het beste voor gebruikt kan worden. De Nederlandse richtlijn diagnostiek en behandeling Cystic fibrosis uit 2007 geeft als aanbeveling om bij een eerste positieve kweek met P. aeruginosa te vernevelen met tobramycine 2dd 300 mg gedurende een maand of om te eradiceren met een behandeling bestaande uit oraal ciprofloxacine 2dd 17,5 mg/kg gedurende drie weken en inhalatie met colistine 2 dd 1 á 2 miljoen IE gedurende drie maanden. De evidence waarop dit advies gebaseerd was, was echter zeer matig.

 

Daarnaast is het onduidelijk of dezelfde eradicatieschema’s voor kinderen en volwassenen gebruikt kunnen worden, of dat het verschillende schema’s dienen te zijn.

Conclusies

Laag

GRADE

Mogelijk hebben patiënten met CF en een eerste positieve kweek met P. aeruginosa die behandeld zijn met ciprofloxacine oraal en colistine inhalatie een lager risico op kolonisatie met P. aeruginosa na 24 maanden dan patiënten die geen behandeling voor de eerste positieve kweek met P. aeruginosa hebben gehad.

 

Bronnen: (Frederiksen, 1997, Langton Hewer, 2016; Valerius, 1991)

 

Zeer laag

GRADE

Mogelijk hebben patiënten met CF en een eerste positieve kweek met P. aeruginosa die behandeld zijn met ciprofloxacine oraal en colistine inhalatie een betere longfunctie (FEV1) na 1 en 2 jaar dan patiënten die geen behandeling voor de eerste positieve kweek met P. aeruginosa hebben gehad.

 

Bronnen: (Frederiksen, 1997)

 

Laag

GRADE

Mogelijk geeft de behandeling van een eerste P. aeruginosa positieve kweek bij patiënten met CF met orale ciprofloxacine en colistine inhalatie niet een lager risico op P. aeruginosa in een respiratoire kweek na 6 en 24 maanden vergeleken met een behandeling met tobramycine inhalatie.

 

Bronnen: (Langton Hewer, 2016; Proesmans, 2013)

 

Redelijk

GRADE

 

 

 

 

Laag

GRADE

 

 

Waarschijnlijk geeft de behandeling van een eerste P. aeruginosa positieve kweek bij patiënten met CF met orale ciprofloxacine en colistine inhalatie niet een lager risico op P. aeruginosa in een respiratoire kweek na 6 en 16 maanden vergeleken met een behandeling met oraal ciprofloxacine en tobramycine inhalatie.

 

Waarschijnlijk geeft de behandeling van een eerste P. aeruginosa positieve kweek bij patiënten met CF met orale ciprofloxacine en colistine vernevelingen niet een betere longfunctie na circa 54 dagen vergeleken met een behandeling met oraal ciprofloxacine en tobramycine inhalatie.

 

Bronnen: (Langton Hewer, 2016; Tacetti, 2012)

 

Redelijk

GRADE

 

 

 

 

Laag

GRADE

 

 

 

 

Laag

GRADE

 

Waarschijnlijk geeft de behandeling van een eerste P. aeruginosa positieve kweek bij patiënten met CF met tobramycine inhalatie gebaseerd op kweek plus ciprofloxacine niet een lager risico op P. aeruginosa in een respiratoire kweek na 18 maanden vergeleken met een behandeling met tobramycine inhalatie gebaseerd op kweek plus placebo.

 

Mogelijk geeft de behandeling van een eerste P. aeruginosa positieve positieve kweek bij patiënten met CF met tobramycine inhalatie gebaseerd op kweek plus ciprofloxacine niet een betere longfunctie na circa 54 dagen vergeleken met een behandeling met tobramycine inhalatie gebaseerd op kweek plus placebo.

 

Mogelijk geeft de behandeling van een eerste P. aeruginosa kweek bij patiënten met CF met tobramycine inhalatie gebaseerd op kweek plus ciprofloxacine niet een lager risico op een exacerbatie, of op een ernstige exacerbatie vergeleken met een behandeling met tobramycine inhalatie gebaseerd op kweek plus placebo.

 

Bronnen: (Langton Hewer, 2016; Treggiari 2011_2)

Samenvatting literatuur

Als uitgangspunt werd de systematische review van Langton Hewer (2016) genomen. Deze systematische review werden 7 RCT’s geïncludeerd (Gibson, 2003; Proesmans, 2013; Ratjen, 2010; Tacetti, 2012; Treggiari, 2011; Valerius, 1991; Wiesemann, 1998) met 744 patiënten in totaal (21 tot 306 patiënten per studie). Alle studies bevatten, kinderen, en twee studies (Ratjen, 2010; Tacetti, 2012) includeerden daarnaast ook volwassenen. De follow-up tijd van de studies varieerde van 28 dagen tot 27 maanden. De volgende vergelijkingen werden gemaakt:

  • Tobramycine versus placebo (Gibson, 2003; Wiesemann, 1998).
  • Gibson (2013) gebruikte hierbij een dosering van 300mg tobramycine 2 maal daags, en Wiesemann (1998) een dosering van 80 mg 2 maal daags.
  • Ciprofloxacine oraal en colistine inhalatie versus geen behandeling (Valerius, 1991).
  • Ciprofloxacine oraal en colisitine inhalatie versus tobramycine inhalatie (Proesmans, 2013).
  • Tobramycine verneveling 28 dagen versus tobramycine verneveling 56 dagen (Ratjen, 2010).
  • Ciprofloxacine oraal/ colisitine inhalatie versus ciprofloxacine oraal/ tobramycine inhalatie (Tacetti, 2012).
  • Tobramycine inhalatie cycli versus kweek-gebaseerde tobramycine inhalatie (Treggiari, 2011).
  • Tobramycine inhalatie gebaseerd op kweek plus ciprofloxacine versus tobramycine inhalatie gebaseerd op kweek plus placebo (Treggiari, 2011).

 

Uit de systematische review werden de studies gehaald die aan de PICO voldeden. Om deze reden worden de resultaten van de vergelijkingen tobramycine verneveling 28 dagen versus tobramycine verneveling 56 dagen (Ratjen, 2010) en tobramycine inhalatie cycli versus kweek-gebaseerde tobramycine inhalatie (Treggiari, 2011) niet besproken in de onderstaande literatuursamenvatting. De vergelijking tobramycine inhalatie gebaseerd op kweek plus ciprofloxacine versus tobramycine inhalatie gebaseerd op kweek plus placebo (Treggiari, 2011) viel wel binnen de PICO en werd wel besproken in de literatuursamenvatting.

 

Daarnaast werd de studie van Wiesemann (1998) niet meegenomen in de literatuursamenvatting, omdat de tobramycine dosering (80mg 2 maal daags) niet overeenkwam met het gebruik in de Nederlandse klinische praktijk, en het aantal deelnemers in beide groepen kleiner was dan 10. De studie van Gibson (2013) werd ook niet meegenomen in de literatuursamenvatting, omdat het een follow-up tijd had van slechts twee maanden, en het aantal deelnemers in de behandelgroep kleiner was dan 10.

 

Uiteindelijk werden de resultaten van de volgende studies uit Langton Hewer (2017) wel beschreven in de literatuursamenvatting: Valerius (1991), Treggiari (2011), Tacetti (2012), Proesmans (2013).

 

Daarnaast werd de retrospectieve observationele studie van Frederiksen (1997) opgenomen in de literatuursamenvatting. In deze studie werd een behandeling met ciprofloxacine oraal en colistine inhalatie (n=48) vergeleken met geen behandeling (n=43, historische controles).

 

Resultaten

Ciprofloxacine oraal en colistine inhalatie versus geen behandeling

Valerius (1991) beschreef bij 26 kinderen (2 tot 9 jaar) dat de proportie patiënten die gekoloniseerd was met P. aeruginosa en was behandeld na 3, 6 en 12 maanden niet significant verschilde van de proportie gekoloniseerde mensen in de groep die niet was behandeld. De dosering van ciprofloxacine was 250 tot 750mg 2dd, en die van colistine was 1 miljoen IE (niet beschreven hoe vaak per dag). In de groep die was behandeld was 1/14 patiënten na drie maanden gekoloniseerd, 1/14 na zes maanden, 2/14 na 12 maanden en 2/14 na 24 maanden. In de groep die niet was behandeld was 0/12 patiënten na drie maanden gekoloniseerd, 1/12 na 6 maanden, 6/12 na 12 maanden en 7/12 na 24 maanden. Na 24 maanden was de proportie gekoloniseerde patiënten significant hoger in de niet behandelde groep. Het risico op kolonisatie was 75% (95% CI 4% tot 96%) lager in de behandelde groep: relatief risico (RR): 0,24 (95% CI: 0,06 tot 0,96), P=0,04. Longfunctie en exacerbatie frequentie werden niet gerapporteerd.

 

Ook Frederiksen (1997) beschreef dat na 44 maanden 16% van de 43 behandelde patiënten versus 78% van de 48 niet behandelde patiënten een chronische P. aeruginosa positieve kweek had. Daarnaast was de FEV1 verandering hoger in de behandelde groep, zowel na 1 jaar (behandeling: 5% (95% CI: -20; 21%) versus controle: -5% (95% CI: -30%; 15%), p<0.01) als na 2 jaar (behandeling: 3% (95% CI: -19; 24%) versus controle: -6% (95% CI: -25%; 20%) p < 0.05)

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat proportie van patiënten gekoloniseerd met P. aeruginosa is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). Voor alle uitkomstmaten in de studie van Frederiksen (1997) start de bewijskracht als laag (observationele studie), en wordt met nog één niveau verlaagd wegens risk of bias (historische controles) en imprecisie tot zeer laag.

 

Ciprofloxacine oraal en colistine inhalatie versus tobramycine inhalatie

Proesmans (2013) beschreef bij 58 kinderen (5 tot 13 jaar) dat er geen verschil was in aantal patiënten met een positieve P. aeruginosa kweek tussen de ciprofloxacine (10 mg/kg 3dd) plus colistine inhalatie (2 miljoen IE 2dd) groep versus de tobramycine inhalatie (300mg 2dd) groep na 6 maanden (cipro: 10/29, tobra: 16/29, RR: 0,63, 95% CI: 0,34 tot 1,14, p=0,12) en na 24 maanden (cipro: 9/23, tobra: 11/24, RR: 0,85, 95% CI: 0,44 tot 1,67, p=0,64). Daarnaast beschrijft Proesmans (2012) dat er geen verschil is in de hoeveelheid voorgeschreven antibiotica tussen de behandelarmen, maar de aantallen worden niet weergegeven.

 

Er wordt geen vergelijking gemaakt tussen de groepen in longfunctie.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat positieve P. aeruginosa kweek is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: patiënten werden indien nodig gewisseld van behandeling) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

 

Ciprofloxacine oraal/colistine inhalatie versus ciprofloxacine oraal/tobramycine inhalatie

Taccetti (2012) beschreef in 223 patiënten (zowel kinderen als volwassenen, leeftijd 1 tot 35 jaar, mediaan 7.5 jaar) dat er geen verschil was in aantal patiënten met een positieve P. aeruginosa kweek tussen de ciprofloxacine (15mg/kg 2dd) plus colistine (2 miljoen IE 2dd) groep versus de ciprofloxacine (15mg/kg 2dd) plus tobramycine (300mg 2dd) groep na 6 maanden (colistine: 39/105, tobra: 41/118, RR: 1,10; 95% CI: 0,78– 1,56, p=0,59) en aan het einde van de follow-up dat mediaan 16 maanden was (colistine: 36/97, tobra: 34/108, RR: 1,18; 95% CI: 0,81 tot 1,72, p=0,85).

 

Daarnaast beschreef Taccetti (2012) dat er na 54 dagen geen verschil was in verandering van longfunctie tussen de twee behandelgroepen: gemiddeld 2,2 ± 8,5% in de cipro+colistine groep versus gemiddeld 4,6 ± 11,5% in de cipro+tobramycine groep, gemiddeld verschil -2,40; 95% CI: -5,89 tot 1,09.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat P. aeruginosa in de respiratoire kweek is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: patiënten werden uit de studie gehaald bij een exacerbatie).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat longfunctie is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: patiënten werden uit de studie gehaald bij een exacerbatie) en imprecisie (studie is niet gepowered voor deze uitkomstmaten).

 

Tobramycine inhalatie gebaseerd op kweek plus ciprofloxacine versus tobramycine inhalatie gebaseerd op kweek plus placebo

Treggiari (2011) beschreef in 306 kinderen (1 tot 12 jaar) dat binnen 18 maanden er geen verschil was in de hoeveelheid patiënten met positieve P. aeruginosa kweken tussen de beide behandelgroepen: 49/146 patiënten in de ciprofloxacine groep en 55/152 patiënten in de placebo groep, RR: 0,93; 95% CI: 0,68 tot 1,27; p=0,47. De dosering van de bedien middelen werden niet genoemd.

 

Daarnaast was er geen verschil in longfunctie tussen de twee behandelgroepen: gemiddeld 1,2 ± 13,6% in de ciprofloxacinegroep versus gemiddeld -1,9 ± 12,9% in de placebo groep, gemiddeld verschil 3,02; 95% CI: -1,33 tot 7,37.

 

Tevens werd er geen verschil gevonden in het risico op een ernstige pulmonaire exacerbatie (Hazard Ratio (HR): 1,45, 95% CI: 0,61 tot 3,34) of een pulmonaire exacerbatie überhaupt (HR: 1,29; 95% CI: 0,85 tot 1,96) tussen de groep die ciprofloxacine kreeg en de groep die placebo kreeg.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaten P. aeruginosa in de respiratoire kweek, is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaten longfunctie, tijd tot exacerbatie en tijd tot ernstige exacerbatie is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en imprecisie (studie is niet gepowered voor deze uitkomstmaten.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat is de beste eradicatiebehandeling voor P. aeruginosa bij patiënten met CF (opgesplitst naar kinderen en volwassenen) als er voor het eerst een pseudomonas wordt gekweekt?

 

P (Patiënten): CF patiënten met een eerste kweek P.aeruginosa, volwassenen en kinderen;

I (Interventie): eradicatiebehandeling: 1) 4 weken tobramycine inhalatie; 2) 4 weken tobramycine inhalatie + ciprofloxacine oraal; 3) ciprofloxacine oraal plus colistine inhalatie;

C (Comparison): andere eradicatiebehandeling (zie hierboven), placebo of geen behandeling;

O (Outcomes): Tijd tot eerstvolgende positieve sputumkweek met P. aeruginosa, longfunctie (FEV1), exacerbatie frequentie.

 

Er werd geen systematische search verricht naar de behandeling van een tweede- P. aeruginosa positieve kweek binnen 3 tot 6 maanden na de behandeling van een eerste P. aeruginosa positieve kweek. De reden hiervoor was dat hier, naar opinie van de werkgroep, geen informatie over beschikbaar was in de wetenschappelijke literatuur, en dat deze vraag het beste beantwoord kon worden middels consensus van de werkgroep.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte eradicatie succes na 6 maanden een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat; en longfunctie en tijd tot de eerstvolgende positieve sputumkweek, en exacerbatie frequentie voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

Als uitgangspunt is de Cochrane review van Langton Hewer, 2017 genomen, die een systematische search had verricht tot oktober 2016. In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley)) is op 18 september 2017 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, randomized controlled trials (RCT’s) en observationele studies, die de behandeling van P. aeruginosa bij patiënten met CF beschreven en die vanaf oktober 2016 zijn gepubliceerd. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 48 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • systematische review of origineel onderzoek (RCT’s of observationeel onderzoek);
  • waarin de antibiotische behandeling van een eerste positieve kweek met P. aeruginosa werd bestudeerd bij patiënten met CF;
  • waarbij de patiënten of volwassen of kinderen met CF waren;
  • waarbij de behandeling uit één van de volgende opties bestond:
    • 4 weken tobramycine inhalatie;
    • 4 weken tobramycine inhalatie + orale ciprofloxacine kuur;
    • orale ciprofloxacine kuur plus colistine inhalatie.
  • waarbij de controlegroep een placebo/ geen behandeling was, of één van de andere behandelopties;
  • waarbij minstens één van de volgende uitkomstmaten werd gerapporteerd: tijd tot een tweede kweek met P. aeruginosa, longfunctie, en exacerbatie frequentie;
  • waarbij de follow-up minstens drie maanden was.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie nul studies voorgeselecteerd uit de 48 studies die na Langton Hewer (2017) gepubliceerd zijn. Alleen de systematische review van Langton Hewer (2017) werd in eerste instantie definitief geïncludeerd in de literatuuranalyse. Door middel van cross-referencing uit Langton-Hewer (2017) is in tweede instantie nog één observationele studie opgenomen in de literatuuranalyse.

 

Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse (één systematische review dat zeven relevante RCT’s omschreef, en één observationele studie). De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

  1. Blanchard, A. C., Horton, E., Stanojevic, S., Taylor, L., Waters, V., & Ratjen, F. (2017). Effectiveness of a stepwise Pseudomonas aeruginosa eradication protocol in children with cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis, 16(3), 395-400.
  2. Castellani C, Duff AJA, Bell SC, Heijerman HGM, Munck A, Ratjen F, Sermet-Gaudelus I, Southern KW, Barben J, Flume PA, Hodková P, Kashirskaya N, Kirszenbaum MN, Madge S, Oxley H, Plant B, Schwarzenberg SJ, Smyth AR, Taccetti G, Wagner TOF, Wolfe SP, Drevinek P. ECFS best practice guidelines: the 2018 revision. J Cyst Fibros. 2018 Mar;17(2):153-178. doi: 10.1016/j.jcf.2018.02.006.
  3. Emerson J, Rosenfeld M, McNamara S, Ramsey B, Gibson RL, Emerson J, et al. Pseudomonas aeruginosa and other predictors of mortality and morbidity in young children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2002;34:91–100.
  4. Gibson, R. L., Emerson, J., McNamara, S., Burns, J. L., Rosenfeld, M., Yunker, A., ... & Konstan, M. W. (2003). Significant microbiological effect of inhaled tobramycin in young children with cystic fibrosis. American journal of respiratory and critical care medicine, 167(6), 841-849.
  5. Langton Hewer, SC, Smyth, AR. Antibiotic strategies for eradicating Pseudomonas aeruginosa in people with cystic fibrosis. The Cochrane Library. 2017.
  6. Proesmans, M., Vermeulen, F., Boulanger, L., Verhaegen, J., & De Boeck, K. (2013). Comparison of two treatment regimens for eradication of Pseudomonas aeruginosa infection in children with cystic fibrosis. Journal of Cystic fibrosis, 12(1), 29-34.
  7. Ratjen, F., Munck, A., Kho, P., & Angyalosi, G. (2010). Treatment of early Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis: the ELITE trial. Thorax, 65(4), 286-291.
  8. Taccetti, G., Bianchini, E., Cariani, L., Buzzetti, R., Costantini, D., Trevisan, F., ... & Campana, S. (2012). Early antibiotic treatment for Pseudomonas aeruginosa eradication in patients with cystic fibrosis: a randomised multicentre study comparing two different protocols. Thorax, thoraxjnl-2011.
  9. Treggiari, M. M., Retsch-Bogart, G., Mayer-Hamblett, N., Khan, U., Kulich, M., Kronmal, R., ... & Orenstein, D. (2011). Comparative efficacy and safety of 4 randomized regimens to treat early Pseudomonas aeruginosa infection in children with cystic fibrosis. Archives of pediatrics & adolescent medicine, 165(9), 847-856.
  10. Valerius, N. H., Koch, C., & Hoiby, N. (1991). Prevention of chronic Pseudomonas aeruginosa colonisation in cystic fibrosis by early treatment. The Lancet, 338(8769), 725-726.
  11. Wiesemann, H. G., Steinkamp, G., Ratjen, F., Bauernfeind, A., Przyklenk, B., Döring, G., & von der Hardt, H. (1998). Placebo‐controlled, double‐blind, randomized study of aerosolized tobramycin for early treatment of Pseudomonas aeruginosa colonization in cystic fibrosis. Pediatric pulmonology, 25(2), 88-92.

Evidence tabellen

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007; BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher, 2009; PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Study

 

 

First author, year

Appropriate and clearly focused question?1

 

 

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2

 

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?3

 

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4

 

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5

 

 

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?6

 

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7

 

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?8

 

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?9

 

Yes/no/unclear

Langton Hewer, 2017

Yes

Yes

Yes

Yes

Not applicable

Yes

Yes

Yes

Yes

  1. Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined.
  2. Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched.
  3. Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons.
  4. Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported.
  5. Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs).
  6. Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table et cetera).
  7. Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (for example Chi-square, I2)?
  8. An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (for example funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (for example Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
  9. Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)

Research question: Wat is het beste eradicatieschema voor P. aeruginosa bij patiënten met CF (kinderen en volwassenen) als er voor het eerst een P. aeruginosa wordt gekweekt?

Study reference

 

 

 

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Frederiksen, 1997

Unlikely

Unclear

Unlikely

Likely

  1. Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
  2. 2 Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
  3. Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.

 

Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)

Research question: Wat is het beste eradicatieschema voor P. aeruginosa bij patiënten met CF (kinderen en volwassenen) als er voor het eerst een P. aeruginosa wordt gekweekt?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Langton Hewer, 2017

 

[individual study characteristics deduced from [1st author,

year of publication

]]

 

PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis of RCTs

 

Literature search up to October 2016

 

Only the studies that fulfil the inclusion criteria of the research question are included in this evidence table

 

A: Proesmans, 2013

B: Tacetti, 2012

C: Treggiari, 2011

D: Valerius, 1991

 

Study design: RCT

 

Setting and Country: United Kingdom

 

Source of funding:

Non-commercial

National Institute for Health

Research, via Cochrane Infrastructure funding to the Cochrane

Cystic Fibrosis andGeneticDisordersGroup

 

 

Inclusion criteria SR:

1) type of studies: RCTs

2) type of participants:

-children and adults with cystic fibrosis, diagnosed clinically and by sweat or genetic testing (all ages and stages of disease severity)

-first ever positive microbiological isolate of Pseuadomonas aeruginosa from a respiratory specimen (or 6 months free from P. aeruginosa)

3) type of interventions: combinations of inhaled, oral or iv antibiotics, compared with placebo or usual treatment (or both) or other combinations of inhaled, oral or iv antibiotics

4) type of outcome measures

-eradication of P. aeruginosa from bronchoalveolar lavage, sputum or oropharyngeal cultures

-time to next isolation of P. aeruginosa from bronchoalveolar lavage, sputum or oropharyngeal cultures

 

Exclusion criteria SR:

-non-randomised trials, cross-over trials, and those utilising

historical contros

 

7 studies included à 4 studies included that fulfilled the criteria of our research question

 

 

Important patient characteristics at baseline:

 

N, median/range age

A: 58 patients, 9 yrs

B: 223 patients, 7.5 yrs

C: 306 patients, age 1-12 years

D: 26 patients, 2-9 years

 

Sex:

A: 53% Male

B: 52% Male

C: 49% Male

D: 50% male

 

Groups comparable at baseline?

Yes

Describe intervention:

 

A: Inhaled Tobramycin (300 mg 2x daily for 28 days)

B: 28 days 2x daily inhalation of 2MU colistin with 2x daily doses of ciprofloxacin 15 mg/kg/dose.

C: inhaled tobramycin

for 28 days with or without ciprofloxacin; cycled therapy;

D: oral ciprofloxacin (250 - 750 mg) 2x daily and inhaled colistin (1 MU) for 3 weeks at entry and each time P aeruginosa isolated.

 

Describe control:

 

A: months combination therapy with inhaled colistin (2 MU 2x daily)

+ oral ciprofloxacin (10 mg/kg 3x daily)

B: 28 days therapy with tobramycin (300 mg 2x daily) with 2x daily doses of ciprofloxacin 15 mg/kg/dose

C: inhaled tobramycin

for 28 days with or without ciprofloxacin; culture-based therapy

D: no anti-pseudomonas chemotherapy

 

End-point of follow-up:

 

A: 2 years

B: median 16 months

C: median 18 months

D:

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

A: no loss to follow-up reported, intention to treat analysis was performed for all participants

B: 38 of 223 randomised participants (17%)

dropped out of the trial. The biggest reason

for dropping out was lack of compliance

with follow up protocol (11 from Group A

and 13 from Group B) and identification

of a pulmonary exacerbation during early

eradication therapy (4 fromGroup A and 5

from Group B).

C: 2 of 306 randomised participants excluded

from the analysis (because they did

not receive study treatment)

D:

 

 

 

Outcome measure-1

Defined as Positive p aeruginosa culture after 6 months

 

Effect measure: RR, RD, mean difference [95% CI]:

A: cipro: 10/29, tobra: 16/29, RR: 0,63, 95% CI: 0,34 – 1,14, p=0,12

B: colistin: 39/105, tobra: 41/118, RR: 1,10; 95% CI: 0,78– 1,56, p=0,59

C: not reported

D: cipro: 1/14; no treatment 1/12

 

 

Outcome measure-2

Defined as: Positive p aeruginosa culture after 24 months

A: cipro: 9/23, tobra: 11/24, RR: 0,85, 95% CI: 0,44 – 1,67, p=0,64

B: not reported

C: not reported

D: cipro: 2/14; no treatment: 7/12

 

Outcome measure-3

Defined as: Positive p aeruginosa culture at end of follow-up

 

A: not reported

B: at a median of 16 months: colistine: 36/97, tobra: 34/108, RR: 1,18; 95% CI: 0,81– 1,72, p=0,85

C: at a median of 18 months: cipro: 49/146; placebo: 55/152; RR: 0,93; 95% CI: 0,68 – 1,27; p=0,47

D: not reported

 

 

Outcome measure-4

Defined as: FEV1 change at end of follow-up

 

A: not reported

B: at a median of 16 months:

2,2 ± 8,5% in the cipro+colistine group versus 4,6 ± 11,5% in the cipro + tobramycine group, mean difference -2,40; 95% CI: -5,89 – 1,09

C: cipro: 1,2 ± 13,6%; placebo: -1,9 ± 12,9%; mean difference: 3,02; 95% CI: -1,33 – 7,37; p>0,05.

D:

Outcome measure-5

Defined as: pulmonary exacerbation

 

A: not reported

B: not reported

C: cipro versus placebo group: HR: 1,29; 95% CI: 0,85 – 1,96

D: not reported

 

Outcome measure-5

Defined as: risk of developing colonisation with p aeruginosa

 

A: not reported

B: not reported

C: not reported

D: RR: 0,24 (95% CI: 0,06 – 0,96), P=0,04.

 

 

 

 

 

 

Facultative:

 

Brief description of author’s conclusion: We found that nebulised antibiotics alone or in combination with oral antibiotics were better than no treatment for early infection with P aeruginosa. Eradication may be sustained for up to 2 years. Overall there is still insufficient evidence from this review to state which antibiotic strategy should be used for eradication of early P aeruginosa infection in cystic fibrosis.

 

Personal remarks on study quality, conclusions, and other issues (potentially) relevant to the research question: The review is thorough. However, the included studies are very heterogenous, and pooling of results was thus not possible

 

Level of evidence: GRADE (per comparison and outcome measure) including reasons for down/upgrading.

Level of evidence of studies was graded as moderate to very low. Important reasons for downgrading were imprecision and risk of bias.

 

Sensitivity analyses (excluding small studies; excluding studies with short follow-up; excluding low quality studies; relevant subgroup-analyses); not performed

 

Heterogeneity: clinical and statistical: not applicable, since no pooling of results was possible

CF: cystic fibrosis; iv: intravenous; P. aeruginosa: Pseudomonas aeruginisa; RCT: randomized controlled trial


Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Research question:

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Frederiksen, 1997

Type of study: retrospective observational

 

Setting: Cystic Fibrosis specialized center

 

Country: Denmark

 

Source of funding: not reported

Inclusion criteria:

1) patients with cystic fibrosis with first initial positive Pseudomonas Aeruginosa (PA) cultures between November 1989 and June 1993. Both inpatients and outpatients.

 

Exclusion criteria:

1) Prior treatment with colistin inhalation and oral ciprofloxacin

2) Chronic PA infection before November 1989

 

N total at baseline:

Intervention: 48

Control: 43

 

Important prognostic factors2:

For example

age median (range):

I: 7.4 (0.9 – 18.4)

C: 16.1 (10.2 – 20.8)

 

Sex:

I: 48% M

C: 51% M

 

Pulmonary Function (FEV1 % of predicted, median (range))

I: 87 (51 – 104)

C: 73 (46 – 110)

 

Groups comparable at baseline? Yes

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Step 1: PA isolated for the first time: Colistin inhalation of 106 IU b.i.d. and oral ciprofloxacine 20-50 mg/kg/day, divided into two doses for 3 weeks

Step 2: PA isolated more than once: Colistin inhalation of 2 x 106 IU t.i.d. and oral ciprofloxacine 20-50 mg/kg/day, divided into two doses for 3 weeks

Step 3: PA isolated for the third time within 6 months: Colistin inhalation of 2 x 106 IU t.i.d. and oral ciprofloxacine 20-50 mg/kg/day, divided into two doses for 3 months

 

Step 1 treatment was given only once, step 2 treatment could be given more than once, if the duration between the positive cultures exceeded the definition in Step 3. If PA was cultured shortly after the end of Step 3 treatment, then the patient by definition was chronically infected.

 

 

Antimicrobial therapy against bacterial pathogens, physiotherapy.

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

No therapy with ciprofloxacin and colistin.

Antimicrobial therapy against bacterial pathogens, physiotherapy.

 

Historic controls.

Length of follow-up:

44 months

 

Loss-to-follow-up:

Not reported

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Progression to chronic PA infection in 3.5 years:

I: 16%

C: 72%

P<0.005

 

Percentage of sputum samples positive for PA until onset of chronic PA infection:

I: 14% (161/1174)

C: 24% (195/798(

P<0.001

 

Change in FEV1 after 1 year
I: 5% (-20 – 21%)

C: -5% (-30 – 15%)

P<0.01

 

Change in FEV1 after 2 years

I: 3% (-19% - 24%)

C: -6% (-25% - 20%)

P<0.05

Authors’ conclusion:

When the different steps in the intensive three-step-protocol were analyzed, there was a trend suggesting that 3 months of high-dose treatment with colistin inhalation and oral ciprofloxacin produced the best results in terms of postponement or prevention of chronic PA infection.

 

The control group consisted out of historic controls: treatment effect could be overestimated.

PA: Pseudomonas Aeruginosa

 

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders).
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Emiralioglu, 2016

Voldoet niet aan selectiecriteria: verschillende behandelschema’s die niet tot de PICO behoren worden met elkaar vergeleken.

Gibson, 2007

Voldoet niet aan selectiecriteria: verschillende behandelschema’s met tobramycine worden met elkaar vergeleken.

Griese, 2002

Letter to the editor, risk of bias niet te beoordelen. Geen controle-groep.

Kenny, 2009

Congresabstract, risk of bias niet te beoordelen.

Tacetti, 2005

Voldoet niet aan selectiecriteria. Controlegroep bestaat uit patiënten met een chronische Pseudomonas aeruginosa infectie.

Vazquez, 1993

Short communication, risk of bias niet te beoordelen.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 28-10-2019

Laatst geautoriseerd : 07-10-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze kwaliteitsstandaard is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepalen de besturen van de NVALT, NVK en NCFS of de modules van deze kwaliteitsstandaard nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de kwaliteitsstandaard heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de kwaliteitsstandaard komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVALT, NVK en NCFS zijn regiehouders van deze Kwaliteitsstandaard en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de modules. De andere aan deze kwaliteitsstandaard deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de kwaliteitsstandaard delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Behandeling van een eerste P. aeruginosa infectie

NVK en NVALT

2020

2025

Elke vijf jaar

NVK en NVALT

-

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Beroepsvereniging van Professionals in Sociaal Werk
  • Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting
  • CF Netwerk Verpleegkundigen Nederland

Algemene gegevens

Deze richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

  • Landelijke Vereniging Medische Psychologie
  • Nederlands Instituut van Psychologen
  • Nederlandse Vereniging van Diëtisten

 

De ontwikkeling van de medisch inhoudelijke modules binnen deze Kwaliteitsstandaard werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De module over psychosociale zorg en de organisatie van zorg modules werden ondersteund vanuit de Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties (VSOP) en gefinancierd vanuit ZonMW. De financierders hebben geen enkele invloed gehad op de inhoud van de kwaliteitsstandaard.

Doel en doelgroep

Doel

Het tot stand brengen van een evidence-based kwaliteitsstandaard Cystic Fibrosis, een combinatie van een zorgstandaard en een medisch specialistische richtlijn om patiënten met Cystic Fibrosis optimale afgestemde zorg te bieden.

 

Doelgroep

De doelgroep zijn alle patiënten met Cystic Fibrosis. De kwaliteitsstandaard behelst de gebieden van diagnostiek, behandeling en follow-up conform de diverse stadia van de aandoening en de verschillende leeftijdscategorieën.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de kwaliteitsstandaard is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met CF en vertegenwoordigers van de NCFS.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze kwaliteitsstandaard.

 

Werkgroep

  • Drs. G.D. (George) Nossent, longarts, UMCG te Groningen, NVALT (voorzitter)
  • Dr. O.W. (Onno) Akkerman, longarts, UMCG te Groningen, NVALT
  • S. (Sigrid) Amstelveen-Bökkerink, diëtist, Radboud UMC te Nijmegen, NVD
  • Dr. H.G.M. (Bert) Arets, kinderlongarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
  • Dr. M. (Marleen) Bakker, longarts, Erasmus MC te Rotterdam, NVALT
  • Drs. J.M.W. (Annemarie) van den Berg, longarts, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVALT
  • Dr. M.C. (Maaike) Berkhout, KNO arts, OLVG te Amsterdam, NVKNO
  • Dr. F.A.J.A. (Frank) Bodewes, kinderarts-MDL, UMCG te Groningen, NVK
  • A. (Annet) Bongen, maatschappelijk werker, UMC Utrecht te Utrecht, BPSW
  • J. (Jacqueline) Boekhoff, maatschappelijk werker, Amsterdam UMC, locatie VUMC te Amsterdam, BPSW
  • Drs. L.H. (Hassan) el Bouzzaoui, longarts, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVALT
  • D. (Dagmar) Brocke, maatschappelijker werker, UMC Utrecht te Utrecht, BPSW
  • Drs. E.J. Brokaar, poliklinisch apotheker, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVZA
  • Dr. I. (Inez) Bronsveld, longarts, UMC Utrecht te Utrecht, NVALT
  • Drs. A. (Agnes) Clement-de Boer, kinderarts (endocrinologie), Hagaziekenhuis te Den Haag, NVK
  • W. (Wytze) Doeleman, fysiotherapeut, UMC Utrecht te Utrecht, KNFG
  • Dr. M.M. (Menno) van der Eerden, longarts, Erasmus MC te Rotterdam, NVALT
  • Prof. Dr. C.K. (Kors) van der Ent, Kinderlongarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
  • Dr. B.C.T. (Boudien) Flapper, kinderarts-sociale pediatrie, UMCG te Groningen, NVK
  • Dr. L. (Lianne) van der Giessen, kinderfysiotherapeut, Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, KNGF
  • Drs. N. (Nanko) de Graaf, kinderradioloog, Erasmus MC te Rotterdam, NVvR
  • Dr. V. (Vincent) Gulmans, Hoofd Onderzoek en Kwaliteit van zorg NCFS te Baarn, NCFS
  • Prof. dr. H.G.M. (Harry) Heijerman, longarts, UMC Utrecht te Utrecht, NVALT
  • Drs. D.M. (Danielle) Hendriks, kinderarts (MDL), Juliana Kinderziekenhuis te Den Haag, NVK
  • Dr. J.J.E. Hendriks, kinderlongarts, Zuyderland Medisch Centrum te Heerlen, NVK
  • Prof. dr. B. (Bart) van Hoek, MDL-arts, UMC te Leiden, NVMDL
  • Drs. R.A.S. (Rogier) Hoek, longarts, Erasmus MC te Rotterdam, NVALT
  • Dr. A. (Ageeth) Hofsteenge, kinderdiëtist, Amsterdam UMC, locatie VUMC en AMC, te Amsterdam, NVD
  • Drs. C. (Chantal) Hoge, MDL arts, Maastricht UMC+ te Maastricht, NVMDL
  • F.M. (Francis) Hollander, diëtist, UMC Utrecht, Utrecht, NVD
  • Prof. dr. R.H.J. (Roderick) Houwen, kinderarts MDL, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
  • Dr. J. (Jakko) van Ingen, arts microbioloog, Radboud UMC te Nijmegen, NVMM
  • Dr. H.M. (Hettie) Janssens, (kinder)longarts, Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, NVK
  • Drs. A.J. (Arjan) Jansz, arts microbioloog, Stichting PAMM te Eindhoven, NVMM
  • H.J. (Hetty) van der Kamp, kinderarts-endocrinoloog, HMC Bronovo te Den Haag en Wilhelmina Kinderziekenhuis UMC Utrecht te Utrecht, NVK
  • C. (Cora) de Kiviet, verpleegkundig specialist, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
  • A. (Annelies) Kok, verpleegkundig consulent, Erasmus MC te Rotterdam, CF Netwerk verpleegkundigen Nederland
  • Dr. B.G.P. (Bart) Koot, kinderarts (MDL), Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVK
  • M.A. (Marian) Kruijswijk, verpleegkundig specialist, UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
  • Dr. C.J. (Christof) Majoor, longarts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVALT
  • R. (Renske) van der Meer, longarts, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVALT
  • Dr. P.J.F.M. (Peter) Merkus, kinderlongarts, Radboud MC te Nijmegen, NVK
  • Dr. D. (Dick) Mul, kinderarts (endocrinologie), Diabeter te Rotterdam, NVK
  • Drs. A.F. (Ad) Nagelkerke, kinderlongarts, Amsterdam UMC, locatie VUmc te Amsterdam, NVK
  • drs. J. (Jacquelien) Noordhoek, directeur patiëntenorganisatie NCFS te Baarn, NCFS
  • Marit van Oirschot-van de Ven, verpleegkundig specialist, UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
  • Dr. M (Marianne) Nuijssink, kinderlongarts, Haga ziekenhuis te Den Haag, NVK
  • Dr. M.H.E. (Monique) Reijers, longarts, Radboudumc te Nijmegen, NVALT
  • Dr. S. (Sietze) Reitsma, KNO-arts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVKNO
  • Prof. dr. Y.B. (Yolanda) de Rijke, afdelingshoofd Klinische Chemie, Erasmus MC te Rotterdam, NVKC
  • Dr. B.L. (Bart) Rottier, kinderlongarts, UMCG te Groningen, NVK
  • R.A. (Revka) Schrijver, verpleegkundig consulent, Hagaziekenhuis te Den Haag, CF Netwerk verpleegkundigen Nederland
  • Drs. L. (Luciënne) Speleman, KNO arts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht, te Utrecht, NVKNO
  • Dr. S.W.J. (Suzanne) Terheggen-Lagro, kinderlongarts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVK
  • Prof. dr. H.A.W.M (Harm) Tiddens, (kinder)longarts, Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, NVK
  • H. (Hilda) Vale-Eeman, kinderverpleegkundige, Amsterdam UMC, locatie AMC te, Amsterdam, V&VN
  • Dr. H. (Hester) van der Vaart, longarts UMCG te Groningen, NVALT
  • Dr. H.W. (Harold) de Valk, internist-endocrinoloog UMCU te Utrecht, NIV
  • Dr. M. (Marieke) Verkleij, GZ-psycholoog/cognitief gedragstherapeut, Amsterdam UMC, locatie VUMC te Amsterdam, VGCT
  • Dr. E.J.M. (Els) Weersink, longarts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVALT
  • M. (Marion) Wessels, Verpleegkundige, UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
  • Dr. B.J. (Barbara) Wijnberg-Williams, klinisch psycholoog, UMCG te Groningen en Isala Ziekenhuis te Zwolle, NIP
  • Dr. K.M. (Karin) de Winter- de Groot, kinderlongarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
  • Dr. P.J.G. (Petra) Zwijnenburg, klinisch geneticus, Amsterdam UMC, locatie VUMC te Amsterdam, VKGN

 

Met ondersteuning van

  • Dr. F. (Floor) Willeboordse, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Ir. T. (Teus) van Barneveld, directeur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. A. (Anne) Speijer, coördinator kwaliteit van zorg, VSOP

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Drs. G.D. (George) Nossent (voorzitter)

Longarts UMCG

Bestuurslid NVALT

Geen

Geen actie

O. Akkerman

Longarts, fulltime, UMCG

Lid nascholingscommissie VvAwT; onbetaald

Lid visitatieteam TBC screening LRCB; onbetaald

Geen

Geen actie

S. Amstelveen-Bokkerink

Diëtist Radboudumc Dekkerswald

Geen

Geen

Geen actie

B. Arets

Kinderlongarts, UMC Utrecht

Academisch kinder(long)arts, deels Associate Professor Medisch Onderwijs Universiteit.

 

  • Geen betaalde nevenfuncties buiten UMCU
  • Onbetaald adviseur Vertex (CFTR modulerende medicatie bij CF)

Geen actie

 

Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.

M. Bakker

Longarts, Erasmus MC Rotterdam

Geen

Deelname aan diverse studies Vertex (chloortransportmodulatoren)

Geen trekker van module CFTR modulatoren (wel meelezer).

 

Toelichting op onderzoek gesponsord door Vertex: Betrokken bij inclusie van patiënten en dataverzameling. Niet betrokken bij data-analyse, wel principal investigator, geen auteur.

T. van Barneveld

Directeur Kennisinstituut Federatie Medisch Specialisten

 

Geen

Geen actie

A. van den Berg

Longarts Hagaziekenhuis Den Haag

Geen

Geen

Geen actie

M. Berkhout

KNO-arts in opleiding in het Academisch Medisch Centrum Amsterdam.

Opleider: Prof. dr. F.G. Dikkers

Geen

Geen

Geen actie

F. Bodewes

Kinderarts-MDL

UMC Groningen

Geen

Geen

Geen actie

J. Boekhoff

medisch maatschappelijk werker Amsterdam UMC, locatie VUmc

Geen

Geen

Geen actie

A. Bongen

Medisch maatschappelijk werker UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen actie

H. Bouazzaoui

Longarts Hagaziekenhuis Den Haag

Geen

Geen

Geen actie

D. Brocke

Medisch maatschappelijk werk UMC Utrecht Divisie Hart en Longen

Geen

Geen

Geen actie

E. Brokaar

Poliklinisch apotheker in de Haga Apotheek, HagaZiekenhuis

Geen

  • Vergoeding voor een cursus over geneesmiddelinteracties aan personeel van Vertex Pharmaceuticals. (2016).

Gedeeltelijke vergoeding voor internationaal CF congres door Novartis (2012 en 2014)

Geen actie

I. Bronsveld

Pulmonoloog UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen actie

A. Clement - Boers, de

Kinderarts, diabetes

HAGA/Julianaziekenhuis Den Haag

Voorzitter Stichting D-Support (ondersteuning voor gezinnen met diabetes) onbetaald

Geen

Geen actie

W. Doeleman

Fysiotherapeut UMC-Utrecht

Geen

Geen

Geen actie

H. Eeman

Kinderverpleegkundig consulent CF

Werkgever: Academisch Medisch Centrum Amsterdam

Geen

Geen

Geen actie

M. Eerden

Longarts Erasmus MC

Geen

Geen

Geen actie

K. van der Ent

Kinderarts, hoogleraar kinderlongziekten UMC Utrecht

  • Initiator en coordinator CF Centrum Utrecht
  • Lid van European Respiratory Society
  • Lid van European Cystic Fibrosis Society
  • Lid van Medische Adviesraad Nederlandse CF Stichting
  • Voorzitter Nederlands CF Research Network
  • Lid van European Clinical Trial Network for Cystic Fibrosis
  • Voorzitter van adviescommissie Biobanking UMC Utrecht
  • Lid van big data bestuur UMC Utrecht
  • Voorzitter van CoreNetwork CF of European Reference Network of Excellence for rare lung diseases (ERN-LUNG)
  • Lid van stuurgroep Clinical Trial Office UMC Utrecht
  • Coordinator van European HIT-CF programma
  • Bestuurslid van Lung Alliance Netherlands (LAN)
  • Het betreft allen onbetaalde nevenfuncties.

Onderzoeksubsidies afgelopen vijf jaar:

  • Abbot: feeding requirements in CF
  • NWO: ABPA in CF
  • WKZ fonds: personalized medicine in CF
  • Zon-Mw Top subsidie: Cure for genetic disease
  • Nutricia: Training for allergy
  • Hit-CF programma NCFS: personalized medicine for CF
  • Vertex: iva/luma in A455E mutated patients with CF
  • CZ: TOPAZ study
  • Nutricia TKI Health Holland: SinFonia
  • Cergentis -TKI: missense mutations in CF
  • American CF Foundation: missense mutations in CF
  • NCFS HIT CF 2.0: personalised care for CF
  • European Commision: Rare mutations in CF
  • WKZ-fonds: long term outcomes in CF
  • TKI Health Holland: Eloxx in PCD

 

Instituut heeft betalingen ontvangen voor klinische studies en adviesraad bijeenkomsten van Gilead, Vertex, GSK, Nutrica, TEVA, ProQR, Galapagos en Proteastasis.

 

Gemelde belangen en nevenfuncties zijn besproken met initiatief nemende verenigingen NVALT en NVK.

 

Deelname in werkgroep als meelezer bij alle modules op basis van expertise over CF.

 

Geen trekker van modules over CFTR modulatoren waarvoor er financiële belangen zijn.

B. Flapper

Kinderarts, sociale pediatrie

Geen

Geen

Geen actie

L. van der Giessen

0,8 Kinderfysiotherapeut Erasmus MC Sophia

0,1 Coordinator onderwijs Erasmus MC

0,1 docentbegeleiding Erasmus MC

B. Gastdocent Hogeschool Rotterdam Post HBO kinderfysio

B. Cursusleider NPI

B. Gastdocent Maas en Meer

(B=betaald)

Geen

Geen actie

V. Gulmans

Hoofd onderzoek en kwaliteit van zorg bij Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting

Geen

Geen persoonlijke vergoedingen. De NCFS heeft corporate sponsorovereenkomsten met meerdere bedrijven (farmaceuten en hulpmiddelen). De overeenkomsten zijn aangemeld bij het transparantieregister. De totale sponsorinkomsten bedragen niet meer dan 10 % van de totale NCFS-begroting. De sponsors hebben geen invloed op de inhoud van NCFS-uitingen.

Geen actie

H. Heijerman

Longarts, hoofd afdeling longziekten UMC Utrecht.

  • Adviesraad Vertex, betaald, geen persoonlijke inkomsten, gaan naar UMC Utrecht
  • Adviesraad Chiesi, betaald, geen persoonlijke inkomsten, gaan naar UMC Utrecht
  • Adviesraad PureIMS, betaald, geen persoonlijke inkomsten, gaan naar UMC Utrecht
  • Voorzitter adviesraad zorg van de NCFS (Nederlandse CF Stichting)
  • Zie nevenfuncties
  • Principal investigator van verschillende studies bij CF i.s.m. Vertex en Abbvie.

Gemelde belangen en nevenfuncties zijn besproken met initiatief nemende verenigingen NVALT en NVK.

 

Deelname in werkgroep als meelezer bij alle modules op basis van expertise over CF.

 

Geen trekker van modules over CFTR modulatoren waarvoor advies is gegeven.

D. Hendriks

kinderarts-maagdarmleverziekten Juliana Kinderziekenhuis/Hagaziekenhuis Den Haag

Geen

Geen

Geen actie

H. Hendriks

kinderarts-longarts in Zuyderland MC en 0,1 fte gedetachteerd naar MUMC + voor CF zorg.

Geen

Geen

Geen actie

B. Hoek

gastroenteroloog en hepatoloog, LUMC Hoogleraar

Geen

Geen gesponsord onderzoek op het gebied van CF. Bij genoemde studies mogelijk auteur en:

Novartis: PI, inclusie patiënten

Zambon: PI, design studies, data analyse

Chiesi: design studie, patiënt inclusie, data analyse

Abbvie, Norgine, Astellas: patiënt inclusie

CLIF: patiënt inclusie

Perspectum: patiënt inclusie, design deel van studie

Organ Assist: PI, patiënt inclusie

Novartis - deelname aan internationale medicijnstudie bij auto-immuun hepatitis

Zambon-unrestricted grant voor onderzoek naar auto-immuun hepatitis en overlap syndromen

Chiesi - investigator-initiated studie naar farmacoklnetiek van Envarsus (tacrolimus) na levertransplantatie

Abbvie - studie naar langetermijn effect op leverfibrose na DAA behandeling van hepatitis C

Norgine - deelname aan rifaximin bij hepatische encefalopathie studie

CLIF consortium - deelname aan internationale studies naar accuut - op chronisch leverfalen

Perspectum - studies naar nieuew NRI technieken bij leverziekte en na levertransplantatie

Astellas - deelname aan immuunsuppressie studie na levertransplantatie

OrganAssist - deelname aan studie met machineperfusie voor levertransplantatie

Geen actie

R. Hoek

Longarts Erasmus MC

Centrum voor Longtransplantatie

Centrum voor Cystic Fibrosis en Recidiverende Luchtweginfecties

  • Lid werkgroep Infectieziekten

Nederlands Transplantatievereniging

  • Lid landelijk overleg Thoracale Transplantatie organen
  • Eurotransplant lid international Lung Alocation Review board

allen onbezoldigd

Geen

Geen actie

A. Hofsteenge

Dietist: CF-team (kindergeneeskunde) (Vumc en AMC)

Kindergeneeskunde (polikliniek) (VUmc)

Geen

Geen

Geen actie

C. van Hoge

Maag- darm- leverarts MUMC+

Geen

Geen

Geen actie

F. Hollander-Kraaijeveld

Diëtist UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen actie

R. Houwen

Hoofd afdeling kinder-MDL UMCU/WKZ

De (poli)klinische zorg voor patienten met MDL problematiek, het geven van onderwijs alsmede het vooruitbrengen van de zorg en kennis op dit gebied, onder meer door (meewerken aan) publicaties. Tevens aansturen van de subafdeling kinder-MDL.

Deze taken worden verricht in een 100% dienstverband.

  • In samenwerking met de afdeling kinderlongziekten van het WKZ is er participatie in onderzoek mbt het gebruik van organoiden voor het verbeteren van de medicamenteuze behandeling van CF.

Geen actie

J. van Ingen

Arts-microbioloog, Radboudumc, Nijmegen

Geen

  • Betaald adviseur van Insmed en Janssen pharmaceuticals op het gebied van antibiotica die niet geregistreerd zijn voor gebruik bij infecties bij Cystic Fibrosis patiënten.

Mede-auteur van de internationale richtlijn voor diagnostiek en behandeling van niet-tuberculeuze mycobacterieën bij pantiënten met CF (Floto, 2016).

Geen actie

H. Janssens

Kinderlongarts, Erasmus MC/Sophia Kinderziekenhuis

Voorzitter CF-team Sophia

  • Deelname als centrum aan clinical trials van Vertex en Gilead.
  • Deelname als co-auteur bij studie gesponsord door GSK, geen financiële vergoeding hiervoor.
  • Deelname als onderzoeker aan investigator initiated study SHIP-CT, effecten van hypertoon zout bij jonge kinderen met CF, gefinancierd door CF-foundation.
  • Speakers fee van Vertex; komt op budget van Sophia Research BV

Co-promotor bij meerdere studies gefinancierd door unrestricted grant van Chiesi en Gilead.

Geen actie, meelezer bij module over behandeling P.Aeruginosa (Gilead, Chiesi), geen trekker.

 

 

Toelichting gesponsorde onderzoeken.

-Studies van Chiesi en Gilead waren met een unrestricted grant, financieen gerund door Sophia BV. De aard van de studies kon door het onderzoeksteam vrij ingevuld worden en gepubliceerd.

-Deelname centrum aan sponsor initiated studies van Vertex, en Gilead. Geen mede-auteur. Als voorzitter van CF-team verantwoordelijk voor uitvoer van de studie, en beoordeling adverse events en lab uitslagen van deelnemende patiënten.

A. Jansz

arts-microbioloog, St PAMM, streeklaboratorium voor de volksgezondheid Veldhoven

Coördinerend arts-microbioloog, RIVM/IDS, Bilthoven, een detachering van 20% auditor voor de RvA

Geen

Geen actie

H. van der Kamp

kinderarts-endocrinoloog (0,7 fte) werkzaam in het WKZ Utrecht en in het Bronovo ziekenhuis in Den Haag (0,15 fte).

Lid bestuur NVE (onbetaald)

Lid adviesgroep groeihormoon (onbetaald)

Lid adviesgroep neonatale screening AGS & CHT (onbetaald)

Geen

Geen actie

C. de Kiviet

Verpleegkundig Specialist Bij CF-centrum UMC Utrecht, locatie WKZ

Lid van Accreditatiecommissie Van de RSV (Register Verpleegkundig Specialismen) >Vacatievergoeding per bijeenkomst

-Beoordelaar scholing voor herregistratie Verpleegkundig Specialisten > Vergoeding per beoordeelde scholing

Geen

Geen actie

A. Kok

verpleegkundig consulent CF Erasmus MC-Sophia Rotterdam

Geen

Geen

Geen actie

B. Koot

kinderarts AMC Amsterdam

Bestuur sectie kinder MDL, NVK, onbetaald

Geen

Geen actie

M. Kruiswijk

verpleegkundig specialist afdeling Cystic Fibrosis

Geen

Geen

Geen actie

C. Majoor

Longarts, Amsterdam UMC, locatie AMC

 

Inclusie patiënten aan fase IIa, IIb, III en IV studies van Vertex en Galapagos

Geen actie

 

Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.

R. van der Meer

Longarts, aandachtsgebied Cystic Fibrose. Werkzaam in Hagaziekenhuis. Den Haag.

Geen

Geen

Geen actie

P. Merkus

Kinderarts-pulmonoloog, Radboudumc Amalia Kinderziekenhuis

  • lid wetenschappelijke adviescie Longfonds
  • lid Longalliantie Nederland
  • Voorzitter Sectie Kinderlongziekten van NVK
  • Lid beoordelingscie prijs voor de jonge onderzoeker NVK

Deelname Studies bij CF door farmaceutische bedrijven: Vertex, PTC (PI, betrokken bij inclusie, betrokken bij data-analyse)

Geen actie

 

Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.

D. Mul

Kinderarts-endocrinoloog bij Diabeter

  • Gastaanstelling Erasmus MC, Rotterdam, Sofia kinderziekenhuis voor consultatie diabetes-zorg
  • Bestuur Bidon/landelijk registratie diabetes DPARD
  • Bestuur diabetes educ study group NL (DESG)
  • redactielid Ned. Tijdschrift Diabetologie.
  • Adviesraad medisch Novo Nordisk, betaling op declaratiebasis voor specifieke diensten.

Geen

Geen actie, trekker module diabetes (screening en behandeling)

 

Toelichting op deelname adviesraad medisch Novo Nordisk: conflicteert niet met trekkersrol van diabetes modules.

A. Nagelkerke

Kinderlongarts VU medisch centrum

Geen

  • Eenmalige deelname aan discussie Vertex over zinnigheid vroeg beginnen met correctors/potentiators) bij CF; hiervoor uurvergoeding.
  • November 2017 deelname, 24 uur van Groenendaal' (onderling bespreken moeilijke casuïstiek door CF artsen NL en Vlaanderen); sponsoring verblijf door firma Gilead.

Geen actie

 

Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.

 

J. Noordhoek

Directeur Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting

  • Toezichthouder Flevoziekenhuis
  • President Europese Federatie CF Organisaties
  • Geen persoonlijke vergoedingen. De NCFS heeft corporate sponsorovereenkomsten met meerdere bedrijven (farmaceuten en hulpmiddelen). De overeenkomsten zijn aangemeld bij het transparantieregister. De totale sponsorinkomsten bedragen niet meer dan 10 % van de totale NCFS-begroting. De sponsors hebben geen invloed op de inhoud van NCFS-uitingen.

Geen actie

M. Nuijsink

Kinderarts Juliana Kinderziekenhuis/ HAGA ziekenhuis

Geen

  • Deelname VOICE studie (Vertex)

Geen actie

 

Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.

M. van Oirschot-van de Ven

Kinderverpleegkundig consulent CF, Academisch Medisch Centrum Amsterdam

Geen

Geen

Geen actie

M. Reijers

Longarts, Radboud UMC, Nijmegen

  • Opleider
  • Auditor IWKV
  • Werkzaam in ziekenhuis dat participeert in geneesmiddelenonderzoek van Vertex, alleen betrokken bij inclusie patiënten.

Geen actie

 

Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.

 

S. Reitsma

KNO-arts AMC Amsterdam

Geen

Geen

Geen actie

Y de Rijke

Afdelingshoofd Klinische Chemie

Erasmus MC te Rotterdam

Geen

Geen

Geen actie

B. Rottier

UMC Groningen, kinderlongarts

Geen

Geen

Geen actie

R. Schrijver

Verpleegkundig consulent CF Hagaziekenhuis

Geen

Geen

Geen actie

A. Speijer

Coördinator kwaliteit van zorg

Lid advies - en expertcommissie AQUA van Zorginstituut Nederland.

  • Bestuurslid Stichting TSC (tubereuze sclerose complex).

Geen

Geen actie

L. Speleman

paediatrische KNO, UMC Utrecht Wilhelminakinderziekenhuis

  • Bestuurslid Ned. Vlaams kinder KNO gezelschap, onbetaald

Geen

Geen actie

S. Terheggen-Lagro

Kinderlongarts AMC

  • Lid Cost Action ILD (niet betaald)

Geen

Geen actie

H. Tiddens

Kinderlongarts, Erasmus MC, Sofia kinderziekenhuis

 

 

  • Professor of Paediatric Respiratory Medicine, Erasmus MC-Sophia Childrens's Hospital Pediatric
  • Visiting professor Ningxia University, Yinchuan, China
  • Founder and director of Lung Analysis Image analyses laboratory for lung diseases at Erasmus MC-Sophia Children's Hospital
  • Honorary member dept. of Radiology, Erasmus Medical Center
  • Roche (Industry syposium on treatment of CF)
  • Novartis (Lectures, advisory boards)
  • Grants from CFF
  • Grants from Vertex, Gilead, Chiesi
  • Patent Vectura licensed
  • Patent PRAGMA-CF scoring system
  • Research: iABC, Inhaled antibiotics for Cystic Fibrosis and bronchiectasis. ALPINE II, eradicatie Pseudomonas acquisitie met AZLI, sponsor Gilead
  • Samenwerking met Fluidda BV: modelleren geïnhaleerde antibiotica,Sophia Research BV gaat royalties krijgen uit deze samenwerking.

Geen actie, meelezer bij module over behandeling P.Aeruginosa geen trekker.

 

Toelichting gesponsorde onderzoeken.

iABC: Co-investigator, CT aquisitie, analyse van CTs, geen betrokkenheid bij inclusie van patiënten ALPINE II: betrokken bij inclusie van patiënten

H. van der Vaart

Longarts UMCG

Geen

Geen

Geen actie

H. de Valk

Internist-endocrinoloog, UMC Utrecht

  • Bestuurslid Stichting BIDON (Basisstructuur Innovatief Diabetes Onderzoek Nederland) onbetaald
  • Bestuurslid Dutch Pediatric and Adult Registration Diabetes (DPARD) onbetaald
  • Bestuurslid Diabeteskamer Nederlandse Internisten Vereniging; onbetaald

Geen

Geen actie

H. Verkade

Kinderarts MDL, UMCG Groningen

  • Hoogleraar MDL
  • Ad interim Consultant van Danone/Nutricia Research; Friesland Campina Dairy Foods; Ausnutria Hyproca BV; Albireo Pharma Inc. (betalingen aan University Medical Center Groningen)
  • Lid Wetenschappelijke Adviesraad 'Najjar Stichting' (patiëntenorganisatie)
  • Voorzitter, Commissie Hepatology, European Society Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition

Geen

Geen actie

M. Verkleij

GZ-psycholoog/cognitief gedragstherapeut, Amsterdam UMC locatie VUmc

Geen

Geen

Geen actie

E. Weersink

longarts, AMC Amsterdam

Geen

  • Fase II a+b - III+ IV studies met Vertex en Galapagos (inclusie van patiënten en data verzameling)

Geen actie

 

Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.

M. Wessels-Bakker

Verpleegkundig Specialist Longtransplantatie, onderzoeker

Geen

Geen

Geen actie

B. Wijnberg-Williams

Klinisch psycholoog/medisch psycholoog, richting kinderen en jeugdigen, UMCG (0,4 fte) en Isala ziekenhuis (0,7fte)

  • Hoofddocent somatische stoornissen kinderen en jeugdigen bij opleidingsinstituut PPO, Postmaster PSY-Opleidingen (op declaratiebasis als ZZPer)
  • Voorzitter Examencommissie PPO (vacatiegelden)

Lid van Accreditatiecommissie Federatie van Gezondheidszorgpsychologen en Psychotherapeuten (FGzPt) (vacatiegelden)

Geen

Geen actie

F. Willeboordse

Adviseur Kennisinstituut Federatie Medisch Specialisten

Geen

Via werk partner aandelen bij moederbedrijf Johnson & Johnson.

Partner is werkzaam bij Janssen Vaccines BV.

Geen actie

K. Winter-de Groot

kinderarts-pulmonoloog WKZ/UMC Utrecht

  • Voorzitter ANHS-CF (adviesgroep nenoatale hielprikscreening voor CF) werkgroep van de NVK, onbetaald
  • Steunfractielid CU gemeente Culemborg, onbetaald

Geen

Geen actie

P. Zwijnenburg

kinderarts-klinisch geneticus VUMC afd. klinische genetica

Geen

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname aan de werkgroep van de patiëntenorganisatie NCFS en de VSOP voor zeldzame en genetische aandoeningen. De uitgangsvragen zijn getoetst via een online peiling onder patiënten en ouders. Voor sommige onderwerpen is het patiënten-panel van de NCFS geraadpleegd om input te verkrijgen over patiëntenvoorkeuren over een behandeling of screeningsmethode.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de kwaliteitsstandaarden de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de kwaliteitsstandaard in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

Deze medisch inhoudelijke modules in deze kwaliteitsstandaard is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Voor de modules over psychosociale zorg en de modules over organisatie van zorg is er volgens de AQUA methode gewerkt: GRADE. De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/handbook).

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de stuurgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door VSOP, NCFS, NVK, NVALT, Patiëntenfederatie, Lareb, NVMDL, ZiN, ZN, NIP, NVKNO, VKGN, Vereniging innovatieve geneesmiddelen, NVKC, V&VN, NVMM, KNGF, NIV, NVvR, NVD, NVAB, NVZA via een invitational conference.

 

De concept uitgangsvragen zijn door de NCFS online voorgelegd aan mensen met CF en ouders van kinderen met CF. Vrijwel alle uitgangsvragen werden door tenminste 85% van de 68 respondenten als zinvol tot zeer zinvol ervaren. Bij twee vragen was dit percentage lager (56% respectievelijk 72%), veroorzaakt door het feit dat 25% van de respondenten bij deze vragen geen mening had.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de stuurgroep en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er is voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Voor deze kwaliteitsstandaard was de Europese Best Practice richtlijn van de ECFS (Castellani, 2018) een belangrijk uitgangspunt voor bijna alle modules.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de kwaliteitsstandaard is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Indicatorontwikkeling

De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn omdat er geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Castellani C, Duff AJA, Bell SC, Heijerman HGM, Munck A, Ratjen F, Sermet-Gaudelus I, Southern KW, Barben J, Flume PA, Hodková P, Kashirskaya N, Kirszenbaum MN, Madge S, Oxley H, Plant B, Schwarzenberg SJ, Smyth AR, Taccetti G, Wagner TOF, Wolfe SP, Drevinek P. ECFS best practice guidelines: the 2018.

revision. J Cyst Fibros. 2018 Mar;17(2):153-178. doi: 10.1016/j.jcf.2018.02.006. Epub 2018 Mar 3. Review.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.