Behandeling van Allergische Bronchopulmonale Aspergillosis

Beoordeeld: 28-10-2019

Uitgangsvraag

Wat is de meeste effectieve therapie voor Allergische Bronchopulmonale Aspergillosis (ABPA) bij patiënten met CF?

Aanbeveling

Behandel een patiënt met CF met allergische bronchopulmonale aspergillose primair met systemische corticosteroïden, al dan niet gecombineerd met een azol.

Indien behandeling met een azol wordt overwogen, dient vooraf een resistentiebepaling met betrekking tot azolen te worden verricht om zo nodig de behandeling aan te passen.

Let op bij het gebruik van CYP3A4-beïnvloeders, zoals ivacaftor, deze kunnen interacteren met azolen.

Overwegingen

Uit bovenstaand overzicht blijkt dat er zeer weinig onderbouwing uit klinische gerandomiseerde trials is voor het te kiezen therapeutische beleid bij ABPA.

Pathofysiologische argumenten zijn mogelijk de sterkste argumenten voor behandeling met enerzijds corticosteroïden en anderzijds azolen. Een regime van 0,5 mg/kg/dag (voor volwassenen) en 1 tot 2 mg/kg/dag (voor kinderen) gedurende 1 tot 2 weken wordt aanbevolen. Vervolgens kan langzaam worden afgebouwd op geleide van klachten en kliniek (bijvoorbeeld halveren van de dosis elke 2 weken). Alhoewel er geen gerandomiseerde studie is gedaan zijn er wel case series beschreven over de effectiviteit van methylprednisolon in de behandeling van ABPA.

Indien een patiënt binnen een jaar recidiveert, kan gekozen worden voor toevoeging van azolen. Hierbij is itraconazol vooralsnog eerste keus (orale drank, start op 2 dd 200 mg) Het bijwerkingenprofiel of therapieontrouw bij de onaangename inname van itraconazol kan aanleiding zijn voor een keuze voor voriconazol of posaconazol. Twee punten van aandacht zijn hierbij van belang: allereerst alertheid op adequate spiegels van azolen bij comedicatie (onder andere Orkambi®), ten tweede alertheid op de toenemende resistentie voor azolen in Nederland. De mogelijkheid van amfoB inhalaties met amfotericine B kan dan - bij wijze van profylaxe - worden overwogen.

Studies waarbij omalizumab als eerste keus behandeling en/of als steroïdsparende ondersteuning van de behandeling zijn nog onvoldoende verricht. Een behandeling met omalizumab (750 mg) maandelijks valt desondanks te overwegen wanneer in samenspraak met de patiënt de bijwerkingen van (hoge dosis) corticosteroïden op de korte (CFRD) en lange termijn (osteoporose, Cushing, gewichtstoename) opwegen tegen de onbekende effecten van omalizumab.

De laatste jaren heeft het bewustzijn terrein gewonnen dat er overlap bestaat tussen de diagnose ABPA en chronische pulmonale aspergillose al dan niet met subacute invasieve episodes. Het actief blijven monitoren van deze patiënten op kliniek, serologische kenmerken en beeldvorming kan behulpzaam zijn hier verder inzicht in te krijgen.

Onderbouwing

Achtergrond

Allergische bronchopulmonale aspergillose is een overgevoeligheidsreactie op inhalatie van sporen van Aspergillus fumigatus, die met name bij mensen met astma en CF wordt gezien. De diagnostische criteria zijn voor astma en CF op een paar punten echter verschillend. Dit heeft ook te maken met het feit dat ongeveer 70% van alle patiënten met CF antilichamen in het bloed hebben die passen bij Allergische Bronchopulmonale Aspergillosis (ABPA). Dit betreft IgE specifiek voor Aspergillus (IgEasp) en IgG specifiek voor Aspergillus (IgGasp) (Agarwal, 2013). Slechts een klein deel van deze groep ontwikkelt klachten bij ABPA zoals hoesten en benauwdheid. Omdat deze klachten weinig specifiek zijn is het niet altijd duidelijk of zij door ABPA zelf, of door andere pathofysiologie worden veroorzaakt. Om deze redenen is de precieze indicatiestelling voor de behandeling van ABPA minder helder dan de criteria (zie schema) doet vermoeden.

Daarnaast is het ook niet duidelijk wat de beste behandelstrategie is: in sommige ziekenhuizen in Nederland wordt er gestart met corticosteroïden, terwijl andere ziekenhuizen starten met een combinatie van corticosteroïden en azolen. In een recente publicatie in Groot-Brittannië werd aan longartsen en kinderartsen gevraagd naar hun behandelstrategie bij ABPA. Ook hier bleek grote variatie (Boyle, 2018).

Patiënt factoren	Astma of CF
Klinische criteria	Bronchiectasis
MMB/immunologie	Obligaat zowel aan A als aan B moet worden voldaan Aspergillus skin test of verhoogd Aspergillus specifiek IgE (> 0.35 kUA/L) Verhoogd totaal IgE (>500 bij CF, > 1000 bij astma) Ondersteunend een van onderstaande moet geldig zijn Serum antilichamen: aspergillus IgG en/of precipitinen verhoogd Pulmonale verdichtingen Totaal eosinofielen zonder steroïden >500 cells Kweken De meerwaarde van kweek is de eventuele resistentie bepaling indien azolen therapie overwogen wordt.
Diagnose	A en B zijn obligaat. Indien daarbij een ondersteunend criterium positief is, kan van ABPA worden gesproken. Indien A positief is maar totaal IgE niet verhoogd is, spreekt met van AS of SAFS (aspergillus sensitisation/severe astma with fungal sensitisation).*

*Het stellen van de diagnose op deze criteria is niet per definitie een indicatie voor behandeling: immers er moeten ook klachten/symptomen zijn

Conclusies

De conclusies zijn getrokken op basis van studies van patiënten met astma, en niet CF. Om deze reden zijn alle conclusies ten minste met één niveau verlaagd wegens indirectheid.

1. Longfunctie

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk wat het effect van antimycotica in vergelijking met placebo is op de longfunctie bij patiënten met CF.

Bronnen: (Agbetile, 2014; Wark, 2004)

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk wat het effect van de dosis van prednisolon is op de longfunctie bij patiënten met CF.

Bronnen: (Agarwal, 2015)

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk wat het effect van omalizumab in vergelijking met placebo is op de longfunctie bij patiënten met CF.

Bronnen: (Voskamp, 2015)

2. Exacerbaties

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk wat het effect van antimycotica in vergelijking met placebo is op exacerbaties bij patiënten met CF.

Bronnen: (Agbetile, 2014)

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk wat het effect van de dosis van prednisolon is op exacerbaties bij patiënten met CF.

Bronnen: (Agarwal, 2015)

Zeer laag

GRADE

Het gebruik van omalizumab zou het aantal exacerbaties enigszins kunnen verminderen ten opzichte van placebo bij patiënten met CF.

Bronnen: (Voskamp, 2015)

3. Kwaliteit van leven

Zeer laag

GRADE

Het gebruik van antimycotica lijkt de kwaliteit van leven niet te verbeteren ten opzichte van placebo bij patiënten met CF.

Bronnen: (Wark, 2004)

Zeer laag

GRADE

Het gebruik van omalizumab lijkt de kwaliteit van leven niet te verbeteren ten opzichte van placebo bij patiënten met CF.

Bronnen: (Voskamp, 2015)

4. Labparameters

Zeer laag

GRADE

Het gebruik van antimycotica zou het serum totale IgE enigszins kunnen verlagen ten opzichte van placebo bij patiënten met CF.

Bronnen: (Wark, 2004)

Zeer laag

GRADE

Een hoge dosis prednisolon zou IgE enigszins kunnen verlagen ten opzichte van een gemiddelde dosering bij patiënten met CF.

Bronnen: (Agarwal, 2015)

Zeer laag

GRADE

Het gebruik van ketoconazol zou specifieke IgG antilichamen enigszins kunnen verlagen ten opzichte van placebo bij patiënten met CF.

Bronnen: (Wark, 2004)

Zeer laag

GRADE

Het gebruik van itraconazol lijkt de eosinofielen in het sputum enigszins te kunnen verlagen ten opzichte van placebo bij patiënten met CF.

Bronnen: (Wark, 2004)

5. Bijwerkingen

Zeer laag

GRADE

Een hoge dosering prednisolon kan het risico op het optreden van het Cushing syndroom enigszins verhogen ten opzichte van een gemiddelde dosering bij patiënten met CF.

Bronnen: (Agarwal, 2015)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Drie systematische reviews zijn geïncludeerd, waarvan twee review studies patiënten met CF includeerden (Elphick, 2016; Jat, 2015). Elphick (2016) vond geen studies die voldeden aan de inclusiecriteria. Jat (2015) vond één niet-gepubliceerde studie in een trialregister, waarbij omalizumab injecties worden vergeleken met placebo. Deze studie is stopgezet, omdat er te weinig patiënten met CF waren die deel wilden nemen aan de studie. Uiteindelijk werden 14 patiënten geïncludeerd. De review van Wark (2004) includeerde studies die antimycotica vergeleken met placebo of standaardbehandeling. Het was niet duidelijk of het een chronische of eerste behandeling van ABPA betrof. Studies met patiënten met CF werden geëxcludeerd. Wark (2004) includeerde 3 RCT’s, met totaal 94 patiënten.

Naast de systematische reviews zijn 3 RCT’s geïncludeerd. Agarwal (2015) vergelijkt een hoge dosis prednisolon gedurende 6 weken met een gemiddelde dosis prednisolon bij 92 patiënten met astma. Voskamp (2015) vergelijkt omalizumab met placebo in een cross-over trial met 13 astmapatiënten. Agbetile (2015) vergelijkt voriconazol met placebo bij 65 astmapatiënten.

Resultaten

1. Longfunctie

1.1 Antimycotica versus placebo

De review van Wark (2004) vond 3 studies die de longfunctie rapporteerde, waarvan één studie met 10 patiënten geen significante verschillen vond in spirometrie tussen patiënten met ketoconazol en placebo (waardes niet gerapporteerd). De andere twee studies vonden geen significante verschillen in longfunctie tussen patiënten met itraconazol en placebo, zie figuur 1 (RR 1,52 (95% BI 0,91 tot 2,54)). De RCT van Agbetile (2014) vond geen significante verschillen tussen patiënten met voriconazol en placebo (waardes niet gerapporteerd).

Figuur 1 Verbetering van longfunctie van 25% of meer

Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I²: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval. Bron: Wark, 2004

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat longfunctie is met drie niveaus verlaagd gezien het brede betrouwbaarheidsinterval, het geringe aantal patiënten (imprecisie) en de extrapoleerbaarheid naar patiënten met CF (indirectheid).

1.2 Hoge versus gemiddelde dosis prednisolon

Agarwal (2015) vond geen significante verschillen in longfunctie tussen 66 patiënten met een hoge of een gemiddelde dosis prednisolon in FEV₁ (gemiddeld verschil ten opzichte van baseline 0,27 versus 0,34; p=0,426) en FVC (gemiddeld verschil ten opzichte van baseline in beide groepen 0,37).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat longfunctie is met drie niveaus verlaagd gezien verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (de missende blindering van de allocatie van de behandelingen en bias door grote uitval), het geringe aantal patiënten (imprecisie) en de extrapoleerbaarheid van astma naar patiënten met CF (indirectheid).

1.3 Omalizumab versus placebo

Voskamp (2015) vond geen significante verschillen in longfunctie bij 13 patiënten met omalizumab of placebo in FEV₁ (gemiddelde 1,98 (SD 0,85) versus 1,87 (SD 0,68); p=0,16) en FeNO (gemiddelde 17,1 (SD 11,5) versus 20,5 (SD 0,65); p=0,58).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat longfunctie is met drie niveaus verlaagd gezien de grote standaarddeviatie, het geringe aantal patiënten (imprecisie) en de extrapoleerbaarheid van astma naar patiënten met CF (indirectheid).

2. Exacerbaties

2.1 Antimycotica versus placebo

Agbetile (2014) rapporteerde geen significante verschillen in exacerbaties tussen 64 patiënten met voriconazol en placebo. Het gemiddelde aantal exacerbaties per persoon was respectievelijk 1,4 versus 3,0 en het gemiddelde aantal ernstige exacerbaties per persoon was 1,2 gedurende 12 maanden versus 2,5 exacerbaties in de 12 maanden vooraf aan de behandeling (p-waardes niet gerapporteerd).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat exacerbaties is met drie niveaus verlaagd gezien het zeer geringe aantal patiënten (imprecisie) en de extrapoleerbaarheid van astma naar patiënten met CF (indirectheid).

2.2 Hoge versus gemiddelde dosis prednisolon

Agarwal (2015) rapporteerde geen significante verschillen in exacerbaties tussen 66 patiënten met een hoge of gemiddelde dosis prednisolon (40,9% versus 50%; p=0,592).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat exacerbaties is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (de missende blindering van de allocatie van de behandelingen en bias door grote uitval), het geringe aantal patiënten (imprecisie) en de extrapoleerbaarheid van astma naar patiënten met CF (indirectheid).

2.3 Omalizumab versus placebo

In de cross-over studie met 13 patiënten van Voskamp (2015) hadden patiënten in de interventiegroep minder exacerbaties dan patiënten in de controlegroep (2 versus 12; p=0,048).

Bewijskracht van de literatuur

3. Kwaliteit van leven

3.1 Antimycotica versus placebo

Eén studie in het review van Wark (2004) met 55 patiënten vond geen significante verschillen in kwaliteit van leven (geen cijfers gerapporteerd) tussen patiënten met itraconazol en placebo. Ook Agbetile (2014) rapporteerde geen significante verschillen in kwaliteit van leven tussen 64 patiënten met voriconazol of placebo (geen cijfers gerapporteerd).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met drie niveaus verlaagd gezien het zeer geringe aantal patiënten (imprecisie) en de extrapoleerbaarheid van astma naar patiënten met CF (indirectheid).

3.2 Omalizumab versus placebo

In de cross-over studie van Voskamp (2015) met 13 patiënten was de kwaliteit van leven niet significant verschillende tussen de omalizumab en de placebogroep (mediaan 0,88 (IQR 0,90) versus 1,21 (IQR 0,65); p=0,58).

Bewijskracht van de literatuur

4. Labparameters

4.1 IgE

4.1.1 Antimycotica versus placebo

De review van Wark (2004) vond 3 studies die serum totale IgE rapporteerde. Eén studie met 10 patiënten vond een significante afname na 12 maanden (p<0,05) in de groep patiënten met ketoconazol terwijl de IgE toenam in de placebogroep (waardes niet gerapporteerd). Twee studies met totaal 79 patiënten vonden dat de totale serum IgE bij patiënten met intraconazol vaker met 25% of meer afnam dan patiënten in de placebogroep, zie figuur 2 (RR 1,93 (95% BI 1,11 tot 3,3))). Er was sprake van een substantiële mate van heterogeniteit (I²72%).

Figuur 2 Afname in totale serum IgE van 25% of meer

Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I²: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval. Bron: Wark, 2004

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat IgE is met drie niveaus verlaagd gezien het grote betrouwbaarheidsinterval, het zeer geringe aantal patiënten (imprecisie, verlaging met twee niveaus) en de extrapoleerbaarheid van astma naar patiënten met CF (indirectheid, verlaging met één niveau).

4.1.2 Hoge versus gemiddelde dosis prednisolon

Agarwal (2015) toonde een significant hogere procentuele afname van IgE na behandeling met hoge dosis prednisolon (n=32) ten opzichte van een gemiddelde dosis (n=34) (43,8% versus 11,8%, p=0,025).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat IgE is met drie niveaus verlaagd gezien verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (bias door grote uitval), het geringe aantal patiënten (imprecisie) en de extrapoleerbaarheid van astma naar patiënten met CF (indirectheid).

4.2 IgG antilichamen

4.2.1 Antimycotica versus placebo

De review van Wark (2004) vond 1 studie die IgG antilichamen rapporteerde bij 10 patiënten. Het gebruik van ketoconazol resulteerde in een afname van specifieke IgG antilichamen van 40% versus 0% in de placebo groep (p<0,05).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat IgG is met drie niveaus verlaagd gezien verlaagd gezien het zeer geringe aantal patiënten (imprecisie, met twee niveaus verlaagd) en de extrapoleerbaarheid van astma naar patiënten met CF (indirectheid, met één niveau verlaagd).

4.3 Eosinofielen in het sputum

4.3.1 Antimycotica versus placebo

De review van Wark (2004) vond 1 studie die eosinofielen in het sputum rapporteerde bij 29 patiënten. Het gebruik van itraconazol resulteerde in een afname van eosinofielen in het sputum van 35% (95% BI 20 tot 40% afname) versus geen afname in de placebogroep (95% BI 66% afname tot 30% toename).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat eosinofielen in het sputum is met drie niveaus verlaagd gezien het grote betrouwbaarheidsinterval, het zeer geringe aantal patiënten (imprecisie) en de extrapoleerbaarheid van astma naar patiënten met CF (indirectheid).

5. Bijwerkingen

5.1 Hoge versus gemiddelde dosis prednisolon

Agarwal (2015) vond dat patiënten met een hoge dosis prednisolon vaker het Cushing syndroom hadden dan patiënten met een gemiddelde dosis (79,6% versus 29,2%; p<0,001) (totaal 66 patiënten).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat Cushing syndroom is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (de missende blindering van de allocatie van de behandelingen en bias door grote uitval), het geringe aantal patiënten (imprecisie) en de extrapoleerbaarheid van astma naar patiënten met CF (indirectheid).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat zijn de behandelingsresultaten van Allergische Bronchopulmonale Aspergillosis bij patiënten met CF van de op dit moment gebruikte technieken?

P (Patiënten): patiënten met CF volwassenen en kinderen (apart analyseren, verschil in dosering) met allergische bronchopulmonale aspergillose, Aspergillus fumigatus;

I (Interventie): systemische steroïden (prednison, en/of antimycotica (itraconazol, voriconazol, posaconazol, amfotericine), omalizumab;

C (Comparison): placebo/ geen behandeling, of systemische steroïden of antimycotica (itraconazol, voriconazol, posaconazol), of omalizumab;

O (Outcomes): verbetering longfunctie (FEV₁ en reversibiliteit), hoestklachten, benauwdheid, kwaliteit van leven, labparameters (IgE, spec IgE, spec IgG, precipitines, eosinofielen, kweekuitslagen); bijwerkingen: nefrotoxiciteit.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 2 december 2017 met relevante zoektermen gezocht naar Engelstalige systematische reviews, gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT’s), gecontroleerde klinische studie (CCT’s) en vergelijkend observationeel onderzoek studies gepubliceerd vanaf 1987 gericht op behandeling van patiënten met CF met allergische bronchopulmonale aspergillose met systemische steroïden of antimycotica. Deze search leverde bijna geen hits op, waarna besloten is om de zoekstrategie uit te breiden naar alle patiënten met allergische bronchopulmonale aspergillose. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 568 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: gerandomiseerde gecontroleerde trials die systemische steroïden of antimycotica vergelijken met een placebobehandeling, geen behandeling of andere systemische steroïden of antimycotica en ten minste één van de volgende uitkomstmaten hanteren: verbetering longfunctie (FEV₁ en reversibiliteit), hoestklachten, benauwdheid, kwaliteit van leven, labparameters (IgE, spec IgE, spec IgG, precipitines, eosinofielen, kweekuitslagen); bijwerkingen: nefrotoxiciteit. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 23 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 17 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 6 studies definitief geselecteerd.

Drie systematische reviews (Elphick, 2016; Jat, 2015; Wark, 2004) en 3 RCT’s (Agarwal, 2015; Agbetile, 2014; Voskamp, 2015) zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

Agarwal, R., et al., Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clinical and experimental allergy: journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology, 2013. 43: p. 850-73.
Agarwal R, Chakrabarti A, Shah A, et al; ABPA complicating asthma ISHAM working group. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clin Exp Allergy 2013; 43 (8) 850-873
Agarwal R, Aggarwal AN, Dhooria S, Singh Sehgal I, Garg M, Saikia B, Behera D, Chakrabarti A. A randomised trial of glucocorticoids in acute-stage allergic bronchopulmonary aspergillosis complicating asthma. Eur Respir J. 2016 Feb;47(2):490-8. doi: 10.1183/13993003.01475-2015.
Agarwal, R., Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest, 2009. 135: p. 805-26.
Agbetile J, Bourne M, Fairs A, Hargadon B, Desai D, Broad C, Morley J, Bradding P, Brightling CE, Green RH, Haldar P, Pashley CH, Pavord ID, Wardlaw AJ. Effectiveness of voriconazole in the treatment of Aspergillus fumigatus-associated asthma (EVITA3 study). J Allergy Clin Immunol. 2014 Jul;134(1):33-9. doi: 10.1016/j.jaci.2013.09.050.
Boyle m, J E Moore, J L Whitehouse, D Bilton, DG Downey. The diagnosis and management of respiratory tract fungal infection in cystic fibrosis: A UK survey of current practice. 15 March 2018. Medical Mycology, myy014, https://doi.org/10.1093/mmy/myy014
Elphick HE, Southern KW. Antifungal therapies for allergic bronchopulmonary aspergillosis in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Nov 8;11:CD002204.
Jat KR, Walia DK, Khairwa A. Anti-IgE therapy for allergic bronchopulmonary aspergillosis in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Nov 4;(11):CD010288. doi: 10.1002/14651858.CD010288.pub3.
Stevens, D.A., et al., Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis--state of the art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Clin Infect Dis, 2003. 37 Suppl 3: p. S225-64.
Voskamp AL, Gillman A, Symons K, Sandrini A, Rolland JM, O'Hehir RE, Douglass JA. Clinical efficacy and immunologic effects of omalizumab in allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015 Mar-Apr;3(2):192-9. doi: 10.1016/j.jaip.2014.12.008.
Wark PA, Gibson PG, Wilson AJ. Azoles for allergic bronchopulmonary aspergillosis associated with asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD001108.

Evidence tabellen

Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)

Research question: Wat is de meeste effectieve therapie voor Allergische Bronchopulmonale Aspergillosis (ABPA) bij CF patiënten?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Elphick et al, 2016

No studies included

SR and meta-analysis of RCTs

Literature search up to September 2016

Study design: RCT

Setting and Country: UK

Source of funding:

non-commercial

Inclusion criteria SR:

1. RCTs, published or unpublished; quasi-randomised controlled trials if intervention and control groups were similar;

2. short- and long-term trials;

3. children and adults with defined CF, diagnosed clinically and by sweat or genetic testing, including all ages and all degrees of severity, who also have ABPA diagnosed by clearly defined clinical and laboratory criteria;

4. Antifungal treatments which have been compared to either placebo or no treatment, or where different doses of the same treatment have been used for treating ABPA in people with CF.

0 studies included

N/A

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

N/A

Author’s conclusion: No completed randomised controlled trials were included to evaluate the use of antifungal therapies for the treatment of ABPA in people with cystic fibrosis, although trials in people who do not have cystic fibrosis have shown clinical and serological evidence of improvement and a reduction in the use of corticosteroids with no increase in adverse effects. Trials with clear outcome measures are needed to properly evaluate this potentially useful treatment for cystic fibrosis.

Level of evidence: since no studies are included, it is not possible to determine the level of evidence.

GRADE -

Jat et al, 2015

[individual study characteristics deduced from Jat et al, 2015; unless stated otherwise]

SR and meta-analysis of RCTs

Literature search up to July 2015

A: Novartis, 2008*

Study design: RCT

Setting and Country: Belgium, Germany, Italy, Netherlands, and United Kingdom

Source of funding:

Industrial funding

*this study was terminated due to the inability to recruit participants into the study

Inclusion criteria SR:

1. Randomized or quasi-randomized controlled trials;

2. people with CF and ABPA;

3. all ages and disease severities

Exclusion criteria SR:

1. Cross-over and cluster-randomized trials

1 study included

Important patient characteristics at baseline:

14 patients

N, mean age; I/C

A: 9 patients, 21 yrs/ 5 patients, 28 yrs

Sex; I/C:

A: 46%/ 20% Male

Describe intervention:

A: omalizumab (Xolair®) subcutaneous injections into the upper arm in the area of the deltoid or to the thigh of 600 mg daily for 6 months in the double-blind phase of the study along with itraconazole 2x daily, while receiving oral corticosteroids, with a maximum daily dose of 400 mg.

Describe control:

A: placebo subcutaneous injections into the upper arm in the area of the deltoid or to the thigh blinded to match experimental arm dosing regimen daily for 6 months in the double-blind phase of the study along with itraconazole 2xe daily, while receiving oral corticosteroids, with a maximum daily dose of 400 mg.

End-point of follow-up:

A: 21 months

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

A: 4/3

Outcome measure-1

Defined as non-serious adverse events

(intervention versus control)

A: 100% vs 100%

Outcome measure-2

Defined as serious adverse events

(intervention versus control)

A: 6 (66.7%) vs 1 (20%)

Author’s conclusion: There is a lack of evidence for the efficacy and safety of anti-IgE (omalizumab) therapy in people with CF and ABPA. It is not possible to make recommendations either in favour of, or against the use of, anti-IgE (omalizumab) therapy in people with CF and ABPA.

Only one study was eligible for inclusion in the review, but that was terminated. The study details are available at www.clinicaltrials.gov only and full results were not published. Only results relating to adverse effects were available; and serious side effects were encountered more frequently in the omalizumab group compared to the placebo group.

Level of evidence: not reported in SR.

Wark et al, 2004*

Individual study characteristics and results are extracted from Wark 2004 (unless stated otherwise)

*This review was edited (no change to conclusion) in 2017

SR and meta-analysis of RCTs

Literature search up to May 2008

A: Shale, 1987

B: Stevens, 2000

C: Wark, 2003

Study design: RCT

Setting and Country:

Centre for Healthy Lungs, Hunter Medical Research Institute, University of Newcastle, New Lambton, Australia.

Source of funding:

Non-commercial

Inclusion criteria SR:

All controlled trials that assessed the effect of azole antifungal agents compared to placebo or other standard therapy for allergic

bronchopulmonary aspergillosis were reviewed.

Exclusion criteria SR:

Patients with CF

3 studies included

Important patient characteristics at baseline:

N, mean age

A: 10 patients, I: 6/ C: 4, 47.8 yrs

B: 55 patients, NR

C: 29 patients, NR

Groups comparable at baseline? A: unclear, B and C: yes, patients in both groups were matched

Describe intervention:

A: Ketoconazole 400mg daily for 12 months

B: Itraconazole 200mg BD for 16 weeks

C: Itraconazole 400 mg daily for 16 weeks

Describe control:

A: placebo

B: placebo

C: placebo

End-point of follow-up:

A: 12 months

B: 16 weeks

C: 16 weeks

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

A: NR

B: NR, but results are provided for 24 patients in each group for lung function and 25 in each group for serum IgE

C: None

Outcome measure-1

Defined as improvement in lung function of 25% or greater*

Effect measure: RR [95% CI]:

B: 1.36 [0.80, 2.33]

C: 2.33 [0.54, 10.14]

Pooled effect (fixed effects model):

1.52 [95% CI 0.91 to 2.54] favoring intervention

Heterogeneity (I²): 0%

Outcome measure-2

Defined as fall in serum total IgE by 25% or greater*

A: It was significantly reduced after 12 months (p < 0.05) but tended to rise in the placebo arm (valules not reported)

Effect measure: RR [95% CI]:

B: 1.36 [0.79, 2.35]

C: 14.06 [14.06, 225.47]

Pooled effect (fixed effects model):

1.93 [95% CI 1.11 to 3.36] favoring intervention

Heterogeneity (I²): 72%

Outcome measure-3

Reduction in specific IgG antibody

A: I/C: 40%/ 0% (p < 0.05)

Outcome measure-4

Defined as spirometry

A: there were no significant changes in spirometry in either group (values not reported)

Outcome measure-5

Defined as quality of life

B: Quality of life scores were not significantly different (values not reported)

Outcome measure-6

Defined as sputum eosinophils reduction, % (95% CI)

C: I/C 35% (20-40% reduction)/ no change (19% reduction – 12% increase

*Odds ratios’s were provided in the SR, RR were calculated.

Author’s conclusion: Two trials demonstrate that itraconazole reduced the inflammation associated with ABPA and improves clinical outcomes over 16 weeks. As both the intensity of the inflammatory response and

acute exacerbations of the disease are felt to lead to progressive lung disease, the ability of itraconazole to modify both of these factors in the short term may have important implications for the

chronic management of the disease. However, longer term trials are required before a firmrecommendation can bemade for the use

of itraconazole as adjunctive treatment for patients with ABPA.

Level of evidence: not reported in SR.

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))¹

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy - otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Research question: Wat is de meeste effectieve therapie voor Allergische Bronchopulmonale Aspergillosis (ABPA) bij CF patiënten?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Agarwal et al, 2015

Type of study: RCT

Setting: Chest Clinic of the

Postgraduate Institute of Medical Education and Research (PGIMER)

Country: India

Source of funding: non-commercial

Inclusion criteria:

1. Diagnosis of ABPA

2. Presence of all the following three criteria:

- asthma

- immediate cutaneous hyperreactivity on

Aspergillus skin test or A. fumigatus specific IgE levels >0.35 kUA·L⁻¹

- elevated total IgE levels >1000 IU·mL⁻¹

Presence of two of the following criteria:

- presence of precipitating antibodies against

A. fumigatus in serum

- fixed or transient radiographic pulmonary opacities

- total eosinophil count >1000·μL⁻¹

- bronchiectasis on high-resolution computed tomography (HRCT) of the thorax.

Exclusion criteria:

1. intake of systemic glucocorticoids for >3 weeks in the

preceding 6 months

2. immunosuppressive states such as uncontrolled diabetes mellitus, chronic renal

failure, chronic liver failure and others

3. patient on immunosuppressive drugs

4. pregnancy

5. enrolment in another trial of ABPA

6. failure to provide informed consent

N total at baseline:

Intervention: 44

Control: 48

Important prognostic factors²:

Age, median (IQR):

I: 32 (23-41)

C: 30 (21-45)

Sex:

I: 65.9% M

C: 45.8% M

FEV₁ % lower limit of normal, median (IQR)

I: 72.2 (48.2-87.1)

C: 67.7 (56.9-96.4)

Groups are comparable at baseline

Describe intervention (treatment/procedure/test):

High-dose steroids: oral prednisolone 0.75 mg·kg⁻¹ · day⁻¹ for 6 weeks followed by 0.5 mg·kg⁻¹ · day⁻¹ for

6 weeks, then taper by 5 mg every 6 weeks and discontinue after 8–10 months

Describe control (treatment/procedure/test):

medium-dose steroids: oral prednisolone 0.5 mg·kg⁻¹·day⁻¹ for 2 weeks followed by 0.5 mg·kg⁻¹ on

alternate days for 8 weeks, then taper by 5 mg every 2 weeks and discontinue after 3–5 months

Length of follow-up: 2-years

Loss-to-follow-up:

Intervention:

12 (27%)

Reasons unknown

Control:

14 (29%)

Reasons unknown

Incomplete outcome data:

Not reported

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Exacerbation after 1 year, % (95% CI):

I: 40.9 (27.2-55.6)

C: 50 (36.4-63.6), p=0.592

Percentage decline in IgE after 6 weeks of treatment, mean (95% CI)

I: 43.8 (36.8–50.9)

C: 11.8 (−8.1–31.7), p=0.025

Difference in FEV₁ after 6 weeks of treatment, mean (95% CI)

I: 0.27 (0.17–0.37)

C: 0.34 (0.23–0.45), p=0.426

Difference in FVC after 6 weeks of treatment, mean (95% CI)

I: 0.37 (0.19–0.54)

C: 0.37 (0.26–0.49), p=0.725

Glucocorticoid-related adverse reactions, % (95% CI)

Cushingoid habitus

I: 79.6 (65.5–88.9)

C: 29.2 (18.2–43.2), p=0.0001

Hypertension

I: 2.3 (0.4–11.8)

C: 0

Hyperglycaemia)

I: 2.3 (0.4–11.8)

C: 0

Hypertrichosis

I: 11.4 (4.9–23.9)

C: 0

Acne

I: 36.4 (23.8–51.1)

C: 20.8 (11.7–34.3), p=0.098

Striae

I: 18.2 (9.5–31.9)

C: 2.1 (0.4–10.9), p=0.025

Weight gain (>10% of baseline) I: 54.6 (40.1–68.3)

C: 16.7 (8.7–29.6), p=0.0001

Mood changes

I: 9.1 (3.6–21.2)

C: 4.2 (1.2–13.9), p=0.594

Author’s conclusion: Medium-dose oral glucocorticoids are as effective in preventing exacerbations and progression to the glucocorticoid-dependent stage in ABPA complicating asthma and safer than high-dose in treatment of ABPA.

Voskamp et al, 2015

Type of study: RCT (cross-over)

Setting: Immunology and Respiratory Medicine, Alfred Hospital

and Monash University, Melbourne, Australia

Country: Australia

Source of funding: industrial funding

Inclusion criteria:

1. Subjects more than 18 years of age who met the diagnostic criteria

for ABPA, as defined by Rosenberg and Patterson.

2. Patients had poorly controlled symptoms of ABPA with cough, sputum production, wheeze, and dyspnea despite treatment with maximal doses

of inhaled combined corticosteroid and long-acting b-agonist therapy

and regular oral corticosteroid if required.

3. a previous diagnosis of asthma, an

elevated serum total IgE > 400 IU/mL, the presence of proximal

bronchiectasis on chest high-resolution computerized tomography scan, sensitization to A. fumigatus antigens with a positive SPT > 3mm, and the presence of Aspergillus-specific serum IgE.

Exclusion criteria:

1. Patients who had commenced antifungal therapy in the previous 8 weeks or had required an escalation of corticosteroid treatment during that time.

2. Cystic fibrosis (CF), pregnancy, and lactation

N total at baseline:

13 patients

Important prognostic factors²:

Age, mean (range): 59 (26-69)

Sex:

9 females

Describe intervention (treatment/procedure/test):

4-month treatment with omalizumab (750 mg monthly) followed by a 3-month washout period

Describe control (treatment/procedure/test):

4-month treatment with placebo followed by a 3-month washout period

Length of follow-up:

All patients were reviewed monthly throughout the study up to 11 months

Loss-to-follow-up:

1 person was withdrawn during washout period after placebo phase due to exacerbation

Incomplete outcome data:

1 person

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Exacerbation frequency

I: 2

C: 12

P=0.048

FEV₁, mean (SD)

I: 1.98 (0.85)

C: 1.87 (0.68)

P=0.16

FeNO, mean (SD)

I: 17.1 (11.5)

C: 20.5 (17.6)

P=0.14

Quality of life, median (IQR)

I: 0.88 (0.90)

C: 1.21 (0.65)

P=0.58

Basophil sensitivity

Basophil sensitivity decreased significantly after omalizumab treatment but not placebo in both whole blood and PBMC derived basophils (p<0,001)

Basophil maximal reactivity

Whole blood, median (IQR)

I: 35.5 (63.1)

C: 89.9 (10.7)

P=0.002

PBMC, median (IQR)

I: 30.3 (62.1)

C: 78.8 (19.7)

P=0.001

Anti-IgE, mean (SD)

I: 55.6 (22.3)

C: 40.2 (22.5)

P= 0.40

fMLP, mean (SD)

I: 48.6 (17.8)

C: 41.6 (19.8)

P=0.015

% basophils, mean (SD)

I: 2.3 (1.3)

C: 2.2 (1.1)

P=0.69

Adverse outcomes

C: 1 patients with exacerbation that required hospitalization

I: no adverse outcomes

Author’s conclusion: This study provides evidence that omalizumab is an effective therapy for patients with chronic ABPA, which results in a decreased number of exacerbations during the active treatment phase compared to placebo and a decline of a well accepted

inflammatory marker of the lower airways (FeNO).

These findings suggest that the immunologic mechanisms underlying exacerbations in ABPA can be effectively reduced with omalizumab, with the potential to prevent disease progression and/or development of bronchiectasis.

Agbetile et al, 2014

Type of study: RCT

Setting: The Institute for Lung Health, department of Infection, immunity and Inflammation,

University of Leicester, and the Department of Respiratory Medicine, University

Hospitals of Leicester NHS Trust, Glenfield Hospital.

Country: United Kingdom

Source of funding: Industrial funding

Inclusion criteria:

1. clinical diagnosis of asthma

2. at least historical evidence of variable airflow obstruction (short-term

variability in FEV1 >12% or PC20 <8 mg/mL)

3. evidence of IgE sensitization

to A fumigatus (increased specific IgE level >0.35 IU/L or a skin prick test

response >2 mm larger than that elicited by the negative control)

4. at least 2 severe exacerbations (defined as requiring a minimum of 3 days of high-dose

oral corticosteroids for asthma symptoms) in the previous 12 months

Exclusion criteria: 1. pregnancy

2. a diagnosis of chronic obstructive

pulmonary disease, a medical condition that would increase the likelihood

of an adverse reaction to voriconazole

3. treatment with an antifungal agent

in the 12 months before entry into the study

N total at baseline:

Intervention: 33

Control: 32

Important prognostic factors²:

Age, mean (range) :

I: 59 (27-80)

C: 59 (38-78)

Sex:

I: 38% M

C: 63% M

Groups comparable at baseline? Yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

3 months 200 mg Voriconazole twice daily

Describe control (treatment/procedure/test):

Placebo

Length of follow-up:

12 months

Loss-to-follow-up:

Intervention: 0

Control: 1 (3%)

Reason: changed mind

Incomplete outcome data:

Intervention: 3 (9%)

Reasons: Transaminitis (n=2)

Photosensitivity (n=1)

Control: 2 (6%)

Reasons: Died pneumonia (n=1)

Coronary spasm (n=1)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Severe exacerbations, mean per subject

I: 1.16

C: 2.5

Exacerbations, mean per subject

I: 1.4

C: 3.0

AQLQ score, mean at baseline, end of treatment, end of trial

I: 4.55, 5.22, 4.85

C: 4.66, 5.54, 5.13

No significant difference between groups (p-value not reported)

FEV₁

There were no significant

differences between the groups in FEV₁(values not reported)

Author’s conclusion: We were unable to show a beneficial effect of 3 months of treatment with voriconazole in patients with moderate-to-severe asthma who were IgE sensitized to A fumigatus on either the rate of severe exacerbations, quality of life, or other markers of asthma control.

Abbreviations: ABPA: Allergic bronchopulmonary aspergillosis; AQLQ: Asthma Quality of Life Questionnaire; FEV₁: Forced expiratory volume in 1 second; FeNO: Fractional exhaled nitric oxide; fMLP: Formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine; PBMC- Peripheral blood mononuclear cells

Notes:

Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007; BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher, 2009; PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Research question: Wat is de meeste effectieve therapie voor Allergische Bronchopulmonale Aspergillosis (ABPA) bij CF patiënten?

Study First author, year	Appropriate and clearly focused question?¹ Yes/no/unclear	Comprehensive and systematic literature search?² Yes/no/unclear	Description of included and excluded studies?³ Yes/no/unclear	Description of relevant characteristics of included studies?⁴ Yes/no/unclear	Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?⁵ Yes/no/unclear/not applicable	Assessment of scientific quality of included studies?⁶ Yes/no/unclear	Enough similarities between studies to make combining them reasonable?⁷ Yes/no/unclear	Potential risk of publication bias taken into account?⁸ Yes/no/unclear	Potential conflicts of interest reported?⁹ Yes/no/unclear
Elphick,, 2016	Yes	Yes	Yes	N/A*	N/A	N/A*	N/A*	N/A*	Yes
Jat, 2015	Yes	Yes	Yes	Yes	N/A	Yes	No**	Yes	Yes
Wark, 2004	Yes	Yes	Yes	No	N/A	Yes	Yes	Unclear	No***

*0 studies were included

** Only 1 study included

***Reported for SR, but not for included study

Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined.
Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched.
Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons.
Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported.
Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs).
Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table et cetera).
Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (for example Chi-square, I²)?
An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (for example funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (for example Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: Wat is de meeste effectieve therapie voor Allergische Bronchopulmonale Aspergillosis (ABPA) bij CF patiënten?

Study reference (first author, publication year)	Describe method of randomisation¹	Bias due to inadequate concealment of allocation?² (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to loss to follow-up?⁵ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to violation of intention to treat analysis?⁶ (unlikely/likely/unclear)
Agarwal, 2015	computer-generated	unlikely (sealed envelopes)	likely (open lable)	likely (open lable)	likely (open lable)	unlikely	likely*	likely
Voskamp, 2015	the sequence of treatments was randomized by the hospital pharmacy that prepared the injections	unclear	unlikely	unlikely	unlikely	unlikely	unlikely	unlikely
Agbetile, 2014	blocks of 3 with the minimization method using the criteria of sputum eosinophil counts, numbers of exacerbations in the previous 12 months, and sputum fungal culture results for A fumigatus	unclear	unlikely	unlikely	unlikely	unlikely	unlikely	unlikely

* Large number of patients lost to follow-up, without reported reasons

Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear.
Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Godet, 2017	Franstalig artikel
Casciaro, 2015	Geen systematisch review of origineel onderzoek
Moreira, 2014	Recentere systematische reviews geïncludeerd met dezelfde PICO
Mahdavinia, 2012	Recentere systematische reviews geïncludeerd met dezelfde PICO
Argarwal, 2012	Geen systematisch review of origineel onderzoek
Hogan, 2011	Geen systematisch review of origineel onderzoek
Wark, 2004	Bevat dezelfde resultaten als geïncludeerd review Wark, 2004
Wark, 2003	RCT is geïncludeerd in review Wark, 2004
Skov, 2002	Voldoet niet aan PICO
Stevens, 2000	RCT geïncludeerd in review Wark, 2004
Stevens, 2000	Geen systematisch review of origineel onderzoek
Leon, 1999	Recentere systematische reviews geïncludeerd met dezelfde PICO
Khalil, 2015	Voldoet niet aan PICO
Kanthan, 2007	Retrospectief observationeel onderzoek
Ritz, 2005	Retrospectief observationeel onderzoek
Ritz, 2006	Erratum op Ritz 2006
Main, 2002	Voldoet niet aan PICO

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 28-10-2019

Laatst geautoriseerd : 07-10-2020

Geplande herbeoordeling :

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze kwaliteitsstandaard is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepalen de besturen van de NVALT, NVK en NCFS of de modules van deze kwaliteitsstandaard nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de kwaliteitsstandaard heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de kwaliteitsstandaard komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De NVALT, NVK en NCFS zijn regiehouders van deze Kwaliteitsstandaard en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de modules. De andere aan deze kwaliteitsstandaard deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de kwaliteitsstandaard delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Module	Regiehouder(s)	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn	Frequentie van beoordeling op actualiteit	Wie houdt er toezicht op actualiteit	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling
Behandeling ABPA	NVALT, NVK	2020	2025	Eens in de vijf jaar	NVALT / NVK	Nieuwe wetenschappelijke ontwikkelingen voor behandeling ABPA*

*Op korte termijn zijn er geen studies te verwachten. Mogelijk dat uit de behandeling van chronische pulmonale aspergillose nieuwe inzichten komen.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Geautoriseerd door:

Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Vereniging Klinische Genetica Nederland
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Beroepsvereniging van Professionals in Sociaal Werk
Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting
CF Netwerk Verpleegkundigen Nederland

Algemene gegevens

Deze richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

Landelijke Vereniging Medische Psychologie
Nederlands Instituut van Psychologen
Nederlandse Vereniging van Diëtisten

De ontwikkeling van de medisch inhoudelijke modules binnen deze Kwaliteitsstandaard werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De module over psychosociale zorg en de organisatie van zorg modules werden ondersteund vanuit de Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties (VSOP) en gefinancierd vanuit ZonMW. De financierders hebben geen enkele invloed gehad op de inhoud van de kwaliteitsstandaard.

Doel en doelgroep

Doel

Het tot stand brengen van een evidence-based kwaliteitsstandaard Cystic Fibrosis, een combinatie van een zorgstandaard en een medisch specialistische richtlijn om patiënten met Cystic Fibrosis optimale afgestemde zorg te bieden.

Doelgroep

De doelgroep zijn alle patiënten met Cystic Fibrosis. De kwaliteitsstandaard behelst de gebieden van diagnostiek, behandeling en follow-up conform de diverse stadia van de aandoening en de verschillende leeftijdscategorieën.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de kwaliteitsstandaard is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met CF en vertegenwoordigers van de NCFS.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze kwaliteitsstandaard.

Werkgroep

Drs. G.D. (George) Nossent, longarts, UMCG te Groningen, NVALT (voorzitter)
Dr. O.W. (Onno) Akkerman, longarts, UMCG te Groningen, NVALT
S. (Sigrid) Amstelveen-Bökkerink, diëtist, Radboud UMC te Nijmegen, NVD
Dr. H.G.M. (Bert) Arets, kinderlongarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
Dr. M. (Marleen) Bakker, longarts, Erasmus MC te Rotterdam, NVALT
Drs. J.M.W. (Annemarie) van den Berg, longarts, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVALT
Dr. M.C. (Maaike) Berkhout, KNO arts, OLVG te Amsterdam, NVKNO
Dr. F.A.J.A. (Frank) Bodewes, kinderarts-MDL, UMCG te Groningen, NVK
A. (Annet) Bongen, maatschappelijk werker, UMC Utrecht te Utrecht, BPSW
J. (Jacqueline) Boekhoff, maatschappelijk werker, Amsterdam UMC, locatie VUMC te Amsterdam, BPSW
Drs. L.H. (Hassan) el Bouzzaoui, longarts, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVALT
D. (Dagmar) Brocke, maatschappelijker werker, UMC Utrecht te Utrecht, BPSW
Drs. E.J. Brokaar, poliklinisch apotheker, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVZA
Dr. I. (Inez) Bronsveld, longarts, UMC Utrecht te Utrecht, NVALT
Drs. A. (Agnes) Clement-de Boer, kinderarts (endocrinologie), Hagaziekenhuis te Den Haag, NVK
W. (Wytze) Doeleman, fysiotherapeut, UMC Utrecht te Utrecht, KNFG
Dr. M.M. (Menno) van der Eerden, longarts, Erasmus MC te Rotterdam, NVALT
Prof. Dr. C.K. (Kors) van der Ent, Kinderlongarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
Dr. B.C.T. (Boudien) Flapper, kinderarts-sociale pediatrie, UMCG te Groningen, NVK
Dr. L. (Lianne) van der Giessen, kinderfysiotherapeut, Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, KNGF
Drs. N. (Nanko) de Graaf, kinderradioloog, Erasmus MC te Rotterdam, NVvR
Dr. V. (Vincent) Gulmans, Hoofd Onderzoek en Kwaliteit van zorg NCFS te Baarn, NCFS
Prof. dr. H.G.M. (Harry) Heijerman, longarts, UMC Utrecht te Utrecht, NVALT
Drs. D.M. (Danielle) Hendriks, kinderarts (MDL), Juliana Kinderziekenhuis te Den Haag, NVK
Dr. J.J.E. Hendriks, kinderlongarts, Zuyderland Medisch Centrum te Heerlen, NVK
Prof. dr. B. (Bart) van Hoek, MDL-arts, UMC te Leiden, NVMDL
Drs. R.A.S. (Rogier) Hoek, longarts, Erasmus MC te Rotterdam, NVALT
Dr. A. (Ageeth) Hofsteenge, kinderdiëtist, Amsterdam UMC, locatie VUMC en AMC, te Amsterdam, NVD
Drs. C. (Chantal) Hoge, MDL arts, Maastricht UMC+ te Maastricht, NVMDL
F.M. (Francis) Hollander, diëtist, UMC Utrecht, Utrecht, NVD
Prof. dr. R.H.J. (Roderick) Houwen, kinderarts MDL, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
Dr. J. (Jakko) van Ingen, arts microbioloog, Radboud UMC te Nijmegen, NVMM
Dr. H.M. (Hettie) Janssens, (kinder)longarts, Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, NVK
Drs. A.J. (Arjan) Jansz, arts microbioloog, Stichting PAMM te Eindhoven, NVMM
H.J. (Hetty) van der Kamp, kinderarts-endocrinoloog, HMC Bronovo te Den Haag en Wilhelmina Kinderziekenhuis UMC Utrecht te Utrecht, NVK
C. (Cora) de Kiviet, verpleegkundig specialist, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
A. (Annelies) Kok, verpleegkundig consulent, Erasmus MC te Rotterdam, CF Netwerk verpleegkundigen Nederland
Dr. B.G.P. (Bart) Koot, kinderarts (MDL), Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVK
M.A. (Marian) Kruijswijk, verpleegkundig specialist, UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
Dr. C.J. (Christof) Majoor, longarts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVALT
R. (Renske) van der Meer, longarts, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVALT
Dr. P.J.F.M. (Peter) Merkus, kinderlongarts, Radboud MC te Nijmegen, NVK
Dr. D. (Dick) Mul, kinderarts (endocrinologie), Diabeter te Rotterdam, NVK
Drs. A.F. (Ad) Nagelkerke, kinderlongarts, Amsterdam UMC, locatie VUmc te Amsterdam, NVK
drs. J. (Jacquelien) Noordhoek, directeur patiëntenorganisatie NCFS te Baarn, NCFS
Marit van Oirschot-van de Ven, verpleegkundig specialist, UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
Dr. M (Marianne) Nuijssink, kinderlongarts, Haga ziekenhuis te Den Haag, NVK
Dr. M.H.E. (Monique) Reijers, longarts, Radboudumc te Nijmegen, NVALT
Dr. S. (Sietze) Reitsma, KNO-arts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVKNO
Prof. dr. Y.B. (Yolanda) de Rijke, afdelingshoofd Klinische Chemie, Erasmus MC te Rotterdam, NVKC
Dr. B.L. (Bart) Rottier, kinderlongarts, UMCG te Groningen, NVK
R.A. (Revka) Schrijver, verpleegkundig consulent, Hagaziekenhuis te Den Haag, CF Netwerk verpleegkundigen Nederland
Drs. L. (Luciënne) Speleman, KNO arts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht, te Utrecht, NVKNO
Dr. S.W.J. (Suzanne) Terheggen-Lagro, kinderlongarts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVK
Prof. dr. H.A.W.M (Harm) Tiddens, (kinder)longarts, Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, NVK
H. (Hilda) Vale-Eeman, kinderverpleegkundige, Amsterdam UMC, locatie AMC te, Amsterdam, V&VN
Dr. H. (Hester) van der Vaart, longarts UMCG te Groningen, NVALT
Dr. H.W. (Harold) de Valk, internist-endocrinoloog UMCU te Utrecht, NIV
Dr. M. (Marieke) Verkleij, GZ-psycholoog/cognitief gedragstherapeut, Amsterdam UMC, locatie VUMC te Amsterdam, VGCT
Dr. E.J.M. (Els) Weersink, longarts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVALT
M. (Marion) Wessels, Verpleegkundige, UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
Dr. B.J. (Barbara) Wijnberg-Williams, klinisch psycholoog, UMCG te Groningen en Isala Ziekenhuis te Zwolle, NIP
Dr. K.M. (Karin) de Winter- de Groot, kinderlongarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
Dr. P.J.G. (Petra) Zwijnenburg, klinisch geneticus, Amsterdam UMC, locatie VUMC te Amsterdam, VKGN

Met ondersteuning van

Dr. F. (Floor) Willeboordse, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Ir. T. (Teus) van Barneveld, directeur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. A. (Anne) Speijer, coördinator kwaliteit van zorg, VSOP

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Drs. G.D. (George) Nossent (voorzitter)	Longarts UMCG	Bestuurslid NVALT	Geen	Geen actie
O. Akkerman	Longarts, fulltime, UMCG	Lid nascholingscommissie VvAwT; onbetaald Lid visitatieteam TBC screening LRCB; onbetaald	Geen	Geen actie
S. Amstelveen-Bokkerink	Diëtist Radboudumc Dekkerswald	Geen	Geen	Geen actie
B. Arets	Kinderlongarts, UMC Utrecht	Academisch kinder(long)arts, deels Associate Professor Medisch Onderwijs Universiteit. Geen betaalde nevenfuncties buiten UMCU	Onbetaald adviseur Vertex (CFTR modulerende medicatie bij CF)	Geen actie Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.
M. Bakker	Longarts, Erasmus MC Rotterdam	Geen	Deelname aan diverse studies Vertex (chloortransportmodulatoren)	Geen trekker van module CFTR modulatoren (wel meelezer). Toelichting op onderzoek gesponsord door Vertex: Betrokken bij inclusie van patiënten en dataverzameling. Niet betrokken bij data-analyse, wel principal investigator, geen auteur.
T. van Barneveld	Directeur Kennisinstituut Federatie Medisch Specialisten		Geen	Geen actie
A. van den Berg	Longarts Hagaziekenhuis Den Haag	Geen	Geen	Geen actie
M. Berkhout	KNO-arts in opleiding in het Academisch Medisch Centrum Amsterdam. Opleider: Prof. dr. F.G. Dikkers	Geen	Geen	Geen actie
F. Bodewes	Kinderarts-MDL UMC Groningen	Geen	Geen	Geen actie
J. Boekhoff	medisch maatschappelijk werker Amsterdam UMC, locatie VUmc	Geen	Geen	Geen actie
A. Bongen	Medisch maatschappelijk werker UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen actie
H. Bouazzaoui	Longarts Hagaziekenhuis Den Haag	Geen	Geen	Geen actie
D. Brocke	Medisch maatschappelijk werk UMC Utrecht Divisie Hart en Longen	Geen	Geen	Geen actie
E. Brokaar	Poliklinisch apotheker in de Haga Apotheek, HagaZiekenhuis	Geen	Vergoeding voor een cursus over geneesmiddelinteracties aan personeel van Vertex Pharmaceuticals. (2016). Gedeeltelijke vergoeding voor internationaal CF congres door Novartis (2012 en 2014)	Geen actie
I. Bronsveld	Pulmonoloog UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen actie
A. Clement - Boers, de	Kinderarts, diabetes HAGA/Julianaziekenhuis Den Haag	Voorzitter Stichting D-Support (ondersteuning voor gezinnen met diabetes) onbetaald	Geen	Geen actie
W. Doeleman	Fysiotherapeut UMC-Utrecht	Geen	Geen	Geen actie
H. Eeman	Kinderverpleegkundig consulent CF Werkgever: Academisch Medisch Centrum Amsterdam	Geen	Geen	Geen actie
M. Eerden	Longarts Erasmus MC	Geen	Geen	Geen actie
K. van der Ent	Kinderarts, hoogleraar kinderlongziekten UMC Utrecht	Initiator en coordinator CF Centrum Utrecht Lid van European Respiratory Society Lid van European Cystic Fibrosis Society Lid van Medische Adviesraad Nederlandse CF Stichting Voorzitter Nederlands CF Research Network Lid van European Clinical Trial Network for Cystic Fibrosis Voorzitter van adviescommissie Biobanking UMC Utrecht Lid van big data bestuur UMC Utrecht Voorzitter van CoreNetwork CF of European Reference Network of Excellence for rare lung diseases (ERN-LUNG) Lid van stuurgroep Clinical Trial Office UMC Utrecht Coordinator van European HIT-CF programma Bestuurslid van Lung Alliance Netherlands (LAN) Het betreft allen onbetaalde nevenfuncties.	Onderzoeksubsidies afgelopen vijf jaar: Abbot: feeding requirements in CF NWO: ABPA in CF WKZ fonds: personalized medicine in CF Zon-Mw Top subsidie: Cure for genetic disease Nutricia: Training for allergy Hit-CF programma NCFS: personalized medicine for CF Vertex: iva/luma in A455E mutated patients with CF CZ: TOPAZ study Nutricia TKI Health Holland: SinFonia Cergentis -TKI: missense mutations in CF American CF Foundation: missense mutations in CF NCFS HIT CF 2.0: personalised care for CF European Commision: Rare mutations in CF WKZ-fonds: long term outcomes in CF TKI Health Holland: Eloxx in PCD Instituut heeft betalingen ontvangen voor klinische studies en adviesraad bijeenkomsten van Gilead, Vertex, GSK, Nutrica, TEVA, ProQR, Galapagos en Proteastasis.	Gemelde belangen en nevenfuncties zijn besproken met initiatief nemende verenigingen NVALT en NVK. Deelname in werkgroep als meelezer bij alle modules op basis van expertise over CF. Geen trekker van modules over CFTR modulatoren waarvoor er financiële belangen zijn.
B. Flapper	Kinderarts, sociale pediatrie	Geen	Geen	Geen actie
L. van der Giessen	0,8 Kinderfysiotherapeut Erasmus MC Sophia 0,1 Coordinator onderwijs Erasmus MC 0,1 docentbegeleiding Erasmus MC	B. Gastdocent Hogeschool Rotterdam Post HBO kinderfysio B. Cursusleider NPI B. Gastdocent Maas en Meer (B=betaald)	Geen	Geen actie
V. Gulmans	Hoofd onderzoek en kwaliteit van zorg bij Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting	Geen	Geen persoonlijke vergoedingen. De NCFS heeft corporate sponsorovereenkomsten met meerdere bedrijven (farmaceuten en hulpmiddelen). De overeenkomsten zijn aangemeld bij het transparantieregister. De totale sponsorinkomsten bedragen niet meer dan 10 % van de totale NCFS-begroting. De sponsors hebben geen invloed op de inhoud van NCFS-uitingen.	Geen actie
H. Heijerman	Longarts, hoofd afdeling longziekten UMC Utrecht.	Adviesraad Vertex, betaald, geen persoonlijke inkomsten, gaan naar UMC Utrecht Adviesraad Chiesi, betaald, geen persoonlijke inkomsten, gaan naar UMC Utrecht Adviesraad PureIMS, betaald, geen persoonlijke inkomsten, gaan naar UMC Utrecht Voorzitter adviesraad zorg van de NCFS (Nederlandse CF Stichting)	Zie nevenfuncties Principal investigator van verschillende studies bij CF i.s.m. Vertex en Abbvie.	Gemelde belangen en nevenfuncties zijn besproken met initiatief nemende verenigingen NVALT en NVK. Deelname in werkgroep als meelezer bij alle modules op basis van expertise over CF. Geen trekker van modules over CFTR modulatoren waarvoor advies is gegeven.
D. Hendriks	kinderarts-maagdarmleverziekten Juliana Kinderziekenhuis/Hagaziekenhuis Den Haag	Geen	Geen	Geen actie
H. Hendriks	kinderarts-longarts in Zuyderland MC en 0,1 fte gedetachteerd naar MUMC + voor CF zorg.	Geen	Geen	Geen actie
B. Hoek	gastroenteroloog en hepatoloog, LUMC Hoogleraar	Geen	Geen gesponsord onderzoek op het gebied van CF. Bij genoemde studies mogelijk auteur en: Novartis: PI, inclusie patiënten Zambon: PI, design studies, data analyse Chiesi: design studie, patiënt inclusie, data analyse Abbvie, Norgine, Astellas: patiënt inclusie CLIF: patiënt inclusie Perspectum: patiënt inclusie, design deel van studie Organ Assist: PI, patiënt inclusie Novartis - deelname aan internationale medicijnstudie bij auto-immuun hepatitis Zambon-unrestricted grant voor onderzoek naar auto-immuun hepatitis en overlap syndromen Chiesi - investigator-initiated studie naar farmacoklnetiek van Envarsus (tacrolimus) na levertransplantatie Abbvie - studie naar langetermijn effect op leverfibrose na DAA behandeling van hepatitis C Norgine - deelname aan rifaximin bij hepatische encefalopathie studie CLIF consortium - deelname aan internationale studies naar accuut - op chronisch leverfalen Perspectum - studies naar nieuew NRI technieken bij leverziekte en na levertransplantatie Astellas - deelname aan immuunsuppressie studie na levertransplantatie OrganAssist - deelname aan studie met machineperfusie voor levertransplantatie	Geen actie
R. Hoek	Longarts Erasmus MC Centrum voor Longtransplantatie Centrum voor Cystic Fibrosis en Recidiverende Luchtweginfecties	Lid werkgroep Infectieziekten Nederlands Transplantatievereniging Lid landelijk overleg Thoracale Transplantatie organen Eurotransplant lid international Lung Alocation Review board allen onbezoldigd	Geen	Geen actie
A. Hofsteenge	Dietist: CF-team (kindergeneeskunde) (Vumc en AMC) Kindergeneeskunde (polikliniek) (VUmc)	Geen	Geen	Geen actie
C. van Hoge	Maag- darm- leverarts MUMC+	Geen	Geen	Geen actie
F. Hollander-Kraaijeveld	Diëtist UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen actie
R. Houwen	Hoofd afdeling kinder-MDL UMCU/WKZ	De (poli)klinische zorg voor patienten met MDL problematiek, het geven van onderwijs alsmede het vooruitbrengen van de zorg en kennis op dit gebied, onder meer door (meewerken aan) publicaties. Tevens aansturen van de subafdeling kinder-MDL. Deze taken worden verricht in een 100% dienstverband.	In samenwerking met de afdeling kinderlongziekten van het WKZ is er participatie in onderzoek mbt het gebruik van organoiden voor het verbeteren van de medicamenteuze behandeling van CF.	Geen actie
J. van Ingen	Arts-microbioloog, Radboudumc, Nijmegen	Geen	Betaald adviseur van Insmed en Janssen pharmaceuticals op het gebied van antibiotica die niet geregistreerd zijn voor gebruik bij infecties bij Cystic Fibrosis patiënten. Mede-auteur van de internationale richtlijn voor diagnostiek en behandeling van niet-tuberculeuze mycobacterieën bij pantiënten met CF (Floto, 2016).	Geen actie
H. Janssens	Kinderlongarts, Erasmus MC/Sophia Kinderziekenhuis	Voorzitter CF-team Sophia	Deelname als centrum aan clinical trials van Vertex en Gilead. Deelname als co-auteur bij studie gesponsord door GSK, geen financiële vergoeding hiervoor. Deelname als onderzoeker aan investigator initiated study SHIP-CT, effecten van hypertoon zout bij jonge kinderen met CF, gefinancierd door CF-foundation. Speakers fee van Vertex; komt op budget van Sophia Research BV Co-promotor bij meerdere studies gefinancierd door unrestricted grant van Chiesi en Gilead.	Geen actie, meelezer bij module over behandeling P.Aeruginosa (Gilead, Chiesi), geen trekker. Toelichting gesponsorde onderzoeken. -Studies van Chiesi en Gilead waren met een unrestricted grant, financieen gerund door Sophia BV. De aard van de studies kon door het onderzoeksteam vrij ingevuld worden en gepubliceerd. -Deelname centrum aan sponsor initiated studies van Vertex, en Gilead. Geen mede-auteur. Als voorzitter van CF-team verantwoordelijk voor uitvoer van de studie, en beoordeling adverse events en lab uitslagen van deelnemende patiënten.
A. Jansz	arts-microbioloog, St PAMM, streeklaboratorium voor de volksgezondheid Veldhoven	Coördinerend arts-microbioloog, RIVM/IDS, Bilthoven, een detachering van 20% auditor voor de RvA	Geen	Geen actie
H. van der Kamp	kinderarts-endocrinoloog (0,7 fte) werkzaam in het WKZ Utrecht en in het Bronovo ziekenhuis in Den Haag (0,15 fte).	Lid bestuur NVE (onbetaald) Lid adviesgroep groeihormoon (onbetaald) Lid adviesgroep neonatale screening AGS & CHT (onbetaald)	Geen	Geen actie
C. de Kiviet	Verpleegkundig Specialist Bij CF-centrum UMC Utrecht, locatie WKZ	Lid van Accreditatiecommissie Van de RSV (Register Verpleegkundig Specialismen) >Vacatievergoeding per bijeenkomst -Beoordelaar scholing voor herregistratie Verpleegkundig Specialisten > Vergoeding per beoordeelde scholing	Geen	Geen actie
A. Kok	verpleegkundig consulent CF Erasmus MC-Sophia Rotterdam	Geen	Geen	Geen actie
B. Koot	kinderarts AMC Amsterdam	Bestuur sectie kinder MDL, NVK, onbetaald	Geen	Geen actie
M. Kruiswijk	verpleegkundig specialist afdeling Cystic Fibrosis	Geen	Geen	Geen actie
C. Majoor	Longarts, Amsterdam UMC, locatie AMC		Inclusie patiënten aan fase IIa, IIb, III en IV studies van Vertex en Galapagos	Geen actie Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.
R. van der Meer	Longarts, aandachtsgebied Cystic Fibrose. Werkzaam in Hagaziekenhuis. Den Haag.	Geen	Geen	Geen actie
P. Merkus	Kinderarts-pulmonoloog, Radboudumc Amalia Kinderziekenhuis	lid wetenschappelijke adviescie Longfonds lid Longalliantie Nederland Voorzitter Sectie Kinderlongziekten van NVK Lid beoordelingscie prijs voor de jonge onderzoeker NVK	Deelname Studies bij CF door farmaceutische bedrijven: Vertex, PTC (PI, betrokken bij inclusie, betrokken bij data-analyse)	Geen actie Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.
D. Mul	Kinderarts-endocrinoloog bij Diabeter	Gastaanstelling Erasmus MC, Rotterdam, Sofia kinderziekenhuis voor consultatie diabetes-zorg Bestuur Bidon/landelijk registratie diabetes DPARD Bestuur diabetes educ study group NL (DESG) redactielid Ned. Tijdschrift Diabetologie. Adviesraad medisch Novo Nordisk, betaling op declaratiebasis voor specifieke diensten.	Geen	Geen actie, trekker module diabetes (screening en behandeling) Toelichting op deelname adviesraad medisch Novo Nordisk: conflicteert niet met trekkersrol van diabetes modules.
A. Nagelkerke	Kinderlongarts VU medisch centrum	Geen	Eenmalige deelname aan discussie Vertex over zinnigheid vroeg beginnen met correctors/potentiators) bij CF; hiervoor uurvergoeding. November 2017 deelname, 24 uur van Groenendaal' (onderling bespreken moeilijke casuïstiek door CF artsen NL en Vlaanderen); sponsoring verblijf door firma Gilead.	Geen actie Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.
J. Noordhoek	Directeur Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting	Toezichthouder Flevoziekenhuis President Europese Federatie CF Organisaties	Geen persoonlijke vergoedingen. De NCFS heeft corporate sponsorovereenkomsten met meerdere bedrijven (farmaceuten en hulpmiddelen). De overeenkomsten zijn aangemeld bij het transparantieregister. De totale sponsorinkomsten bedragen niet meer dan 10 % van de totale NCFS-begroting. De sponsors hebben geen invloed op de inhoud van NCFS-uitingen.	Geen actie
M. Nuijsink	Kinderarts Juliana Kinderziekenhuis/ HAGA ziekenhuis	Geen	Deelname VOICE studie (Vertex)	Geen actie Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.
M. van Oirschot-van de Ven	Kinderverpleegkundig consulent CF, Academisch Medisch Centrum Amsterdam	Geen	Geen	Geen actie
M. Reijers	Longarts, Radboud UMC, Nijmegen	Opleider Auditor IWKV	Werkzaam in ziekenhuis dat participeert in geneesmiddelenonderzoek van Vertex, alleen betrokken bij inclusie patiënten.	Geen actie Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.
S. Reitsma	KNO-arts AMC Amsterdam	Geen	Geen	Geen actie
Y de Rijke	Afdelingshoofd Klinische Chemie Erasmus MC te Rotterdam	Geen	Geen	Geen actie
B. Rottier	UMC Groningen, kinderlongarts	Geen	Geen	Geen actie
R. Schrijver	Verpleegkundig consulent CF Hagaziekenhuis	Geen	Geen	Geen actie
A. Speijer	Coördinator kwaliteit van zorg	Lid advies - en expertcommissie AQUA van Zorginstituut Nederland. Bestuurslid Stichting TSC (tubereuze sclerose complex).	Geen	Geen actie
L. Speleman	paediatrische KNO, UMC Utrecht Wilhelminakinderziekenhuis	Bestuurslid Ned. Vlaams kinder KNO gezelschap, onbetaald	Geen	Geen actie
S. Terheggen-Lagro	Kinderlongarts AMC	Lid Cost Action ILD (niet betaald)	Geen	Geen actie
H. Tiddens	Kinderlongarts, Erasmus MC, Sofia kinderziekenhuis	Professor of Paediatric Respiratory Medicine, Erasmus MC-Sophia Childrens's Hospital Pediatric Visiting professor Ningxia University, Yinchuan, China Founder and director of Lung Analysis Image analyses laboratory for lung diseases at Erasmus MC-Sophia Children's Hospital Honorary member dept. of Radiology, Erasmus Medical Center	Roche (Industry syposium on treatment of CF) Novartis (Lectures, advisory boards) Grants from CFF Grants from Vertex, Gilead, Chiesi Patent Vectura licensed Patent PRAGMA-CF scoring system Research: iABC, Inhaled antibiotics for Cystic Fibrosis and bronchiectasis. ALPINE II, eradicatie Pseudomonas acquisitie met AZLI, sponsor Gilead Samenwerking met Fluidda BV: modelleren geïnhaleerde antibiotica,Sophia Research BV gaat royalties krijgen uit deze samenwerking.	Geen actie, meelezer bij module over behandeling P.Aeruginosa geen trekker. Toelichting gesponsorde onderzoeken. iABC: Co-investigator, CT aquisitie, analyse van CTs, geen betrokkenheid bij inclusie van patiënten ALPINE II: betrokken bij inclusie van patiënten
H. van der Vaart	Longarts UMCG	Geen	Geen	Geen actie
H. de Valk	Internist-endocrinoloog, UMC Utrecht	Bestuurslid Stichting BIDON (Basisstructuur Innovatief Diabetes Onderzoek Nederland) onbetaald Bestuurslid Dutch Pediatric and Adult Registration Diabetes (DPARD) onbetaald Bestuurslid Diabeteskamer Nederlandse Internisten Vereniging; onbetaald	Geen	Geen actie
H. Verkade	Kinderarts MDL, UMCG Groningen	Hoogleraar MDL Ad interim Consultant van Danone/Nutricia Research; Friesland Campina Dairy Foods; Ausnutria Hyproca BV; Albireo Pharma Inc. (betalingen aan University Medical Center Groningen) Lid Wetenschappelijke Adviesraad 'Najjar Stichting' (patiëntenorganisatie) Voorzitter, Commissie Hepatology, European Society Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition	Geen	Geen actie
M. Verkleij	GZ-psycholoog/cognitief gedragstherapeut, Amsterdam UMC locatie VUmc	Geen	Geen	Geen actie
E. Weersink	longarts, AMC Amsterdam	Geen	Fase II a+b - III+ IV studies met Vertex en Galapagos (inclusie van patiënten en data verzameling)	Geen actie Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.
M. Wessels-Bakker	Verpleegkundig Specialist Longtransplantatie, onderzoeker	Geen	Geen	Geen actie
B. Wijnberg-Williams	Klinisch psycholoog/medisch psycholoog, richting kinderen en jeugdigen, UMCG (0,4 fte) en Isala ziekenhuis (0,7fte)	Hoofddocent somatische stoornissen kinderen en jeugdigen bij opleidingsinstituut PPO, Postmaster PSY-Opleidingen (op declaratiebasis als ZZPer) Voorzitter Examencommissie PPO (vacatiegelden) Lid van Accreditatiecommissie Federatie van Gezondheidszorgpsychologen en Psychotherapeuten (FGzPt) (vacatiegelden)	Geen	Geen actie
F. Willeboordse	Adviseur Kennisinstituut Federatie Medisch Specialisten	Geen	Via werk partner aandelen bij moederbedrijf Johnson & Johnson. Partner is werkzaam bij Janssen Vaccines BV.	Geen actie
K. Winter-de Groot	kinderarts-pulmonoloog WKZ/UMC Utrecht	Voorzitter ANHS-CF (adviesgroep nenoatale hielprikscreening voor CF) werkgroep van de NVK, onbetaald Steunfractielid CU gemeente Culemborg, onbetaald	Geen	Geen actie
P. Zwijnenburg	kinderarts-klinisch geneticus VUMC afd. klinische genetica	Geen	Geen	Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname aan de werkgroep van de patiëntenorganisatie NCFS en de VSOP voor zeldzame en genetische aandoeningen. De uitgangsvragen zijn getoetst via een online peiling onder patiënten en ouders. Voor sommige onderwerpen is het patiënten-panel van de NCFS geraadpleegd om input te verkrijgen over patiëntenvoorkeuren over een behandeling of screeningsmethode.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de kwaliteitsstandaarden de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de kwaliteitsstandaard in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

Deze medisch inhoudelijke modules in deze kwaliteitsstandaard is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Voor de modules over psychosociale zorg en de modules over organisatie van zorg is er volgens de AQUA methode gewerkt: GRADE. De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie https://www.gradeworkinggroup.org/docs/Criteria_for_using_GRADE_2016-04-05.pdf).

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de stuurgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door VSOP, NCFS, NVK, NVALT, Patiëntenfederatie, Lareb, NVMDL, ZiN, ZN, NIP, NVKNO, VKGN, Vereniging innovatieve geneesmiddelen, NVKC, V&VN, NVMM, KNGF, NIV, NVvR, NVD, NVAB, NVZA via een invitational conference.

De concept uitgangsvragen zijn door de NCFS online voorgelegd aan mensen met CF en ouders van kinderen met CF. Vrijwel alle uitgangsvragen werden door tenminste 85% van de 68 respondenten als zinvol tot zeer zinvol ervaren. Bij twee vragen was dit percentage lager (56% respectievelijk 72%), veroorzaakt door het feit dat 25% van de respondenten bij deze vragen geen mening had.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de stuurgroep en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er is voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk*	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Voor deze kwaliteitsstandaard was de Europese Best Practice richtlijn van de ECFS (Castellani, 2018) een belangrijk uitgangspunt voor bijna alle modules.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de kwaliteitsstandaard is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

Indicatorontwikkeling

De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn omdat er geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Castellani C, Duff AJA, Bell SC, Heijerman HGM, Munck A, Ratjen F, Sermet-Gaudelus I, Southern KW, Barben J, Flume PA, Hodková P, Kashirskaya N, Kirszenbaum MN, Madge S, Oxley H, Plant B, Schwarzenberg SJ, Smyth AR, Taccetti G, Wagner TOF, Wolfe SP, Drevinek P. ECFS best practice guidelines: the 2018.

revision. J Cyst Fibros. 2018 Mar;17(2):153-178. doi: 10.1016/j.jcf.2018.02.006. Epub 2018 Mar 3. Review.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Kwaliteitsstandaard Cystic Fibrosis (CF)

Kwaliteitsstandaard Cystic Fibrosis (CF)

Behandeling van Allergische Bronchopulmonale Aspergillosis

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen