Diagnostiek van diabetes bij patiënten met CF

Beoordeeld: 28-10-2019

Uitgangsvraag

Hoe kan de arts bepalen of er sprake is van CF gerelateerde diabetes of glucose intolerantie?

Aanbeveling

Screen jaarlijks op afwijkingen van glucose metabolisme bij patiënten met of zonder exocriene pancreas-insuffiëntie vanaf de leeftijd van 10 jaar. De screeningsroute bestaat uit:

1. SCREENING:

Orale glucose tolerantie test (OGTT) of glucose challenge test. Bespreek met de patiënt wat de voorkeur heeft.

2. DIAGNOSTIEK:

altijd gevolgd door een continue glucose meting (CGM) indien de OGTT een maximale glucose waarde laat zien > 11.1 mmol/L;
overweeg CGM indien de OGTT een maximale glucose waarde laat zien tussen de 7.8 en 11.1 mmol/L en betrek daarbij de klinische situatie van de patiënt.

Gebruik geen HbA1c bepaling als screeningstool en voor diagnostiek om afwijkingen in het glucose metabolisme op te sporen.

Overwegingen

Kwaliteit van het bewijs en balans tussen voor- en nadelen

De kwaliteit van het bewijs in de geraadpleegde studies is laag. De studies zijn klein en het ontbreken van een echte gouden standaard in de studie-opzet beperkt de kwaliteit van de uitkomsten. De meeste testen baseren zich op de tot nu meest gebruikte onderzoeksvorm, de OGTT. Onderlinge vergelijking tussen deze test en alternatieve manieren om de glucosestofwisseling in kaart te brengen zijn er weinig en hebben vaak niet deze vergelijking als hoofdvraag.

Internationale consensus (onder andere ECSF, 2018) adviseert jaarlijkse screening van kinderen met CF vanaf de leeftijd van 10 jaar door middel van een OGTT. Van de OGTT is de lage reproduceerbaarheid een bekende beperking. Voor het stellen van de diagnose CFRD of CFIGT, die belangrijke consequenties hebben voor follow-up en eventuele behandeling, is een meer reproduceerbare test gewenst. CGM is de meest betrouwbare manier om over een langere periode het glucosebeloop in kaart te brengen. Tevens kan het longitudinale beloop in de tijd daarmee objectiever in beeld gebracht worden. Derde voordeel is dat er gemeten wordt in een real life situatie, iets wat bij de onfysiologische OGTT niet het geval is. Vierde voordeel is dat het patroon van glucoseverhoging kan helpen bij de keuze van behandeling. Tegenover deze betrouwbaarheid staat dat het een meer arbeidsintensief onderzoek is voor patiënt en team, en specifieke expertise vereist in de interpretatie. De wetenschappelijke bewijslast over de correlatie tussen OGTT en CGM is beperkt, de indruk is dat de sensitiviteit van CGM hoger is en daarmee minder patiënten met stoornissen in de glucosemetabolisme worden gemist. Tegelijk kan een patiënt met een afwijkende OGTT -door de onfysiologische stimulus- in de CGM meting normale uitkomst laten zien, wat overbodige medische betrokkenheid voorkomt.

Wat vinden patiënten: patiëntenvoorkeur

In het patiëntenpanel van de NCFS is de voorkeur voor een screeningsmethode uitgevraagd. Het panel bestaat uit 194 mensen en 115 hebben gereageerd (response 59%). 34% van de mensen met CF of hun ouders/partners gaven de voorkeur aan voor de GCT. Ruim 25% had een voorkeur voor CGM en 9% voor de OGTT. De rest (32%) had geen voorkeur/mening.

Tegenover onplezierige OGTT of GCT staat een arbeidsintensiever traject met CGM. Nuchter naar een verder weg gelegen kliniek komen wordt als onplezierig ervaren. Een nuchtere OGTT wordt door patiënten als extra belastend ervaren.

Wat vinden artsen: professioneel perspectief

Een minder goede correlatie tussen verschillende screeningstesten is in deze setting geen een probleem, aangezien een OGTT een lage reproduceerbaarheid heeft en onfysiologische stimulus is. Als eerste screeningstest is een OGTT, met mogelijk vals positieve uitslag verdedigbaar in het kader van de eenvoud van de test, mits het gevolgd wordt door een tweede meer real life test. Die tweede test heeft dan waarde voor het beter stellen van de diagnose en/of om de meest gerichte behandeling te kunnen vormgeven. De ECFS consensus (Castellani, 2018) suggereert ook een tweede test bij afwijkingen in de OGTT maar geeft geen concreet advies. Het gebruik van HbA1c als screeningsmethode bij CF gerelateerde stoornissen in het glucosemetabolisme heeft geen betere waarde dan OGTT en wordt niet geadviseerd. Enkel een hoog HbA1c kan indicatief zijn voor het bestaan van CFRD en aanvullend steun geven voor die diagnose.

Kosten

Geen objectieve gegevens hierover bekend; kosten van CGM zijn hoger dan die voor een OGTT. Baten van screening en tijdige behandeling liggen in een betere afstemming van wel en niet noodzakelijke zorg en bij tijdige identificatie preventie van klinische achteruitgang.

Haalbaarheid

Een getrapte screening van patiënten is haalbaar bij goede samenwerking tussen CF behandelteams en diabeteszorgverleners. De geadviseerde screening met een OGTT vanaf de leeftijd van 10 jaar kan bij een resultaat CFRD of IGT worden gevolgd door een CGM evaluatie waarvan de uitkomst leidend is voor het vervolgbeleid. Implementatie van de evaluatie van het glucosemetabolisme in de CF behandelroutine is aan te bevelen. Specifieke expertise van diabetes-behandelaren blijft noodzakelijk voor optimale kwaliteit van dit onderdeel van de CF zorg. Overwogen kan worden bij hoge klinische verdenking op CFRD waarbij de OGTT normaal is of als IGT classificeert, een CGM evaluatie te doen met het oog op zo gericht mogelijk insuline behandeling.

Het tijdig aantonen van afwijkingen in het glucosemetabolisme is integraal onderdeel van CF behandeling. Het is van belang voor longfunctie, anabole situatie en groei. Een zo sensitief mogelijk onderzoek moet zo weinig mogelijk patiënten met afwijkingen missen. Anderzijds moet een onderzoek in de werkstroom van een CF behandelteam passen. Om die reden lijkt een eerste stap met een OGTT als moment opname het meest werkbaar en haalbaar. De werkgroep volgt de internationale aanbeveling om te screenen vanaf de leeftijd van 10 jaar. De werkgroep adviseert de hoogste waarde van de OGTT te gebruiken voor nadere stappen, onafhankelijk van het tijdstip waarop dit wordt gemeten. Voor nadere differentiatie van in die OGTT gevonden afwijkingen kan meerdaagse CGM plaatsvinden als middel om objectiever in real life het beloop van glucosewaarden in kaart te brengen. Als eerstelijns onderzoek is CGM waarschijnlijk minder haalbaar en ook duurder. Dat in de literatuur de bewijskracht van de correlatie tussen OGTT en CGM zeer laag is, is wellicht geen probleem, omdat CGM dient om onterechte classificatie op basis van een weinig reproduceerbare test te corrigeren.

De werkgroep concludeert dat OGTT (of een test met vergelijkbaar testmechanisme (bijvoorbeeld glucose challenge test)) als eerste stap, en CGM als vervolgstap op dit moment de meeste opbrengst heeft, en adviseert om geen gebruik te maken van andere methoden om te komen tot een correcte classificatie van afwijkingen in het glucosemetabolisme. Welke afkapwaarde van de CGM evaluatie (uitgedrukt als % tijd dat glucose boven de 7.8 mmol/L is) gebruikt moet worden om te besluiten tot interventie is uit de literatuur nog niet eenduidig vastgesteld. De werkgroep benadrukt het belang van het betrekken van de klinische situatie van de patiënt bij de interpretatie van de screenings- en diagnostische testen.

Onderbouwing

Achtergrond

Problemen met de glucose stofwisseling hebben invloed op het klinisch beloop van CF. Tijdige onderkenning en behandeling is daarom essentieel. Goede criteria voor diagnostiek (methoden en afkapwaarden) zijn nog onvoldoende in de zorg geïmplementeerd. Er worden nog verschillende strategieën gebruikt om eventuele stoornissen in de glucose huishouding in kaart te brengen. Integratie van goede diabeteszorg in de behandeling van CF heeft ook organisatorische implicaties voor behandelcentra.

Conclusies

Zeer laag

GRADE

Het is onzeker of er een verschil is in accuratesse van de OGTT T120 vergeleken met IGTT, de afgeleiden HOMA-%B en HOMA-IR en HbA1c voor de diagnose CFRD bij kinderen en adolescenten.

Bronnen: (Mainguy, 2017)

Zeer laag

GRADE

Het is onzeker of er een goede agreement en acceptabele correlatie is tussen de screeningsmethoden CGM en OGTT voor de diagnose van CFRD bij kinderen en adolescenten.

Bronnen: (O’Riordan, 2009)

Zeer laag

GRADE

Het is onzeker of de accuratesse van OGTT T90 beter is vergeleken met OGTT nuchter plasma glucose, OGTT T30 en OGTT T60 voor de diagnose CFRD en glucose intolerantie bij volwassenen.

Bronnen: (Coriati, 2013)

Zeer laag

GRADE

Het is onzeker wat de accuratesse is van HbA1c voor de diagnose CFRD bij volwassenen.

Bronnen: (Burguess, 2016; Coriati, 2013; Lee, 2007)

Zeer laag

GRADE

Het is onzeker wat de accuratesse is van GCT voor de diagnose CFRD bij volwassenen.

Bronnen: (Lee, 2007)

Zeer laag

GRADE

Het is onzeker of er een goede agreement en acceptabele correlatie is tussen de screeningsmethoden CGM en OGTT voor de diagnose van CFRD bij volwassenen.

Bronnen: (Taylor-Cousar, 2016)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

OGTT wordt uitgevoerd met 75 gram glucose of bij kinderen met 1,75 gram/kilogram lichaamsgewicht tot een maximum van 75 gram.

Twee studies onderzochten screeningsmethoden voor CFRD bij kinderen en/of Adolescenten (Mainguy, 2017; O’Riordan, 2009).

Mainguy (2017) beschrijft een prospectieve diagnostische studie met 29 adolescenten met de diagnose CF. Als indextest is de OGTT; dosering van of 1,75 g/kg (maximaal 75 g) uitgevoerd en op T0, T30, T60, T90 en T120 werd glucosemetingen gedaan, deze werd vergeleken met de intraveneuze glucose tolerantie test (IGTT; 0,5 g/kg (maximaal 35 g) geïnjecteerd binnen 2,5 tot 3 minuten). Afgeleiden hiervan, samen met HbA1c werden gebruikt voor de berekening van homeostase modellen HOMA-IR en HOMA-%B. Als referentietest werd het drie dagen CGM systeem gebruikt.

Volgens CGM hadden 11 (38%) adolescenten CFRD en 12 (41%) glucose intolerantie, dit was voor de OGTT respectievelijk 3(10%) en 5(17%). De mediane leeftijd was 13.1 (range 10 tot 17), 52% was man en de gemiddelde BMI±SD was 17.1±2.2. De studie heeft te weinig power, initieel was het wervingsdoel gesteld op 60 patiënten wat leidt tot een grotere onzekerheid in de resultaten. De belangrijkste reden voor het niet halen van het wervingsdoel was dat patiënten de last van de twee testen te hoog vonden (Mainguy, 2017).

O’Riordan (2009) beschrijft een prospectieve validatie studie met 102 kinderen of adolescenten (9,5 tot 19,0 jaar) met de diagnose CF. 47% was man. De correlatie tussen CGM en OGTT T120 is onderzocht (O’Riordan, 2009).

Vier studies onderzochten de accuratesse van diverse screeningsmethoden voor CFRD bij volwassenen waarbij verschillende vergelijkingen werden gemaakt. In alle drie deze studies is de OGTT T120 als referentietest gebruikt (Burguess, 2016; Coriati, 2013; Lee, 2007; Taylor-Cousar 2016).

Burguess (2016) beschrijft een prospectieve diagnostische validatie studie met 335 patiënten ≥ 16 jaar met de diagnose CF. De indextest was de screeningstool HbA1c en als referentietest werd OGTT T120 gebruikt.

De prevalentie van CFRD was 5% en van glucose intolerantie 15%. De mediane leeftijd was 29.0 (range 16 tot 72), 66% was man en de gemiddelde BMI±SD was 22.3±3.0 (Burguess 2016).

Coriati (2013) beschrijft een prospectieve diagnostische studie met 194 patiënten ≥ 18 jaar met de diagnose CF. Als indextest is de OGTT uitgevoerd en op T0, T30, T60, T90 werden glucosemetingen gedaan, deze werd vergeleken met HbA1C. Als referentietest werd ook de OGTT gebruikt, maar dan met een glucosemeting op T120.

De prevalentie van CFRD was 11% en 26% had glucose intolerantie. De gemiddelde±SD leeftijd was 26.2±7.7, 53% was man, en de gemiddelde BMI±SD was 21.8±3.0 (Coriati 2013).

Lee (2007) beschrijft een prospectieve diagnostische studie met 57 volwassen patiënten met de diagnose CF. Als indextest is de Glucose Challenge Test (GCT) (50-g glucose load toegediend in nuchtere staat, gevolg door een glucose-meting 1 uur later) gebruikt, deze werd vergeleken met HbA1C. Als referentietest werd de OGTT T120 gebruikt die een week later werd afgenomen. Slechts bij 31/57 (54%) van de patiënten werden beide testen afgenomen, de reden hiervoor is niet beschreven. De prevalentie van CFRD was 29%. De gemiddelde leeftijd was 32.6 jaar, 53% was man, en de gemiddelde BMI±SD was 21.6±0.7 (Lee 2007).

Taylor-Cousar (2016) beschrijft in een kleine prospectieve pilot studie dat er 21 volwassen patiënten werden geïncludeerd waarbij zowel een OGTT als CGM werd afgenomen. De correlatie en agreement tussen beide testen werd onderzocht. De prevalentie van CFRD was 44% en voor IGT 22% volgens de referentietest. De gemiddelde leeftijd was 32.4±13.1 jaar, 24% was man, en de gemiddelde BMI±SD was 21.6±0.7 (Taylor-Cousar, 2016).

Resultaten (kinderen en adolescenten)

Accuratesse OGTT, IGTT en HbA1c bij kinderen en adolescenten (versus CGM)

Accuratesse van screeningsmethoden OGTT, IGTT, afgeleiden HOMA-%B en HOMA-IR en HbA1c voor CFRD bij adolescenten zijn enkel gerapporteerd door Mainguy (2017) in een studie met te weinig power met 29 kinderen en adolescenten. Als referentietest is de 3 dagen CGM gebruikt.

Sensitiviteit voor OGTT T60 en T120 was laag, respectievelijk 36% (95% Betrouwbaarheidsinterval (BI) 11 tot 69) en 27% (95% BI 6 tot 61). Dit duidt erop dat CFRD diagnoses worden gemist vergeleken met de CGM methode. Van de 29 patiënten, werden er 11 gediagnosticeerd met CFRD met de CGM’s, en slechts 3 met de OGTT. Specificiteit was hoger voor OGTT T60 en T120, respectievelijk 83% (95% BI 59 tot 96) en 100% (81 tot 100). De positief en negatief voorspellende waarde was voor OGTT T60, respectievelijk 57% (95% BI 18 tot 90) en 68 (95% BI 45 tot 86) en voor OGTT T120 , respectievelijk 100% (95%BI 29 tot 100) en 69 (95% BI 48 tot 86).

Voor IGTT was de sensitiviteit, specificiteit, positief en negatief voorspellende waarde laag, respectievelijk, 36% (95% BI 11 tot 69), 53% (95% BI 28 tot 77), 33% (95% BI 10 tot 65) en 56% (95% BI 30 tot 80).

Voor HOMA-IR was de sensitiviteit, specificiteit, positief en negatief voorspellende waarde matig, respectievelijk, 73% (95% BI 39 tot 94), 69% (95% BI 41tot 89), 62% (95% BI 32 tot 86) en 79% (95% BI 49 tot 95).

Voor HbA1c was de sensitiviteit en positief en negatief voorspellende waarde laag, respectievelijk 36% (95% BI 11 tot 69), 57% (95% BI 18 tot 90) en 68% (95%BI 45 tot 86). Specificiteit was hoger voor HbA1c, 83% (95% BI 59 tot 96) (Mainguy, 2017).

HOMA-%B was de meest sensitieve screeningsmethode voor CFRD met een sensitiviteit van 91% (95% BI 59 tot 100), maar de specificiteit is laag met 47% (95% 23 tot 72). De positief en negatief voorspellende waarde was respectievelijk 53% (95% 29 tot 76) en 89% (95% BI 52 tot 100).

De verschillende methodes zijn statistisch niet met elkaar vergeleken.

Bewijskracht van de literatuur

Observationele studies beginnen ‘laag’ in bewijskracht volgens de GRADE-methodiek. De bewijskracht voor de uitkomstmaat accuratesse voor OGTT en IGTT, afgeleiden HOMA-%B en HOMA-IR en HbA1c voor de diagnose CFRD bij kinderen en adolescenten is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; referentietest) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

Overeenkomst en correlatie tussen CGM en OGTT kinderen en adolescenten

O’Riordan (2009) liet een acceptabele Bland-Altman agreement zien voor CGM, vergeleken met OGTT T120 van 0.81 mmol/l (95% BI voor bias ± 2.90 mmol/l), dit betekent een acceptabel verschil tussen de twee methodes in de praktijk. Er was een goede correlatie (r = 0.74 tot 0.90; p < 0.01) tussen CGM en OGTT screeningsmethode (O’Riordan, 2009).

Bewijskracht van de literatuur

Observationele studies beginnen ‘laag’ in bewijskracht volgens de GRADE-methodiek. De bewijskracht voor de uitkomstmaat agreement en correlatie tussen CGM en OGTT bij kinderen en adolescenten is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

Resultaten (volwassenen)

Accuratesse OGTT glucose metingen op verschillende tijdstippen (versus OGTT T120)

Accuratesse van glucosemetingen na OGTT op verschillende tijdstippen, met OGTT T120 als referentietest, is onderzocht voor CFRD en glucose intolerantie door Coriati (2013). OGTT90 bleek de beste overall accuratesse te geven, met een sensitiviteit van 100% en specificiteit van 97%. Dit kwam ook naar voren in de ROC-curve. In deze analyse zijn sensitiviteit en specificiteit bij de verschillende afkappunten weergegeven in een ROC-curve. De oppervlakte onder deze ROC-curve, is een maat voor het discriminerend vermogen van een test. De oppervlakte onder de curve van de OGTT T90 was 0,99 en is daarmee zeer hoog. De oppervlakte onder de ROC-curve voor OGTT T90 was significant hoger dan voor nuchtere plasma glucose (p<0.001), OGTT T30 (p<0.001), OGTT T60 (p<0.05). De oppervlakte onder de ROC-curve voor OGTT T60 was ook redelijk hoog, met 0.91 (95% CI 0.85 tot 0.95), en een hoge sensitiviteit van 96%. Maar de specificiteit was wel matig met 75%.

De beste afkapwaarde voor de glucosemeting bij OGTT T90 voor CFRD werd vastgesteld op ≥ 11.5 mmol/L, voor OGTT T60 op ≥ 11.2 mmol/L.

Voor glucoseintolerantie werd een vergelijkbare trend gezien, de oppervlakte onder de ROC-curve voor OGTT T90 van 0.91 (95% BI 0.85 tot 0.95) was hoog, dit was significant vergeleken met nuchtere plasma glucose (p<0.001), OGTT T30 (p<0.001), OGTT T60 (p<0.001). De beste afkapwaarde voor OGTT T90 voor glucose intolerantie werd vastgesteld op ≥ 9.3 mmol/L (Coriati, 2013).

Bewijskracht van de literatuur

Observationele studies beginnen ‘laag’ in bewijskracht volgens de GRADE-methodiek. De bewijskracht voor de uitkomstmaat accuratesse OGTT bij volwassenen is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; referentietest) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

Accuratesse HbA1C (versus OGTT 120) bij volwassenen

Accuratesse van HbA1c voor CFRD en glucose intolerantie bij volwassenen met de diagnose CF is gerapporteerd door Burguess (2016), Coriati (2013) en Lee (2007). Als referentietest is de OGTT T120 gebruikt.

Sensitiviteit en specificiteit waren beide sterk uiteenlopend, respectievelijk tussen de 50 en 94% en tussen de 53 en 90%.

De prevalentie van CFRD varieerde tussen de studies van 5 tot 29%. Er waren kleine verschillen in de afkappunten die werden gebruikt voor HbA1c van ≥ 5.8% tot ≥ 6.0% (Burguess, 2016; Coriati, 2013; Lee, 2007).

De oppervlakte onder de ROC-curve van HbA1c was voor één studie 0.82 (95%BI 0.75 tot 0.82) en is daarmee redelijk goed. De oppervlakte onder deze ROC-curve, is een maat voor het discriminerend vermogen van een test (Coriati, 2013).

Burguess (2016) en Coriati (2013) rapporteerden ook accuratessematen voor glucose intolerantie. Sensitiviteit en de positief voorspellende waarde was laag voor glucose intolerantie, respectievelijk 47 tot 58% en 15 tot 40%. Specificiteit varieerde van 50% tot 76%. De negatief voorspellende waarde was redelijk hoog 75 tot 94% (Burguess, 2016; Coriati, 2013).

De oppervlakte onder de ROC-curve van HbA1c was 0.58 (95%BI 0.51 tot 0.66) en is daarmee laag (Coriati, 2013).

Bewijskracht van de literatuur

Observationele studies beginnen ‘laag’ in bewijskracht volgens de GRADE-methodiek. De bewijskracht voor de uitkomstmaat accuratesse HbA1c voor CFRD en glucose intolerantie bij volwassenen is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; referentietest) en tegenstrijdige resultaten (inconsistentie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

Accuratesse GCT (versus OGTT 120)

De accuratesse van een 50 gram, niet nuchtere 1 uur GCT, met en afkappunt van ≥ 7.8 mmol/L voor een afwijkende HbA1c hyperglycemie is gerapporteerd door één studie (Lee, 2007). Als referentietest is de OGTT T120 gebruikt. Slechts 31/57 (54%) deelnemers voltooiden beide testen. Er werd een hoge sensitiviteit van 100% en een lage specificiteit van 50% gevonden, waardoor 11 (35%) patiënten onterecht als positief werden beschouwd door de GCT vergeleken met de OGTT methode (Lee, 2007).

Bewijskracht van de literatuur

Observationele studies beginnen ‘laag’ in bewijskracht volgens de GRADE-methodiek. De bewijskracht voor de uitkomstmaat accuratesse GCT voor hyperglycemie bij volwassenen is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; geen perfecte referentietest en bij groot deel van patiënten zijn niet beide testen afgenomen) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

Agreement en correlatie tussen CGM en OGTT volwassenen

Taylor-Cousar (2016) liet een slechte Bland-Altman agreement zien voor de CGM maximale waardes, vergeleken met OGTT T120 maximale waardes met een bias van -96,06±56,9 mg/dL (95% BI -207,6 tot 15,5), dit betekent een niet acceptabel verschil tussen de twee methodes in de praktijk. Er was een bescheiden correlatie (r = 0.52 (95% BI 0,07 tot 0,79); p=0.03) tussen CGM en OGTT T120 screeningsmethode (O’Riordan, 2009).

De Bland-Altman agreement voor de CGM maximale waardes vergeleken met de OGTT T60 maximale waardes was iets beter met een bias van -32,81±41,2 mg/dL (95% BI -113,5 tot 47,9), dit betekent een redelijk acceptabel verschil tussen de twee methodes in de praktijk. Er was een goede correlatie (r = 0.77 (95% BI 0,46 tot 0,91); p=0.0003) tussen CGM en OGTT T60 screeningsmethode (O’Riordan, 2009).

Bewijskracht van de literatuur

Observationele studies beginnen ‘laag’ in bewijskracht volgens de GRADE-methodiek. De bewijskracht voor de uitkomstmaat agreement en correlatie tussen CGM en OGTT bij volwassenen is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag :

Wat is de diagnostische accuratesse van een orale glucosetolerantietest (OGTT) of continue glucosemonitoring (CGM), vergeleken met een andere diagnostische methode, om te bepalen of er sprake is van (dreigende) CF gerelateerde diabetes?

P (Patiënten): patiënten met CF, volwassenen en kinderen;

I (Interventie): orale glucosetolerantietest (OGTT), continue glucosemonitoring (CGM, of RT-CGM), eenmalige glucosemeting (random sample), mixed-mealtest (MMTT);

C (Comparison): één of meer (andere) screeningsmethode;

Referentietest: OGTT of CGM;

O (Outcomes): diagnostische accuratessematen voor CFRD of IGT; correlatie en overeenkomst tussen verschillende screeningsmethodes.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte sensitiviteit een voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaat.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de database Medline (via OVID) is op 27 juli 2017 met relevante zoektermen gezocht naar Engelstalige systematische reviews, gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT’s), gecontroleerde klinische studie (CCTs) en vergelijkend observationeel onderzoek gepubliceerd vanaf 1987, gericht op de diagnostische accuratesse van een orale glucosetolerantietest (OGTT) of continue glucose monitoring (CGM) om te bepalen of er sprake is van (dreigende) CF gerelateerde diabetes (CFRD). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 236 treffers op. Studies waarin de diagnostische accuratesse van twee diagnostische methoden in patiënten met CF werden geïncludeerd. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 29 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 23 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 6 studies definitief geselecteerd.

Zes onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

Burgess JC, Bridges N, Banya W, Gyi KM, Hodson ME, Bilton D, Simmonds NJ. HbA1c as a screening tool for cystic fibrosis related diabetes. J Cyst Fibros. 2016 Mar;15(2):251-7. doi: 10.1016/j.jcf.2015.03.013.
Coriati A, Elisha B, Virassamynaik S, Phaneuf M, Ziai S, Gauthier MS, Rabasa-Lhoret R. Diagnosis of cystic fibrosis-related glucose abnormalities: Can we shorten the standard oral glucose tolerance test? Appl Physiol Nutr Metab. 2013 Dec;38(12):1254-9. doi: 10.1139/apnm-2013-0022.
Lee KM, Miller RJ, Rosenberg FM, Kreisman SH. Evaluation of glucose tolerance in cystic fibrosis: comparison of 50-g and 75-g tests. J Cyst Fibros. 2007 Jul;6(4):274-6.
Mainguy C, Bellon G, Delaup V, Ginoux T, Kassai-Koupai B, Mazur S, Rabilloud M, Remontet L, Reix P. Sensitivity and specificity of different methods for cystic fibrosis-related diabetes screening: is the oral glucose tolerance test still the standard? J Pediatr Endocrinol Metab. 2017 Jan 1;30(1):27-35. doi: 10.1515/jpem-2016-0184.
O'Riordan SM, Hindmarsh P, Hill NR, Matthews DR, George S, Greally P, Canny G, Slattery D, Murphy N, Roche E, Costigan C, Hoey H. Validation of continuous glucose monitoring in children and adolescents with cystic fibrosis: a prospective cohort study. Diabetes Care. 2009 Jun;32(6):1020-2. doi: 10.2337/dc08-1925. Epub 2009 Mar 11.

Evidence tabellen

Evidence table for diagnostic test accuracy studies

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Index test

(test of interest)

Reference test

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Mainguy, 2017

Type of study: prospective diagnostic study

Setting: one CF pediatric centre

Country: France

Conflicts of interest: This research was supported by grants from the Vaincre La Mucoviscidose Association and

the Association Lyonnaise de Logistique Post hospitalière. The funding organizations) played no role in the study design; in the collection, analysis, and

interpretation of data; in the writing of the report; or in the

decision to submit the report for publication.

Inclusion criteria:

- Age 10-18

-confirmed CF patients bearing at least one class I,II or III CFTR mutation and being pancreatic insufficient

-Lung function FEV1>40%

Exclusion criteria:

-Previous documented glucose abnormalities

-Pulmonary exacerbation occurrence in the 4 weeks before investigations

- oral gluco-corticoid intake in the 2 months prior to inclusion

- impossibility keeping the CGMS in place

with predictable monitoring difficulties

- patients having undergone

lung trans-plantation or awaiting transplantation

-parenteral nutrition

-participation in another research protocol

N=29

Prevalence (reference):

DM:11 (38%)

IGT: 12 (41%)

NGT:6 (21%)

Median age: 13.1 yr±2.22 (range 10-17)

Sex: % M

52%

Other important characteristics:

Mean BMI, kg/m²

17.1±2.21 (range 13.7-21.5)

Mean pubertal Tanner stage: 2.5

FEV1, %

86.6%±14.9 (range 63-126%)

Describe index test:

The oral glucose tolerance test (OGTT) after an 8-h fasting. Measurements were at T0, T30,T60,T90,T120 after drinking a glucose solution at a dose of 1.75 g/kg (up to a maximum of 75 g)

Cut-off point(s):

NGT: <6.1 mmol/L at T0 and <7.8 mmol/L at T120

DM: ≥7.0 mmol/L at T0 and >11mmol/L mmol/L at T120

IGT: ≥6.1 mmol/L and <7.0 mmol/L at T0 and ≥7.8mmol/L and <11mmol/L mmol/L at T120

Comparator test^[1]:

Intravenous glucose tolerance test (IGTT): after at least 8 h fasting. Two venous lines were

placed. A glucose solution at a rose of 0.5 g/kg (up to a maximum of 35 g) was injected in 2.5-3 min. TO corresponds to the end of glucose injection. Blood was sampled 5 min before injection (T-5),1 min (T1), 3 min (T3), 7 min (T7) and 15 min (T15).

Cut-off point(s): T1+T3 insulin level of <40 mIU/L,

Describe index test:

Homeostasis model assessment index of insulin resistance (HOMA-IR).

Index derived from glucose

and insulin levels at TO on the OGTT and T-5 on the IGTT prior to any glucose administration.

Cut-off point(s): normal value is 1. Values >1 reflect insulin resistance, however thresholds for children may differ.

Describe comparator test:

Homeostasis model assessment index of -cell function (HOMA-%B); index derived from fasting glucose and insulin levels measured during the OGTT and IGTT.

Cut-off point(s): normal value is 100%. Values<100% reflect insulin secretion deficiency.

Describe comparator test:

Glycated haemoglobin A_ic(HbA1C) tested using the Varian 2 - HbAIC — "Dual Program kit" to be determined

Cut-off point(s): pathological level >6.5%

Describe reference test^[2]:

Continuous glucose monitoring system, monitoring for 3 days (Medtronic MiniMed®).

Patients and their parents are trained and asked to enter four capillary glucose results collected over a day.

The patient keeps a log indicating meals, activities and all relevant events.

The device records interstitial glucose every 10 sec whose values are averaged every 5 min. Two periods were defined during the CGMS: fasting period (any period of a minimum of 6h since the last meal) and non-fasting period (any period less than 6h since the last food intake).

Cut-off point(s):

NGT, IGT or DM according to the WHO criteria for the CGMS

NGT: <6.1 mmol/L during fasting period and <7.8 mmol/L during non-fasting period

DM: ≥7.0 mmol/L during fasting period and >11mmol/L mmol/L during non-fasting period

IGT: ≥6.1 mmol/L and <7.0 mmol/L during fasting period and ≥7.8mmol/L and <11mmol/L mmol/L during non-fasting period

Time between the index test and reference test: 1 day

(day 1 OGTT, day 2-3-4 CGMS, day 4 IGTT and HbA1C)

For how many participants were no complete outcome data available?

N=2 (7%)

Reasons for incomplete outcome data described?

Yes

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available)⁴:

Sensitivity, % (95% CI)

OGTT T60: 36 (11-69)

OGTT T120: 27 (6-61)

IGTT: 73 (39-94)

HOMA-%B: 91 (59-100)

HOMA-IR: 36 (11-69)

HBA1C: 36 (11-69)

Specificity, % (95% CI)

OGTT T60: 83 (59-96)

OGTT T120: 100 (81-100)

IGTT: 69 (41-89)

HOMA-%B: 47 (23-72)

HOMA-IR: 53 (28-77)

HBA1C: 83 (59-96)

PPV, % (95% CI)

OGTT T60: 57 (18-90)

OGTT T120: 100 (29-100)

IGTT: 62 (32-86)

HOMA-%B: 53 (29-76)

HOMA-IR: 33 (10-65)

HBA1C: 57 (18-90)

NPV, % (95% CI)

OGTT T60: 68 (45-86)

OGTT T120: 69 (48-86)

IGTT: 79 (49-95)

HOMA-%B: 89 (52-100)

HOMA-IR: 56 (30-80)

HBA1C: 68 (45-86)

Clinical associations:

BMI in CFRD-patients (according to CGMS) was 16.4 compared to non-CFRD patients 17.6 (not sign).

FEV1% in CFRD-patients (according to CGMS) was 82.4% compared to non-CFRD patients 89.3 (not sign).

Study is underpowered, n=60 was initial goal

No adverse events performing the index test or the reference standard

Burguess, 2016

Type of study: Prospective validation study

Setting: one large adult CF centre

Country: UK

Conflicts of interest: None. NJS and DB are supported by the NIHR funded specialist

Respiratory Biomedical Research Unit at Royal Brompton and Harefield NHS Foundation Trust and Imperial College

Inclusion criteria:

-aged ≥16 years

- diagnosed by

Standard CF criteria

-attending annual review

-During review all with clinical stability (i.e. not during pulmonary exacerbation)

Exclusion criteria:

-pre-existing diagnosis of CFRD

-transplant patients

N=335

Prevalence:

(reference):

Fasting plasma glucose>7 mmol/L: 2 (0.6%)

IGT: 51 (15.2%)

DM:16 (4.8%)

HbA1c≥5.8: 165 (49.3%)

Median (min-max) age: 29.0 (16–72) years

Sex: % M

65.8%

Other important characteristics:

Mean ±SD BMI, kg/m²: 22.3±3.0

Pancreatic supplements: 75.2%

Describe index test:

Screening tool: HbA1C

Cut-off point(s):

≥5.8% (40mmol/mol) as determined in the primary investigative study

Describe reference test:

OGTT T120

Cut-off point(s):

WHO criteria

Time between the index test and reference test: same day

For how many participants were no complete outcome data available?

None

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Sensitivity HbA1C, % (95% CI)

IGT: 47.1 (32.9-61.5)

DM: 93.8 (69.8-99.8)

Specificity HbA1C, % (95% CI)

IGT: 50.4 (44.4-56.3)

DM: 53.0 (47.3-58.6)

PPV HbA1C, % (95% CI)

IGT: 14.5 (9.6-20.9)

DM: 9.1 (5.2-14.6)

NPV HbA1C, % (95% CI)

IGT: 84.1 (77.7-89.3)

DM: 93.8 (96.8-100)

Coriati, 2013

Type of study: Prospective observational study

Setting: One CF center

Country: Canada

Conflicts of interest: None. This study is supported by a start-up grant from the Fondation

du Centre Hospitaller de 1'Université de Montréal (no. 8200) and by an operating team grant from the Canadian Cystic Fibrosis

Foundation (no.18636) as well as the J.-A. De Sève chair for clinical research.

Inclusion criteria:

≥18 yr

Patients with CF from the Montreal Cystic Fibrosis Cohort

Exclusion criteria: if they developed, in the previous

month, either pulmonary exacerbation. known diabetes, fasting

plasma glucose above 7.0 mmol•L-1, pregnancy, or taking any

medication affecting glucose metabolism

N=194

Prevalence (reference):

CFRD: 11.3%

IGT:26.3%

NGT: 62.4%

Mean age ±:

26.2±7.7

Sex:

53.1%

Pancreatic supplementation:

78.8%

Mean BMI ±:

21.8±3.0

Mean FEV1% ±

68.7±18.0

Describe index test:

After overnight fast 1.75 g per kg (max 75 gram)

OGTT T0 (FPG), T30, T60, T90 and HbA1c

Best cut-off value IGT was determined:

FPG: ≥6.1 mmol/L

T30: ≥7.8 mmol/L

T60: ≥9.7 mmol/L

T90: ≥9.3 mmol/L

HbA1c: ≥5.8% (40mmol/mol)

Best cut-off value CFRD was determined:

FPG: ≥5.9 mmol/L

T30: ≥9.9 mmol/L

T60: ≥11.2 mmol/L

T90: ≥11.5 mmol/L

HbA1c: ≥5.9% (41mmol/mol)

Reference test:

After overnight fast 1.75 g per kg (max 75 gram)

OGTT T120

Cut-off point(s): T120:

NGT:<_7.7 mmol/L

IGT: >_7.8 mmol/L and <_110 mmol/L

CFRD:>_11.1 mmol/L

Time between the index test and reference test: simultaneous

For how many participants were no complete outcome data available?

none

Reasons for incomplete outcome data described?

ROC-AUC curves IGT (95% CI)

FPG: 0.52 (0.44-0.60)

T30: 0.52 (0.44-0.59)

T60: 0.72 (0.65-0.79)

T90: 0.91 (0.85-0.95)

HbA1c: 0.58 (0.51-0.66)

ROCAUC value T90 was significantly higher than HbAlc

(p < 0.001), FPG (p < 0.001), glucose T30 (p < 0.001), and glucose T60 (p < 0.001). No significant difference between

HbA1c, FPG, and glucose T30 ROC-AUC values.

Sensitivity IGT, %:

FPG: 98.0

T30: 84.3

T60: 88.0

T90: 90.2

HbA1c: 39.2

Specificity IGT, %:

FPG: 4.0

T30: 26.2

T60: 47.6

T90: 79.4

HbA1c: 76.0

PPV IGT, %:

FPG: 29.2

T30: 31.6

T60: 0.0

T90: 63.9

HbA1c: 40.8

NPV IGT, %:

FPG: 83.3

T30: 80.5

T60: 90.9

T90: 95.2

HbA1c: 74.8

ROC-AUC curves CFRD (95% CI)

FPG: 0.77 (0.69-0.83)

T30: 0.72 (0.64-0.83)

T60: 0.91 (0.85-0.95)

T90: 0.99 (0.96-1.00)

HbA1c: 0.82 (0.75-0.89)

ROCAUC value T90 was significantly higher than HbA1C

(p < 0.001), FPG (p < 0.001), glucose T30 (p < 0.001), and glucose T60 (p < 0.05). No significant difference between

HbA1c, FPG, and glucose T30 ROC-AUC values.

Sensitivity CFRD, %:

FPG: 52.2

T30: 69.6

T60: 95.6

T90: 100.0

HbA1c: 68.2

Specificity CFRD, %:

FPG: 92.6

T30: 66.9

T60: 75.2

T90: 96.7

HbA1c: 81.2

PPV CFRD, %:

FPG: 57.1

T30: 28.6

T60: 42.3

T90: 85.2

HbA1c: 40.5

NPV CFRD, %:

FPG: 91.1

T30: 92.0

T60: 99.0

T90: 100.0

HbA1c: 93.1

Lee, 2007

Type of study: Prospective observational study

Setting: One adult CF center

Country: Canada

Conflicts of interest: None reported

Inclusion criteria:

-adult CF patients during annual assessment visit

Exclusion criteria:

- Patients previously diagnosed with CFRD

- transplant patients

N=57

Prevalence (reference): Of those with both tests 9/31 (29%)

Mean age: 32.6 yr

Sex:

53% M

100% pancreatic insufficient

Mean predicted FEV₁: 68.8±5.5

Mean BMI:

21.6±0.72

Describe index test:

50 g GCT administered in the non-fasting state and followed by glucose measurement 1-h later

Cut-off point(s):

Positive test: ≥7.8 mmol/L

Describe comparator test:

HbA1c

Cut-off point(s):

>6.0%

Reference test:

OGTT according to WHO procedure

Cut-off point(s):

OGTT post-load glucose (PG), ≥6.0 mmol/L for fasting blood glucose (FBG)

Impaired glucose tolerance

(IGT) was defined as an OGTT

result from 7.8 to 11.0 mmol/L

CFRD without FH was

defined as an OGTT result ≥11.1 mmol/L with an FBG

<7.0 mmol/L and CFRD with FH as an OGTT result

≥11.1 mmol/L with a FBG result ≥7.0 mmol/L.

Impaired fasting glucose (IFG) was defined as an FBG result

≥6.0 mmol/L and <7.0 mmol/L.

Time between the index test and reference test: 1 week intended, median 7 days (range 1-264 days)

For how many participants were no complete outcome data available?

31/57 (54%) completed both

the GCT and the OGTT, 13/57 (23%) completed only the

GCT, and 13/57 (23%) completed only the OGTT

Reasons for incomplete outcome data described?

Sensitivity:

GCT (n=31): 100%

HbA1c (n=43): 50%

Specificity:

GCT (n=31): 50%

HbA1c (n=43): 89.7%

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))¹

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

O’Riordan, 2009

Type of study: Prospective cohort validation study

Setting: Multicenter

Country: UK

Source of funding: Funding for this study

was provided by the Cystic Fibrosis Association

of Ireland.

S.O’R. was supported by an European Society for Pediatric Endocrinology Clinical

Research Fellowship sponsored by Novo Nordisk.

Inclusion criteria:

-children and adolescents

-complete CGM1 and CGM2 results

Exclusion criteria:

unclear

N=102

Mean age ±:

9.5-19.0 year

Sex:

47% M

Describe intervention (treatment/procedure/test):

CGM monitoring for 72 h

CGM1 visit 1

CGM2 visit 2 (after min 12 months)

Cut-off point(s):

unclear

Describe control (treatment/procedure/test):

OGTT

Cut-off point(s):

WHO criteria for NGT, IGT and CFRD

Length of follow-up:

12 months

Loss-to-follow-up:

92 at CGM2.

Incomplete outcome data:

Agreement (Bland and Altman):

mean difference between CGM glucose and OGTT glucose of 0.81 mmol/l (95% CI for bias 2.90 mmol/l)

Correlation:

glucose measured by

CGM and the blood glucose at five time points in a standard OGTT (r = 0.74–0.91, P < 0.01).

significant linear correlation

Short report, limited information

Taylor-Cousar, 2016

Type of study: Prospective and retrospective observational study

Setting: Single adult CF centre

Country: USA

Source of funding: This work was supported by NIH/NHLBI 1K23HL103801-

01A1 NIH/NHLBI, NIH/NCRR Colorado CCTSI Grant no.

UL1 RR025780, and CFF JANSSE09Q10.

Inclusion criteria:

Adult patients due for routine check-up

Exclusion criteria: Unclear

N total at baseline:

Important prognostic factors²:

Age

32.4 years (SD 13.1; median 27.0, range 20–65)

Sex:

24 % M

100% pancreatic insufficient

Mean predicted FEV₁: 68.8±5.5

Mean BMI:

21.6±0.72

Describe intervention (treatment/procedure/test):

75 g OGTT T60 and T120

For both cut-offs:

CFRD: fasting glucose >126mg/dL or 2-hour

glucose >200mg/dL

IFG: fasting glucose 100–

125mg/dL

IGT: 2-hour glucose 140–199mg/dL

Describe control (treatment/procedure/test):

3-day CGM

Length of follow-up:

Loss-to-follow-up:

N=3

One patient did not have adequate data for OGTT interpretation due to improper collection of the timed samples. Two patients did not have adequate data for interpretation by CGM due to failure of the device and/or data retrieval.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Correlation OGTT T120 and CGM:

???? = 0.52, 95% CI 0.07-0.79, ???? = 0.03 (modest correlation)

Correlation OGTT T60 and CGM:

???? = 0.77, 95% CI 0.46 to 0.91, ???? = 0.0003; (strong correlation)

Agreement OGTT T120 and CGM: (Bland and Altman)

bias −96.06, SD 56.91, 95% limit of agreement

−207.6 to 15.49 (poor agreement)

Agreement OGTT T120 and CGM: (Bland and Altman):

bias −32.81, SD 41.18, 95% limit of agreement −113.5 to 47.9 (some agreement)

Diagnostische accuratesse binnen deze studie niet meegenomen. Referentietest is niet onafhankelijk en er zit 0-5 jaar tijd tussen en is niet correct.

Notes:

Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders).
For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.

Risk of bias assessment diagnostic accuracy studies (QUADAS II, 2011)

Study reference

Patient selection

Index test

Reference standard

Flow and timing

Comments with respect to applicability

Mainguy, 2017

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

Was a case-control design avoided?

Yes

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Unclear

Exclusie: eerdere glucoseabnormaliteiten, ernst (recente exacerbaties, inname gluco-corticoiden, transplantatie kandidaten)

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Unclear

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Unclear

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

Did all patients receive a reference standard?

Yes

Did patients receive the same reference standard?

Yes

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Unclear

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

RISK: UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

RISK: HIGH

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

RISK: LOW

Burguess, 2016

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

Was a case-control design avoided?

Yes

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Unclear

Exclusie: eerdere CFRD diagnose, ernst (transplantatie kandidaten)

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Unclear

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Unclear

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

Did all patients receive a reference standard?

Yes

Did patients receive the same reference standard?

Yes

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Unclear

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

RISK: UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

RISK: HIGH

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

RISK: LOW

Coriati, 2013

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

Was a case-control design avoided?

Yes

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Unclear

Exclusie: eerdere nuchtere glucose plasma >7mmol/L, ernst (exacerbaties afgelopen maand, zwangerschap, medicatie dat glucose metabolisme beïnvloedt)

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Unclear

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Unclear

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

Did all patients receive a reference standard?

Yes

Did patients receive the same reference standard?

Yes

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Unclear

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

RISK: UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

RISK: HIGH

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

RISK: LOW

Lee, 2007

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

Was a case-control design avoided?

Yes

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Unclear

Exclusie: eerdere CFRD diagnose, ernst (transplantatie kandidaten)

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Unclear

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Unclear

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

Did all patients receive a reference standard?

Did patients receive the same reference standard?

Yes

Were all patients included in the analysis?

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Unclear

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

RISK: UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

RISK: HIGH

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

RISK: HIGH

Judgments on risk of bias are dependent on the research question: some items are more likely to introduce bias than others, and may be given more weight in the final conclusion on the overall risk of bias per domain:

Patient selection:

Consecutive or random sample has a low risk to introduce bias.
A case control design is very likely to overestimate accuracy and thus introduce bias.
Inappropriate exclusion is likely to introduce bias.

Index test:

This item is similar to “blinding” in intervention studies. The potential for bias is related to the subjectivity of index test interpretation and the order of testing.
Selecting the test threshold to optimise sensitivity and/or specificity may lead to overoptimistic estimates of test performance and introduce bias.

Reference standard:

When the reference standard is not 100% sensitive and 100% specific, disagreements between the index test and reference standard may be incorrect, which increases the risk of bias.
This item is similar to “blinding” in intervention studies. The potential for bias is related to the subjectivity of index test interpretation and the order of testing.

Flow and timing:

If there is a delay or if treatment is started between index test and reference standard, misclassification may occur due to recovery or deterioration of the condition, which increases the risk of bias.
If the results of the index test influence the decision on whether to perform the reference standard or which reference standard is used, estimated diagnostic accuracy may be biased.
All patients who were recruited into the study should be included in the analysis, if not, the risk of bias is increased.

Judgement on applicability:

Patient selection: there may be concerns regarding applicability if patients included in the study differ from those targeted by the review question, in terms of severity of the target condition, demographic features, presence of differential diagnosis or co-morbidity, setting of the study and previous testing protocols.

Index test: if index tests methods differ from those specified in the review question there may be concerns regarding applicability.

Reference standard: the reference standard may be free of bias but the target condition that it defines may differ from the target condition specified in the review question.

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)

Study reference

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?¹

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?²

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?⁴

(unlikely/likely/unclear)

O’Riordan

Unlikely

Likely

Taylor-Cousar 2016

Unlikely

Likely

Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
2 Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.

Exclusietabel Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Pu (2016)	Beschrijvende studie
Prentice (2016)	Beschrijvende studie
Onady (2016)	Vergelijkende studie naar de (on)gunstige effecten van verschillende type behandeling in CF-patiënten
Kim (2016)	Beschrijvende studie
Bourdreau (2016)	Beschrijvende studie
Boudreau (2016)	Beschrijvende studie
Seikh (2053)	Voldoet niet aan PICO vraagstelling
Schmid (2014)	Geen vergelijkende studie naar twee diagnostische methoden
Ballmann (2014)	Vergelijkende studie naar de (on)gunstige effecten van verschillende type behandeling in CF-patiënten
Waugh (2012)	Health-Technology-Assessment
Kolouska (2011)	Parallel groep met mensen zonder diabetes
Hameed (2011)	Beschrijvend review
Schiaffini (2010)	Vergelijkende groep bestaat uit patiënten zonder CF
Rana (2010)	Vergelijkend onderzoek naar het verschil in incidentie en de bijbehorende demografische en klinische kenmerken tijdens diagnose.
Laguna (2010)	Beschrijvende studie
Mozzillo (2009)	Geen vergelijking tussen twee typen diagnostiek
Moreau (2008)	Geen vergelijking tussen twee typen diagnostiek
Fischman (2008)	Beschrijvende studie
Dobson (2005)	Vergelijkende groep bestaat uit patiënten zonder CF
Jefferies (2005)	Geen relevante uitkomstmaten beschreven.
Mackie (2003)	Beschrijvend onderzoek
Wilson (2009)	Beschrijvend onderzoek
Yung (1997)	Letter to the editor

[1] Comparator test is vergelijkbaar met de C uit de PICO van een interventievraag. Er kunnen ook meerdere tests worden vergeleken. Voeg die toe als comparator test 2 etc. Let op: de comparator test kan nooit de referentiestandaard zijn.

[2] De referentiestandaard is de test waarmee definitief wordt aangetoond of iemand al dan niet ziek is. Idealiter is de referentiestandaard de Gouden standaard (100% sensitief en 100% specifiek). Let op! dit is niet de “comparison test/index 2”.

⁴ Beschrijf de statistische parameters voor de vergelijking van de indextest(en) met de referentietest, en voor de vergelijking tussen de indextesten onderling (als er twee of meer indextesten worden vergeleken).

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 28-10-2019

Laatst geautoriseerd : 07-10-2020

Geplande herbeoordeling :

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze kwaliteitsstandaard is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepalen de besturen van de NVALT, NVK en NCFS of de modules van deze kwaliteitsstandaard nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de kwaliteitsstandaard heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de kwaliteitsstandaard komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De NVALT, NVK en NCFS zijn regiehouders van deze Kwaliteitsstandaard en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de modules. De andere aan deze kwaliteitsstandaard deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de kwaliteitsstandaard delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Module	Regiehouder(s)	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn	Frequentie van beoordeling op actualiteit	Wie houdt er toezicht op actualiteit	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling
Diagnostiek CFRD	NVK en NVALT	2020	2025	Eens in de vijf jaar	NVK en NVALT	Beschikbaarheid nieuwe methoden en literatuur

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Geautoriseerd door:

Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Vereniging Klinische Genetica Nederland
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Beroepsvereniging van Professionals in Sociaal Werk
Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting
CF Netwerk Verpleegkundigen Nederland

Algemene gegevens

Deze richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

Landelijke Vereniging Medische Psychologie
Nederlands Instituut van Psychologen
Nederlandse Vereniging van Diëtisten

De ontwikkeling van de medisch inhoudelijke modules binnen deze Kwaliteitsstandaard werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De module over psychosociale zorg en de organisatie van zorg modules werden ondersteund vanuit de Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties (VSOP) en gefinancierd vanuit ZonMW. De financierders hebben geen enkele invloed gehad op de inhoud van de kwaliteitsstandaard.

Doel en doelgroep

Doel

Het tot stand brengen van een evidence-based kwaliteitsstandaard Cystic Fibrosis, een combinatie van een zorgstandaard en een medisch specialistische richtlijn om patiënten met Cystic Fibrosis optimale afgestemde zorg te bieden.

Doelgroep

De doelgroep zijn alle patiënten met Cystic Fibrosis. De kwaliteitsstandaard behelst de gebieden van diagnostiek, behandeling en follow-up conform de diverse stadia van de aandoening en de verschillende leeftijdscategorieën.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de kwaliteitsstandaard is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met CF en vertegenwoordigers van de NCFS.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze kwaliteitsstandaard.

Werkgroep

Drs. G.D. (George) Nossent, longarts, UMCG te Groningen, NVALT (voorzitter)
Dr. O.W. (Onno) Akkerman, longarts, UMCG te Groningen, NVALT
S. (Sigrid) Amstelveen-Bökkerink, diëtist, Radboud UMC te Nijmegen, NVD
Dr. H.G.M. (Bert) Arets, kinderlongarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
Dr. M. (Marleen) Bakker, longarts, Erasmus MC te Rotterdam, NVALT
Drs. J.M.W. (Annemarie) van den Berg, longarts, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVALT
Dr. M.C. (Maaike) Berkhout, KNO arts, OLVG te Amsterdam, NVKNO
Dr. F.A.J.A. (Frank) Bodewes, kinderarts-MDL, UMCG te Groningen, NVK
A. (Annet) Bongen, maatschappelijk werker, UMC Utrecht te Utrecht, BPSW
J. (Jacqueline) Boekhoff, maatschappelijk werker, Amsterdam UMC, locatie VUMC te Amsterdam, BPSW
Drs. L.H. (Hassan) el Bouzzaoui, longarts, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVALT
D. (Dagmar) Brocke, maatschappelijker werker, UMC Utrecht te Utrecht, BPSW
Drs. E.J. Brokaar, poliklinisch apotheker, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVZA
Dr. I. (Inez) Bronsveld, longarts, UMC Utrecht te Utrecht, NVALT
Drs. A. (Agnes) Clement-de Boer, kinderarts (endocrinologie), Hagaziekenhuis te Den Haag, NVK
W. (Wytze) Doeleman, fysiotherapeut, UMC Utrecht te Utrecht, KNFG
Dr. M.M. (Menno) van der Eerden, longarts, Erasmus MC te Rotterdam, NVALT
Prof. Dr. C.K. (Kors) van der Ent, Kinderlongarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
Dr. B.C.T. (Boudien) Flapper, kinderarts-sociale pediatrie, UMCG te Groningen, NVK
Dr. L. (Lianne) van der Giessen, kinderfysiotherapeut, Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, KNGF
Drs. N. (Nanko) de Graaf, kinderradioloog, Erasmus MC te Rotterdam, NVvR
Dr. V. (Vincent) Gulmans, Hoofd Onderzoek en Kwaliteit van zorg NCFS te Baarn, NCFS
Prof. dr. H.G.M. (Harry) Heijerman, longarts, UMC Utrecht te Utrecht, NVALT
Drs. D.M. (Danielle) Hendriks, kinderarts (MDL), Juliana Kinderziekenhuis te Den Haag, NVK
Dr. J.J.E. Hendriks, kinderlongarts, Zuyderland Medisch Centrum te Heerlen, NVK
Prof. dr. B. (Bart) van Hoek, MDL-arts, UMC te Leiden, NVMDL
Drs. R.A.S. (Rogier) Hoek, longarts, Erasmus MC te Rotterdam, NVALT
Dr. A. (Ageeth) Hofsteenge, kinderdiëtist, Amsterdam UMC, locatie VUMC en AMC, te Amsterdam, NVD
Drs. C. (Chantal) Hoge, MDL arts, Maastricht UMC+ te Maastricht, NVMDL
F.M. (Francis) Hollander, diëtist, UMC Utrecht, Utrecht, NVD
Prof. dr. R.H.J. (Roderick) Houwen, kinderarts MDL, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
Dr. J. (Jakko) van Ingen, arts microbioloog, Radboud UMC te Nijmegen, NVMM
Dr. H.M. (Hettie) Janssens, (kinder)longarts, Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, NVK
Drs. A.J. (Arjan) Jansz, arts microbioloog, Stichting PAMM te Eindhoven, NVMM
H.J. (Hetty) van der Kamp, kinderarts-endocrinoloog, HMC Bronovo te Den Haag en Wilhelmina Kinderziekenhuis UMC Utrecht te Utrecht, NVK
C. (Cora) de Kiviet, verpleegkundig specialist, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
A. (Annelies) Kok, verpleegkundig consulent, Erasmus MC te Rotterdam, CF Netwerk verpleegkundigen Nederland
Dr. B.G.P. (Bart) Koot, kinderarts (MDL), Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVK
M.A. (Marian) Kruijswijk, verpleegkundig specialist, UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
Dr. C.J. (Christof) Majoor, longarts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVALT
R. (Renske) van der Meer, longarts, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVALT
Dr. P.J.F.M. (Peter) Merkus, kinderlongarts, Radboud MC te Nijmegen, NVK
Dr. D. (Dick) Mul, kinderarts (endocrinologie), Diabeter te Rotterdam, NVK
Drs. A.F. (Ad) Nagelkerke, kinderlongarts, Amsterdam UMC, locatie VUmc te Amsterdam, NVK
drs. J. (Jacquelien) Noordhoek, directeur patiëntenorganisatie NCFS te Baarn, NCFS
Marit van Oirschot-van de Ven, verpleegkundig specialist, UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
Dr. M (Marianne) Nuijssink, kinderlongarts, Haga ziekenhuis te Den Haag, NVK
Dr. M.H.E. (Monique) Reijers, longarts, Radboudumc te Nijmegen, NVALT
Dr. S. (Sietze) Reitsma, KNO-arts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVKNO
Prof. dr. Y.B. (Yolanda) de Rijke, afdelingshoofd Klinische Chemie, Erasmus MC te Rotterdam, NVKC
Dr. B.L. (Bart) Rottier, kinderlongarts, UMCG te Groningen, NVK
R.A. (Revka) Schrijver, verpleegkundig consulent, Hagaziekenhuis te Den Haag, CF Netwerk verpleegkundigen Nederland
Drs. L. (Luciënne) Speleman, KNO arts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht, te Utrecht, NVKNO
Dr. S.W.J. (Suzanne) Terheggen-Lagro, kinderlongarts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVK
Prof. dr. H.A.W.M (Harm) Tiddens, (kinder)longarts, Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, NVK
H. (Hilda) Vale-Eeman, kinderverpleegkundige, Amsterdam UMC, locatie AMC te, Amsterdam, V&VN
Dr. H. (Hester) van der Vaart, longarts UMCG te Groningen, NVALT
Dr. H.W. (Harold) de Valk, internist-endocrinoloog UMCU te Utrecht, NIV
Dr. M. (Marieke) Verkleij, GZ-psycholoog/cognitief gedragstherapeut, Amsterdam UMC, locatie VUMC te Amsterdam, VGCT
Dr. E.J.M. (Els) Weersink, longarts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVALT
M. (Marion) Wessels, Verpleegkundige, UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
Dr. B.J. (Barbara) Wijnberg-Williams, klinisch psycholoog, UMCG te Groningen en Isala Ziekenhuis te Zwolle, NIP
Dr. K.M. (Karin) de Winter- de Groot, kinderlongarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
Dr. P.J.G. (Petra) Zwijnenburg, klinisch geneticus, Amsterdam UMC, locatie VUMC te Amsterdam, VKGN

Met ondersteuning van

Dr. F. (Floor) Willeboordse, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Ir. T. (Teus) van Barneveld, directeur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. A. (Anne) Speijer, coördinator kwaliteit van zorg, VSOP

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Drs. G.D. (George) Nossent (voorzitter)	Longarts UMCG	Bestuurslid NVALT	Geen	Geen actie
O. Akkerman	Longarts, fulltime, UMCG	Lid nascholingscommissie VvAwT; onbetaald Lid visitatieteam TBC screening LRCB; onbetaald	Geen	Geen actie
S. Amstelveen-Bokkerink	Diëtist Radboudumc Dekkerswald	Geen	Geen	Geen actie
B. Arets	Kinderlongarts, UMC Utrecht	Academisch kinder(long)arts, deels Associate Professor Medisch Onderwijs Universiteit. Geen betaalde nevenfuncties buiten UMCU	Onbetaald adviseur Vertex (CFTR modulerende medicatie bij CF)	Geen actie Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.
M. Bakker	Longarts, Erasmus MC Rotterdam	Geen	Deelname aan diverse studies Vertex (chloortransportmodulatoren)	Geen trekker van module CFTR modulatoren (wel meelezer). Toelichting op onderzoek gesponsord door Vertex: Betrokken bij inclusie van patiënten en dataverzameling. Niet betrokken bij data-analyse, wel principal investigator, geen auteur.
T. van Barneveld	Directeur Kennisinstituut Federatie Medisch Specialisten		Geen	Geen actie
A. van den Berg	Longarts Hagaziekenhuis Den Haag	Geen	Geen	Geen actie
M. Berkhout	KNO-arts in opleiding in het Academisch Medisch Centrum Amsterdam. Opleider: Prof. dr. F.G. Dikkers	Geen	Geen	Geen actie
F. Bodewes	Kinderarts-MDL UMC Groningen	Geen	Geen	Geen actie
J. Boekhoff	medisch maatschappelijk werker Amsterdam UMC, locatie VUmc	Geen	Geen	Geen actie
A. Bongen	Medisch maatschappelijk werker UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen actie
H. Bouazzaoui	Longarts Hagaziekenhuis Den Haag	Geen	Geen	Geen actie
D. Brocke	Medisch maatschappelijk werk UMC Utrecht Divisie Hart en Longen	Geen	Geen	Geen actie
E. Brokaar	Poliklinisch apotheker in de Haga Apotheek, HagaZiekenhuis	Geen	Vergoeding voor een cursus over geneesmiddelinteracties aan personeel van Vertex Pharmaceuticals. (2016). Gedeeltelijke vergoeding voor internationaal CF congres door Novartis (2012 en 2014)	Geen actie
I. Bronsveld	Pulmonoloog UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen actie
A. Clement - Boers, de	Kinderarts, diabetes HAGA/Julianaziekenhuis Den Haag	Voorzitter Stichting D-Support (ondersteuning voor gezinnen met diabetes) onbetaald	Geen	Geen actie
W. Doeleman	Fysiotherapeut UMC-Utrecht	Geen	Geen	Geen actie
H. Eeman	Kinderverpleegkundig consulent CF Werkgever: Academisch Medisch Centrum Amsterdam	Geen	Geen	Geen actie
M. Eerden	Longarts Erasmus MC	Geen	Geen	Geen actie
K. van der Ent	Kinderarts, hoogleraar kinderlongziekten UMC Utrecht	Initiator en coordinator CF Centrum Utrecht Lid van European Respiratory Society Lid van European Cystic Fibrosis Society Lid van Medische Adviesraad Nederlandse CF Stichting Voorzitter Nederlands CF Research Network Lid van European Clinical Trial Network for Cystic Fibrosis Voorzitter van adviescommissie Biobanking UMC Utrecht Lid van big data bestuur UMC Utrecht Voorzitter van CoreNetwork CF of European Reference Network of Excellence for rare lung diseases (ERN-LUNG) Lid van stuurgroep Clinical Trial Office UMC Utrecht Coordinator van European HIT-CF programma Bestuurslid van Lung Alliance Netherlands (LAN) Het betreft allen onbetaalde nevenfuncties.	Onderzoeksubsidies afgelopen vijf jaar: Abbot: feeding requirements in CF NWO: ABPA in CF WKZ fonds: personalized medicine in CF Zon-Mw Top subsidie: Cure for genetic disease Nutricia: Training for allergy Hit-CF programma NCFS: personalized medicine for CF Vertex: iva/luma in A455E mutated patients with CF CZ: TOPAZ study Nutricia TKI Health Holland: SinFonia Cergentis -TKI: missense mutations in CF American CF Foundation: missense mutations in CF NCFS HIT CF 2.0: personalised care for CF European Commision: Rare mutations in CF WKZ-fonds: long term outcomes in CF TKI Health Holland: Eloxx in PCD Instituut heeft betalingen ontvangen voor klinische studies en adviesraad bijeenkomsten van Gilead, Vertex, GSK, Nutrica, TEVA, ProQR, Galapagos en Proteastasis.	Gemelde belangen en nevenfuncties zijn besproken met initiatief nemende verenigingen NVALT en NVK. Deelname in werkgroep als meelezer bij alle modules op basis van expertise over CF. Geen trekker van modules over CFTR modulatoren waarvoor er financiële belangen zijn.
B. Flapper	Kinderarts, sociale pediatrie	Geen	Geen	Geen actie
L. van der Giessen	0,8 Kinderfysiotherapeut Erasmus MC Sophia 0,1 Coordinator onderwijs Erasmus MC 0,1 docentbegeleiding Erasmus MC	B. Gastdocent Hogeschool Rotterdam Post HBO kinderfysio B. Cursusleider NPI B. Gastdocent Maas en Meer (B=betaald)	Geen	Geen actie
V. Gulmans	Hoofd onderzoek en kwaliteit van zorg bij Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting	Geen	Geen persoonlijke vergoedingen. De NCFS heeft corporate sponsorovereenkomsten met meerdere bedrijven (farmaceuten en hulpmiddelen). De overeenkomsten zijn aangemeld bij het transparantieregister. De totale sponsorinkomsten bedragen niet meer dan 10 % van de totale NCFS-begroting. De sponsors hebben geen invloed op de inhoud van NCFS-uitingen.	Geen actie
H. Heijerman	Longarts, hoofd afdeling longziekten UMC Utrecht.	Adviesraad Vertex, betaald, geen persoonlijke inkomsten, gaan naar UMC Utrecht Adviesraad Chiesi, betaald, geen persoonlijke inkomsten, gaan naar UMC Utrecht Adviesraad PureIMS, betaald, geen persoonlijke inkomsten, gaan naar UMC Utrecht Voorzitter adviesraad zorg van de NCFS (Nederlandse CF Stichting)	Zie nevenfuncties Principal investigator van verschillende studies bij CF i.s.m. Vertex en Abbvie.	Gemelde belangen en nevenfuncties zijn besproken met initiatief nemende verenigingen NVALT en NVK. Deelname in werkgroep als meelezer bij alle modules op basis van expertise over CF. Geen trekker van modules over CFTR modulatoren waarvoor advies is gegeven.
D. Hendriks	kinderarts-maagdarmleverziekten Juliana Kinderziekenhuis/Hagaziekenhuis Den Haag	Geen	Geen	Geen actie
H. Hendriks	kinderarts-longarts in Zuyderland MC en 0,1 fte gedetachteerd naar MUMC + voor CF zorg.	Geen	Geen	Geen actie
B. Hoek	gastroenteroloog en hepatoloog, LUMC Hoogleraar	Geen	Geen gesponsord onderzoek op het gebied van CF. Bij genoemde studies mogelijk auteur en: Novartis: PI, inclusie patiënten Zambon: PI, design studies, data analyse Chiesi: design studie, patiënt inclusie, data analyse Abbvie, Norgine, Astellas: patiënt inclusie CLIF: patiënt inclusie Perspectum: patiënt inclusie, design deel van studie Organ Assist: PI, patiënt inclusie Novartis - deelname aan internationale medicijnstudie bij auto-immuun hepatitis Zambon-unrestricted grant voor onderzoek naar auto-immuun hepatitis en overlap syndromen Chiesi - investigator-initiated studie naar farmacoklnetiek van Envarsus (tacrolimus) na levertransplantatie Abbvie - studie naar langetermijn effect op leverfibrose na DAA behandeling van hepatitis C Norgine - deelname aan rifaximin bij hepatische encefalopathie studie CLIF consortium - deelname aan internationale studies naar accuut - op chronisch leverfalen Perspectum - studies naar nieuew NRI technieken bij leverziekte en na levertransplantatie Astellas - deelname aan immuunsuppressie studie na levertransplantatie OrganAssist - deelname aan studie met machineperfusie voor levertransplantatie	Geen actie
R. Hoek	Longarts Erasmus MC Centrum voor Longtransplantatie Centrum voor Cystic Fibrosis en Recidiverende Luchtweginfecties	Lid werkgroep Infectieziekten Nederlands Transplantatievereniging Lid landelijk overleg Thoracale Transplantatie organen Eurotransplant lid international Lung Alocation Review board allen onbezoldigd	Geen	Geen actie
A. Hofsteenge	Dietist: CF-team (kindergeneeskunde) (Vumc en AMC) Kindergeneeskunde (polikliniek) (VUmc)	Geen	Geen	Geen actie
C. van Hoge	Maag- darm- leverarts MUMC+	Geen	Geen	Geen actie
F. Hollander-Kraaijeveld	Diëtist UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen actie
R. Houwen	Hoofd afdeling kinder-MDL UMCU/WKZ	De (poli)klinische zorg voor patienten met MDL problematiek, het geven van onderwijs alsmede het vooruitbrengen van de zorg en kennis op dit gebied, onder meer door (meewerken aan) publicaties. Tevens aansturen van de subafdeling kinder-MDL. Deze taken worden verricht in een 100% dienstverband.	In samenwerking met de afdeling kinderlongziekten van het WKZ is er participatie in onderzoek mbt het gebruik van organoiden voor het verbeteren van de medicamenteuze behandeling van CF.	Geen actie
J. van Ingen	Arts-microbioloog, Radboudumc, Nijmegen	Geen	Betaald adviseur van Insmed en Janssen pharmaceuticals op het gebied van antibiotica die niet geregistreerd zijn voor gebruik bij infecties bij Cystic Fibrosis patiënten. Mede-auteur van de internationale richtlijn voor diagnostiek en behandeling van niet-tuberculeuze mycobacterieën bij pantiënten met CF (Floto, 2016).	Geen actie
H. Janssens	Kinderlongarts, Erasmus MC/Sophia Kinderziekenhuis	Voorzitter CF-team Sophia	Deelname als centrum aan clinical trials van Vertex en Gilead. Deelname als co-auteur bij studie gesponsord door GSK, geen financiële vergoeding hiervoor. Deelname als onderzoeker aan investigator initiated study SHIP-CT, effecten van hypertoon zout bij jonge kinderen met CF, gefinancierd door CF-foundation. Speakers fee van Vertex; komt op budget van Sophia Research BV Co-promotor bij meerdere studies gefinancierd door unrestricted grant van Chiesi en Gilead.	Geen actie, meelezer bij module over behandeling P.Aeruginosa (Gilead, Chiesi), geen trekker. Toelichting gesponsorde onderzoeken. -Studies van Chiesi en Gilead waren met een unrestricted grant, financieen gerund door Sophia BV. De aard van de studies kon door het onderzoeksteam vrij ingevuld worden en gepubliceerd. -Deelname centrum aan sponsor initiated studies van Vertex, en Gilead. Geen mede-auteur. Als voorzitter van CF-team verantwoordelijk voor uitvoer van de studie, en beoordeling adverse events en lab uitslagen van deelnemende patiënten.
A. Jansz	arts-microbioloog, St PAMM, streeklaboratorium voor de volksgezondheid Veldhoven	Coördinerend arts-microbioloog, RIVM/IDS, Bilthoven, een detachering van 20% auditor voor de RvA	Geen	Geen actie
H. van der Kamp	kinderarts-endocrinoloog (0,7 fte) werkzaam in het WKZ Utrecht en in het Bronovo ziekenhuis in Den Haag (0,15 fte).	Lid bestuur NVE (onbetaald) Lid adviesgroep groeihormoon (onbetaald) Lid adviesgroep neonatale screening AGS & CHT (onbetaald)	Geen	Geen actie
C. de Kiviet	Verpleegkundig Specialist Bij CF-centrum UMC Utrecht, locatie WKZ	Lid van Accreditatiecommissie Van de RSV (Register Verpleegkundig Specialismen) >Vacatievergoeding per bijeenkomst -Beoordelaar scholing voor herregistratie Verpleegkundig Specialisten > Vergoeding per beoordeelde scholing	Geen	Geen actie
A. Kok	verpleegkundig consulent CF Erasmus MC-Sophia Rotterdam	Geen	Geen	Geen actie
B. Koot	kinderarts AMC Amsterdam	Bestuur sectie kinder MDL, NVK, onbetaald	Geen	Geen actie
M. Kruiswijk	verpleegkundig specialist afdeling Cystic Fibrosis	Geen	Geen	Geen actie
C. Majoor	Longarts, Amsterdam UMC, locatie AMC		Inclusie patiënten aan fase IIa, IIb, III en IV studies van Vertex en Galapagos	Geen actie Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.
R. van der Meer	Longarts, aandachtsgebied Cystic Fibrose. Werkzaam in Hagaziekenhuis. Den Haag.	Geen	Geen	Geen actie
P. Merkus	Kinderarts-pulmonoloog, Radboudumc Amalia Kinderziekenhuis	lid wetenschappelijke adviescie Longfonds lid Longalliantie Nederland Voorzitter Sectie Kinderlongziekten van NVK Lid beoordelingscie prijs voor de jonge onderzoeker NVK	Deelname Studies bij CF door farmaceutische bedrijven: Vertex, PTC (PI, betrokken bij inclusie, betrokken bij data-analyse)	Geen actie Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.
D. Mul	Kinderarts-endocrinoloog bij Diabeter	Gastaanstelling Erasmus MC, Rotterdam, Sofia kinderziekenhuis voor consultatie diabetes-zorg Bestuur Bidon/landelijk registratie diabetes DPARD Bestuur diabetes educ study group NL (DESG) redactielid Ned. Tijdschrift Diabetologie. Adviesraad medisch Novo Nordisk, betaling op declaratiebasis voor specifieke diensten.	Geen	Geen actie, trekker module diabetes (screening en behandeling) Toelichting op deelname adviesraad medisch Novo Nordisk: conflicteert niet met trekkersrol van diabetes modules.
A. Nagelkerke	Kinderlongarts VU medisch centrum	Geen	Eenmalige deelname aan discussie Vertex over zinnigheid vroeg beginnen met correctors/potentiators) bij CF; hiervoor uurvergoeding. November 2017 deelname, 24 uur van Groenendaal' (onderling bespreken moeilijke casuïstiek door CF artsen NL en Vlaanderen); sponsoring verblijf door firma Gilead.	Geen actie Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.
J. Noordhoek	Directeur Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting	Toezichthouder Flevoziekenhuis President Europese Federatie CF Organisaties	Geen persoonlijke vergoedingen. De NCFS heeft corporate sponsorovereenkomsten met meerdere bedrijven (farmaceuten en hulpmiddelen). De overeenkomsten zijn aangemeld bij het transparantieregister. De totale sponsorinkomsten bedragen niet meer dan 10 % van de totale NCFS-begroting. De sponsors hebben geen invloed op de inhoud van NCFS-uitingen.	Geen actie
M. Nuijsink	Kinderarts Juliana Kinderziekenhuis/ HAGA ziekenhuis	Geen	Deelname VOICE studie (Vertex)	Geen actie Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.
M. van Oirschot-van de Ven	Kinderverpleegkundig consulent CF, Academisch Medisch Centrum Amsterdam	Geen	Geen	Geen actie
M. Reijers	Longarts, Radboud UMC, Nijmegen	Opleider Auditor IWKV	Werkzaam in ziekenhuis dat participeert in geneesmiddelenonderzoek van Vertex, alleen betrokken bij inclusie patiënten.	Geen actie Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.
S. Reitsma	KNO-arts AMC Amsterdam	Geen	Geen	Geen actie
Y de Rijke	Afdelingshoofd Klinische Chemie Erasmus MC te Rotterdam	Geen	Geen	Geen actie
B. Rottier	UMC Groningen, kinderlongarts	Geen	Geen	Geen actie
R. Schrijver	Verpleegkundig consulent CF Hagaziekenhuis	Geen	Geen	Geen actie
A. Speijer	Coördinator kwaliteit van zorg	Lid advies - en expertcommissie AQUA van Zorginstituut Nederland. Bestuurslid Stichting TSC (tubereuze sclerose complex).	Geen	Geen actie
L. Speleman	paediatrische KNO, UMC Utrecht Wilhelminakinderziekenhuis	Bestuurslid Ned. Vlaams kinder KNO gezelschap, onbetaald	Geen	Geen actie
S. Terheggen-Lagro	Kinderlongarts AMC	Lid Cost Action ILD (niet betaald)	Geen	Geen actie
H. Tiddens	Kinderlongarts, Erasmus MC, Sofia kinderziekenhuis	Professor of Paediatric Respiratory Medicine, Erasmus MC-Sophia Childrens's Hospital Pediatric Visiting professor Ningxia University, Yinchuan, China Founder and director of Lung Analysis Image analyses laboratory for lung diseases at Erasmus MC-Sophia Children's Hospital Honorary member dept. of Radiology, Erasmus Medical Center	Roche (Industry syposium on treatment of CF) Novartis (Lectures, advisory boards) Grants from CFF Grants from Vertex, Gilead, Chiesi Patent Vectura licensed Patent PRAGMA-CF scoring system Research: iABC, Inhaled antibiotics for Cystic Fibrosis and bronchiectasis. ALPINE II, eradicatie Pseudomonas acquisitie met AZLI, sponsor Gilead Samenwerking met Fluidda BV: modelleren geïnhaleerde antibiotica,Sophia Research BV gaat royalties krijgen uit deze samenwerking.	Geen actie, meelezer bij module over behandeling P.Aeruginosa geen trekker. Toelichting gesponsorde onderzoeken. iABC: Co-investigator, CT aquisitie, analyse van CTs, geen betrokkenheid bij inclusie van patiënten ALPINE II: betrokken bij inclusie van patiënten
H. van der Vaart	Longarts UMCG	Geen	Geen	Geen actie
H. de Valk	Internist-endocrinoloog, UMC Utrecht	Bestuurslid Stichting BIDON (Basisstructuur Innovatief Diabetes Onderzoek Nederland) onbetaald Bestuurslid Dutch Pediatric and Adult Registration Diabetes (DPARD) onbetaald Bestuurslid Diabeteskamer Nederlandse Internisten Vereniging; onbetaald	Geen	Geen actie
H. Verkade	Kinderarts MDL, UMCG Groningen	Hoogleraar MDL Ad interim Consultant van Danone/Nutricia Research; Friesland Campina Dairy Foods; Ausnutria Hyproca BV; Albireo Pharma Inc. (betalingen aan University Medical Center Groningen) Lid Wetenschappelijke Adviesraad 'Najjar Stichting' (patiëntenorganisatie) Voorzitter, Commissie Hepatology, European Society Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition	Geen	Geen actie
M. Verkleij	GZ-psycholoog/cognitief gedragstherapeut, Amsterdam UMC locatie VUmc	Geen	Geen	Geen actie
E. Weersink	longarts, AMC Amsterdam	Geen	Fase II a+b - III+ IV studies met Vertex en Galapagos (inclusie van patiënten en data verzameling)	Geen actie Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.
M. Wessels-Bakker	Verpleegkundig Specialist Longtransplantatie, onderzoeker	Geen	Geen	Geen actie
B. Wijnberg-Williams	Klinisch psycholoog/medisch psycholoog, richting kinderen en jeugdigen, UMCG (0,4 fte) en Isala ziekenhuis (0,7fte)	Hoofddocent somatische stoornissen kinderen en jeugdigen bij opleidingsinstituut PPO, Postmaster PSY-Opleidingen (op declaratiebasis als ZZPer) Voorzitter Examencommissie PPO (vacatiegelden) Lid van Accreditatiecommissie Federatie van Gezondheidszorgpsychologen en Psychotherapeuten (FGzPt) (vacatiegelden)	Geen	Geen actie
F. Willeboordse	Adviseur Kennisinstituut Federatie Medisch Specialisten	Geen	Via werk partner aandelen bij moederbedrijf Johnson & Johnson. Partner is werkzaam bij Janssen Vaccines BV.	Geen actie
K. Winter-de Groot	kinderarts-pulmonoloog WKZ/UMC Utrecht	Voorzitter ANHS-CF (adviesgroep nenoatale hielprikscreening voor CF) werkgroep van de NVK, onbetaald Steunfractielid CU gemeente Culemborg, onbetaald	Geen	Geen actie
P. Zwijnenburg	kinderarts-klinisch geneticus VUMC afd. klinische genetica	Geen	Geen	Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname aan de werkgroep van de patiëntenorganisatie NCFS en de VSOP voor zeldzame en genetische aandoeningen. De uitgangsvragen zijn getoetst via een online peiling onder patiënten en ouders. Voor sommige onderwerpen is het patiënten-panel van de NCFS geraadpleegd om input te verkrijgen over patiëntenvoorkeuren over een behandeling of screeningsmethode.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de kwaliteitsstandaarden de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de kwaliteitsstandaard in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

Deze medisch inhoudelijke modules in deze kwaliteitsstandaard is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Voor de modules over psychosociale zorg en de modules over organisatie van zorg is er volgens de AQUA methode gewerkt: GRADE. De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie https://www.gradeworkinggroup.org/docs/Criteria_for_using_GRADE_2016-04-05.pdf).

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de stuurgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door VSOP, NCFS, NVK, NVALT, Patiëntenfederatie, Lareb, NVMDL, ZiN, ZN, NIP, NVKNO, VKGN, Vereniging innovatieve geneesmiddelen, NVKC, V&VN, NVMM, KNGF, NIV, NVvR, NVD, NVAB, NVZA via een invitational conference.

De concept uitgangsvragen zijn door de NCFS online voorgelegd aan mensen met CF en ouders van kinderen met CF. Vrijwel alle uitgangsvragen werden door tenminste 85% van de 68 respondenten als zinvol tot zeer zinvol ervaren. Bij twee vragen was dit percentage lager (56% respectievelijk 72%), veroorzaakt door het feit dat 25% van de respondenten bij deze vragen geen mening had.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de stuurgroep en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er is voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk*	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Voor deze kwaliteitsstandaard was de Europese Best Practice richtlijn van de ECFS (Castellani, 2018) een belangrijk uitgangspunt voor bijna alle modules.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de kwaliteitsstandaard is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

Indicatorontwikkeling

De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn omdat er geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Castellani C, Duff AJA, Bell SC, Heijerman HGM, Munck A, Ratjen F, Sermet-Gaudelus I, Southern KW, Barben J, Flume PA, Hodková P, Kashirskaya N, Kirszenbaum MN, Madge S, Oxley H, Plant B, Schwarzenberg SJ, Smyth AR, Taccetti G, Wagner TOF, Wolfe SP, Drevinek P. ECFS best practice guidelines: the 2018.

revision. J Cyst Fibros. 2018 Mar;17(2):153-178. doi: 10.1016/j.jcf.2018.02.006. Epub 2018 Mar 3. Review.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Kwaliteitsstandaard Cystic Fibrosis (CF)

Kwaliteitsstandaard Cystic Fibrosis (CF)

Diagnostiek van diabetes bij patiënten met CF

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen