Behandeling van diabetes bij patiënten met CF

Beoordeeld: 28-10-2019

Uitgangsvraag

(Hoe) moet een vastgestelde stoornis in de glucosehuishouding worden behandeld bij patiënten met CF?

Aanbeveling

Start behandeling van stoornissen in het glucose metabolisme bij patiënten met CF na adequate classificatie van de stoornis:

Start behandeling bij CFRD.
Overweeg glucose verlagende behandeling bij CF-IGT.
Schakel een gespecialiseerde diëtist in voor de gezamenlijke afweging van therapiekeuze: (eerst) dieetaanpassing en/of medicamenteus.

Bij CFRD is behandeling met insuline de eerste keus.

Overwegingen

Kwaliteit van het bewijs en balans tussen voor- en nadelen.

De kwaliteit van het bewijs is laag. Er zijn uit de studies geen criteria af te leiden die starten van een behandeling kunnen sturen. Keuze tussen verschillende preparaten insuline kan op basis van geraadpleegde studies niet worden gemaakt.

Bij CFRD heeft insulinebehandeling aantoonbaar positief effect op klinische CF parameters. Bij patiënten met CF-IGT is dit positieve effect niet goed onderzocht. Het ligt echter voor de hand dat bij patiënten met CF-IGT, waarvan beschreven is dat dit tot verslechtering leidt van klinische CF parameters, insuline behandeling ook tot klinische verbetering zal leiden. Bij patiënten met IGT en klinische exacerbaties kan tijdelijke intensivering van insuline behandeling nodig zijn. De voordelen van insulinebehandeling zijn de beschreven positieve effecten, nadelen zijn de invasieve route en de belasting die het voor patiënten is om zowel insuline te spuiten als de daarbij behorende bloedglucosemetingen te verrichten. Voordeel van de orale medicamenten is de eenvoudiger toedieningsroute.

Wat vinden patiënten: patiëntenvoorkeur

Het is uit de literatuur niet bekend wat patiënten vinden van glucose behandeling en hoe ze dat zouden willen vormgeven. De praktijk laat zien dat het veeleer de patiënten zwaar valt dát ze iets moeten gaan doen met suikermetabolisme en minder wát gedaan moet worden. Het ligt voor de hand te veronderstellen dat patiënten orale behandeling prefereren boven injecties. Aan de andere kant kan orale behandeling met meerdaags tabletten soms ook weer extra belastend zijn. Afspraken over de soort behandeling dienen dus samen met de patiënt te worden gemaakt waarbij diens voorkeuren worden betrokken.

Wat vinden artsen: professioneel perspectief

In de literatuur werd geen overtuigend bewijs gevonden dat een bepaald type insuline, of insuline in het algemeen of orale behandeling superieur is boven een andere behandelmodaliteit. De meeste ervaring is opgedaan met insuline, en de meeste clinical guidelines adviseren insuline als eerste behandeloptie. Met hulp van CGM kan de insuline goed getarget en geïndivualiseerd worden. Aandachtspunt bij een eventuele orale behandeling is het bijwerkingen profiel dat bij patiënten met CF kritisch beoordeeld dient te worden. De internationale ECSF-consensus raadt gebruik van repaglinide, ondanks dat er aanwijzingen zijn dat dit vergelijkbare effecten heeft op klinische CF-uitkomsten, niet aan. De werkgroep concludeert dat insuline behandeling van keuze is, en dat voor het gebruik van additionele middelen nog onvoldoende evidence en ervaring is om in deze kwaliteitsstandaard op te nemen.

Tevens is een relevant perspectief te bestuderen wat de impact is van CFTR-modulatoren op glucosehuishouding bij CF.

Kosten

Kosten voor behandeling met insuline of repaglinide zijn niet duidelijk, maar zullen niet tot grote zorgkosten leiden. De opbrengst die wordt beoogd, namelijk mitigatie van verslechtering van de klinische situatie met betrekking tot groei/ontwikkeling/longfunctie is lastig te substantiëren.

Haalbaarheid

Zowel insulinebehandeling als behandeling met orale preparaten zijn haalbaar. Wel dient hiervoor goede samenwerking te bestaan tussen gespecialiseerde diabetes-behandelaren en gespecialiseerde CF zorg.

Onderbouwing

Achtergrond

Problemen met de glucose stofwisseling hebben invloed op het klinisch beloop van CF. Tijdige onderkenning en behandeling is daarom essentieel. Goede criteria voor starten van insulinebehandeling (timing en type) zijn niet voorhanden en dus is er grote praktijkvariatie. Integratie van goede diabeteszorg in de behandeling van CF heeft ook organisatorische implicaties voor behandelcentra.

Conclusies

I. Insuline versus geen medicatie

Zeer laag

GRADE

Het is onzeker of er een verschil in effect is op verandering in glykemische controle (HbA1c) bij patiënten met CFRD van een insulinebehandeling vergeleken met geen medicatie na 12 maanden.

Bronnen: (Onady 2016; Moran, 2009)

I. Insuline versus geen medicatie

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil in effect te zijn op de verandering in longfunctie (FEV₁% en FVC) bij patiënten met CFRD van een insulinebehandeling vergeleken met geen medicatie na 12 maanden.

Bronnen: (Onady 2016; Moran, 2009)

I. Insuline versus geen medicatie

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil in effect te zijn op verandering in BMI bij patiënten met CFRD van een insulinebehandeling vergeleken met geen medicatie na 12 maanden.

Bronnen: (Onady 2016; Moran, 2009)

I. Insuline versus geen medicatie

Laag

GRADE

Er lijkt niet of nauwelijks verschil in effect te zijn op het aantal hypoglykemieën bij patiënten met CFRD van een insulinebehandeling vergeleken met geen medicatie in de eerste 2 tot 3 maanden.

Bronnen: (Onady 2016; Moran, 2009; Moran, 2001)

I. Insuline versus geen medicatie

Zeer laag

GRADE

Het is onzeker of er een verschil is in het effect op kwaliteit van leven bij patiënten met CFRD van een insulinebehandeling vergeleken met geen medicatie over tijd.

Bronnen: (Onady, 2016; Moran, 2009; Moran, 2001)

I. Orale repaglinide versus placebo

Zeer laag

GRADE

Het is onzeker of er een verschil in effect is op verandering in Glykemische controle (HbA1c) bij patiënten met CFRD van een repaglinide behandeling vergeleken met een placebobehandeling na 12 maanden.

Bronnen: (Onady, 2016; Moran, 2009)

II. Orale repaglinide versus placebo

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil in effect te zijn op verandering in longfunctie (FEV₁% en FVC) bij patiënten met CFRD van een repaglinide behandeling vergeleken met een placebobehandeling na 12 maanden.

Bronnen: (Onady, 2016; Moran, 2009)

II. Orale repaglinide versus placebo

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil in effect te zijn op verandering in BMI tussen bij patiënten met CFRD van een repaglinide behandeling vergeleken met een placebobehandeling na 12 maanden.

Bronnen: (Onady, 2016; Moran, 2009)

II. Orale repaglinide versus placebo

Laag

GRADE

Er lijkt niet of nauwelijks een verschil in effect te zijn op het aantal hypoglykemieën bij patiënten met CFRD van een repaglinide behandeling vergeleken met een placebobehandeling in de eerste 3 maanden.

Bronnen: (Onady, 2016; Moran, 2009)

II. Orale repaglinide versus placebo

Zeer laag

GRADE

Het is onzeker of er een verschil is in het effect op kwaliteit van leven bij patiënten met CFRD van een repaglinide behandeling vergeleken met een placebobehandeling.

Bronnen: (Onady, 2016; Moran, 2009)

III. Insuline versus orale repaglinide

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil in effect te zijn op verandering in Glykemische controle (HbA1c) bij patiënten met CFRD van insuline vergeleken met een repaglinide behandeling na 12 en 24 maanden.

Bronnen: (Onady, 2016; Ballman, 2014; Moran, 2009)

III. Insuline versus orale repaglinide

Zeer laag

GRADE

Het is onzeker of er een verschil in effect is op verandering in Glykemische controle (post-prandiale glucose levels) bij patiënten met CFRD van insuline vergeleken met een repaglinide behandeling twee en vijf uur na de maaltijd.

Bronnen: (Moran, 2009; Moran, 2001)

III. Insuline versus orale repaglinide

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil in effect te zijn op verandering in longfunctie (FEV₁%) bij patiënten met CFRD van insuline vergeleken met een repaglinide behandeling na 12 en 24 maanden.

Er lijkt geen effect te zijn op verandering in longfunctie (FVC) bij patiënten met CFRD van insuline vergeleken met een repaglinide behandeling na 12 maanden.

Bronnen: (Onady, 2016; Ballman, 2014; Moran, 2009)

III. Insuline versus orale repaglinide

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil in effect te zijn op verandering in BMI tussen bij patiënten met CFRD van insuline vergeleken met een repaglinide behandeling na 12 maanden.

Er lijkt een klein positief verschil in effect te zijn op verandering in BMI z-scores tussen bij patiënten met CFRD op insuline vergeleken met een repaglinide behandeling na 12 maanden. Dit effect is verdwenen na 24 maanden.

Bronnen: (Onady, 2016; Ballman, 2014; Moran, 2009)

III. Insuline versus orale repaglinide

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil in effect te zijn op het aantal hypoglykemieën bij patiënten met CFRD van insuline vergeleken met een repaglinide behandeling in de eerste 3 maanden.

Bronnen: (Onady, 2016; Moran, 2009)

III. Insuline versus orale repaglinide

Zeer laag

GRADE

Het is onzeker of er een verschil is in het effect op kwaliteit van leven bij patiënten met CFRD van insuline vergeleken met een repaglinide behandeling.

Bronnen: (Onady, 2016; Moran, 2009)

IV. NPH-Insuline versus glargine

Laag

GRADE

Er lijkt niet of nauwelijks een verschil in effect te zijn op verandering in glykemische controle (glucose levels nuchter en twee uur post-prandiaal) patiënten met CFRD van glargine vergeleken met NPH-insuline na 3 maanden.

Bronnen: (Onady, 2016; Grover, 2008)

IV. NPH-Insuline versus glargine

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil effect te zijn op verandering in gewicht (in kg) bij patiënten met CFRD van glargine vergeleken met NPH-insuline na 3 maanden.

Bronnen: (Onady, 2016; Grover, 2008)

IV. NPH-Insuline versus glargine

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil in effect te zijn op het aantal hypoglykemische events per patiënt bij patiënten met CFRD van glargine vergeleken met NPH-insuline na 3 maanden.

Bronnen: (Onady, 2016; Grover, 2008)

IV. NPH-Insuline versus glargine

Zeer laag

GRADE

Het is onzeker of er een verschil is in het effect op kwaliteit van leven bij patiënten met CFRD van glargine vergeleken met NPH-insuline.

Bronnen: (Onady, 2016; Grover, 2008)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

De systematische Cochrane literatuurreview van Onady (2016) onderzocht de effectiviteit van insuline en orale preparaten als behandeling voor CFRD. Er is tot april 2016 gezocht naar randomized controlled trial (RCT) studies die verschillende typen behandelingen voor CFRD met elkaar vergeleken. Er waren vier RCT’s in de systematische review geïncludeerd (Ballman, 2014; Grover, 2008; Moran, 2009 en Moran, 2001).

In de open-label RCT van Ballman (2014) werden 73 patiënten geïncludeerd met een gemiddelde leeftijd van 22,2 ± 8,8 jaar. Alle patiënten hadden CFRD vastgesteld door een OGTT-test volgens WHO standaarden. Eén groep ontving insuline (start 0,05 eenheid insuline/kg injecties 3 dd) en dit werd wekelijks opgebouwd tot een optimale dosis en vergeleken met een groep die orale repaglinide (start 0,5 mg orale rapaglinide 3 dd) ontving met een opbouwend wekelijks schema tot maximaal 12 mg per dag, maximaal 3dd 4mg. Patiënten werden gevolgd voor 24 maanden (Ballman, 2014).

De cross-over RCT van Grover, 2008, includeerde 20 patiënten, met een gemiddelde leeftijd van 34±8 jaar. Alle patiënten hadden CFRD met nuchtere hyperglykemie. Patiënten werden niet geblindeerd voor de volgorde van behandeling. De resultaten uit het cross-over design konden niet worden meegenomen, en zijn uiteindelijk geanalyseerd als een parallel RCT. Deze benadering geeft conservatieve resultaten en de groepen zijn niet onafhankelijk van elkaar omdat dezelfde patiënten in de interventie en controle groep deelnemen. Een groep met een behandeling met neutral protamine Hagedorn (NPH) insuline werd vergeleken met een groep die glargine insuline ontving. Doseringen werden individueel bepaald op basis van een insuline: koolhydraat ratio en een correctieschaal. Patiënten werden gevolgd voor 12 weken (Grover, 2008).

Moran (2009) voerde een RCT uit met drie interventiearmen met in totaal 100 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 28 ± 9 jaar. 81 patiënten voltooiden de studie waarvan 61 met CFRD en 20 met glucose intolerantie, allen zonder nuchtere hyperglykemie. Patiënten werden geblindeerd voor de orale toedieningen, niet voor de insuline toediening. Insuline (0,5 eenheid insuline aspart/15 gram koolhydraat) (n=38), 2,0 mg orale repaglinide (n=32) en een orale placebo (n=30) werden met elkaar vergeleken. De dosering voor repaglinide werd voor vier patiënten verlaagd, ten opzichte van twee patiënten in de insulinegroep. Patiënten werden gevolgd voor 12 maanden (Moran, 2009).

In een cross-over RCT met drie interventiearmen van Moran (2001) werden 7 patiënten geïncludeerd met een gemiddelde leeftijd van 24 ± 5 jaar. Patiënten met CFRD zonder nuchtere hyperglykemie werden geïncludeerd Patiënten werden niet geblindeerd voor de volgorde van behandeling. Insuline (0,1 unit/kg), 1,0 mg orale repaglinide en geen medicatie werden met elkaar vergeleken. Patiënten werden gevolgd voor 1 tot 2 maanden (Moran, 2001).

Resultaten

Vier verschillende vergelijkingen (I, II, III, IV) zijn gerapporteerd in de systematische literatuurreview van Onady (2016) voor de uitkomstmaten; glykemische controle, longfunctie, voedingsstatus, hypoglykemie en kwaliteit van leven.

I. Insuline versus no medication

Glykemische controle (HbA1c)

Er waren geen significante verschillen in HbA1C levels tussen beide groepen na 12 maanden. De precieze data is niet gerapporteerd (Moran, 2009).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat HbA1C is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; blindering, exclusie van diabetische patiënten met een nuchtere hyperglykemie, geen data gepresenteerd) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

Longfunctie (FEV₁% en FVC)

Er waren geen significante verschillen in de verandering in FEV₁% en FVC na twaalf maanden tussen de insulinebehandeling en de placebobehandeling. Het gemiddeld verschil was voor FEV₁% 1,20 (95% Betrouwbaarheidsinterval (BI) -5,63 tot 8,03) en voor FVC 0,60 (95% BI -5,67 tot 6,87) in het voordeel van de insulinebehandeling (Moran, 2009).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat longfunctie is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; blindering, exclusie van diabetische patiënten met een nuchtere hyperglykemie) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

Voedingsstatus (BMI)

Er was geen significant verschil in de verandering in BMI na twaalf maanden tussen de insulinebehandeling en de placebobehandeling. Het gemiddeld verschil was 0,41 (95% BI -0,23 tot 1,05) in het voordeel van de insulinebehandeling (Moran, 2009).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat voedingsstatus is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; blindering, exclusie van diabetische patiënten met een nuchtere hyperglykemie) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

Hypoglykemie

Er was geen significant verschil in het voorkomen van hypoglykemie na 2 of 3 maanden tussen de insulinebehandeling en de placebobehandeling. Moran (2001) rapporteerde in 2/7 patiënten een milde hypoglykemie na insulinebehandeling en geen hypoglykemie na de placebobehandeling na twee maanden. Moran (2009) rapporteerde in 5/30 van de patiënten in de insulinegroep in de eerste drie maanden een hypoglykemie vergeleken met 0/25 in de placebogroep. Na drie maanden was er geen verschil tussen de groepen.

Relatieve risico’s (RR) werden gerapporteerd van RR 9,23 (95% BI 0,5 tot 159,1) (Moran, 2009) en RR 2,00 (95% BI 0,2 tot 17,3) (Moran, 2001), met een niet significante hogere kans op hypoglykemie in de insulinegroep, maar een zeer breed betrouwbaarheidsinterval. Moran (2009) geeft niet aan of de hypoglykemie voorvallen bij patiënten voorkwamen met CFRD of glucose intolerantie (Moran, 2001; Moran, 2009).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat hypoglykemie is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; blindering, exclusie van diabetische patiënten met een nuchtere hyperglykemie) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

Kwaliteit van leven

Er waren geen verschillen in gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) tussen beide groepen over tijd (Moran, 2009; Moran, 2001). De precieze data is niet gerapporteerd.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; blindering, exclusie van diabetische patiënten met een nuchtere hyperglykemie, geen data gepresenteerd) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

II. Orale repaglinide versus Placebo

Glykemische controle (HbA1c)

Er waren geen significante verschillen in HbA1C levels tussen beide groepen na 12 maanden. De precieze data is niet gerapporteerd (Moran, 2009).

Bewijskracht van de literatuur

Longfunctie (FEV₁% en FVC)

Er waren geen significante verschillen in de verandering in FEV₁% en FVC na twaalf maanden tussen de repaglinide behandeling en de placebobehandeling. Het gemiddeld verschil was voor FEV₁% 1,7 (95% BI -5,1 tot 8,5) in het voordeel van de repaglinide behandeling en voor FVC -1,0 in het voordeel van de placebobehandelng (95% BI -7,4 tot 5,4) (Moran, 2009).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat longfunctie (FEV₁% en FVC) is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; exclusie van patiënten met een nuchtere hyperglykemie) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

Voedingsstatus (BMI)

Er was geen significant verschil in de verandering in BMI na twaalf maanden tussen de repaglinide behandeling en de placebobehandeling. Het gemiddeld verschil was 0,17 (95% BI -0,47 tot 0,81), in het voordeel van de repaglinide behandeling (Moran, 2009).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat voedingsstatus (BMI) is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; exclusie van diabetische patiënten met een nuchtere hyperglykemie) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

Hypoglykemie

Moran (2009) rapporteerde in 6/26 patiënten in de insulinegroep in de eerste drie maanden een milde hypoglykemie vergeleken met 0/25 in de placebogroep. Na drie maanden was er geen verschil tussen de groepen.

Een relatief risico van 12,52 (95% BI 0,74 tot 211,20) werd berekend met een niet significante hogere kans op hypoglykemie in de repaglinide groep, maar een zeer breed betrouwbaarheidsinterval. Moran (2009) geeft niet aan of de hypoglykemie voorvallen bij patiënten voorkwamen met CFRD of glucose intolerantie (Moran, 2009).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat hypoglykemie is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; exclusie van patiënten met een nuchtere hyperglykemie) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

Kwaliteit van leven

Er waren geen verschillen in gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) tussen beide groepen over tijd (Moran, 2009). De precieze data is niet gerapporteerd.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; exclusie van diabetische patiënten met een nuchtere hyperglykemie, geen data gepresenteerd) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

III. Insuline versus orale repaglinide

Glykemische controle (HbA1c)

Er waren geen significante verschillen in de verandering in HbA1c na 12 en 24 maanden. Het gemiddeld verschil tussen de insuline en orale repaglinide behandeling was respectievelijk -0,09 (95% BI -0,53 tot 0.35) in het voordeel van de insuline behandeling en 0,40 (95% BI -0,08 tot 0,88) in het voordeel van de repaglinide behandeling (Ballman, 2014). Moran (2009) gaf ook aan dat er geen significant verschil was in de verandering van HbA1c na 12 maanden, er werden geen effect of spreidingsmaten gerapporteerd (Moran, 2009).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat glykemische controle (HbA1c) is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; blindering, exclusie van diabetische patiënten met een nuchtere hyperglykemie en verschil in optimale dosering tussen groepen) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

Longfunctie (FEV₁% en FVC)

Er was geen significant verschil in de verandering in FEV₁% na twaalf maanden tussen de insuline en repaglinide behandeling. Het gepoolde gemiddeld verschil was -0,48 (95% CI -4,08 tot 3,12) in het voordeel van de insulinebehandeling, p=0,79, fixed model, I²=0% (zie figuur 1) (Ballman, 2014; Moran, 2009). In de studie van Ballman (2014) werd er een langere follow-up periode van 24 maanden aangehouden, hier werd ook geen significante verandering gevonden in FEV₁%, het gemiddeld verschil was 0,00 (95% BI -3,85 tot 3,85).

Moran (2009) vond ook geen significant verschil tussen de groepen in verandering in FVC, met een gemiddeld verschil van -1,60 (95% CI -7,28 tot 4,08) in het voordeel van de insuline behandeling na 12 maanden.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat longfunctie (FEV₁% en FVC) is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; blindering, exclusie van diabetische patiënten met een nuchtere hyperglykemie en verschil in optimale dosering tussen groepen) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

Figuur 1 Forestplot voor longfunctie gemeten middels verandering in FEV₁ (% voorspeld) na twaalf maanden, vergelijking tussen insuline en orale repaglinide verandering

Voedingsstatus (BMI en BMI z-scores)

Er was geen significant verschil in de verandering in BMI na twaalf maanden tussen de insuline en repaglinide behandeling. Het gemiddeld verschil was 0,24 (95% BI -0,34 tot 0,82) (Moran, 2009). Ballman (2014) vond na 12 maanden een significant verschil in verandering in de BMI z-scores tussen de groepen met een gemiddeld verschil in BMI verandering van -0,27 (95% CI -0,45 tot -0,09) in het voordeel van de insuline behandeling, dit verschil was niet meer significant na 24 maanden, -0.21 (95% CI -0,45 tot -0,03).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat voedingsstatus (BMI en BMI z-scores) is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; blindering, exclusie van diabetische patiënten met een nuchtere hyperglykemie en verschil in optimale dosering tussen groepen) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

Hypoglykemie

Moran (2009) rapporteerde in 6/26 patiënten in de insulinegroep in de eerste drie maanden een milde hypoglykemie vergeleken met 5/25 in de placebogroep.

Een relatief risico van 1,38 (95% BI 0,48 tot 4,01) werd berekend met een niet significante hogere kans op hypoglykemie in de repaglinide groep. Moran geeft niet aan of de hypoglykemie voorvallen bij patiënten voorkwamen met CFRD of glucose intolerantie (Moran, 2009).

Bewijskracht van de literatuur

Kwaliteit van leven

Er waren geen verschillen in gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) tussen beide groepen over tijd (Moran, 2009). De precieze data is niet gerapporteerd.

Bewijskracht van de literatuur

IV. NPH Insuline versus glargine

Glykemische controle (Glucose levels nuchter en twee uur post-prandiaal)

Grover (2008) berekende het gemiddelde verschil in glucose levels (mg/dl) nuchter en twee uur post-prandiaal na een follow-up periode van drie maanden. Er waren geen significante verschillen in de veranderingen van de glucoselevels voor beide momenten. Het gemiddeld verschil in nuchtere glucoselevels tussen de NPH insuline en glargine behandeling na drie maanden was respectievelijk 10,00 (-12,86 tot 32,86) in het voordeel van de glargine behandeling. Het gemiddeld verschil in 2 uur postprandiale glucoselevels tussen de NPH insuline en glargine behandeling was respectievelijk 8,00 (-10,07 tot 26,07) in het voordeel van de glargine behandeling (Grover, 2008).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat glykemische controle (glucose levels nuchter en twee uur post-prandiaal) is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; blindering, exclusie van patiënten met diabetische bloedsuikerwaardes en cross-over trial kon alleen als parallel trial worden geanalyseerd) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

Voedingsstatus (gewicht)

Er was geen significant verschil in de verandering in gewicht in kilogrammen na drie maanden tussen de NPH insuline en glargine behandeling. Het gemiddeld verschil was -1,00 (95% BI -2,39 tot 0,39) in het voordeel van de glargine behandeling (Grover, 2008).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat voedingsstatus (verschil in gewicht) is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; blindering, exclusie van patiënten met diabetische bloedsuikerwaardes en cross-over trial kon alleen als parallel trial worden geanalyseerd) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

Hypoglykemie

Grover (2008) rapporteerde gemiddeld 5 ± 4.36 milde hypoglykemische events per patiënt in de NPH insulinegroep in de eerste drie maanden en 6 ± 4.36 in de glargine groep.

Een gemiddeld verschil van -1,00 (95% BI -3,77 tot 1,77) in het voordeel van NPH-insuline, dit verschil is niet significant.

Kwaliteit van leven

Er waren geen significante verschillen in gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) tussen beide groepen over tijd (Grover, 2008). De precieze data is niet gerapporteerd.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; blindering, exclusie van patiënten met diabetische bloedsuikerwaardes en cross-over trial kon alleen als parallel trial worden geanalyseerd, geen data gepresenteerd) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat zijn de (on)gunstige effecten van een behandeling met insuline of orale antidiabetische medicatie, vergeleken met een andere behandeling, bij een afwijkende screening van glucose metabolisme in patiënten met CF?

P (Patiënten): patiënten met CF en afwijkende screening van glucose metabolisme;

I (Interventie): behandeling met insuline of orale anti-diabetische medicatie;

C (Comparison): placebo, geen of andere behandeling;

O (Outcomes): growth; target height; lung function; HbA1c; weight; weight for height, BMI; glucose variability; microvascular complications; lung infection; deterioration lung function; lung function improvement; quality of life; anabolism; body composition; antibiotic need/use.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 27 juli 2017 met relevante zoektermen gezocht naar Engelstalige systematische reviews, gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT’s), gecontroleerde klinische studie (CCT’s) en vergelijkend observationeel onderzoek gepubliceerd vanaf 1987 gericht op de (on)gunstige effecten van een behandeling met insuline bij een afwijkende glucose metabolisme in patiënten met. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 315 treffers op. Vergelijkend onderzoek over de (on)gunstige effecten van insuline vergeleken met een ander type behandeling in CF-patiënten werd geïncludeerd. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 31 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 30 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 1 studie definitief geselecteerd.

Eén systematische literatuurreview is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

Onady GM, Stolfi A. Insulin and oral agents for managing cystic fibrosis-related diabetes. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Apr 18;4:CD004730.doi: 10.1002/14651858.CD004730.pub4.

Evidence tabellen

Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Onady, 2016

SR and meta-analysis of RCTs

Literature search up to April 2016

A: Ballman, 2014

B: Grover, 2008

C: Moran, 2009

D: Moran, 2001

Study design:

A: parallel RCT

B: randomized cross-over trial (analysed as parallel trial)

C: parallel RCT (3 arms)

D: randomized cross-over trial (3 arms)

Setting and Country:

A: multicenter (n=36), Austria, France, Germany and Italy

B: single centre, USA

C: multicentre, USA, Canada, and UK

D: single centre, USA

Source of funding:

This systematic review was supported by the National Institute for Health Research, via Cochrane Infrastructure funding to the

Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group.

Inclusion criteria SR:

-RCTs

-Participants from all ages with CFRD

- Comparison of different insulin regimens and regimens

of oral diabetic medications or placebo

4 studies included

Important patient characteristics at baseline:

N, mean (sd) age

A: 73 patients, 22.2 (8.8) years

B: 20 patients, 34 (8) years.

C: 100 patients, 28 (9) years

D: 7 patients, 24 (5) years.

Diagnosis

A: CGRF confirmed with OGTT

B: CFRD with fasting hyperglycaemia only

C: CFRD and IGT without fasting hyperglycemia, confirmed by OGTT

A: Beginning with 0.05 unit insulin/kg weight injections 3x daily (dose adjustments at 1 week intervals until optimized)

B: Bedtime Neutral Protamine Hagedorn insulin

Doses (short-term acting) were individually established based on an insulin:carbohydrate ratio and a correction scale.

C.1: 0.5 unit insulin aspart/15 g dietary carbohydrate 3x daily.

followed over 1 year.

C.2: 2.0 mg repaglinide orally 3x daily (17% had doses reduced due to hypoglycemia)

D.1: insulin (0.1 unit/kg) 10 minutes pre-meal

3 single-dose treatments

D.2: oral repaglinide (1 mg)

10 minutes pre-meal

3 single-dose treatments

A: Beginning with 0.5 mg repaglinide orally 3x daily (dose adjustments at 1 week intervals until optimized; maximum dose of 12 mg in total split into 3x 4 mg)

followed over 2 years.

B: Bedtime insulin glargine (long-term acting). Doses were individually established based on an insulin:carbohydrate ratio and a correction scale.

C.3: Placebo orally 3x daily.

followed over 1 year.

D.3: No medication

End-point of follow-up:

A: 24 months

B: 12 weeks

C: 12 months

D: 1-2 months

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

A: Unclear (ITT analysis reported)

B: 1 (timing and arm unknown)

C: Drop-out: 8 in insulin group, 6 in repaglinide group, 5 in placebo group

D: None

I. Insulin versus placebo

1b. Glycemic control (HbA1c)

Reporting is narratively.

C. A1C levels did not significantly change in this group over placebo or when compared to the repaglinide groups.

2a. Change in FEV1%

12 months

Mean difference (95% CI):

C. 1.20 (95% CI -5.63 to 8.03)

2b. Change in FVC

12 months

Mean difference (95% CI):

C. 0.60 (95% CI -5.67 to 6.87)

3. Change in BMI

12 months

Mean difference (95% CI):

C. 0.41 (95% CI -0.23 to 1.05)

4. Hypoglycemia

RR [95% CI]:

3 months

C: 9.23 (0.5 to 159.1)

1-2 motnhs

D: 2.00 (0.2 to 17.3)

Unclear whether this is in CFRD or IGT patients

5. HrQoL

Reporting is narratively.

For C. and D.

CFQOL scores did not differ between insulin or placebo groups at baseline or between these groups at the end of the treatment year.

II. Repaglinide versus placebo

1a. Glycemic control (HbA1c)

C. Reporting is narratively. HbA1c levels did not significantly change between groups.

2a. Change in FEV1%

12 months

Mean difference (95% CI):

C. 1.7 (95% CI -5.1 to 8.5)

2b. Change in FVC

12 months

Mean difference (95% CI):

C. -1.0 (95% CI -7.4 - 5.4)

3. Change in BMI

12 months

Mean difference (95% CI):

C. 0.17 (95% CI -0.47 to 0.81)

4. Hypoglycemia

3 months

RR [95% CI]:

C: 12.5 (0.7 to 211.2)

Unclear whether this is in CFRD or IGT patients

5. HrQoL

Reporting is narratively.

For C. CFQOL scores did not differ between groups at

the end of the treatment year.

III. Insulin versus oral repaglinide

1a. Glycemic control (post-prandial glucose)

Reporting is narratively.

C. Postprandial glucose did not differ significantly change between groups

1b. Glycemic control (HbA1c)

Mean difference (95% CI):

A. 12 months: -0.09 (95% CI -0.53 to 0.35)

24 months: 0.40 (95% CI -0.08 to 0.88)

C. Postprandial glucose and HbA1c did not differ significantly change between groups

2a. Change in FEV1%

Mean difference (95% CI):

12 months

A. -1.00 (95% CI -5.45 to 3.45)

C. 0.50 (95% CI -5.60 to 6.60)

Pooled effect (random effects model): -0.48 (95% CI -4.08 to 3.12) favoring insulin, p=0.79

Heterogeneity (I²): 0.0%

Mean difference (95% CI):

24 months

A. 0.00 (95% CI -3.85 to 3.85)

2b. Pulmonary function,FVC

Mean difference (95% CI):

12 months

C. -1.60 (95% CI -7.28 to 4.08)

3a. Change in BMI

Mean difference (95% CI):

C. 0.24 (95% CI -0.34 to 0.82)

3b. Change in BMI z-score

Mean difference (95% CI):

12 months

A. -0.27 (95% CI -0.45 to -0.09)

24 months

A. -0.21 (95% CI -0.45 to -0.03)

4. Hypoglycemia

3 months

RR [95% CI]:

C: 1.38 (0.48 to 4.01)

5. HrQoL

Reporting is narratively.

C. CFQOL scores did not differ between groups at the end of treatment year.

IV. NPH insulin versus glargine

1a. Glycemic control; 2-h post-prandial glucose levels mg/dl

3 months

Mean difference (95% CI)

B. 8.00 (-10.07 to 26.07)

1c. Glycemic control; Fasting

glucose levels mg/dl

3 months

Mean difference (95% CI)

B. 10.00 (-12.86 to 32.86)

3a. Change in weight (kg)

3 months

Mean difference (95% CI):

B. -1.00 (95% CI -2.39 to 0.39)

3b. Fat mass by DEXA (kg)

3 months

Mean difference (95% CI):

B. -0.30 (95% CI -1.41 to 0.81)

3b. Lean mass by DEXA (kg)

3 months

Mean difference (95% CI):

B. -0.20 (95% CI -0.75 to 0.35)

4. Hypoglycemic events per patient

3 months

Mean difference [95% CI]:

B: -1.00 (-3.77 to 1.77)

5. HrQoL

Reporting is narratively.

B. No sign. Difference in Qol between groups

Brief description of author’s conclusion: This review has not found any significant conclusive evidence that long-acting insulins, short-acting insulins or oral hypoglycemic

agents have a distinct advantage over one another in controlling hyperglycemia or clinical outcomes associated with cystic fibrosisrelated

diabetes.

There is no demonstrated advantage yet established for using oral hypoglycemic agents over insulin, and further trials need to be

evaluated to establish whether there is clear benefit for using hypoglycemic agents. Agents that potentiate insulin action, especially

agents with additional anti-inflammatory potential should be further investigated to see if there may be a clinical advantage to adding

these medications to insulin as adjuvant therapy.

Remarks

Number of participants in Moran 2001 is very low (n=7)

Level of evidence: GRADE (per comparison and outcome measure) including reasons for down/upgrading

I. Insulin versus placebo

1b. ZEER LAAG

1c. LAAG

2a. LAAG

2b. LAAG

3. LAAG

4. LAAG

5. ZEER LAAG

II. Repaglinide versus placebo

1a. LAAG

2a. LAAG

2b. LAAG

3. LAAG

4. LAAG

5. LAAG

III. Insulin versus repaglinide

1a. LAAG

1b. LAAG

2a. LAAG

2b. LAAG

3a. LAAG

3b. LAAG

4. LAAG

5. LAAG

IV. NPH insulin versus glargine

1a. LAAG

1b. LAAG

2a. LAAG

2b. LAAG

3a. LAAG

3b. LAAG

4. LAAG

5. LAAG

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007; BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher, 2009; PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Study

First author, year

Appropriate and clearly focused question?¹

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?²

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?³

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?⁴

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?⁵

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?⁶

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?⁷

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?⁸

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?⁹

Yes/no/unclear

Onady, 2016

Yes

NA, most outcomes could not be pooled

Yes

Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined.
Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched.
Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons.
Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported.
Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs).
Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table et cetera).
Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (for example Chi-square, I²)?
An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (for example funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (for example Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

Exclusietabel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Yi (2016)	Vergelijkende groep bestaat uit patiënten zonder CF
Pu (2016)	Beschrijvende niet vergelijkende studie
Coriati (2016)	Studie naar de associatie tussen bloed glucose waarden en verschillende klinische uitkomsten.
Wooldridge (2015)	Studie naar de insuline secretie in patiënten met cystic fibrosis
Merjaneh (2015)	Vergelijkend onderzoek waarbij niet-CF patiënten als controlegroep worden gebruikt.
Hameed (2015)	Beschrijvende review
Wickens-Mitchell (2014)	Vergelijkend onderzoek naar de verschillen in protocollen tussen ziekenhuizen.
Scheuing (2014)	Vergelijkend onderzoek naar de variabiliteit van de glucosewaarden in patiënten met Cystic Fibrosis.
Rayas (2014)	Vergelijkend onderzoek naar het effect van algoritmen op de compliance aan CF-richtlijnen.
Middleton (2014)	Richtlijn
Leclerq (2014)	Vergelijkend onderzoek naar CGM profiel in patiënten met normale OGTT screening.
Ballmann (2014)	Onderdeel van systematische review Onady (2016)
Bellin (2013)	Beschrijvende niet vergelijkende studie
Minicucci (2012)	Letter to the editor
Hameed (2015)	Beschrijvende review
Rana (2011)	Vergelijkend onderzoek naar het verschil in incidentie en de bijbehorende demografische en klinische kenmerken tijdens diagnose.
Raman (2011)	Studie naar de risicofactoren gerelateerd aan hyperglycemia en diabetes mellitus.
Sterescu (2010)	Onderzoek naar de glucose homeostase in CF-patiënten
Moran (2010)	Richtlijn
Hameed (2010)	Vergelijkend onderzoek naar de associatie tussen bloedglucose waarden en gezondheidsuitkomsten
Frohnert (2010)	Studie naar de associatie tussen bloed glucose waarden en klinische status
Moran (2009)	Onderdeel van systematische review Onady (2016)
Hardin (2009)	Vergelijking data baseline en follow-up
Grover (2008)	Onderdeel van systematische review Onady (2016)
Elder (2007)	Studie naar de prevalentie van abnormaliteiten in glucose metabolisme onder CF-patiënten
Onady (2006)	Case studie
Mueller (2005)	Beschrijvende niet vergelijkende studie
Rosenecker (2001)	Studie naar de klinische paramaters van diabetes
Moran (2001)	Onderdeel van systematische review Onady (2016)
Finkelstein (1988)	Vergelijkende groep zijn patiënten zonder CF

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 28-10-2019

Laatst geautoriseerd : 07-10-2020

Geplande herbeoordeling :

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze kwaliteitsstandaard is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepalen de besturen van de NVALT, NVK en NCFS of de modules van deze kwaliteitsstandaard nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de kwaliteitsstandaard heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de kwaliteitsstandaard komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De NVALT, NVK en NCFS zijn regiehouders van deze Kwaliteitsstandaard en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de modules. De andere aan deze kwaliteitsstandaard deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de kwaliteitsstandaard delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Module	Regiehouder(s)	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn	Frequentie van beoordeling op actualiteit	Wie houdt er toezicht op actualiteit	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling
Behandeling CFRD	NVK en NVALT	2020	2025	Eens in de vijf jaar	NVK en NVALT	Beschikbaarheid nieuwe middelen en literatuur

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Geautoriseerd door:

Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Vereniging Klinische Genetica Nederland
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Beroepsvereniging van Professionals in Sociaal Werk
Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting
CF Netwerk Verpleegkundigen Nederland

Algemene gegevens

Deze richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

Landelijke Vereniging Medische Psychologie
Nederlands Instituut van Psychologen
Nederlandse Vereniging van Diëtisten

De ontwikkeling van de medisch inhoudelijke modules binnen deze Kwaliteitsstandaard werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De module over psychosociale zorg en de organisatie van zorg modules werden ondersteund vanuit de Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties (VSOP) en gefinancierd vanuit ZonMW. De financierders hebben geen enkele invloed gehad op de inhoud van de kwaliteitsstandaard.

Doel en doelgroep

Doel

Het tot stand brengen van een evidence-based kwaliteitsstandaard Cystic Fibrosis, een combinatie van een zorgstandaard en een medisch specialistische richtlijn om patiënten met Cystic Fibrosis optimale afgestemde zorg te bieden.

Doelgroep

De doelgroep zijn alle patiënten met Cystic Fibrosis. De kwaliteitsstandaard behelst de gebieden van diagnostiek, behandeling en follow-up conform de diverse stadia van de aandoening en de verschillende leeftijdscategorieën.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de kwaliteitsstandaard is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met CF en vertegenwoordigers van de NCFS.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze kwaliteitsstandaard.

Werkgroep

Drs. G.D. (George) Nossent, longarts, UMCG te Groningen, NVALT (voorzitter)
Dr. O.W. (Onno) Akkerman, longarts, UMCG te Groningen, NVALT
S. (Sigrid) Amstelveen-Bökkerink, diëtist, Radboud UMC te Nijmegen, NVD
Dr. H.G.M. (Bert) Arets, kinderlongarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
Dr. M. (Marleen) Bakker, longarts, Erasmus MC te Rotterdam, NVALT
Drs. J.M.W. (Annemarie) van den Berg, longarts, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVALT
Dr. M.C. (Maaike) Berkhout, KNO arts, OLVG te Amsterdam, NVKNO
Dr. F.A.J.A. (Frank) Bodewes, kinderarts-MDL, UMCG te Groningen, NVK
A. (Annet) Bongen, maatschappelijk werker, UMC Utrecht te Utrecht, BPSW
J. (Jacqueline) Boekhoff, maatschappelijk werker, Amsterdam UMC, locatie VUMC te Amsterdam, BPSW
Drs. L.H. (Hassan) el Bouzzaoui, longarts, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVALT
D. (Dagmar) Brocke, maatschappelijker werker, UMC Utrecht te Utrecht, BPSW
Drs. E.J. Brokaar, poliklinisch apotheker, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVZA
Dr. I. (Inez) Bronsveld, longarts, UMC Utrecht te Utrecht, NVALT
Drs. A. (Agnes) Clement-de Boer, kinderarts (endocrinologie), Hagaziekenhuis te Den Haag, NVK
W. (Wytze) Doeleman, fysiotherapeut, UMC Utrecht te Utrecht, KNFG
Dr. M.M. (Menno) van der Eerden, longarts, Erasmus MC te Rotterdam, NVALT
Prof. Dr. C.K. (Kors) van der Ent, Kinderlongarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
Dr. B.C.T. (Boudien) Flapper, kinderarts-sociale pediatrie, UMCG te Groningen, NVK
Dr. L. (Lianne) van der Giessen, kinderfysiotherapeut, Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, KNGF
Drs. N. (Nanko) de Graaf, kinderradioloog, Erasmus MC te Rotterdam, NVvR
Dr. V. (Vincent) Gulmans, Hoofd Onderzoek en Kwaliteit van zorg NCFS te Baarn, NCFS
Prof. dr. H.G.M. (Harry) Heijerman, longarts, UMC Utrecht te Utrecht, NVALT
Drs. D.M. (Danielle) Hendriks, kinderarts (MDL), Juliana Kinderziekenhuis te Den Haag, NVK
Dr. J.J.E. Hendriks, kinderlongarts, Zuyderland Medisch Centrum te Heerlen, NVK
Prof. dr. B. (Bart) van Hoek, MDL-arts, UMC te Leiden, NVMDL
Drs. R.A.S. (Rogier) Hoek, longarts, Erasmus MC te Rotterdam, NVALT
Dr. A. (Ageeth) Hofsteenge, kinderdiëtist, Amsterdam UMC, locatie VUMC en AMC, te Amsterdam, NVD
Drs. C. (Chantal) Hoge, MDL arts, Maastricht UMC+ te Maastricht, NVMDL
F.M. (Francis) Hollander, diëtist, UMC Utrecht, Utrecht, NVD
Prof. dr. R.H.J. (Roderick) Houwen, kinderarts MDL, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
Dr. J. (Jakko) van Ingen, arts microbioloog, Radboud UMC te Nijmegen, NVMM
Dr. H.M. (Hettie) Janssens, (kinder)longarts, Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, NVK
Drs. A.J. (Arjan) Jansz, arts microbioloog, Stichting PAMM te Eindhoven, NVMM
H.J. (Hetty) van der Kamp, kinderarts-endocrinoloog, HMC Bronovo te Den Haag en Wilhelmina Kinderziekenhuis UMC Utrecht te Utrecht, NVK
C. (Cora) de Kiviet, verpleegkundig specialist, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
A. (Annelies) Kok, verpleegkundig consulent, Erasmus MC te Rotterdam, CF Netwerk verpleegkundigen Nederland
Dr. B.G.P. (Bart) Koot, kinderarts (MDL), Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVK
M.A. (Marian) Kruijswijk, verpleegkundig specialist, UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
Dr. C.J. (Christof) Majoor, longarts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVALT
R. (Renske) van der Meer, longarts, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVALT
Dr. P.J.F.M. (Peter) Merkus, kinderlongarts, Radboud MC te Nijmegen, NVK
Dr. D. (Dick) Mul, kinderarts (endocrinologie), Diabeter te Rotterdam, NVK
Drs. A.F. (Ad) Nagelkerke, kinderlongarts, Amsterdam UMC, locatie VUmc te Amsterdam, NVK
drs. J. (Jacquelien) Noordhoek, directeur patiëntenorganisatie NCFS te Baarn, NCFS
Marit van Oirschot-van de Ven, verpleegkundig specialist, UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
Dr. M (Marianne) Nuijssink, kinderlongarts, Haga ziekenhuis te Den Haag, NVK
Dr. M.H.E. (Monique) Reijers, longarts, Radboudumc te Nijmegen, NVALT
Dr. S. (Sietze) Reitsma, KNO-arts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVKNO
Prof. dr. Y.B. (Yolanda) de Rijke, afdelingshoofd Klinische Chemie, Erasmus MC te Rotterdam, NVKC
Dr. B.L. (Bart) Rottier, kinderlongarts, UMCG te Groningen, NVK
R.A. (Revka) Schrijver, verpleegkundig consulent, Hagaziekenhuis te Den Haag, CF Netwerk verpleegkundigen Nederland
Drs. L. (Luciënne) Speleman, KNO arts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht, te Utrecht, NVKNO
Dr. S.W.J. (Suzanne) Terheggen-Lagro, kinderlongarts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVK
Prof. dr. H.A.W.M (Harm) Tiddens, (kinder)longarts, Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, NVK
H. (Hilda) Vale-Eeman, kinderverpleegkundige, Amsterdam UMC, locatie AMC te, Amsterdam, V&VN
Dr. H. (Hester) van der Vaart, longarts UMCG te Groningen, NVALT
Dr. H.W. (Harold) de Valk, internist-endocrinoloog UMCU te Utrecht, NIV
Dr. M. (Marieke) Verkleij, GZ-psycholoog/cognitief gedragstherapeut, Amsterdam UMC, locatie VUMC te Amsterdam, VGCT
Dr. E.J.M. (Els) Weersink, longarts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVALT
M. (Marion) Wessels, Verpleegkundige, UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
Dr. B.J. (Barbara) Wijnberg-Williams, klinisch psycholoog, UMCG te Groningen en Isala Ziekenhuis te Zwolle, NIP
Dr. K.M. (Karin) de Winter- de Groot, kinderlongarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
Dr. P.J.G. (Petra) Zwijnenburg, klinisch geneticus, Amsterdam UMC, locatie VUMC te Amsterdam, VKGN

Met ondersteuning van

Dr. F. (Floor) Willeboordse, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Ir. T. (Teus) van Barneveld, directeur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. A. (Anne) Speijer, coördinator kwaliteit van zorg, VSOP

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Drs. G.D. (George) Nossent (voorzitter)	Longarts UMCG	Bestuurslid NVALT	Geen	Geen actie
O. Akkerman	Longarts, fulltime, UMCG	Lid nascholingscommissie VvAwT; onbetaald Lid visitatieteam TBC screening LRCB; onbetaald	Geen	Geen actie
S. Amstelveen-Bokkerink	Diëtist Radboudumc Dekkerswald	Geen	Geen	Geen actie
B. Arets	Kinderlongarts, UMC Utrecht	Academisch kinder(long)arts, deels Associate Professor Medisch Onderwijs Universiteit. Geen betaalde nevenfuncties buiten UMCU	Onbetaald adviseur Vertex (CFTR modulerende medicatie bij CF)	Geen actie Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.
M. Bakker	Longarts, Erasmus MC Rotterdam	Geen	Deelname aan diverse studies Vertex (chloortransportmodulatoren)	Geen trekker van module CFTR modulatoren (wel meelezer). Toelichting op onderzoek gesponsord door Vertex: Betrokken bij inclusie van patiënten en dataverzameling. Niet betrokken bij data-analyse, wel principal investigator, geen auteur.
T. van Barneveld	Directeur Kennisinstituut Federatie Medisch Specialisten		Geen	Geen actie
A. van den Berg	Longarts Hagaziekenhuis Den Haag	Geen	Geen	Geen actie
M. Berkhout	KNO-arts in opleiding in het Academisch Medisch Centrum Amsterdam. Opleider: Prof. dr. F.G. Dikkers	Geen	Geen	Geen actie
F. Bodewes	Kinderarts-MDL UMC Groningen	Geen	Geen	Geen actie
J. Boekhoff	medisch maatschappelijk werker Amsterdam UMC, locatie VUmc	Geen	Geen	Geen actie
A. Bongen	Medisch maatschappelijk werker UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen actie
H. Bouazzaoui	Longarts Hagaziekenhuis Den Haag	Geen	Geen	Geen actie
D. Brocke	Medisch maatschappelijk werk UMC Utrecht Divisie Hart en Longen	Geen	Geen	Geen actie
E. Brokaar	Poliklinisch apotheker in de Haga Apotheek, HagaZiekenhuis	Geen	Vergoeding voor een cursus over geneesmiddelinteracties aan personeel van Vertex Pharmaceuticals. (2016). Gedeeltelijke vergoeding voor internationaal CF congres door Novartis (2012 en 2014)	Geen actie
I. Bronsveld	Pulmonoloog UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen actie
A. Clement - Boers, de	Kinderarts, diabetes HAGA/Julianaziekenhuis Den Haag	Voorzitter Stichting D-Support (ondersteuning voor gezinnen met diabetes) onbetaald	Geen	Geen actie
W. Doeleman	Fysiotherapeut UMC-Utrecht	Geen	Geen	Geen actie
H. Eeman	Kinderverpleegkundig consulent CF Werkgever: Academisch Medisch Centrum Amsterdam	Geen	Geen	Geen actie
M. Eerden	Longarts Erasmus MC	Geen	Geen	Geen actie
K. van der Ent	Kinderarts, hoogleraar kinderlongziekten UMC Utrecht	Initiator en coordinator CF Centrum Utrecht Lid van European Respiratory Society Lid van European Cystic Fibrosis Society Lid van Medische Adviesraad Nederlandse CF Stichting Voorzitter Nederlands CF Research Network Lid van European Clinical Trial Network for Cystic Fibrosis Voorzitter van adviescommissie Biobanking UMC Utrecht Lid van big data bestuur UMC Utrecht Voorzitter van CoreNetwork CF of European Reference Network of Excellence for rare lung diseases (ERN-LUNG) Lid van stuurgroep Clinical Trial Office UMC Utrecht Coordinator van European HIT-CF programma Bestuurslid van Lung Alliance Netherlands (LAN) Het betreft allen onbetaalde nevenfuncties.	Onderzoeksubsidies afgelopen vijf jaar: Abbot: feeding requirements in CF NWO: ABPA in CF WKZ fonds: personalized medicine in CF Zon-Mw Top subsidie: Cure for genetic disease Nutricia: Training for allergy Hit-CF programma NCFS: personalized medicine for CF Vertex: iva/luma in A455E mutated patients with CF CZ: TOPAZ study Nutricia TKI Health Holland: SinFonia Cergentis -TKI: missense mutations in CF American CF Foundation: missense mutations in CF NCFS HIT CF 2.0: personalised care for CF European Commision: Rare mutations in CF WKZ-fonds: long term outcomes in CF TKI Health Holland: Eloxx in PCD Instituut heeft betalingen ontvangen voor klinische studies en adviesraad bijeenkomsten van Gilead, Vertex, GSK, Nutrica, TEVA, ProQR, Galapagos en Proteastasis.	Gemelde belangen en nevenfuncties zijn besproken met initiatief nemende verenigingen NVALT en NVK. Deelname in werkgroep als meelezer bij alle modules op basis van expertise over CF. Geen trekker van modules over CFTR modulatoren waarvoor er financiële belangen zijn.
B. Flapper	Kinderarts, sociale pediatrie	Geen	Geen	Geen actie
L. van der Giessen	0,8 Kinderfysiotherapeut Erasmus MC Sophia 0,1 Coordinator onderwijs Erasmus MC 0,1 docentbegeleiding Erasmus MC	B. Gastdocent Hogeschool Rotterdam Post HBO kinderfysio B. Cursusleider NPI B. Gastdocent Maas en Meer (B=betaald)	Geen	Geen actie
V. Gulmans	Hoofd onderzoek en kwaliteit van zorg bij Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting	Geen	Geen persoonlijke vergoedingen. De NCFS heeft corporate sponsorovereenkomsten met meerdere bedrijven (farmaceuten en hulpmiddelen). De overeenkomsten zijn aangemeld bij het transparantieregister. De totale sponsorinkomsten bedragen niet meer dan 10 % van de totale NCFS-begroting. De sponsors hebben geen invloed op de inhoud van NCFS-uitingen.	Geen actie
H. Heijerman	Longarts, hoofd afdeling longziekten UMC Utrecht.	Adviesraad Vertex, betaald, geen persoonlijke inkomsten, gaan naar UMC Utrecht Adviesraad Chiesi, betaald, geen persoonlijke inkomsten, gaan naar UMC Utrecht Adviesraad PureIMS, betaald, geen persoonlijke inkomsten, gaan naar UMC Utrecht Voorzitter adviesraad zorg van de NCFS (Nederlandse CF Stichting)	Zie nevenfuncties Principal investigator van verschillende studies bij CF i.s.m. Vertex en Abbvie.	Gemelde belangen en nevenfuncties zijn besproken met initiatief nemende verenigingen NVALT en NVK. Deelname in werkgroep als meelezer bij alle modules op basis van expertise over CF. Geen trekker van modules over CFTR modulatoren waarvoor advies is gegeven.
D. Hendriks	kinderarts-maagdarmleverziekten Juliana Kinderziekenhuis/Hagaziekenhuis Den Haag	Geen	Geen	Geen actie
H. Hendriks	kinderarts-longarts in Zuyderland MC en 0,1 fte gedetachteerd naar MUMC + voor CF zorg.	Geen	Geen	Geen actie
B. Hoek	gastroenteroloog en hepatoloog, LUMC Hoogleraar	Geen	Geen gesponsord onderzoek op het gebied van CF. Bij genoemde studies mogelijk auteur en: Novartis: PI, inclusie patiënten Zambon: PI, design studies, data analyse Chiesi: design studie, patiënt inclusie, data analyse Abbvie, Norgine, Astellas: patiënt inclusie CLIF: patiënt inclusie Perspectum: patiënt inclusie, design deel van studie Organ Assist: PI, patiënt inclusie Novartis - deelname aan internationale medicijnstudie bij auto-immuun hepatitis Zambon-unrestricted grant voor onderzoek naar auto-immuun hepatitis en overlap syndromen Chiesi - investigator-initiated studie naar farmacoklnetiek van Envarsus (tacrolimus) na levertransplantatie Abbvie - studie naar langetermijn effect op leverfibrose na DAA behandeling van hepatitis C Norgine - deelname aan rifaximin bij hepatische encefalopathie studie CLIF consortium - deelname aan internationale studies naar accuut - op chronisch leverfalen Perspectum - studies naar nieuew NRI technieken bij leverziekte en na levertransplantatie Astellas - deelname aan immuunsuppressie studie na levertransplantatie OrganAssist - deelname aan studie met machineperfusie voor levertransplantatie	Geen actie
R. Hoek	Longarts Erasmus MC Centrum voor Longtransplantatie Centrum voor Cystic Fibrosis en Recidiverende Luchtweginfecties	Lid werkgroep Infectieziekten Nederlands Transplantatievereniging Lid landelijk overleg Thoracale Transplantatie organen Eurotransplant lid international Lung Alocation Review board allen onbezoldigd	Geen	Geen actie
A. Hofsteenge	Dietist: CF-team (kindergeneeskunde) (Vumc en AMC) Kindergeneeskunde (polikliniek) (VUmc)	Geen	Geen	Geen actie
C. van Hoge	Maag- darm- leverarts MUMC+	Geen	Geen	Geen actie
F. Hollander-Kraaijeveld	Diëtist UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen actie
R. Houwen	Hoofd afdeling kinder-MDL UMCU/WKZ	De (poli)klinische zorg voor patienten met MDL problematiek, het geven van onderwijs alsmede het vooruitbrengen van de zorg en kennis op dit gebied, onder meer door (meewerken aan) publicaties. Tevens aansturen van de subafdeling kinder-MDL. Deze taken worden verricht in een 100% dienstverband.	In samenwerking met de afdeling kinderlongziekten van het WKZ is er participatie in onderzoek mbt het gebruik van organoiden voor het verbeteren van de medicamenteuze behandeling van CF.	Geen actie
J. van Ingen	Arts-microbioloog, Radboudumc, Nijmegen	Geen	Betaald adviseur van Insmed en Janssen pharmaceuticals op het gebied van antibiotica die niet geregistreerd zijn voor gebruik bij infecties bij Cystic Fibrosis patiënten. Mede-auteur van de internationale richtlijn voor diagnostiek en behandeling van niet-tuberculeuze mycobacterieën bij pantiënten met CF (Floto, 2016).	Geen actie
H. Janssens	Kinderlongarts, Erasmus MC/Sophia Kinderziekenhuis	Voorzitter CF-team Sophia	Deelname als centrum aan clinical trials van Vertex en Gilead. Deelname als co-auteur bij studie gesponsord door GSK, geen financiële vergoeding hiervoor. Deelname als onderzoeker aan investigator initiated study SHIP-CT, effecten van hypertoon zout bij jonge kinderen met CF, gefinancierd door CF-foundation. Speakers fee van Vertex; komt op budget van Sophia Research BV Co-promotor bij meerdere studies gefinancierd door unrestricted grant van Chiesi en Gilead.	Geen actie, meelezer bij module over behandeling P.Aeruginosa (Gilead, Chiesi), geen trekker. Toelichting gesponsorde onderzoeken. -Studies van Chiesi en Gilead waren met een unrestricted grant, financieen gerund door Sophia BV. De aard van de studies kon door het onderzoeksteam vrij ingevuld worden en gepubliceerd. -Deelname centrum aan sponsor initiated studies van Vertex, en Gilead. Geen mede-auteur. Als voorzitter van CF-team verantwoordelijk voor uitvoer van de studie, en beoordeling adverse events en lab uitslagen van deelnemende patiënten.
A. Jansz	arts-microbioloog, St PAMM, streeklaboratorium voor de volksgezondheid Veldhoven	Coördinerend arts-microbioloog, RIVM/IDS, Bilthoven, een detachering van 20% auditor voor de RvA	Geen	Geen actie
H. van der Kamp	kinderarts-endocrinoloog (0,7 fte) werkzaam in het WKZ Utrecht en in het Bronovo ziekenhuis in Den Haag (0,15 fte).	Lid bestuur NVE (onbetaald) Lid adviesgroep groeihormoon (onbetaald) Lid adviesgroep neonatale screening AGS & CHT (onbetaald)	Geen	Geen actie
C. de Kiviet	Verpleegkundig Specialist Bij CF-centrum UMC Utrecht, locatie WKZ	Lid van Accreditatiecommissie Van de RSV (Register Verpleegkundig Specialismen) >Vacatievergoeding per bijeenkomst -Beoordelaar scholing voor herregistratie Verpleegkundig Specialisten > Vergoeding per beoordeelde scholing	Geen	Geen actie
A. Kok	verpleegkundig consulent CF Erasmus MC-Sophia Rotterdam	Geen	Geen	Geen actie
B. Koot	kinderarts AMC Amsterdam	Bestuur sectie kinder MDL, NVK, onbetaald	Geen	Geen actie
M. Kruiswijk	verpleegkundig specialist afdeling Cystic Fibrosis	Geen	Geen	Geen actie
C. Majoor	Longarts, Amsterdam UMC, locatie AMC		Inclusie patiënten aan fase IIa, IIb, III en IV studies van Vertex en Galapagos	Geen actie Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.
R. van der Meer	Longarts, aandachtsgebied Cystic Fibrose. Werkzaam in Hagaziekenhuis. Den Haag.	Geen	Geen	Geen actie
P. Merkus	Kinderarts-pulmonoloog, Radboudumc Amalia Kinderziekenhuis	lid wetenschappelijke adviescie Longfonds lid Longalliantie Nederland Voorzitter Sectie Kinderlongziekten van NVK Lid beoordelingscie prijs voor de jonge onderzoeker NVK	Deelname Studies bij CF door farmaceutische bedrijven: Vertex, PTC (PI, betrokken bij inclusie, betrokken bij data-analyse)	Geen actie Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.
D. Mul	Kinderarts-endocrinoloog bij Diabeter	Gastaanstelling Erasmus MC, Rotterdam, Sofia kinderziekenhuis voor consultatie diabetes-zorg Bestuur Bidon/landelijk registratie diabetes DPARD Bestuur diabetes educ study group NL (DESG) redactielid Ned. Tijdschrift Diabetologie. Adviesraad medisch Novo Nordisk, betaling op declaratiebasis voor specifieke diensten.	Geen	Geen actie, trekker module diabetes (screening en behandeling) Toelichting op deelname adviesraad medisch Novo Nordisk: conflicteert niet met trekkersrol van diabetes modules.
A. Nagelkerke	Kinderlongarts VU medisch centrum	Geen	Eenmalige deelname aan discussie Vertex over zinnigheid vroeg beginnen met correctors/potentiators) bij CF; hiervoor uurvergoeding. November 2017 deelname, 24 uur van Groenendaal' (onderling bespreken moeilijke casuïstiek door CF artsen NL en Vlaanderen); sponsoring verblijf door firma Gilead.	Geen actie Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.
J. Noordhoek	Directeur Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting	Toezichthouder Flevoziekenhuis President Europese Federatie CF Organisaties	Geen persoonlijke vergoedingen. De NCFS heeft corporate sponsorovereenkomsten met meerdere bedrijven (farmaceuten en hulpmiddelen). De overeenkomsten zijn aangemeld bij het transparantieregister. De totale sponsorinkomsten bedragen niet meer dan 10 % van de totale NCFS-begroting. De sponsors hebben geen invloed op de inhoud van NCFS-uitingen.	Geen actie
M. Nuijsink	Kinderarts Juliana Kinderziekenhuis/ HAGA ziekenhuis	Geen	Deelname VOICE studie (Vertex)	Geen actie Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.
M. van Oirschot-van de Ven	Kinderverpleegkundig consulent CF, Academisch Medisch Centrum Amsterdam	Geen	Geen	Geen actie
M. Reijers	Longarts, Radboud UMC, Nijmegen	Opleider Auditor IWKV	Werkzaam in ziekenhuis dat participeert in geneesmiddelenonderzoek van Vertex, alleen betrokken bij inclusie patiënten.	Geen actie Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.
S. Reitsma	KNO-arts AMC Amsterdam	Geen	Geen	Geen actie
Y de Rijke	Afdelingshoofd Klinische Chemie Erasmus MC te Rotterdam	Geen	Geen	Geen actie
B. Rottier	UMC Groningen, kinderlongarts	Geen	Geen	Geen actie
R. Schrijver	Verpleegkundig consulent CF Hagaziekenhuis	Geen	Geen	Geen actie
A. Speijer	Coördinator kwaliteit van zorg	Lid advies - en expertcommissie AQUA van Zorginstituut Nederland. Bestuurslid Stichting TSC (tubereuze sclerose complex).	Geen	Geen actie
L. Speleman	paediatrische KNO, UMC Utrecht Wilhelminakinderziekenhuis	Bestuurslid Ned. Vlaams kinder KNO gezelschap, onbetaald	Geen	Geen actie
S. Terheggen-Lagro	Kinderlongarts AMC	Lid Cost Action ILD (niet betaald)	Geen	Geen actie
H. Tiddens	Kinderlongarts, Erasmus MC, Sofia kinderziekenhuis	Professor of Paediatric Respiratory Medicine, Erasmus MC-Sophia Childrens's Hospital Pediatric Visiting professor Ningxia University, Yinchuan, China Founder and director of Lung Analysis Image analyses laboratory for lung diseases at Erasmus MC-Sophia Children's Hospital Honorary member dept. of Radiology, Erasmus Medical Center	Roche (Industry syposium on treatment of CF) Novartis (Lectures, advisory boards) Grants from CFF Grants from Vertex, Gilead, Chiesi Patent Vectura licensed Patent PRAGMA-CF scoring system Research: iABC, Inhaled antibiotics for Cystic Fibrosis and bronchiectasis. ALPINE II, eradicatie Pseudomonas acquisitie met AZLI, sponsor Gilead Samenwerking met Fluidda BV: modelleren geïnhaleerde antibiotica,Sophia Research BV gaat royalties krijgen uit deze samenwerking.	Geen actie, meelezer bij module over behandeling P.Aeruginosa geen trekker. Toelichting gesponsorde onderzoeken. iABC: Co-investigator, CT aquisitie, analyse van CTs, geen betrokkenheid bij inclusie van patiënten ALPINE II: betrokken bij inclusie van patiënten
H. van der Vaart	Longarts UMCG	Geen	Geen	Geen actie
H. de Valk	Internist-endocrinoloog, UMC Utrecht	Bestuurslid Stichting BIDON (Basisstructuur Innovatief Diabetes Onderzoek Nederland) onbetaald Bestuurslid Dutch Pediatric and Adult Registration Diabetes (DPARD) onbetaald Bestuurslid Diabeteskamer Nederlandse Internisten Vereniging; onbetaald	Geen	Geen actie
H. Verkade	Kinderarts MDL, UMCG Groningen	Hoogleraar MDL Ad interim Consultant van Danone/Nutricia Research; Friesland Campina Dairy Foods; Ausnutria Hyproca BV; Albireo Pharma Inc. (betalingen aan University Medical Center Groningen) Lid Wetenschappelijke Adviesraad 'Najjar Stichting' (patiëntenorganisatie) Voorzitter, Commissie Hepatology, European Society Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition	Geen	Geen actie
M. Verkleij	GZ-psycholoog/cognitief gedragstherapeut, Amsterdam UMC locatie VUmc	Geen	Geen	Geen actie
E. Weersink	longarts, AMC Amsterdam	Geen	Fase II a+b - III+ IV studies met Vertex en Galapagos (inclusie van patiënten en data verzameling)	Geen actie Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.
M. Wessels-Bakker	Verpleegkundig Specialist Longtransplantatie, onderzoeker	Geen	Geen	Geen actie
B. Wijnberg-Williams	Klinisch psycholoog/medisch psycholoog, richting kinderen en jeugdigen, UMCG (0,4 fte) en Isala ziekenhuis (0,7fte)	Hoofddocent somatische stoornissen kinderen en jeugdigen bij opleidingsinstituut PPO, Postmaster PSY-Opleidingen (op declaratiebasis als ZZPer) Voorzitter Examencommissie PPO (vacatiegelden) Lid van Accreditatiecommissie Federatie van Gezondheidszorgpsychologen en Psychotherapeuten (FGzPt) (vacatiegelden)	Geen	Geen actie
F. Willeboordse	Adviseur Kennisinstituut Federatie Medisch Specialisten	Geen	Via werk partner aandelen bij moederbedrijf Johnson & Johnson. Partner is werkzaam bij Janssen Vaccines BV.	Geen actie
K. Winter-de Groot	kinderarts-pulmonoloog WKZ/UMC Utrecht	Voorzitter ANHS-CF (adviesgroep nenoatale hielprikscreening voor CF) werkgroep van de NVK, onbetaald Steunfractielid CU gemeente Culemborg, onbetaald	Geen	Geen actie
P. Zwijnenburg	kinderarts-klinisch geneticus VUMC afd. klinische genetica	Geen	Geen	Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname aan de werkgroep van de patiëntenorganisatie NCFS en de VSOP voor zeldzame en genetische aandoeningen. De uitgangsvragen zijn getoetst via een online peiling onder patiënten en ouders. Voor sommige onderwerpen is het patiënten-panel van de NCFS geraadpleegd om input te verkrijgen over patiëntenvoorkeuren over een behandeling of screeningsmethode.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de kwaliteitsstandaarden de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de kwaliteitsstandaard in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

Deze medisch inhoudelijke modules in deze kwaliteitsstandaard is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Voor de modules over psychosociale zorg en de modules over organisatie van zorg is er volgens de AQUA methode gewerkt: GRADE. De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie https://www.gradeworkinggroup.org/docs/Criteria_for_using_GRADE_2016-04-05.pdf).

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de stuurgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door VSOP, NCFS, NVK, NVALT, Patiëntenfederatie, Lareb, NVMDL, ZiN, ZN, NIP, NVKNO, VKGN, Vereniging innovatieve geneesmiddelen, NVKC, V&VN, NVMM, KNGF, NIV, NVvR, NVD, NVAB, NVZA via een invitational conference.

De concept uitgangsvragen zijn door de NCFS online voorgelegd aan mensen met CF en ouders van kinderen met CF. Vrijwel alle uitgangsvragen werden door tenminste 85% van de 68 respondenten als zinvol tot zeer zinvol ervaren. Bij twee vragen was dit percentage lager (56% respectievelijk 72%), veroorzaakt door het feit dat 25% van de respondenten bij deze vragen geen mening had.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de stuurgroep en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er is voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk*	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Voor deze kwaliteitsstandaard was de Europese Best Practice richtlijn van de ECFS (Castellani, 2018) een belangrijk uitgangspunt voor bijna alle modules.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de kwaliteitsstandaard is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

Indicatorontwikkeling

De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn omdat er geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Castellani C, Duff AJA, Bell SC, Heijerman HGM, Munck A, Ratjen F, Sermet-Gaudelus I, Southern KW, Barben J, Flume PA, Hodková P, Kashirskaya N, Kirszenbaum MN, Madge S, Oxley H, Plant B, Schwarzenberg SJ, Smyth AR, Taccetti G, Wagner TOF, Wolfe SP, Drevinek P. ECFS best practice guidelines: the 2018.

revision. J Cyst Fibros. 2018 Mar;17(2):153-178. doi: 10.1016/j.jcf.2018.02.006. Epub 2018 Mar 3. Review.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Kwaliteitsstandaard Cystic Fibrosis (CF)

Kwaliteitsstandaard Cystic Fibrosis (CF)

Behandeling van diabetes bij patiënten met CF

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen