Behandeling met pancreasenzymen bij CF

Laatst beoordeeld: 28-10-2019

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling met pancreasenzymen voor exocriene pancreasinsufficiënte patiënten met CF?

 

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  1. Hoeveel pancreasenzymen (pancreatic enzyme replacement therapy (PERT)) moeten pancreasinsufficiënte patiënten met CF gebruiken (met name maximumdosering)?
  2. Hoe controleert de arts of de gebruikte dosis pancreasenzymen PERT voldoende is?
  3. Wat is de optimale timing (voor/tijdens/na voeding) van de toediening van PERT?
  4. Wanneer is er een indicatie voor toevoeging van een protonpomp remmer bij PERT?

 

Voor deelvragen 1,3 en 4 is de evidence synthese overgenomen uit de Nutrition Guidelines for Cystic Fibrosis: in Australia and New Zealand, 2017 (Saxby, 2017).

Aanbeveling

Dosering

Zie formularium

Algemene PERT aanbevelingen

 

  • Streef naar de laagst mogelijke dosering.
  • Verdeel de enzyminname zo goed mogelijk over de maaltijden afhankelijk van de hoeveelheid vet in het geconsumeerde eten en drinken.
  • Monitor gewichtsverloop, groei, buikklachten en ontlastingspatroon.

 

Onderzoek naar vetmalabsorptie (middels 72-uur vetbalans) is geïndiceerd indien klachten van de patiënt aanleiding geven te denken aan vetmalabsorptie en klinisch handelen door de uitslag zal worden aangepast.

 

Indien sprake lijkt van onvoldoende effect van PERT, dient allereerst de volgende punten te worden nagegaan:

  • Is de patiënt therapietrouw met PERT?
  • Is de PERT op de juiste wijze verdeeld over de maaltijd momenten?
  • Is de dosis stapsgewijs verhoogd tot een maximum van 10.000 IU lipase/kg/dag?

 

Overweeg hierna aanpassing in timing (inname voor, tijdens of na de maaltijd) van toediening van PERT en evalueer het effect.

 

Overweeg het starten van protonpompremmers om de effectiviteit van PERT te verbeteren indien aanpassing in de timing van toediening van PERT onvoldoende effect heeft gehad. Evalueer het effect en staak de protonpompremmer indien dit geen duidelijk effect heeft.

Overwegingen

Kwaliteit van het bewijs en balans tussen voor- en nadelen

Er is geen bewijs dat een bepaalde dosis PERT zorgt voor optimale vetabsorptie. Door de vele en individueel verschillende factoren die werking van PERT beïnvloeden, zoals onder andere maaglediging, zuurgraad in de maag en mogelijk ook het gebruik van CFTR modulatoren, is het onwaarschijnlijk dat er één universele optimale dosering bestaat van PERT. Voor de startdosering van PERT wordt geadviseerd uit te gaan van de startdoseringen geadviseerd in de ESPEN-ESPGHAN-ECFS richtlijn uit 2012 die overeenkomt met de Noord Amerikaanse CF foundation richtlijn uit 2009. Individuele instelling en regelmatige evaluatie van de PERT dosering is noodzakelijk. Doseren van PERT op basis van gram vet in de voeding sluit het dichtst aan bij de fysiologische uitscheiding van pancreasenzymen. Er is echter geen bewijs dat deze doseringswijze in de praktijk superieur is aan een vaste dosering per maaltijd op basis van lichaamsgewicht, deze laatste methode kan eenvoudiger zijn voor sommige patiënten. Derhalve lijkt rationeel te kiezen voor doseren op basis van gram vet in de voeding, maar te kiezen voor een vaste dosering op basis van lichaamsgewicht of een combinatie van beide methoden indien dit voor de patiënt en verzorgers beter haalbaar is.

 

Er is geen bewijs dat monitoren met testen beter is dan monitoring op groei. De 72-uurs vetbalans is de klinisch meest toegepaste test en wordt beschouwd als meest betrouwbaar. Echter, deze is niet te beschouwen als echte gouden standaard gezien de beperkingen van een 72-uurs fecescollectie. Er is echter momenteel geen betere test beschreven dan de 72-uurs vetbalans voor het monitoren van vetabsorptie. De literatuur suggereert dat mogelijk losse monster feces op één of drie opeenvolgende dagen ook accuraat kan zijn. Studies met adequate power zijn nodig om dit vast te stellen. De 13C-MTG ademtest lijkt bij zuigelingen weinig betrouwbaar. Ook is het een beperking van de studie dat in de vergelijking de testen dichotoom beoordeeld zijn en niet als continue uitkomstmaat hetgeen in de dagelijkse praktijk van monitoren van effect van enzymen wel gebeurt. Verdere kosten (dagopname) en de tijdbelasting zijn ook barrières voor het gebruik van de 13C-MTG ademtest. Er zijn geen gegevens bekend over de accuratesse van deze test bij oudere kinderen.

 

Het gebruik van de zuur steatocriet als diagnose van ontlastings vetconcentratie en excretie lijkt ook geen alternatief voor de 72 uur verzameling van ontlasting in bij patiënten met CF met milde klachten.

 

De timing van enzymtoediening op andere momenten dan voor de maaltijd lijkt niet te leiden tot een gemiddeld mindere vetopname. Op individueel niveau kan het potentieel leiden tot betere vetopname. Derhalve is verandering in timing inclusief toediening op meerdere momenten tijdens de maaltijd te overwegen als ondanks compliant gebruik van hoge dosis PERT sprake lijkt te zijn van vetmalabsorptie.

 

Er is onvoldoende bewijs dat gebruik van protonpompremmers naast PERT leidt tot verbetering in de vetabsorptie. Op basis van de pathofysiologie van de spijsvertering bij CF is er reden om aan te nemen dat maagzuurremming de vetabsorptie positief kan beïnvloeden. Door geen of minder bicarbonaat uitscheiding bij EPI is de voedingsbolus in het duodenum (chymus) zuurder terwijl de werking van verteringsenzymen beter is bij neutrale pH dan een zure pH graad. Ondanks gebrek aan bewijs is derhalve gebruik van maagzuurremming te overwegen indien ondanks compliant gebruik van hoge dosis PERT en aanpassing in de timing van enzymen sprake lijkt te zijn van vetmalabsorptie. Op basis van de beperkte evidence is daarbij de voorkeur voor een proton pompremmer (PPI) boven een H2-antagonist. Evaluatie van het effect, liefst met gebruik van vetbalans, en staken van de protonpompremmers bij ontbreken van gunstig effect is noodzakelijk.

 

Wat vinden patiënten: patiëntenvoorkeur

Het belang aan het meer of minder gebruiken van PERT en de voorkeur voor doseren per hoeveelheid vet in de voeding of op basis van lichaamsgewicht wordt door patiënten wisselend aangegeven. De 72-uurs fecesverzameling wordt door patiënten en verzorgers in het algemeen als vervelend en belastend ervaren. Een stringente indicatiestelling voor de test en onderzoek naar alternatieve testmethoden zijn om deze reden van belang. Aanpassing in de timing van enzymen en gebruik van protonpompremmers worden in het algemeen als niet erg belastend ervaren.

 

Wat vinden artsen: professioneel perspectief

Gezien de belasting voor de patiënt en kosten van gebruik van PERT is het wenselijk bij iedere patiënt met CF te streven naar de laagst mogelijk effectieve dosering van PERT. De relatie tussen het gebruik van PERT in dosering boven de 10.000E/kg/dag en optreden van colonopathie is niet duidelijk en derhalve is deze overweging niet leidend voor aanhouden van deze bovengrens in de dosering. Echter bij onvoldoende effect van PERT bij een dosering van 10.000E/kg/dag is het, naast het nagaan van de therapietrouw en juiste wijze verdelen over de maaltijd, wenselijk allereerst alternatieve methoden voor het optimaliseren van de vetabsorptie te proberen zijnde timing van PERT toediening en toevoegen van protonpompremmer. Dit laatste liefst getoetst aan de hand van een vetbalans gezien ontbreken van duidelijke evidence over de effectiviteit van deze toevoeging op populatieniveau. Ook is het wenselijk jaarlijks de noodzaak voor het continueren van protonpompremmer te evalueren, mede aangezien nog niet duidelijk is wat de effecten zijn van chronisch PPI gebruik bij CF. Bij de keuze en dosering van de PPI moet daarnaast rekening gehouden worden met interactie door gelijktijdig gebruik van CFTR modulatoren.

 

Bij gebrek aan bewijs over beter uitkomst bij monitoring van vetopname middels laboratorium testen ten opzichte van klinisch uitkomstmaten, is er geen indicatie voor vetbalans als standaard jaarlijks onderzoek. Onder behandelaars is er consensus om een 72-uurs vetverzameling toe te passen indien op basis van klinische beoordeling (verminderde groei, ongewenst gewichtsverlies, toegenomen buikklachten en frequente ongewenste defecatie) mogelijk sprake is van niet optimale vetabsorptie, ondanks (verminderde groei, ongewenst gewichtsverlies, toegenomen buikklachten en frequente ongewenste defecatie) en wanneer het niet duidelijk is of er sprake is van niet optimale vetabsorptie, ondanks interventies voor optimaliseren van enzym toediening.

 

Kosten

Kosten van PERT, protonpompremmer en de genoemde testen in deze module zijn beperkt en spelen geen noemenswaardige rol in de overwegingen

 

Haalbaarheid

In het algemeen is aanpassing in de dosis van PERT voor patiënten goed haalbaar evenals het aanpassen van de timing van de enzymen of het toevoegen van een protonpompremmer.

 

Een vetbalans is ook haalbaar in de praktijk, alhoewel bij niet zindelijke kinderen verzamelen moeizaam en minder betrouwbaar kan zijn. Bij zuigelingen wordt ook wel gebruik gemaakt van een laagje plastic in de luier voor fecescollectie.

 

Samenvattend, de optimale dosis PERT dient individueel te worden vastgesteld en aanpassing in timing van toediening van PERT en toevoegen van PPI kunnen aanvullende strategieën zijn om de vetabsorptie te verbeteren. Evaluatie van effect van deze interventies is noodzakelijk. Er is geen evidence voor benefit van monitoring op basis van testen versus klinische beoordeling van met name groei en gewichtsverloop. Er is onvoldoende bewijs dat minder dan 72-uur fecesverzameling een betrouwbare beoordeling van vetabsorptie geeft. De 13C-MTG ademtest lijkt minder betrouwbaar, maar is alleen getest op zuigelingenleeftijd. Ook zuur steatocriet lijkt niet betrouwbaar in de CF groepen waarin dit is getest.

Inleiding

Circa 80 tot 90% van de patiënten met CF is pancreasinsufficiënt. Dit betekent dat de spijsverteringsenzymen (pancreasenzymen) niet of onvoldoende worden geproduceerd en/of uitgescheiden door de pancreas. Normaal gesproken worden in de alvleesklier pancreasenzymen gevormd, die in de twaalfvingerige darm (duodenum) worden uitgescheiden, waar ze zich mengen met de voedselbrij. Op deze wijze worden macronutriënten (vetten, eiwitten en koolhydraten) tot kleine stukjes afgebroken om zo opgenomen te kunnen worden in het bloed. Deze sappen bestaan uit de enzymen lipase (vertering van vet), amylase (vertering van koolhydraten), protease (vertering van eiwit) en ook bicarbonaat (neutraliseren van maagzuur in duodenum).

 

Er bestaan kunstmatige pancreasenzymen die voor het nuttigen van voeding genomen moeten worden door patiënten met CF om zo de voedingsstoffen uit de voeding te kunnen opnemen. De dosering van de spijsverteringenzymen gaat meestal op grammen vet in de voeding in combinatie met een maximum aan capsules per kilogram lichaamsgewicht per dag. Indien patiënten het maximum aantal capsules gebruiken maar er nog steeds klachten bestaan van malabsorptie (diarree, opgezette buik, winderigheid, buikpijn, niet goed groeien/aankomen in gewicht) wordt er in de praktijk vaak een protonpompremmer toegevoegd om de pH in het duodenum te verhogen of kan timing van de enzymeninname worden aangepast naar tijdens of direct na de voeding. Deze interventies verbeteren mogelijk de werkzaamheid van de enzymen.

 

De kennis lacune bestaat uit het feit dat we niet goed weten hoe de individuele dosis enzymen te bepalen voor optimale vetabsorptie, hoe hoog kunnen we gaan (mogelijk ook bijwerkingen bij te hoge dosis PERT), welke test gebruikt kan worden om aan te geven dat de dosis enzymen adequaat is en of vastgesteld is of het toevoegen van een protonpompremmer of aanpassen van de timing van de toediening van enzymen daadwerkelijk kan leiden tot verbetering van vetabsorptie.

Conclusies

PICO 1 dosing from Nutrition Guidelines for Cystic Fibrosis: in Australia and New Zealand, 2017.

Very low

GRADE

There is insufficient evidence to recommend specific doses of PERT required to support optimal fat absorption in people with CF. A wide range of doses have been shown to be effective.

 

Sources: (Trapnell, 2009; Graff, 2010a; Graff 2010b; Littlewood, 2011; Konstan, 2010; Kashirskaya, 2015; Borowitz, 2006a; Borowitz, 2006b; van de Vijver, 2011; Konstan, 2004; Borowitz, 2012; Wooldridge, 2009; Wooldridge, 2014; Konstan, 2013; Brady, 2006; Baker, 2005; Haupt, 2011; Trapnell, 2011; Munck, 2009, Saxby, 2017)

 

PICO 2 monitoring

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of het nemen van meervoudige ontlastingsmonsters (3 monsters op 3 opeenvolgende dagen) en het meten van het vetpercentage een geschikte alternatieve methode kan zijn voor een 72 uur verzameling van ontlasting met een CFA-berekening.

 

Bronnen: (Caras, 2011)

 

Laag

GRADE

De 13C-MTG ademtest stelt geen nauwkeurige diagnose van pancreas insufficiëntie in CF-zuigelingen en er kan niet op worden vertrouwd om deze als alternatief te gebruiken voor de 72-uurs fecale vetbepalingen. Bewijs voor gebruik in andere leeftijdsgroepen ontbreekt.

 

Bronnen: (Kent, 2018)

 

Laag

GRADE

Zuur steatocriet stelt geen nauwkeurige diagnose van ontlastings vetconcentratie en ontlastingsvet excretie bij patiënten met CF zonder steatorroe of met milde steatorroe en er kan niet op worden vertrouwd om deze als alternatief te gebruiken voor 72 uur verzameling van ontlasting in deze subgroep.

 

Bronnen: (Walkowiak, 2018)

 

PICO 3 timing from Nutrition Guidelines for Cystic Fibrosis: in Australia and New Zealand, 2017

Very low

GRADE

Limited evidence suggests PERT is equally effective when taken before or after a meal in individuals with CF. It also suggests that for some individuals, changing PERT timing in relation to a meal may improve PERT efficacy.

 

Sources: (van der Haak, 2016)

 

PICO 4 PPI from Nutrition Guidelines for Cystic Fibrosis: in Australia and New Zealand, 2017

Low

GRADE

There is insufficient evidence to support for or against the use of acid suppression medication to improve PERT efficacy by increasing fat absorption for people with CF.

 

Bronnen: (Ng, 2014)

Samenvatting literatuur

Deelvraag 1, 3 en 4 zijn in het Engels beschreven omdat de literatuursamenvatting is overgenomen uit de Nutrition Guidelines for Cystic Fibrosis: in Australia and New Zealand, 2017.

 

Resultaten (deelvraag 1) as described in Nutrition Guidelines for Cystic Fibrosis: in Australia and New Zealand, 2017.

How should PERT be dosed for people with CF to optimise fat absorption?

Studies looking at optimal PERT dosing in CF differ in enzyme preparation used, dose provided, treatment duration and age of patients. A wide range of doses has been shown to be safe and effective.

 

Dosing of PERT

Internationally, guidelines give recommendations for both dosing PERT based on units of lipase/kg/meal and units of lipase/g of fat consumed (Turck, 2016; Borowitz, 2009; Stalling, 2008; Borowitz, 2002). Dosing per meal and snack has been used due to ease of adherence with this method compared to dosing per gram of fat intake. In clinical trials, both dosing per gram of fat (Trapnell, 2009; Graff, 2010a) and dosing per meal (Littlewood, 2011; Konstan, 2010; Kashirskaya, 2015; Borowitz, 2006a; Borowitz, 2006b; van de Vijver, 2011; Konstan, 2004; Borowitz, 2012; Wooldridge, 2009; Wooldridge, 2014; Konstan, 2013; Brady, 2006) have been shown to be effective in children and adults.

 

Guidelines suggest various ranges in which to dose PERT, with a maximum of 2500 IE lipase/kg/meal and 4000 IE lipase/g fat consistently suggested (Turck, 2016; Borowitz, 2009; Stalling, 2008; Borowitz, 2002). Two small prospective dose ranging studies of short duration report no improvements in coefficient of fat absorption (CFA) with doses > 500 IE lipase/kg/meal (Borowitz 2006b; van den Vijver, 2011). Larger retrospective observational studies report conflicting results of no association between PERT dose and growth outcomes (Baker, 2005), and higher BMI percentiles or weight-forage z score and weight-for-length percentiles in those with a higher mean PERT dose per kg per day (Haupt, 2011; Schechter, 2018).

 

Maximum daily dose

A maximum dose of 10 000 IE lipase/kg/day was recommended 516 following observations that doses above 6000 IE lipase/kg/meal (Freiman, 1996) and a mean of 50 000 IE lipase/kg/day were associated with fibrosing colonopathy (FitzSimmons, 1997). While this maximum is still generally accepted, the median dose in the control group of the US case-control study investigating fibrosing colonopathy was 13.393 IE lipase/kg/day (FitzSimmons, 1997), giving rise to the idea that this maximum may be too conservative.

 

This may be particularly pertinent to neonates and young infants who in the newborn phase may feed up to 12 times per day and therefore may exceed the recommended dose for a short time (Borowitz, 2013). It can also be challenging to remain below the maximum suggested dose in individuals with particularly high fat diets or who are on oral or enteral nutrition support.

 

While there is some suggestion that the maximum of 10 000 IE lipase/kg/day may be exceeded without harm in the short term, this should be done with caution and in consultation and regular review with an experienced gastroenterologist and dietitian. Longer term studies are required to determine whether exceeding the suggested upper limit of 10.000 IE lipase/kg/day for an extended time period is safe. Other factors contributing to poor weight gain and malabsorption related to PERT efficacy such as adherence and timing of PERT in relation to a meal should be considered before increasing PERT dose (see figure 10c). Until further evidence is available, it is recommended that health professionals follow the recommendations outlined below when dosing PERT for people with CF.

 

In conclusion, there is insufficient evidence to suggest specific doses of PERT to support optimal fat absorption in individuals with CF. Doses within current guidelines of < 4000 IE lipase/g of fat and < 2500 IE lipase/kg/meal have been shown to be safe and efficacious. There is insufficient evidence to suggest a maximum dose of PERT. Studies show, however, that doses ≤ 10 000 IE lipase/kg/day are safe as assessed by adverse events. In a small number of studies, this maximum dose has been exceeded in the short term with no reports of adverse events including fibrosing colonopathy. There is insufficient evidence to suggest whether dosing per gram of fat or per kg of body weight per meal is more efficacious. Both methods have been shown to be efficacious. There is insufficient evidence to suggest how PERT is best dosed to optimise efficacy in enteral feeding.

 

F1

 

Beschrijving en resultaten studies (deelvraag 2)

Hoe controleert de arts of de gebruikte dosis pancreasenzymen (PERT) voldoende is?

Caras (2011) heeft in een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde 2-periode crossover studie onderzocht wat de geschiktheid en klinische bruikbaarheid is van het verzamelen van ontlastingsmonsters voor vetbepaling als een alternatief voor het compleet verzamelen en meten van 72 uur CFA (coefficient of fat absorption) bij patiënten met EPI (exocrine pancreatic insufficiency) veroorzaakt door CF.

 

Het betrof 16 proefpersonen van 7 tot 11 jaar, geïncludeerd vanuit 10 verschillende centra tussen 13 juni 2008 en 1 december 2008. De mediane leeftijd was 8,0 (range 7 tot 11) jaar, waarvan 12 jongens (71%). De proefpersonen ontvingen PERT van 12.000-lipase-eenheden capsules met vertraagde afgifte.

 

De proefpersonen waren gerandomiseerd naar één van de twee behandelsequenties gedurende een periode van vijf dagen: PERT vervolgens placebo, of placebo en dan PERT met een uitspoelfase van drie tot 14 dagen tussen hun gebruikelijke PERT. De metingen van vetabsorptie werden verricht in periode met en zonder gebruik van PERT.

 

De verkregen ontlastingsmonsters werden geanalyseerd op vet als een percentage van droog gewicht (percentage vet (PF)) met behulp van vier verschillende bemonsteringsmethoden1) de eerste stoelgang op elke dag; 2) de laatste stoelgang op elke dag; 3) willekeurig gekozen stoelgangen, elk op een andere dag; 4) een enkele willekeurige steekproef die is geselecteerd ongeacht dag en werden vervolgens vergeleken met 72-uurs CFA-gegevens die ook werden verzameld.

 

De totale dagelijkse vetinname werd bepaald aan de hand van de voedingsinname van de proefpersoon, dat werd vastgelegd in een eetdagboek dat bijgehouden werd in de ontlasting verzamelperioden.

 

Individuele ontlastingsmonsters werden geanalyseerd op vetgehalte. De methoden die werd gebruikt voor de evaluatie van de associatie tussen CFA en PF zag er als volgt uit: De PF-waarden (percentage vet) werden vergeleken met CFA-waarden als continue variabelen met behulp van correlatiecoëfficiënten en checks op lineariteit en als dichotome variabelen met een CFA-cutoff-waarde van 80% omdat een CFA-waarde < 80% over het algemeen wordt beschouwd als een indicatie voor het niet goed absorberen van vet uit de darmen (vet in de ontlasting).

 

Diagnostische accuratesse vetpercentage methode door middel van meervoudige ontlastingsmonsters ten opzichte van 72-uurs ontlasting verzameling (Caras, 2011)

De PPV’s (positive predictive value), sensitiviteit en specificiteit voor de vergelijking van de PF-waarden (percentage vet) verkregen met behulp van elk van de vier verschillende ontlastingsmonsters methoden in vergelijking met de CFA-waarden als een dichotome variabele worden getoond in tabel in de evidencetabel.

 

Voor de drie meervoudige steekproefmethoden waren PF-waarden ≤ 30% voorspellend voor CFA-waarden van ≥ 80%, zoals aangetoond door de PPV, sensitiviteits- en specificiteitswaarden van ≥0,89. ROC-curven van gevoeligheid versus 1-specificiteit vertoonde hoge nauwkeurigheid (AUCs ≥ 0,93) voor de meervoudige steekproefmethoden. De PPV en sensitiviteitswaarden van 0,88 en 0,78, waren lager bij de ≤ 30% PF-drempel voor de methode met één steekproef vergeleken met de veelvoudige steekproef methoden; een AUC van 0,91 in de ROC-grafiek gaf iets aan lagere nauwkeurigheid.

 

De continue data zijn ook geanalyseerd, hierbij werden statistisch significante maar niet excellente associaties gevonden met de Pearson correlatiecoëfficiënt van 0,91 voor de eerste stoelgang op elke dag; 0,86 de laatste stoelgang op elke dag en 0,84 voor drie willekeurig gekozen stoelgangen, elk op een andere dag tussen PF en CFA bij de drie meervoudige steekproefmethoden. De correlaties waren lager (0,70) voor de enkelvoudige steekproefmethode. Dit is zichtbaar gemaakt in scatterplots (figure 4) met betrouwheidselipsen (Caras, 2011). Een langgerektere betrouwbaarheid elips geeft hierbij een beter correlatie aan.

 

F2

Bron: Caras, 2011

 

Samenvattend, suggereren de studieresultaten dat drie losse ontlastingsmonsters op drie opeenvolgende dagen en enkelvoudige ontlastingsmonsters mogelijk een alternatief kunnen zijn voor de 72-uurs vetbalans. Gezien het kleine aantal deelnemers is deze studie echter onvoldoende gepowered om hier een betrouwbare uitspraak over te doen. Daarnaast omvat de studie van Caras (2011) geen (externe) validatie van de gevonden resultaten.

 

De studie van Kent (2018) was gericht op het evalueren van de pancreasfunctie status door gebruik te maken van zowel de 13C Mixed Triglyceride Breath Test (13C-MTG ademtest) met niet-dispersieve infraroodspectroscopie (NDIRS) en de FE1-metingen bij 24 baby’s (variërend in leeftijd van 1 tot 13 maanden (20, < 6 maanden oud)) die borst- (n=12) en flesvoeding (n=12) kregen (10 meisjes en 14 jongens), gediagnosticeerd met CF door neonatale screening. De kwantitatieve 72-uurs fecale vet-excretie-test diende als een gouden standaard voor de vergelijking.

 

Alle baby’s met CF kregen een 72-uurs ontlasting vetbalansonderzoek, 13C-MTG ademtest en een FE1-metingen (zowel een monoclonal en polyclonale test). Orale inname van het pancreasenzym (PERT; indien al begonnen) werd minstens acht uur vóór het begin van de 13C-MTG-ademhaling test en één dag voor de fecale vet- en FE1-beoordeling gestopt.

FE-1 test is weggelaten uit de resultaten omdat dit niet relevant is voor monitoring.

 

72-uurs ontlasting vetbalansonderzoek (Kent, 2018)

Ontlastingsmonsters werden verzameld voor alle baby’s met CF gedurende een periode van 72 uur. Tevens werd, voor zuigelingen op flesvoeding, geregistreerd hoeveel en welke voeding de baby had ingenomen. De alvleesklier werd als toereikend gedefinieerd bij fles gevoede zuigelingen jonger dan 6 maanden als 72-uurs fecaal vet uitscheiding < 10% van de vetinname was en bij borst gevoede baby’s jonger dan zes maanden op basis van fecale vetafscheiding < 2 g/dag. Bij baby’s ouder dan zes maanden was dat een 72-uurs fecaal vet uitscheiding ≤ 7% van de orale vetinname.

 

13C Mixed Triglyceride Breath Test (Kent, 2018)

De database van het IRIS-systeem biedt in zijn software de resulterende gegevens van een groep gezonde individuen de optie om de status van de pancreasfunctie te beoordelen. De bepaling van de status van de alvleesklierfunctie is gebaseerd op de cumulatieve dosis van het % 13C herstelde (cPDR) waarde na vijf uur, met een minimumreferentie van % 13C cPDR-waarde van 13 (gekozen als afkappunt voor PS).

 

Vergelijking 13C Mixed Triglyceride Breath Test versus 72-uurs ontlasting vetbalansonderzoek (Kent, 2018)

Het gemiddelde gewicht voor de 72-uurs ontlastingsverzameling was 73.8 ±45.6 g. Het gemiddelde vetpercentage was 3.1±2.9 g per dag (range < 0,1 tot 9,4 g/dag).

 

Van de 24 baby’s met CF, waren er 13 pancreassufficiënt (PS) (ontlasting vetpercentage range < 0,1 tot 1,9 g/dag) en 11 pancreasinsufficiënt (PI) (ontlasting vetpercentage range 2,9 tot 9,4 g/dag).

 

Voor de MTG was het gemiddelde basale verschil in resultaten bij de 24 baby’s met CF -26.7±3.8%.

 

De sensitiviteit (optie 1) is 82% voor PI en 38% voor PS. De specificiteitspercentages zijn 38% voor PI en 82% voor PS. De sensitiviteit (optie 2) zijn 100% voor PI en 31% voor PS. De specificiteitsniveaus zijn 31% voor PI en 100% voor PS. Continue data voor vetpercentage van de 72 uurs verbalans versus de ademtestwaarden zijn niet weergegeven in dit artikel.

 

Samenvattend, de studieresultaten van de 13C-MTG adem test met behulp van NDIRS laten zien dat het geen geschikt alternatief is voor de bepaling van pancreasfenotype in CF-zuigelingen vergeleken met het 72-uurs ontlasting vetbalansonderzoek. Specifiek presteerden beide testen slecht in het herkennen van het PS-fenotype; door de 13C-MTG ademtest werden slechts 7 (optie 1) en 4 (optie 2) van de 13 PS-kinderen op vetbalanstests correct geïdentificeerd met een lage sensitiviteit van 31% tot 38%.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat diagnostische accuratesse van de vetbalans methode door middel van meervoudige ontlastingsmonsters ten opzichte van 72-uurs ontlasting verzameling (Caras, 2011) is met drie niveaus verlaagd gezien het gebrek aan een gouden standaard (één niveau) imprecisie vanwege het zeer gering aantal proefpersonen (12 kinderen) (één niveau), daarnaast betreft het hier alleen kinderen van 7 tot 11 jaar, het is onduidelijk of deze uitkomsten ook gelden voor baby’s en adolescenten met CF, hierdoor is de bewijskracht met één niveau verder verlaagd (indirectheid) naar in totaal een GRADE van zeer laag. Ook speelt publicatiebias wellicht een rol gezien de studie gesponseerd is door Abbott en de auteurs daar werkten ten tijde van de studie en het schrijven van het artikel.

 

Bewijskracht

De bewijskracht voor de uitkomstmaat diagnostische accuratesse van de 13C Mixed Triglyceride Breath Test in vergelijking met het 72-uurs ontlasting vetbalansonderzoek is met twee niveaus verlaagd naar een GRADE van laag door het gebrek aan een gouden standaard en imprecisie vanwege het gering aantal proefpersonen (24 baby’s).

 

Accuratesse van zuur steatocriet versus ontlasting vetbalansonderzoek

Walkowiak (2010) onderzocht 55 patiënten met CF, in de leeftijd van 7 tot 18 jaar zonder steatorroe of met milde steatoroe (< 10g/dag). Alle patiënten waren pancreasinsufficiënt en ontvingen 2.000 tot 10.000 units lipase/kg lichaamsgewicht per dag. In al deze patiënten werd zuur (acid) steatocriet (AS), ontlasting vet concentratie (FFC) en ontlastingsvet excretie (FFE) gemeten in een 24-uurs ontlasting verzameling (1 tot 3 keer), dit waren in totaal 149 samples. In 50 patiënten was de ontlasting op drie opeenvolgende dagen verzameld en was de AS, FFC en FFC berekend. De gemiddelde waardes werden gebruikt voor de analyse.

 

AS < 10% werd beschouwd als normaal en > 20% was abnormaal, dit werd gebruikt als afkapwaardes om de sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde (PVW) en negatief voorspellende waarde (NVW) te berekenen. Over het algemeen waren de accuratesse uitkomsten matig (zie tabel 1 en 2).

 

Tabel 1 Accuratesse van zuur steatocriet voor bepaling van een abnormale ontlastings vet concentratie gebaseerd op 24-uurs en 72-uurs ontlasting verzameling

 

Afkapwaarde voor AS

 

24-uurs ontlasting verzameling

72-uurs ontlasting verzameling

 

10%

20%

10%

20%

Sensitiviteit %

66

32

62

15

Specificiteit %

60

90

58

100

PVW

54

69

62

100

NVW

71

65

58

52

AS=Acid steatocriet; PVW=positief voorspellende waarde; NVW=negatief voorspellende waarde

 

Tabel 2 Accuratesse van zuur steatocriet voor bepaling van de abnormale ontlastings vet excretie gebaseerd op 24-uurs en 72-uurs ontlasting verzameling

 

Afkapwaarde voor AS

 

24-uurs ontlasting verzameling

72-uurs ontlasting verzameling

 

10%

20%

10%

20%

Sensitiviteit %

57

41

75

38

Specificiteit %

51

89

52

98

PVW

32

59

23

75

NVW

74

79

92

89

AS=Acid steatocriet; PVW=positief voorspellende waarde; NVW=negatief voorspellende waarde

 

De correlaties tussen FFE/FFC en AS gebaseerd op de 24-uurs ontlasting verzameling waren zwak, respectievelijk r=0,208, p<0,011 en r=0,362, p<0,00006. De correlaties tussen FFE/FFC en AS gebaseerd op de 24-uurs ontlastingsverzameling waren zwak, respectievelijk r=0,208, p<0,011 en r=0,362, p<0,00006. Dezelfde correlatie voor de 72-uurs ontlasting verzameling was iets sterker, nog steeds relatief zwak, respectievelijk r=0,394, p<0,005 en r=0,454, p<0,001.

 

Bewijskracht

De bewijskracht voor de uitkomstmaat accuratesse uitkomsten van zuur steatocriet is met twee niveaus verlaagd naar een GRADE van laag door het gebrek aan een gouden standaard en imprecisie vanwege het gering aantal proefpersonen (55 adolescenten).

 

Resultaten (deelvraag 3) as described in Nutrition Guidelines for Cystic Fibrosis: in Australia and New Zealand, 2017.

Does the timing of PERT administration in relation to a meal impact PERT efficacy in people with CF?

One study found that PERT was equally effective in promoting normal lipase activity when taken before or after a meal. This study also showed that for some individuals, changing the timing of PERT from before to after a meal, or vice versa, improved or normalised lipase activity (van der Haak, 2016). A trial of changing PERT timing in relation to a meal can be considered in those with symptoms of fat malabsorption or poor growth once other treatment strategies such as adherence have been considered.

 

Resultaten (deelvraag 4) as described in Nutrition Guidelines for Cystic Fibrosis: in Australia and New Zealand, 2017.

Is there evidence to support the use of acid suppression medications to improve

PERT efficacy for people with CF?

A Cochrane review investigating drug therapies for reducing gastric acidity concluded that trials have shown limited evidence that agents that reduce gastric acidity improve fat absorption (Ng, 2014).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

Deelvraag 2a. Wat zijn de klinische effecten van instelling van dosis pancreasenzymen (PERT) op basis van symptomen/klinische uitkomsten vergeleken met dosis instelling van PERT op basis van laboratorium methoden in patiënten met CF?

Deelvraag 2b. Wat is de diagnostische accuratesse van de verschillende laboratorium testen om de vetabsorptie te meten ten behoeve van de monitoring van de dosis instelling van PERT.

 

Voor een aantal deelvragen zijn de zoekactie en evidencetabellen overgenomen van een bestaande richtlijn waarin deze vragen ook onderzocht zijn. Nutrition Guidelines for Cystic Fibrosis: in Australia and New Zealand, (Saxby, 2017). De search is daarbij geüpdatet in april 2018.

 

Deelvraag 1. Hoe dient PERT te worden gedoseerd voor patiënten met CF om de vetabsorptie te optimaliseren?

Deelvraag 3. Wat is het effect van timing van PERT toediening in relatie tot de maaltijd op de werking van PERT bij patiënten met CF?

Deelvraag 4. Is er bewijs dat het gebruik van zuurremmende medicatie zorgt voor betere werking van PERT bij patiënten met CF?

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte verschil in malabsorptie, groei (BMI), kwaliteit van leven en levensverwachting (zoekvraag 2a) en diagnostische accuratesse (zoekvraag 2b) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 9 april 2018 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, RCT’s en observationeel onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 144 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  1. Studiepopulatie komt overeen met patiëntengroep uit zoekvraag 2a en zoekvraag 2b.
  2. De test komt overeen met die genoemd in zoekvraag 2a en zoekvraag 2b.
  3. Betreft primair (origineel) vergelijkend onderzoek of systematische review.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 30 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 28 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en twee studies definitief geselecteerd. Deze twee studies beantwoorden echter alleen de vraag over de diagnostische accuratesse van de verschillende laboratorium testen om de vetabsorptie te meten ten behoeve van de monitoring van de dosis instelling van PERT (zoekvraag 2b).

 

In aan aanvullende search over zuur steatocriet met 133 treffers werden in eerste instantie drie studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens twee studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en één studie definitief geselecteerd voor zoekvraag 2b.

 

Zoekvraag 2a. Er zijn geen studies geselecteerd om de vraag over de klinische effecten van instelling van dosis pancreasenzymen (PERT) op basis van symptomen/klinische uitkomsten vergeleken met dosis instelling van PERT op basis van laboratorium methoden in patiënten met CF te beantwoorden.

Zoekvraag 2b. Drie accuratesse studies (Caras, 2011; Kent, 2018; Walkowiak, 2010) zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

 

Voor de deelvragen 1, 3 en 4 is de search overgenomen uit de Nutrition Guidelines for Cystic Fibrosis: in Australia and New Zealand, 2017:

In de databases Embase, CINAHL, PubMed, AustHealth en Cochrane is gezochtvan januari 2002 tot juni 2016 tot 24 februari 2016 breed gezocht met relevante zoektermen naar studies over pancreasenzym therapie en pancreasinsufficiëntie bij patiënten met CF. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording.

 

Inclusie criteria waren studies specifiek met patiënten met CF en systematische reviews. Exclusie criteria waren studies die niet specifiek ingingen op de onderzoeksvraag, case reports, richtlijnen en consensus documenten en beschrijvende reviews.

De search is daarbij geüpdatet in april 2018.

 

Deelvraag 1: Er zijn 19 studies (Trapnell, 2009; Graff, 2010a; Graff, 2010b; Littlewood, 2011; Konstan, 2010; Kashirskaya, 2015; Borowitz, 2006a; Borowitz, 2006b; van de Vijver, 2011; Konstan, 2004; Borowitz, 2012; Wooldridge, 2009; Wooldridge, 2014; Konstan, 2013; Brady, 2006; Baker, 2005; Haupt, 2011; Trapnell, 2011; Munck, 2009) geselecteerd over dosering van PERT opgenomen in de literatuuranalyse van de Nutrition Guidelines for Cystic Fibrosis: in Australia and New Zealand, 2017. De update heeft hier één studie aan toegevoegd (Schechter, 2018).

 

Deelvraag 3: Er is één studie (van der Haak, 2016) geselecteerd over timing van PERT opgenomen in de literatuuranalyse van de Nutrition Guidelines for Cystic Fibrosis: in Australia and New Zealand, 2017. Uit de update zijn er geen nieuwe studies geselecteerd.

 

Deelvraag 4: Er zijn drie studies (Ng, 2014; Proesmans, 2003; Francisco, 2002) geselecteerd over de meerwaarde van het toevoegen van protonpompinhibitors aan PERT opgenomen in de literatuuranalyse van de Nutrition Guidelines for Cystic Fibrosis: in Australia and New Zealand, 2017.

 

De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn overgenomen in evidencetabellen van de Nutrition Guidelines for Cystic Fibrosis: in Australia and New Zealand, 2017. Uit de update zijn er geen nieuwe studies geselecteerd.

Referenties

  1. Baker, SS, Borowitz, D, Duffy, L, Fitzpatrick, L, Gyamfi, J & Baker, RD. Pancreatic enzyme therapy and clinical outcomes in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 146, 189-193 (2005).
  2. Brady, MS, Garson, JL, Krug, SK, Kaul, A, Rickard, KA, Caffrey, HH, et al. An enteric-coated high-buffered pancrelipase reduces steatorrhea in patients with cystic fibrosis: a prospective, randomized study. J Am Diet Assoc 106, 1181-1186 (2006).
  3. Borowitz, D, Baker, RD & Stallings, V. Consensus report on nutrition for pediatric patients with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 35, 246-259 (2002).
  4. Borowitz, D, Goss, CH, Stevens, C, Hayes, D, Newman, L, O’Rourke, A, et al. Safety and preliminary clinical activity of a novel pancreatic enzyme preparation in pancreatic insufficient cystic fibrosis patients. Pancreas 32, 258-263 (2006a).
  5. Borowitz, D, Goss, CH, Limauro, S, Konstan, MW, Blake, K, Casey, S, et al. Study of a novel pancreatic enzyme replacement therapy in pancreatic enzyme replacement therapy in pancreatic insufficient subjects with cystic fibrosis. J Pediatr 149, 658-662 (2006b).
  6. Borowitz, D, Robinson, KA, Rosenfeld, M, Davis, SD, Sabadosa, KA, Spear, SL, et al. Cystic Fibrosis Foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. J Pediatr 155, S73-93 (2009).
  7. Borowitz, D, Stevens, C, Brettman, LR, Campion, M, Wilschanski, M, Thompson, H, et al. Liprotamase long-term safety and support of nutritional status in pancreatic-insufficient cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 54, 248-257 (2012).
  8. Borowitz, D, Gelfond, D, Maguiness, K, Heubi, JE & Ramsey, B. Maximal daily dose of pancreatic enzyme replacement therapy in infants with cystic fibrosis: a reconsideration. J Cyst Fibros 12, 784-785 (2013).
  9. Caras S, Boyd D, Zipfel L, Sander-Struckmeier S. Evaluation of stool collections to measure efficacy of PERT in subjects with exocrine pancreatic insufficiency. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011 Dec;53(6):634-40. doi: 10.1097/MPG.0b013e3182281c38.
  10. Francisco, MP, Wagner, MH, Sherman, JM, Theriaque, D, Bowser, E & Novak, DA. Ranitidine and omeprazole as adjuvant therapy to pancrelipase to improve fat absorption in patients with cystic fibrosis. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 35, 79-83 (2002).
  11. FitzSimmons, SC, Burkhart, GA, Borowitz, D, Grand, RJ, Hammerstrom, T, Durie, PR, et al. High-dose pancreatic-enzyme supplements and fibrosing colonopathy in children with cystic fibrosis. N Engl J Med 336, 1283-1289 (1997).
  12. Freiman, JP & FitzSimmons, SC. Colonic strictures in patients with cystic fibrosis: results of a survey of 114 cystic fibrosis care centers in the United States. J Pediatr Gastroenterol Nutr 22, 153-156 (1996).
  13. Graff, GR, Maguiness, K, McNamara, J, Morton, R, Boyd, D, Beckmann, K, et al. Efficacy and tolerability of a new formulation of pancrelipase delayed-release capsules in children aged 7 to 11 years with exocrine pancreatic insufficiency and cystic fibrosis: a ulticentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, two-period crossover, superiority study. Clinical Therapeutics 32, 89-103 (2010a).
  14. Graff, GR, Maguiness, K, McNamara, J, Morton, R, Boyd, D, Beckmann, K, et al. Efficacy and tolerability of a new formulation of pancrelipase delayed-release capsules in children aged 7 to 11 years with exocrine pancreatic insufficiency and cystic fibrosis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, two-period crossover, superiority study. Clinical Therapeutics 32, 89-103 (2010b)
  15. Haupt, M, Wang, D, Kim, S, Schechter, MS & McColley, SA. Analysis of pancreatic enzyme replacement therapy dosing on nutritional outcomes in children with cystic fibrosis. Pediatric Pulmonology 46, 395 (2011).
  16. Kashirskaya, NY, Kapranov, NI, Sander-Struckmeier, S & Kovalev, V. Safety and efficacy of Creon Micro in children with exocrine pancreatic insufficiency due to cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis 14, 275-281 (2015).
  17. Kent DS, Remer T, Blumenthal C, Hunt S, Simonds S, Egert S, Gaskin KJ. 13C-Mixed Triglyceride Breath Test and Fecal Elastase as an Indirect Pancreatic Function Test in Cystic Fibrosis Infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018 May;66(5):811-815. doi: 10.1097/MPG.0000000000001905.
  18. Konstan, MW, Stern, RC, Trout, JR, Sherman, JM, Eigen, H, Wagener, JS, et al. Ultrase MT12 and ultrase MT20 in the treatment of exocrine pancreatic insufficiency in cystic fibrosis: Safety and efficacy. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 20, 1365-1371 (2004).
  19. Konstan, MW, Liou, TG, Strausbaugh, SD, Ahrens, R, Kanga, JF, Graff, GR, et al. Efficacy and safety of a new formulation of pancrelipase (Ultrase MT20) in the treatment of malabsorption in exocrine pancreatic insufficiency in cystic fibrosis. Gastroenterology Research and Practice (2010).
  20. Konstan, MW, Accurso, FJ, Nasr, SZ, Ahrens, RC & Graff, GR. Efficacy and safety of a unique enteric-coated bicarbonate-buffered pancreatic enzyme replacement therapy in children and adults with cystic fibrosis. Clinical Investigation 3, 723-729 (2013).
  21. Littlewood, JM, Connett, GJ, Sander-Struckmeier, S & Henniges, F. A 2-year post-authorization safety study of high-strength pancreatic enzyme replacement therapy (pancreatin 40,000) in cystic fibrosis. Expert Opinion on Drug Safety 10, 197-203 (2011).
  22. Munck, A, Duhamel, JF, Lamireau, T, Le Luyer, B, Le Tallec, C, Bellon, G, et al. Pancreatic enzyme replacement therapy for young cystic fibrosis patients. Journal of Cystic Fibrosis 8, 14-18 (2009).
  23. Ng, SM & Franchini, AJ. Drug therapies for reducing gastric acidity in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 7, CD003424 (2014).
  24. Proesmans, M & De Boeck, K. Omeprazole, a proton pump inhibitor, improves residual steatorrhoea in cystic fibrosis patients treated with high dose pancreatic enzymes. Eur J Pediatr 162, 760-763 (2003).
  25. Saxby N., Painter C., Kench A., King S., Crowder T., van der Haak N. and the Australian and New Zealand Cystic Fibrosis Nutrition Guideline Authorship Group (2017). Nutrition Guidelines for Cystic Fibrosis in Australia and New Zealand, ed. Scott C. Bell, Thoracic Society of Australia and New Zealand, Sydney.
  26. Schechter MS, Michel S, Liu S, Seo BW, Kapoor M, Khurmi R, Haupt M. Relationship of Initial Pancreatic Enzyme Replacement Therapy Dose With Weight Gain in Infants With Cystic Fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018 Oct;67(4):520-526. doi: 10.1097/MPG.0000000000002108.
  27. Stallings, VA, Stark, LJ, Robinson, KA, Feranchak, AP & Quinton, H. Evidence-based practice recommendations for nutrition-related management of children and adults with cystic fibrosis and pancreatic insufficiency: results of a systematic review. J Am Diet Assoc 108, 832-839 (2008).
  28. Trapnell, BC, Maguiness, K, Graff, GR, Boyd, D, Beckmann, K & Caras, S. Efficacy and safety of Creon 24,000 in subjects with exocrine pancreatic insufficiency due to cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis 8, 370-377 (2009).
  29. Trapnell, BC, Strausbaugh, SD, Woo, MS, Tong, SY, Silber, SA, Mulberg, AE, et al. Efficacy and safety of PANCREAZE for treatment of exocrine pancreatic insufficiency due to cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis 10, 350-356 (2011).
  30. Turck, D, Braegger, CP, Colombo, C, Declercq, D, Morton, A, Pancheva, R, et al. ESPEN-ESPGHAN-ECFS guidelines on nutrition care for infants, children, and adults with cystic fibrosis. Clin Nutr 35, 557-577 (2016).
  31. Van der Haak, N, Boase, J, Davidson, G, Butler, R, Miller, M, Kaambwa, B, et al. Preliminary report of the (13)C-mixed triglyceride breath test to assess timing of pancreatic enzyme replacement therapy in children with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 15, 669-674 (2016).
  32. Van De Vijver, E, Desager, K, Mulberg, AE, Staelens, S, Verkade, HJ, Bodewes, FA, et al. Treatment of infants and toddlers with cystic fibrosis-related pancreatic insufficiency and fat malabsorption with pancrelipase MT. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 53, 61-64 (2011).
  33. Walkowiak J, Lisowska A, Blask-Osipa A, Drzymała-Czyz S, Sobkowiak P, Cichy W, Breborowicz A, Herzig KH, Radzikowski A. Acid steatocrit determination is not helpful in cystic fibrosis patients without or with mild steatorrhea. Pediatr Pulmonol. 2010 Mar;45(3):249-54. doi: 10.1002/ppul.21149.
  34. Wooldridge, JL, Heubi, JE, Amaro-Galvez, R, Boas, SR, Blake, KV, Nasr, SZ, et al. EUR-1008 pancreatic enzyme replacement is safe and effective in patients with cystic fibrosis and pancreatic insufficiency. Journal of Cystic Fibrosis 8, 405-417 (2009).
  35. Wooldridge, JL, Schaeffer, D, Jacobs, D & Thieroff-Ekerdt, R. Long-term experience with ZENPEP in infants with exocrine pancreatic insufficiency associated with cystic fibrosis. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 59, 612-615 (2014).

Evidence tabellen

Evidence table for diagnostic test accuracy studies

Research question: What is the diagnostic accuracy of the different laboratory tests to measure the fat absorption for the purpose of monitoring the dose setting of PERT?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Index test

(test of interest)

Reference test

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Caras, 2011

Type of study[1]:

double-blind, randomized, placebocontrolled,

2-period crossover trial

 

Setting and country:

At 10 centers across the United States between

June 13, 2008 and December 1, 2008.

 

Funding and conflicts of interest:

funded by Abbott Products Inc,

à S.C., D.B., and L.Z. were employees of Abbott, Marietta, GA, at the time of

this analysis and writing of the manuscript. S.S.S. is an employee of

Abbott, Hannover, Germany.

Inclusion criteria:

- Subjects ages 7 to 11 years who had a confirmed diagnosis of

CF and EPI;

- Patients must have been receiving treatment with a

commercially available PERT product at a stable dose for >3 months. They had to be in clinically stable condition, without evidence of acute respiratory disease, for at least 1 month before enrollment.

- only patients with a stable body weight (defined as a decline of no more than 5% within 3 months of enrollment)

-Patients had to be able to swallow capsules and to consume a standardized diet designed to provide sufficient fat to require a minimum of 12,000 lipase units of pancreatic enzyme

supplementation per meal.

 

Exclusion criteria:

- if they had severe medical

conditions that might limit participation in or completion of the study or if they had recently undergone major surgery (excluding appendectomy).

- a body mass index percentile for age of <10%; ileus or acute abdomen; malignancy of the digestive tract (excluding pancreatic cancer); HIV; celiac disease; Crohn’s disease; known allergy to pancrelipase (pancreatin) or the inactive ingredients in pancrelipase

delayed-release capsules; or exposure to an experimental drug within 30 days of the start of the study.

 

N= 17 subjects (8 received placebo then pancrelipase, 9 received pancrelipase then

placebo)

 

median age (range):

8,0 (7–11) years

 

Boys: n= 12 (70,6%)

 

mean daily lipase dose: 4472 U/g

fat consumed.

 

Other important characteristics:

12 subjects from 8 of the 10 centers provided samples

for this analysis (10 in both treatment periods and 2 in only 1

period); the median age was 9.0 years, all subjects were of white

race, and 9 (75,0%) were boys.

 

Describe index test:

Sparse stool sampling for percentage fat (PF) analysis

 

Bowel movements were collected individually to facilitate determination of the PF in each sample.

 

Individual stool samples were analyzed for fat content by removing a 5-g aliquot from the remaining 50% of each homogenized bowel movement. Therefore, PF sampling did not affect the CFA determination. Stool fat was determined by nuclear magnetic resonance (NMR) methods

PF was calculated based on the dry weight of each bowel movement

 

Comparator test[2]:

PF values for each subject were derived using 4 different

sparse-sample methods (3 multiple-sample methods and 1 singlesample method):

- mean PF from the first bowel movement on each day;

- mean PF from the last bowel movement on each day;

- mean PF from 3 randomly selected bowel movements, each on a different

day;

- PF from a single random sample selected irrespective of day

 

 

Describe reference test[3]:

72-hour CFA

 

The CFA (coefficient of fat absorption) is calculated from fat intake and stool fat output data collected during a 72-hour period.

 

Subjects were administered 2 doses of blue food dye (250mg of FD and C Blue #2 indigo carmine) 72 hours apart to mark the beginning and end of the stool collections, which were performed during both crossover periods. Stool collection began after passage of the first blue-stained bowel movement and ended with passage of

the second

 

Stool fat was determined by nuclear magnetic resonance (NMR) methods

 

Cut-off point: 80%

 

 

Time between the index test en reference test:

 

FX1

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N=1 (5,9%)

 

Reasons for incomplete outcome data described? Not reported

Outcome measures

The comparison of PF with CFA as a dichotomous variable (CFA <80% vs CFA ≥80%) included evaluation of sensitivity, specificity, and positive predictive value (PPV).

 

PF values ≤30% were greatly predictive for CFA values ≥80%, as shown by PPV,

sensitivity, and specificity values ≥0,89.

ROC curves of sensitivity

versus 1–specificity showed high accuracy (AUCs ≥0.93) for the multiple-sample methods.

PPV= 0,88 sensitivity = 0,78, à were lower at the 30% PF threshold for the single-sample method compared with the multiplesample

methods; an AUC of 0,91 in the ROC plot indicated slightly lower accuracy

à See table 1 below

 

the correlation between PF and CFA as a continuous variable based on 3 groups of samples: pancrelipase,

placebo, and both combined. à See table 2 below

 

72-hour CFA à hospitalization is required to ensure complete stool collection and a complete record of dietary fat intake

 

The subjects received 12,000-lipase unit pancrelipase

delayed-release capsules. The correct number of capsules to be consumed was calculated to provide a target dose of 4000 lipase units/gram of dietary fat intake according to the upper limit of the

recommendation of CF consensus statements (30–32). Each subject received an individualized, prospectively designed diet to maintain normal nutrition, containing at least 40% of energy derived from fat.

Caras, 2011

FX2

Kent, 2018

Type of study:

Accuracy study

 

Setting and country: The Children’s Hospital at Westmead, Sydney, Australia.

 

Funding and conflicts of interest:

This research project was supported by grants from the James Fairfax

Institute of Paediatric Nutrition and the Johno Johnston Scholarship

(DSK).

The authors report no conflicts of interest.

Inclusion criteria:

-identified as having CF by the

New South Wales State Program.

 

Exclusion criteria:

-

 

N= 24 infants (12 breast-fed and 12 formula-fed)

 

age: ranging in age from 1 to 13 months (20, <6 months of age)

 

Sex: 10/24 baby girls

 

Other important characteristics:

Mean height: 59,9 cm (± 8.0 [48,0–76,7])

mean weight: 5,8 kg (± 2,0 [3,1–10,3])

Describe index test:

surrogate IPF testing with 13C-mixed triglyceride breath testing (13C-MTG breath test)

 

Oral pancreatic enzyme substitution (PERT; if already commenced) was stopped at least 8 hours before the start of the 13C-MTG breath test.

 

- Infants <6 months of age received 200-mg MTG test substrate mixed in 5 ml expressed breast milk, infant formula or apple gel.

- babies (>6 months of age) MTG was mixed in apple-gel or

yoghurt.

Duplicate breath samples (150 ml) were collected before

administration of the test meal and at 30-minute intervals thereafter over the study period of 5 hours. Expired infant’s breath was collected by using an anaesthetic mask, connected via a one-way

flap valve to an aluminized plastic bag. Breath samples were analyzed promptly on the same day of the test. 13C enrichment was measured using NDIRS. Breath test results were analyzed and expressed as cumulative percentage dose of 13C recovered (cPDR) over the 5-hour test period (% 13C cPDR).

 

Cut-off point(s): 13

Option 1

to determine pancreatic function status is based on the %13C cumulative dose recovered (cPDR) value after 5 hours, with a minimum reference %13C cPDR value of 13, therefore, chosen as cut-off point for PS.

 

Option 2

comparison of the individual results of the 13C cPDR values over the whole 5-hour study period à CF babies are classified to be PS if ≥80% of 13C cumulative dose results are above the minimum values provided by the group of healthy individuals.

 

Comparator test:

fecal elastase-1 testing (FE1 measurements)

 

Oral pancreatic enzyme substitution (PERT; if already commenced) was stopped at least 1 day before the FE1 assessment.

 

Monoclonal FE1 levels were determined in all CF infants

using a commercially available enzyme-linked immunosorbent

assay (ELISA) kit (ScheBo, Biotech, Giessen, Germany).

 

Polyclonal FE1 levels were determined using a commercially available polyclonal ELISA kit (Bioserv Diagnostics, Rostock,

Germany).

 

Cut-off point(s):

Monoclonal FE1 levels FE1 According to manufacturer’s instructions à concentrations <200mg/g stool reflect pancreatic insufficiency

 

According to Beharry et al (2002) and Loser et al (1996)

a cut-off point of 100mg/g stool

 

Polyclonal FE1 levels

According to manufacturer’s instructions, values >200mg elastase/g faeces indicate normal exocrine pancreatic function; values between 100 and 200mg elastase/g faeces indicate moderate exocrine pancreatic insufficiency and values <100mg elastase/g faeces indicate severe exocrine pancreatic insufficiency.

 

 

Describe reference test:

72-h fecal fat balance test

 

Oral pancreatic enzyme substitution (PERT; if already commenced) was stopped at least 1 day before the fecal fat assessment.

 

Stool samples were collected for all CF babies over a 72-hour period. Additionally, for formula-fed infants, a record of the volume and kind of formula ingested over this period were kept. The

effectiveness of fat absorption was measured by the coefficient of fat malabsorption (CFA)

([fecal fat (g)/fat intake (g)] [100]).

 

Cut-off point(s):

infants <6 months of age à fecal fat excretion <10% of fat intake in formula-fed infants and based on fecal fat excretion < 2 g/day in breast-fed infants

babies >6 months of age à fat excretion ≤7% of oral fat intake.

 

 

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not reported

 

 

Outcome

Mean total stool weight (72-hour stool collection): 73,8 ± 45,6 g.

Mean fat excretion in faeces: 3,1±2,9 g per day (ranged from <0.1–9.4 g/day).

 

13/ 24 CF babies were determined PS (fecal fat excretion ranged from <0.1–1.9 g/day)

11/24 infant’s PI (fecal fat excretion ranged from 2.9 to 9.4 g/day).

 

Mixed Triglyceride Breath Test

Mean basal delta results of the 24 CF babies were

-26.7±3.8%.

 

Option 1

17/24 CF babies were determined as PI

7/24 CF babies as PS

 

Option 2

20/24 babies were determined PI

4/24 CF babies PS.

 

Comparison of the 13C-Mixed Triglyceride

Breath Test Versus the Fecal Fat Balance Test

 

Option 1

Sensitivity rates

PI: 82%

PS: 38%

specificity rates

PI: 38%

PS: 82%

 

Option 2

Sensitivity rates

PI: 100%

PS: 31%

specificity rates

PI: 31%

PS: 100%

 

Fecal Elastase-1 Results According to Monoclonal ELISA Assessments

manufacturer’s instructions:

18/ 24 CF babies PI

6/24 PS

 

Beharry et al (2002) and Loser et al. (1996):

17/24 PI

7/ 24 CF PS

 

Fecal Elastase-1 Results According to Polyclonal ELISA Assessments

16/24 CF babies PI,

3/24 CF babies PS

5/24 CF babies had FE1 concentrations between 100–200mg elastase/g stool, indicating moderate pancreatic insufficiency = PS.

 

Comparison of the Fecal Fat Balance Test and

FE1 Analysis With Monoclonal Kit

manufacturer’s cut-off values

Sensitivity

PI: 100%,

PS: 46%

Specificity

PI: 46%

PS: 100%

 

cut-off value used by Beharry et al (2002) and Loser et al (1996)

sensitivity

PI: 100%

PS: 54%

specificity

PI: 54%

PS: 100%

 

Comparison of the Fecal Fat Balance Test and

FE1 Analysis With Polyclonal Kit

Sensitivity

PI: 92%,

PS: 45%

Specificity

PI: 45%

PS: 92%

PI à pancreatic-insufficient require oral pancreatic enzyme replacement

therapy (PERT)

 

PS à pancreatic-

sufficient

Walkowiak, 2010

Type of study:

Accuracy study

 

Setting and country: Poland

 

Funding and conflicts of interest:

Polish Ministry of Science and Higher Education

Inclusion criteria:

-Preselected on the basis of previously performed FFB studies

-CF diagnosis

-no or mild steathorrea

 

Exclusion criteria:

-

 

N= 55

 

age: 7-18 years

 

Sex: 25 females

 

Other important characteristics:

All were pancreas insufficient

All had body weight >3rd percentile

All received 2,000-10,000 U of lipase/kg of body weight/day

AS values lower than 10% were considered to be

normal and higher than 20% as abnormal.

 

FX3

Reasons for incomplete outcome data described?

Not reported

 

For how many participants were no complete outcome data available?

For 5 subjects 3 day stool collection was not available

 

 

Outcome

Correlations between FFE/FFC and AS based upon 1-day stool collection

FFE: r=0.208,

P<0.011;

FFC: r=0.362, P<0.000006,

 

Correlations between FFE/FFC and AS based upon 3-day stool collection

FFE: r=0.394, P<0.005 FFC: r=0.454, P<0.001

 

Accuracy AS for determination of abnormal FFC

1 day stool collection for AS cut off levels:

 

10%

20%

Sens

66%

32%

Spec

60%

90%

PPV

54%

69%

NPV

71%

65%

 

Accuracy AS for determination of abnormal FFC

3 day stool collection for AS cut off levels:

 

10%

20%

Sens

62%

15%

Spec

58%

100%

PPV

62%

100%

NPV

58%

52%

 

Accuracy AS for determination of abnormal FFE

1 day stool collection for AS cut off levels:

 

10%

20%

Sens

57%

41%

Spec

51%

89%

PPV

32%

59%

NPV

74%

79%

 

Accuracy AS for determination of abnormal FFE

3 day stool collection for AS cut off levels:

 

10%

20%

Sens

75%

38%

Spec

52%

980%

PPV

23%

75%

NPV

92%

89%

 

 

 

 

F6

 

Research question PICO 1: Does acid suppression medications improve PERT efficacy for people with CF?

Evidence synthesis from Nutrition Guidelines for Cystic Fibrosis: in Australia and New Zealand, 2017

Citation

Level (NHMRC) and

quality (ADA)

Study design and sample

Intervention and outcomes

Results & Conclusions

Comments

Proesmans, 2003

NHMRC Level II

 

ADA Quality:

Positive

Randomised cross-over design

 

N=15

(CF subjects; median age 8.7

years)

 

Inclusion criteria:

· Patients with persistent

symptomatic steatorrhea

despite a daily dose of at

least 10,000U lipase/kg

per day were candidates

for the study

 

Persistent steatorrhea was

defined as >7g faecal fat/day

(when fat intake is at least

100g/day) or fat absorption

<93%

 

Exclusion criteria:

· Severe lung disease with

FEV1 <30%

· Pulmonary exacerbation

in the previous month or

liver cirrhosis with portal

hypertension

· Median daily lipase intake

13,500U/kg per day

Intervention:

· Patients started at random

with ‘no omeprazole’ or

‘omeprazole’ for a 1 month

period and then crossed over to the other group

· Patients < 20kg were treated with 10mg daily, patients

>20kg received 20mg

· At the end of each month, a 3 day stool collection and a 3 day weighed food record were obtained allowing calculations of caloric intake, daily intake of fat, protein and carbohydrate

 

Outcomes:

· Daily stool fat loss

· Fat absorption

Results:

· Daily intake of calories, fat,

carbohydrate and protein was not significantly different between the two

treatment periods

· Median daily faecal fat loss decreased significantly (p>0.01) during omeprazole

treatment, 13g (11.5 – 16.5g/day) to 5.5g (4.9 – 8.1g/day) respectively.

· The same improvement was noted when fat reabsorption was calculated, 87% (81 – 89%) versus 94% (90 – 96%) with omeprazole.

· In all but one patient fat absorption improved

- For this patient treated with 16,000U lipase/kg, fat loss was 10.7g/day (reabsorption 86.3%)

without versus 14.3g/day (87.9%) with omeprazole – there was no obvious explanation for his lack of

improvement

 

Conclusions:

· Omeprazole can improve fat digestion in CF children with residual steatorrhea

despite high – dose lipase treatment

Author limitations:

· Small sample size

· Should have included all 24

patients and potentially

analysed separately to give a

‘real life’ example of

improvements when patients

may not be compliant with

enzyme supplementation

 

Appraiser limitations:

· No blinding

Francisco, 2002

NHMRC Level II

 

ADA Quality:

Neutral

Double blind randomised

placebo-controlled crossover study

 

N = 22

 

CF children & adults

 

Inclusion criteria:

· CF & PI

Exclusion criteria:

· Pregnancy

· Cholestasis

Intervention:

 

· Measure of baseline PERT

· Adjuvant therapy was

commenced 3 days prior to

admission.

- Paeds <40kg had

ranitidine 5mg/kg or 10mg/kg daily divided

into equal doses 30mins

prior to BF & D.

- Paeds >40kg & adults

received 150mg or 300mg

bd 30 mins before BF.

· Each group was tested whilst having placebo.

· The order of Rx was

randomised.

· Adults were also tested whilst receiving omeprazole 20mg/d 30 mins before BF.

· Fat absorption was calculated & diet controlled.

 

Outcomes:

· Effect of gastric acid

suppressant therapy with

either ranitidine or

omeprazole on CF pts

receiving ph sensitive enteric coated microtablet.

Results:

 

· The linear model for all subjects showed no overall adjuvant drug effect on fat absorption p=0.32.

· In adults only drug treatments showed no difference in fat absorption p=0.15

· Paired t test subgroup analysis of adults showed a 4.97% p= 0.003 in mean fat

absorption all other t tests showed no significance comparing low dose

ranitidine to placebo.

· There was marked inter-subject & intrasubject variability in fat absorption.

· No overall sig improvement in fat absorption could be demonstrated

 

Conclusions:

· No overall sig improvement in fat absorption could be demonstrated

Author limitations:

 

Adherence with therapy

· Timing of PERT

· Gastric emptying

· Bacterial overgrowth

· Bile acid abnormalities

· Small bowel disease

 

Appraiser limitations:

· Small sample size

Ng, 2014

NHMRC Level I

 

ADA Quality:

Positive

Systematic Review

N= 17 trials (273 participants)

Inclusion criteria:

· All randomised and quasi

randomised trials

involving agents that

reduce gastric acidity compared to placebo or

comparator treatment.

· Children and adults with

defined CF, diagnosed

clinically by sweat or gene

testing and including all

degrees of severity.

· All doses and routes of

administration were

considered.

 

Exclusion criteria:

· Not RCT, examining agents

which are not used to

reduce gastric acidity eg

prokinetic agents vs PPI,

outcomes irrelevant to the

study question.

Intervention:

 

· Agents that reduce gastric

acidity- PPI or H2 Receptor

antagonists.

· Other drug therapies such as prostaglandin E2 analogues & sodium bicarbonate.

· Compared to placebo mostly

 

Primary outcome:

· Measures of nutritional status as assessed by weight, height and indices of growth.

· Symptoms related to increased gastric acidity such as epigastric pain or heartburn

· Complications of increased

gastric acidity such as gastric

or duodenal ulcers.

 

Secondary outcome:

· Faecal fat, faecal nitrogen

excretion and other measures of fat malabsorption

· Measures of lung function

· Measures of quality or life,

mortality, any adverse effects reported.

Results:

 

Primary outcomes:

· Drug therapies that reduce gastric acidity improve gastrointestinal symptoms such as abdominal pain

· Seven trials reported significant improvement in measures of fat

malabsorption

· Two trials report no significant improvement in nutritional status.

 

Secondary outcomes:

· Insufficient evidence to indicate weather there is an improvement in nutritional

status, lung function, quality of life or survival.

 

Conclusions:

· Trials have shown limited evidence that agents that reduce gastric acidity are

associated with improvements in

gastrointestinal symptoms and fat absorption.

· Overall not able to draw firm conclusions from the evidence available.

 

Limitations (author noted)

Author limitations:

 

· 14 trials were of a crossover design and did not have the appropriate info to conduct comprehensive meta- analysis.

· The number of trials assessing each of the different agents was small.

· The included trials were generally not reported

adequately enough to allow

judgement of risk of bias.

· Unable to group outcome data in to 1, 3, 6 and 12 month time points as planned.

· Due to lack of trials it was not possible to investigate

heterogeneity between trials using chi2 test and I2 statistic.

· Unable to identify any

reporting biases. No trials

described the methods of

randomization

· Several studies did not

adequately blind or discuss

blinding risk of bias from

incomplete data was unclear in 4 trials.

 

Appraiser limitations:

· 7 trials limited to children and 3 in adults only.

· Large variation between the trials in terms of design,

duration, treatment and

outcome measures.

 

Research question PICO 3: How should PERT be dosed for people with CF to support optimal fat absorption?

Evidence synthesis from Nutrition Guidelines for Cystic Fibrosis: in Australia and New Zealand, 2017

Citation

Level (NHMRC) and

quality (ADA)

Study design and sample

Intervention and outcomes

Results & Conclusions

Comments

Littlewood, 2011

NHMRC Level

IV

ADA Quality:

NEUTRAL

 

 

Observational, noninterventional

study, single arm

study

 

N=64

CF patients with PI

(mean age 20.7)

 

Inclusion criteria:

· PEI patients who had previously taken high doses of pancreatic enzymes (>40000IU lipase/meal).

· Also, patients who require

at least 40000IU lipase/meal (but were previously taking less than this)

 

Exclusion:

· Hypersensitivity to porcine proteins

 

Intervention:

· Change to pancreatin 40,000

capsules from lower dose

preparation

 

Outcomes:

· Serious suspected adverse

drug reactions including

fibrosing colonopathy

· Maldigestion symptoms, body

weight

 

Results:

· No serious suspected adverse drug reactions related to pancreatin 40000

· No cases of fibrosing colonopathy.

· Mean number of capsules taken per individual per day was notably reduced from 43.8 lower strength capsules to 24.6 of 40000IU capsules (as expected).

· 3 subjects discontinued Pancreatin 40000 due to ‘mild stomach ache/ abdominal pain’ or ‘bowel did not settle.’

· Overall 36% patients had an increase in average daily lipase dose at last visit vs pain reduced- 24.2% at baseline to

10.7% at the end of the study.

· Percentage of patients with fatty stools reduced from 30.2% at baseline to 8.9% at the end of the study

· Mean body weight increased for patients <18 years of age, but remained stable in >18 years of age.

 

Conclusions:

· No safety concerns arose during this study in which most patients received doses of >10,000 lipase units per kg/day

baseline & 55% had a decrease in average daily lipase dose.

· Percentage of patients with abdominal for 18 months

Author limitations:

· Due to observational study

design with no control or

comparison group it is not

possible to determine what

proportion of improvement in

mal-digestion symptoms was

due to pancreatin 40000 vs

other factors.

· Symptom improvement may be due to improved compliance

due to increased monitoring

during the study period.

· Not possible to determine how

much weight gain was due to

growth in subjects <18years of

age, rather than the pancreatin

40000. Conversely a portion of

patients had a reduction in

body weight, and the reasons

for this cannot be determined

as this study did not collect info

such as pulmonary fx.

· Limited sample size

 

Appraiser limitations:

· Non-serious drug reactions

were not recorded or reported

as part of this study.

· Outcome measures of

malabsorption and weight are

poorly described, subjective measures and prone to bias/

error etc

· This study only looked at

subjects who required ‘high

doses’ of lipase (>40000IU/meal).

Trapnell, 2009

NHMRC Level

II

ADA Quality:

POSITIVE

 

 

Double blind randomised

placebo controlled two period

crossover trial

 

N=31 Males & females with CF

 

Inclusion criteria:

· >12 years of age with

confirmed CF & EPI

· Clinically stable, including

stable weight

· On commercially available

PERT product stable dose

for last 3 months.

 

Exclusion criteria:

· Hx of ileus/ DIOS in last 6

months

· GI malignancy in last 5

years

· Hx of pancreatitis

· Fibrosing colonopathy or HIV.

· Subjects < 18yrs also excluded if BMI centile less than 10%.

 

Primary objective of the study was to demonstrate superior efficacy of Creon over placebo in improving fat absorption as measured by the CFA.

Intervention:

· An individualised diet

providing at least 100g/day

was provided during days 1 to

5 of the crossover period.

· Subjects were randomised 1:1

to one of two crossover

treatment sequences: Creon

then placebo or placebo then

Creon. Creon 24000 capsules

were administered to achieve

a dose of 4000 IU lipase/ g fat.

A “washout” period of 3 to 14

days separated the study

periods when subjects had

usual diet & enzymes. Blinding

was maintained by provision of

identical capsules and

packaging for placebo and

Creon.

 

Outcome:

· Efficacy and safety of Creon

24000

 

Results:

· Mean CFA was significantly greater with Creon 88.6% than placebo 49.6% p<0.001.

 

Conclusions:

· The data in this study provide strong evidence for the effectiveness of Creon 24000 capsules at a dose of approx.

4000 lipase units/ fat in treatment of EPI in CF.

 

Author limitations:

· The relatively high dose of

4000IU lipase/ g fat chosen

together with dosing per gram

of fat may not be easily

compared with dosing practices

commonly used in the clinical

setting.

· Lack of dose response data for

PERT

· CFA is not routinely etermined

in clinical practice

· Short term duration of the

study does not allow conclusions regarding long

term tolerability or

symptomatology

 

Appraiser limitations:

· Creon 24000 not a product

available in Aust or NZ.

· Placebo was not clearly

defined, was difficult to tell if it

was no enzyme or usual enzyme.

· Funding & design of study is an

obvious conflict of interest.

Konstan, 2010

NHMRC Level

II

 

ADA Quality:

Neutral

 

Randomised, placebo

controlled study with crossover

design

 

N=31 subjects with CF >7yrs

Inclusion criteria:

· PI confirmed by faecal

Elastase

· Clinically stable at study

entry

· Taking optimal doses of

PERT product

· Adequate nutrition status

per BMI cut-offs specified

· Able to swallow, able to

eat high fat diet

· On birth control

· Ok to be on PPI or H2

therapy

· Informed consent.

 

Exclusion criteria:

· Known hypersensitivity to

Ultrase MT or porcine proteins.

· Allergy to stool marker.

· Use of narcotics

· Regularly taking bowel

stimulants

· Hx of bowel resection or

portal HT.

· Acute pulmonary

exacerbation, pancreatitis,

GI conditions, uncontrolled DM, DIOS or any other conditions

known to increase faecal fat loss.

Intervention:

· Dietitian developed,

individualised high fat diet (2g fat/kg body wt) taken for entire comparison phase.

· Pancrealipase (6-7days)-

crossover (up to 10 days)-

placebo (6-7 days) OR vice versa.

· Pancrealipase dose is at a stabilised, individualised dose

as Assessed by the dietitian,

administered under supervision with each meal or snack and recorded.

 

Primary Outcomes:

· Stools collected- frequency

and characteristics recorded

by study personnel.

· 72hr faecal fat completed- The

CFA%, CAN% calculated using

fat and nitrogen content of

stool & food.

· Adverse events (AE) assessed

and recorded using MedDRA

codification.

 

Secondary outcomes:

· Medical, physical, biochemical

Ax- pre, during and post study.

 

 

 

Results:

· Patients treated with pancrealipase had

significantly higher mean CFA% than those treated with placebo. P<0.00001

· 76% of patients achieved a CFA% of >85% when treated with pancrealipase compared with 19% of placebo treated

patients.

· Absorption of proteins measured by CAN% showed similar results. P=<0.00001 for the pancrealipase group.

· Patients treated with pancrealipase had reduced number of bowel movements

per day compared with placebo- 1.7 vs 2.9 normal stool consistency movements

respectively (statistical analysis not performed)

· 6 patients reported at least 1 treatment related AE on pancrealipase compared to 18 patients while on placebo. Most

AEs were GI and consistent with CF. No clinically significant effects of treatment were noted physically, on labs or vital

signs.

 

Conclusions:

· This pancrealipase (Ultrase MT with HP- 55 coating, rather than Eudragit) is a safe and effective treatment for malabsorption associated with PEI.

Author limitations:

· Only limitation vaguely stated

was short treatment period

 

Appraiser limitations:

· N=31 but only 24 patients

provided analysable data.

· The study does not describe the reason for drop-outs of poor

data collection.

· Small sample size

· Adverse events only vaguely

described as described as ‘GI’

· The study reports measuring

compliance to the study drug

but does not report any data

around how the compliance

was with the drug or the diet

prescription.

· Method of randomisation not

described.

 

Kashirskaya, 2015

NHMRC Level

IV

Prospective open label multicentre study

 

N=40 children with CF

Inclusion criteria:

· 1 month to <4 years with

EPI

· Accessing eight centres in

Russia between June and Dec 2012.

· Exclusion criteria:

Intestinal/bowel resection/solid organ transplant impacting

bowel

· DIOS, GI malignancy, hx of

fibrosing colonopathy

 

Intervention:

· Creon micro administered at a

dose of 5000 lipase units per 120mL of formula or

breastfeed, or 1000 lipase

units/Kg body weight/meal,

according to the CF

Foundation Guidelines.

· Creon micro given with liquid

with pH <5.5 or by adding it to

acidic soft food.

Outcomes:

· Safety- measured by AE

· Efficacy Ax- height and body

weight at baseline, month 1

and month 3 and compared

with standard population using

percentiles/z-scores. Stool

frequency and consistency

measures were also measures.

· Acceptance of treatment and

ease of use- using Likert scale

for subjects and ease of use as

per caregiver.

 

Results:

· Adverse events occurred in 40% of subjects- none were serious or led to cessation of treatment

· At 3 month mark, mean +/- SD increases from baseline z-scores were height for age 0.13 +/- 0.48, weight for age 0.2 +/-

0.39 and BMI for age 0.29 +/- 0.65.

· Treatment was rated easy by 95% of caregivers and acceptance by subjects was good/very good by 90%.

 

Conclusions:

· Creon micro was well tolerated . Growth parameters increased over the 3 month treatment period- owning to good

intervention from CF Foundation guidelines.

 

Limitations (author noted)

 

Author limitations

· Difficulties measuring height

· Open –label study design

· Lack of placebo/control group

· Short study duration

· Inability to measure clinical

symptoms at baseline

· Lack of direct measurement of

Efficacy

 

Appraiser limitations:

· Unclear if the time of day

weight was measured and

consistent scales used

· Test of caregivers accuracy of

dosage/food + PERT diary etc

· Lung function was not

acknowledged – how severe a

disease did this patients

have/admissions and this may

effect growth

· Small numbers

Borowitz, 2006a

NHMRC Level

IV

ADA Quality:

Neutral

 

 

Open label multicentre dose

ranging study

 

N=23 subjects from 11

different centres

(ages 13-45 years)

 

Inclusion criteria:

· Pancreatic insufficient based on fecal elastase

<100ug/g.

 

Exclusion criteria:

· Pregnancy

· Breast feeding

· DIOS in last 6 months

· Taking any proton pump

inhibitors, H2 receptor

antagonists, or antacids.

· Hx of fibrosing colonopathy, aspergilosis

or liver disease

 

Intervention:

· Subjects admitted to hospital

discontinued usual PERT.

Subjects received TCT

containing lipase dose of 100,

500, 1000, 2500 or 5000 USP

U/kg with each meal and snack

for 3 days. 72hr 100g fat/ day

diet, nil PERT, stool collected

and measured. Within 14 days

admitted to hospital routine.

CFA was measured.

 

Primary outcomes:

· To determine the acute safety

and tolerability of 5 dose levels

of TCT (TheraCLEC-Total), a proprietary formulation of

microbial-derived lipase,

protease and amylase.

 

Secondary outcomes:

· To determine the effect of TCT

on fat & protein absorption, GI

symptoms and stool weight &

frequency

Results:

· TCT increased the CFA of fat and nitrogen absorption in all groups except in the low dose group. At other dosing levels, the mean CFA and nitrogen

absorption increases were 19.1% ± 24.9% and 17.8% ± 13.6% respectively whereas the mean stool weight decreased by 517 ± 362g.

 

Conclusions:

· TCT was well tolerated in this short term exposure study. The preliminary efficacy data demonstrate lipase and protease activity with little difference seen with lipase doses greater than 500USP U/kg

per meal.

 

Limitations (author noted)

 

 

 

Author limitations

· Treatment CFA was lower than

previous reports in the

literature, authors cited precise

methodology may have

contributed to this.

· Subjects were instructed to

take their complete dose of TCT

enzymes within 5 minutes of

the start of each meal – this

may have resulted in less than

optimal mixing of enzymes with

food.

 

Appraiser limitations:

· Small numbers, n = 23 not

powered for formal statistical

testing.

· No control group.

· Did not describe weight (kg).

· Didn’t report significance of

change in CFA

Graff, 2010

NHMRC Level

IV

 

ADA Quality:

Neutral

 

 

Open label multi centre single

treatment arm study

N = 18

 

Inclusion criteria:

· Children with CF and EPI

· 1 month - <7 years

· Accessing 9 centres across

the US from April 2009 –

June 2009 with weight

>3.75Kg

· Already on a commercially

available PERT with stable

clinical condition

 

Exclusion criteria:

· At risk of non-adherence

by caregiver or inability to

finish study.

· Fibrosing colonopathy,

DIOS.

 

Intervention:

· Study drug given as 3000-,

6000-, and 12000- lipase unit

capsules and the correct

number of capsules to be

consumed was calculated to

provide 8000 lipase unit/Kg

body weight/day without

exceeding the max lipase dose

of 10000 lipase units /Kg body

weight/day. Patients on a

higher dose before study,

continued on higher dose (n?).

· According to CF consensus CF

Guidelines

 

Outcomes:

· Safety and tolerability measured by AEs and weight

at screening/baseline at end of

treatment

· Ease of accurate dosing by

caregivers

· Clinical symptom assessmentsstool frequency and

consistency

Results:

· Patients received a mean +/- SD dose in lipase units/Kg bodyweight/day of 7542

+/- 1335 vs 6966 +/- 3392 on standard therapy.

· 50% patients has AEs but were mild but did not require cessation

· Clinical symptom assessment results were similar between treatments

· Slight preference for study drug over standard therapy with ease of accurate dosing- 33.3% caregivers thoughts study

drug was easier, 5.6% thought study drug was harder

 

Conclusions:

· Children aged <7 years with EPI due to CF, the new formulation pancrealipase

delayed-release capsules were clinically comparable with standard with standard

therapy in terms of safety, tolerability, efficacy, but not clinically meaningful.

Author limitations

· Small sample size

· Lack of placebo/control group

 

 

Appraiser limitations:

· Bias in choosing patients who

would finish study etc.

· Lung function was not

acknowledged – how severe a

disease did this patients

have/admissions and this may

effect growth

· Short study duration

Borowitz, 2006b

NHMRC Level

II

 

ADA Quality:

Positive

Randomised, double blind,

parallel dose-ranging study

 

N=117

 

Inclusion criteria:

· CF & PI

· Had baseline coefficient of

fat (CFA) and coefficient of

nitrogen absorption (CAN)

determined in inpatient

setting while not receiving

PERT

 

Exclusion criteria:

· Nil stated

 

Interventions:

· Subjects had a baseline CFA

and CNA while not receiving

PERT. They were then

randomised to treatment with

ALTU-135 continuing 5000

(low), 25,000 (mid) or 100,000

(highest) units of lipase per

meal or snack for 28 days.

After 14 days CFA and CNA

were re-measured.

 

Outcomes:

· The primary outcomes were

change from baseline in CFA

and CAN treatments.

 

Results:

· Treatment coefficient of fat absorption was significantly greater in the 25000 and 100000 units of lipase groups

compared to 5000 group.

· Findings for coefficient of nitrogen absorption were similar.

· Subjects with baseline coefficient of fat absorption <40% and >40% in the 25000

and 100000 groups had a mean increase of 31 and 8 percentage points in coefficient in fat

 

Conclusions:

· ALTU-135 was efficacious during the 1 month period at the dose of 25000 units of lipase

Appraiser limitations:

· Short duration - only for 28

Days

· Unclear how adherence was

measured

· Timing of PERT not defined

Van de Vijver, 2011

NHMRC Level

III-3

ADA Quality:

Positive

 

 

Phase 2 randomised,

investigator – blinded, parallel

group pilot study

N=16 paediatric CF patients

(6-30months of age)

Patients were recruited from 5

university medical centres in

Belgium and the Netherlands

 

Inclusion criteria:

· CF confirmed by genetic

testing or abnormal sweat

test combined with clinical

signs.

· All subjects had a

documented history of

abnormal coefficient of

faecal fat absorption (CFA)

or lower than 15μg faecal

elastase per gram,

confirming a diagnosis of

CF-related PI.

 

Exclusion criteria:

· Nil stated

 

Intervention:

· Use of pancrease MT

(pancrelipase microtablets,

2mm, enteric coated) orally

· Run in period (Day 1 – 5)

where participants received

500U lipase/kg/meal at a

maximum of 5 times per day

· Randomisation period (days 6

– 11) where participants were

randomised to receive 500,

1000, 1500, 2000U

lipase/kg/meal

· Study visits were conducted on

day 1, day 6 and day 11.

· A carton was dispensed to the

parent or guardian at visits 1

and 2 and contained 6 bottles

of study medication. Each

bottle contained 5 capsules.

Each capsule contained the

meal – specific dose required

for each dose group and the

appropriate number of microtablets for the subjects

weight in kilograms with a

maximum of 10,000U

lipase/kg/day.

· Parents were instructed to

record in a diary the date, time

and amounts of all foods and

formula consumed and date

and time of study medications

· Patients had to maintain a

defined diet containing 125 –

150% of the recommended

daily allowance appropriate

for patients with CF.

 

Primary outcome:

· Medication efficacy, assessed

by 72 hour faecal fat exertion,

expressed as a coefficient of

faecal fat absorption (CFA) and

13C mixed triglyceride breath

test.

 

Secondary outcome:

· Safety and palatability

 

Results:

 

Primary Outcome

· Compliance, defined as use of the study medication, was 89 – 99%

· The changes in median weight from screening to the end of the study were 0.05kg (-1 to 0.2) in the 500U group, 0.0kg (-0.1 – 0.7) in the 1000U group, - 0.05kg (-0.2 – 0.1) in the 1500U group and 0.15kg (-0.3 – 0.5) in the 2000U group.

· At the time of randomisation, the median CFA of fat was 93% (91-96) in the 500U group, 90% (85 – 95) in the 1000U group, 83% (67-93%) in the 1500U group and 92% (90 – 96) in the

2000U group.

· None of the 4 doses influenced the CFA relative to the baseline period.

· During the run in period the median cumulative % 13C was 11 (-8 – 59). After randomisation the median cumulative % 13C was 18 (14 – 23) in the 500U group, 14 (-1 – 17) in the 1000U group, 10 (10 – 27) in the 1500U group, and 3 (1 – 49) in the 2000U group.

 

Secondary outcome

· The mean palatability score was 2.8 during the run in period (range 0 -3) and 2.6 (range 0.3 – 2.8) during the randomisation period. Mean scores >2 were observed in the 500U, 1000U and 1500U group. The 2000U group scored 1.8.

· Gastrointestinal symptoms were reported in some patients – 3 adverse events were reported in 18 enrolled subjects (17%) during the run in period

and 4 events during randomisation. During run in complaints were diarrhoea

(1), vomiting (1), and rhinitis (1). In the 500U group complaints were abdominal pain 91), abnormal stools (1) and

increased bowel movements (1). One patient randomised to 1000U group had constipation. In the 2000U group there was one event of vomiting and 1 of

rhinitis.

 

Conclusions:

· Pancrease MT at a dose of 500IU lipase/kg/meal resulted in a CFA of approximately 89% in the population studied

· Doses were well tolerated and

palatability was rated fair to good

· Increasing the dose higher than 500IU lipase/kg/meal does not increase the coefficient of fat absorption

· In this study, there was a large variation in cumulative % 13C with the median cumulative 13C in the 500U and 1000U groups in the low – normal range and

the median cumulative 13C in the 1500U and 2000U groups below the normal

range.

Author limitations:

· Large variation in results could

be caused by a wide range of

underlying residual

endogenous lipase activity and

perhaps insufficient breath

sampling.

 

Appraiser limitations:

· Small sample size

· Inadequate recording of oral

intake/ fat intake

Konstan, 2004

Level II

ADA Quality:

Positive

 

Randomized double blind

placebo controlled crossover

study

12,000

N=26 (4 withdrawals)

 

20,000

N= 31 (6 withdrawals)

 

Inclusion criteria:

· Subjects had CF with

clinically apparent PI with

two or more bowel

movements per day.

· >7 years of age

· Clinically stable

· Established on PERT

· Good general CF health

· Birth control (as required)

 

Exclusion criteria:

· A known contraindication,

sensitivity or hypersensitivity to porcine pancreatic enzymes

· History of bowel resection

· Pregnancy or lactating

· Present or recent (7 days)

treatment with H2-

receptor antagonists,

antacids, atidiarrhoeal

agents, sucralfate

Intervention:

· The study compared two doses

of one formulation of entericcoated

pancreatic enzymes:

Ultrase MT12 (12 000 lipase

units per capsule) and Ultrase

MT20 (20 000 lipase units per

capsule), to placebo in two

separate safety and efficacy

studies.

· The Pt took a high fat diet, the

enzyme dose did not exceed

2500 IU of lipase per KG per

meal.

· Primary outcome - was

percent absorption of dietary

fat,

 

· Secondary outcome -

absorption of protein,

· Safety was assessed by

laboratory values, vital signs

and adverse events.

 

Outcome:

· Safety & efficacy

 

Results:

· A significant difference in both fat and

protein absorption occurred with the enzyme therapy groups.

· The Ultrase MT12 and Ultrase MT20 groups experienced a mean fat and protein absorption 79.4% and 83.8%,

and 87.3% and 88.6%, respectively.

there was a significant difference in both fat (P = 0.0001) and protein (P = 0.0001)

absorption between enzyme and placebo groups, with more fat and protein being absorbed in the enzyme group

· No adverse events related to study drug were reported.

 

Conclusion

· The enzymes significantly increased fat and protein absorption. There were no

major adverse events as a result of enzyme therapy.

 

Author limitations:

· Short time period. A longer

period of reporting could

potentially provide long term

evidence of safety and efficacy.

 

Appraiser limitations:

· Nil

Trapnell, 2011

NHMRC Level

II

 

ADA Quality: postive

 

 

Randomised, placebo controlled PERT withdrawal study

 

n=49

 

Inclusion criteria:

· Males & females aged 7 to

60 years with CF & PI

 

Exclusion criteria:

· Exacerbation of CF

· DIOS

· Clinically significant GI

symptoms

 

Intervention:

· Usual PERT was discontinued, a high fat diet initiated (100g fat/day) and Pancrease administered based on

patients usual lipase requirements, to a maximum of 10000 IU lipase/kg/day.

The average daily dose of lipase

during open label & double blind

phases (6274 & 6403 iu/kg/d).

 

Primary outcomes:

· 72hr stool collection under supervision in clinical research unit and day 3 & 6 of

treatment.

- Weighed and analysed for fat & nitrogen using NMR spectroscopy. CFA & CAN calculated.

 

Secondary outcomes:

· Drug taken, stool characteristics recorded in subject diary

· Adverse event information collected during each study visit.

Results:

· Pancrease improved fat absorption as shown by significantly lower mean + SD change in CFA between open label and double blind phases for Pancrease (-1.5 + 5.88%; p<0.001) compared to placebo (-34.1 + 23.03%).

 

Conclusions:

· This study demonstrated Pancrease was effective in treating PI due to CF and was safe and well tolerated.

 

Author limitations:

· The dose used in the study

limits generalisation of the

recommendations made with regard other lesser doses used

by other CF pts

 

Appraiser limitations:

· PANCREAZE not a product

available in Aus & NZ

· Funding & design of study is an

obvious conflict of interest.

Graff, 2010

NHMRC Level

II

ADA Quality:

Positive

 

 

Multicentre, randomised, double-blind, placebocontrolled,

2-period crossover, superiority study of the new formulation of pancrelipase delated release 12,000-lipase unit capsuled with placebo.

 

Children with CF and PI aged 7-

11 years

 

Inclusion criteria:

· On a PERT product at a stable dose for >3/12,

· Clinical stable without acute respiratory disease for at least 1/12 preenrolment.

· Stable body weight.

 

Exclusion criteria:

· BMI<10%

· Ileus, malignancy of the

digestive tract

· HIV, Coeliac disease, Chron’s disease

· Known allergy to pancrelipase, or exposure to an experimental drug

within 30 days of the start of the study.

 

 

 

Intervention:

· Patients received pancrelipase

12,000-lipase unit capsules or

identical placebo capsules. Target dose of 4000 lipase units/g dietary fat.

· Each patient received an individualised prospectively designed diet containing >40% of calories from fat.

· No minimum daily dietary fat

requirement was implemented.

· Patients remained on usual

PERT day 0-14.

· At visit 2 (day 1 of crossover),

patients were randomised to 1

of 2 treatment sequences –

pancrelipase followed by

placebo or vice versa.

· Each treatment was taken for 5 days.

· Visit 3 took place at the end of the first crossover period (day 6 or 7).

· There was a washout period of 3-14 days during which patients received their previous PERT.

· Patients entered second crossover period at visit 4.

· Dietary recording took place during each treatment period. GI symptoms were assessed.

 

Primary outcomes:

· Primary – CFA – patients were

administered 2 x 250mg doses

blue food diet 72 hours apary

marking beinning and end of

each stool collection period.

Stool colletions were

performed during each

crossover period.

 

Secondary outcomes

· CAN

· Clinical symptoms – Clinical

Global Impression of disease

symptoms.

Results:

· During pancrelipase treatment, the

mean (SD) daily lipase dose was 4472

(743) units/g fat consumed (16,941

(3602) IU/kg body weight. Adherence

was 100%.

· Mean (SE) CFA values for pancrelipase and placebo were 82.8% (2.7%) and 47.4% (2.7%) respectively, for a treatment difference of 35.4%

(p<0.001).

· The mean (SA) CAN values for

pancrelipase and placebo were 80.3% (3.2%) and 45.0% (3.2%) (p,0.001)

respectively for a treatment difference of 35.3% (p<0.001).

· Mean (SD) fat intake for pancrelipase

and placebo was 338.3g (59.8) and 346.6 (53.1)g respectively and mean nitrogen intake was 44.6 (20.2) and 45.3 (18.6)g.

· All stool characteristics were

significantly improved and stool

frequency was significantly reduced with pancrelipase compared wth placebo (all, p<0.001). Smyptoms of abdo pain, flatulence and stool consistency were less severe during receipt of pancrelipase compared with placebo. Symptoms remained stable on pancrelipase but worsened slightly on placebo.

· TAEs were reported in 5 patients during pancrelipase treatment and 9 patients during placebo. No TEAEs were considered related to pancrelipase treatment whereas 4 patients had TEAEs considered related to placebo (GI symtpoms).

 

Conclusions:

· Pancrelipase delayed release capsules were associated with improvements in CFA, CAN, stool properties and EPI symptoms compared with placebo.

· Pancrelipase delayed release capsules appeared to be well tolerated.

Author limitations:

· Limited age range investigated.

Small sample size.

Appraiser limitations:

· 12,000IU preparation n/a in Australia.

Wooldrigde, 2009

NHMRC Level

II

 

ADA Quality:

Positive

 

 

Randomised double blind

placebo controlled two

treatment crossover design

multicentre phase III trial

 

n=19

 

Inclusion criteria:

· CF & PI

· >7 years of age

 

Exclusion criteria:

· Nil stated

Intervention:

· Patients in the randomised trial could receive an of the four dosage formulations of EUR 1008 (5000, 10000, 15000 and 20000 units of lipase/

capsule) with a starting dose of

1000 lipase /kg/meal and a targeted maximum dose of 2500 units of lipase/kg/meal and 4000 lipase / gram fat/

day.

· Patients in the supplemental

study were given the 5000 IU

lipase/ capsule and were given

2000Iu lipase/kg/meal.

Maximum daily dose was

limited to 10000 lipase units/

kg.

 

Outcomes:

· Safety & efficacy of PERT

Results:

· EUR 1008 treatment compared to placebo resulted in a significantly higher meal CFA 88.3% vs 62.8% p<0.001.

 

Conclusions:

· EUR 1008 led to clinically and

statistically significant improvements in CFA in the randomised study, and

control of malabsorption and clinical

symptoms in both studies.

 

Author limitations:

· Nil

 

Appraiser limitations:

· EUR 1008 not a product

available in Aust & NZ.

· Funding & design of study is an

obvious conflict of interest.

Borowtiz, 2012

NHMRC Level

IV

ADA Quality:

Neutral

 

 

N=215 (36 withdrew)

 

Inclusion criteria:

· PI

· CF >7 yrs age

· Able to take PERT capsules

Exclusion criteria:

· Pregnant/breastfeeding

· Unwilling to use birth

control

· Hx fibrosing colonopathy,

organ transplant,

significant bowel

resection, acute/chronic

diarrhoeal illness

unrelated to PI

· Deranged LFT – liver

transaminases >5 x upper

limit of normal, bilirubin >

1.5 x upper limit of normal

· Inability to discontinue

enteral feeds

· Known hypersensitivity to

food additives

· Pancreatic sufficiency

Intervention:

· Liprotamase 32,500 USP, 1 capsule mid meal x3 daily, 1 capsule with snacks twice daily.

· The main meal dose was allowed to be increased from 1 – 2 capsules, based on strict criteria in study protocol, (steatorrhea, wt loss or lack of wt gain in paeds).

 

Primary Outcomes:

· Evaluation of long term safety and tolerability of Liprotamase treatment in subjects with CF related EPI

 

Secondary Outcomes:

· Nutritional status through serial measures of height, weight, BMI z scores at each time point, referenced to year 2000 CDC growth charts, as well as lung function FEV1.

 

 

Results:

· Overall 211 (98.6%) of the 214 subjects experienced at least one treatment emergent adverse event (TEAE).

· 36 (16.8%) of the subjects discontinued due to a TEAE.

· There were another 33 withdrawals

unrelated to study treatment.

· 6 subjects (3%) had ALT values >5 times ULN, mostly transient.

· Ht, wt & BMI z scores were relatively

stable over the remaining treatment

period.

· FEV1 remained stable.

 

Conclusions:

· Treatment with a mean 5.5 capsules

daily of Liprotamase with meals &snacks for 12 months was safe & well tolerated in CF subjects with EPI. Liver

enzymes were not elevated beyond

 

 

Author limitations:

· Possible selection bias as

investigators may have invited

participants with GI symptoms.

 

Appraiser limitations:

· Didn’t measure fat absorption

in this study, only indirectly.

· Possible Bias due to drug

company involved in study

design analysis and

interpretation of data.

· Almost 20% of participants

withdrawing due to a TEAE is

possibly an indication that

some people don’t tolerate this

enzyme

· Author mentioned vitamin expected. Subjects maintained or gained weight & BMI z scores. Pulmonary function was maintained. levels mainly stable as evidence of absorption, but patients were on a ADEK vitamin supplement (supplied in the USA)

 

Wooldridge, 2014

NHMRC Level

IV

ADA Quality:

Neutral

 

 

Prospective cohort study

N=15 (3 withdrew)

Multi-site (6) study of patients

who had completed previous

study and continued treatment

with ZENPEP. 12 month open

label follow up.

 

Inclusion criteria:

· Between ages of 1 and 12

months diagnosed with CF

· Needing PERT

· Mmonoclonal fecal

elastase >200 ug/g stool

· Weight to length ratio

>10th %ile, and clinically Stable

 

Exclusion criteria:

· Weight to length ratio

<10th %ile

· Clinically unwell

- Concomitant illness, acute URTI, or LRTI.

 

Intervention:

· Ongoing clinical care

- ZENPEP 3000 lipase

(PERT)

 

Primary outcomes:

· Safety - frequency, duration, and severity on treatment emergent adverse events

(TEAE).

 

Secondary outcomes:

· Growth parameters

- weight, length, weight for age %ile, length for age %ile, weight for length

%ile, & Z scores

 

Results:

 

Primary

· 5 Patients experienced 15 TEAEs judged possibly (n = 13) or probably (n = 2) related to medication.

 

Secondary

· Median body wt increased 7.8 kg to 11 kg.

· Median body lgth was 68.5 cm increased to 81 cm.

· Median wt for age %ile increased from 22nd to the 49th %ile. Median lgth for age %ile increased from the 36.5th %ile to

42nd.

· Median wt for length %ile increased

from the 41.5th to the 55.5th %ile.

· Growth Z scores were variable.

· Mean wt for lgth z scores positive at all treatment visits.

· Median wt for lgth z scores positive at 6 and 12 months.

· Although positive overall the

improvement was not linear over time.

 

Conclusions:

· Infants with CF safely tolerated long

term Zenpep for up to 12/12.

· Also wt for age %ile more than doubled

Author limitations:

· Pts with wt to length ratios

>10th %ile were excluded

· Small sample size

 

Appraiser limitations:

· Nil

Munck, 2009

NHMRC Level I

ADA Quality:

Positive

 

Prospective randomised study of crossover design

N= 39

 

Inclusion criteria:

· CF

· PEI

Exclusion criteria:

· Meconium ileus

· Intestinal resection

· Severe concomitant diseases of other organs

· Allergy to pancreatin

· Auspected noncompliance of subject/family

 

 

Intervention:

· Comparison of Creon 10,000 preparation (10000IU lipase

per capsule) to Creon for

Children preparation (5000IU

lipase per scoop of granules)

 

Primary Outcome:

· Parent’s treatment preference

 

Secondary outcomes:

· Coefficient of fat absorption

· Clinical symptoms and safety

parameters

 

 

Results:

· 51% of parents preferred CfC, 23%

preferred C10 and 26% had no

preference.

· Mean CFA was similar for both 77.8% vs 78.7%

· Safety and tolerability were good for

both treatments

· GIT symptoms- no clinically relevant

differences.

· Mean daily energy intake was 1100

kcal/day for a mean body weight of 10.1 kg.

· Fat intake was about 40 g/day with

comparable mean daily lipase intakes

during the CfC and C10 phases (3969 vs. 4310 U/kg/day).

 

Conclusions:

· Those parents who had a preference

preferred CfC over C10, but both

enzyme preparations improved

malabsorption to a similar degree

 

· The mean faecal fat excretion was

higher than desired (9.2 and 8.3 g per

day during CfC and C10, respectively).

Author limitations:

· Applied dosages could have

been too low in some children

reflected in suboptimal CFA.

· Parents may under report

symptoms

· No attempt was made to

optimise creon dose before the

randomisation

 

Appraiser limitations:

· Parent preference is a very subjective primary outcome

measure and the questionnaire

used provided varying quality

of responses.

· Low clinical impact/relevance

of patient preference for one

preparation over the other

given there were no significant

differences found in actual

safety, tolerability, GIT

symptoms and CFA between

preparations. Hence this study

is just about ease of handling

CfC.

 

Konstan, 2013

NHMRC Level

II

ADA Quality:

Positive

 

 

Randomised, double blind,

placebo controlled cross over

N=21

CF children (>7years) and

adults with confirmed PI

Multicentre – 5 centres across

USA

 

Inclusion criteria:

· Children aged 7-18 yrs and

adults with confirmed CF

· PEI per faecal elastase

· Currently receiving PERT.

· ‘Adequate nutritional

status’ per BMI

 

Exclusion criteria:

· Major organ diseases or syndromes affecting digestion i.e. diabetes,

liver, intestinal obstruction, IBD,

pancreatitis.

· Contraindication to porcine products, acute exac on recent Abx

 

Intervention:

· Active study drug and identical

placebo capsules. Treatment

period (6-8days)-crossover/restabilisation

(7-10 days)- placebo (6-8 days) OR vice

versa.

· Subjects individually stabilised to an EC- bicarb buffered PERT dose at home.

· Individualised high fat diet (2g fat/kg/day) taken for entire comparison phase.

 

Primary outcomes:

· 72hr stool collection under supervision in clinical research unit and day 3 & 6 of

treatment.

· Weighed and analysed for fat & nitrogen using NMR spectroscopy. CFA & CAN calculated.

 

Secondary outcomes:

· Drug taken

· Stool characteristics recorded in subject diary

· Adverse event information collected during each study visit.

Results:

· Statistically significant improvement in fat & nitrogen absorption for active

treatment vs placebo.

· Mean co-efficient of fat absorption was 82.5% with Enteric coated bicarbonate buffered PERT, compared with 46.3% with the placebo. P=<0.001

· Overall stool frequency decreased by

40% and stool weight decreased by 50% p=<0.001.

· No safety concerns were identified.

· The most common adverse event was GI complaints and these were more common during placebo than active treatment and found not to be clinically meaningful.

 

Conclusions:

· This unique enteric coated-bicarbonate buffered PERT is safe and effective in treating CF associated PEI.

 

Author limitations:

· Bicarb buffered PERT product

compared to placebo not a

non-buffered PERT product

 

Appraiser limitations:

· Compliance/outcome data

· Intake at home, drug taken

stool frequency and

characteristics ‘recorded in

subject diary’ by subject at

home – potentially very

subjective

Brady, 2006

NHMRC Level

II

ADA Quality:

Neutral

 

 

 

Prospective randomised controlled trial with crossover

Design

 

N=18 CF patients with PI

Aged 12.2-27.6 years

 

Inclusion criteria:

· CF & PEI diagnosis

· Consumption of large EC

PERT >1000IU lipase/kg/meal

· Fat excretion >15% of dietary fat intake when consuming 50% of usual

enzyme dose

· Adequate BMI

· Mild lung disease

· No Abx

· No major organ disease that affects digestion or absorption.

 

Exclusion: Nil stated

 

Intervention:

· A unique EC high-buffered

pancrealipase formulation vs

usual brand of EC nonbuffered

PERT.

· 7 days in each treatment group- 3 days at home washout followed by 4 days at

GCRC of:

· Controlled enzyme doses (at 50% of the subjects usual lipase dose & given

immediately before meals and snacks)

· Controlled food intake, weighted and recorded with even distribution of fat.

 

Primary Outcome:

· Feacal fat excretion per and 72hrs of stool collection, which were counted weighed and analysed using a ravimetric method. Looked at faecal fat as a % of fat intake and g/kg/day

 

Secondary Outcome:

· Coefficient of fat absorption % of intake

· Nitrogen excretion

Results:

· Mean fat excretion decreased

significantly in each subject during

periods where EC high buffered

pancrealipase compared with periods of EC non buffered enzymes.

· Fat absorption 81.8% vs 75.1%

respectively p=0.01

· 72% of patients (13/18 subjects)

excreted less fat with EC high buffered

PERT. Of these, 56% (10 subjects)

decreased fat excretion by more than

5% (range 6-17%).

· NB: >5% considered clinically significant (arbitrarily chosen cutoff).

· However, 5 subjects (28%) did not

respond to the EC high buffered PERT.

 

Conclusions:

· EC high buffered pancrealipase

decreased fat excretion, symbolising

increased fat absorption, when compared to EC non buffered PERT

given at equivalent, reduced lipase dose in nourished CF patients with mild lung disease.

 

Author limitations:

· One patient did not adhere and their data was excluded.

· Relatively small sample size

· Some variability in fat intake

· Open label study design=

potential to bias subjective

data.

· Duodenal PH was not

determined, thus explanation

of the effect of bicarb in the gut

is hypothetical and can’t

explain mechanism of action.

Eg: why 5 subjects did not have

a response at all.

· Short term study period

 

Appraiser limitations:

· Mishandling of lab specimens

requiring a 3rd study period for

some subjects, which was

completed as an outpatient, not in the centre.

· 20 subjects was required for

90% power and only 18

analysable data sets were

received.

· Subjects usual enzyme brand

varied between 6 different

brands/capsule sizes

Baker, 2005

NHMRC Level

IV

ADA Quality:

Neutral

 

 

Retrospective cross sectional study

 

N= 1215

 

Inclusion criteria:

· >4wks of age

· CF diagnosis from accredited centres

· Willingness to fill out questionnaire and collect small random stool

specimen without stopping or changing PERT.

 

Exclusion criteria:

· Acute diarrhoea

· Surgically created enterostomy

· Short bowel

 

Intervention: nil

 

Outcomes:

· Primary- pancreatic sufficiency- faecal elastase.

· Enzyme dosing, growth, abdominal pain, gassiness, constipation, number of stools.

 

Results:

· <2yrs of age- 25% of PS patients had a weight and height <5th percentile

compared with 8.8% of PI children.

· From age 3-20 there was no difference in the distribution of BMI percentiles between PS and PI.

· >20years of age- 41% of PS patients

were of healthy BMI compared with 74% of the PI.

· There was no relationship between PERT dosing and BMI.

· There was no significant difference

between patients with PS and PI in

number of daily stools and dose of PERT had no effect on number of stools.

· Gassiness and constipation were present significantly more in PI than PS patients. However higher PERD does did not decrease these symptoms.

 

Conclusions:

· PERT does not correlate with growth or gastrointestinal symptoms.

Author & appraiser limitations:

· Nil

Haupt, 2011

NHMRC Level

III-2

ADA Quality:

Positive

 

Retrospective study

N=14482

 

Inclusion criteria:

· 2-20 years of age

· Taking PERT

· CF Registry from January 1

2005 – December 31 2008

Exclusion criteria

· Programs with <10 unique patients on enzyme supplementation were

excluded from centre level analyses

Intervention:

· Nil

Outcomes:

· PERT dose

- The highest reported

enzyme dose on any

encounter during the

year.

- Individual enzyme dose

was compared for all

patients at programs

within the top and

bottom BMI percentile

quartiles.

- Patient and centre level

characteristics and

median centre enzyme

dose was also compared

between top and bottom

BMI-percentile

performance quartiles.

· Demographic and clinical

factors that may be

confounders associated with

nutritional outcomes including age at diagnosis, sex, race, FEV1% predicted

 

Results:

· 42561 patient visits from 14482 patients from 179 programs.

· Highest quartile programs had a mean enzyme dose of 1755 lipase units/kg/meal (95% CI: 1722, 1788)

compared with 1628 lipase units/kg/meal (95% CI: 1595, 1660) for

lowest quartile ( P < .001).

· 52% of patients in top quartile programs had enzyme doses greater than 2000 lipase units/kg/meal

· The median (25th, 75th percentile)

enzyme dose from the last visit of all

patients was 1755 (1329, 2150) lipase

units/kg/meal, and the average BMI

percentile of all patients was the 45.2

percentile (SD 27.0%).

· Although the top quartile programs'

median enzyme dose was significantly

higher than that of the bottom quartile, the median enzyme dose was lower than the maximum dose recommended by the CF foundation, ranging from 1787- 1836 lipase units/kg/meal, less than the maximum recommended dose of 2500 lipase units/kg/meal.

· Note these values are less than the

enzyme doses reported in the most

recent CF Registry, reflecting the general trend of increased enzyme dose over time

 

Conclusions:

· CF centres that prescribe higher average pancreatic enzyme dosing have better nutritional outcomes, as measured by average BMI percentile.

· Even though the magnitude of

difference in PERT dose may not appear large, only ∼150 lipase units/kg/meal, reducing minor malabsorption at each meal could enhance weight gain over time.

Author limitations:

· Adherence to PERT and other

therapies, dietary

recommendations, or other CF

centre practices as unmeasured variables

· Several statistically significant

differences exist between the

patient characteristics of lowest

and highest quartile programs

· Patients at top quartile

programs were younger,

despite not showing a

statistically significant

difference in age at diagnosis.

Top quartile and bottom

quartile patients also

demonstrated statistically

significant differences in height

and weight for age percentile

· Selection bias, information bias, and confounding

· CF Registry is not designed to

capture all adverse events of

enzyme replacement therapy

 

Appraiser limitations:

nil

 

F5

 

Research question PICO 4: Is there evidence to support the use of acid suppression medications to improve PERT efficacy for people with CF?

Evidence synthesis from Nutrition Guidelines for Cystic Fibrosis: in Australia and New Zealand, 2017

Citation

Level (NHMRC) and

quality (ADA)

Study design and sample

Intervention and outcomes

Results & Conclusions

Comments

Van der Haak, 2016

NHMRC level: II

 

ADA: Positive

Randomised, double blind

crossover trial.

 

n=18 CF children (5-17yrs)

 

Inclusion criteria:

· Confirmed CF

· PI

· Stable dose of PERT with

satisfactory symptom

control within current

recommendations (500-

4000IU/g fat ≥ 6months)

· Nil changes re dose during

Study

 

Exclusion criteria:

· Severe pulmonary disease

· Previous GI surgery or

meconium ileus

· Enteral nutrition

· Medication affect GI

motility

Aim to determine if PERT given after a meal, instead of before a meal, could result in improved

lipase activity in CF children.

 

Primary intervention:

· 13C-mixed triglyceride (13CMTG) breath test to assess pancreatic lipase activity when Creon (1333IU/g fat) given

10min prior to test meal vs.

10min after test meal.

· Breath samples taken before meal & at 30min intervals for 360min

 

Secondary intervention:

· 13C-octanoate breath test to assess gastric emptying

· Breath samples taken before meal & at 15min intervals for 120mins then 30min intervals for 240mins

· Light, low fat meal offered at 240min mark

 

Primary outcome:

· Timing of PERT on lipase

Activity

 

Secondary outcome:

· Effect of gastric emptying on lipase activity

Results:

 

Primary

· No significant difference in PCDR with PERT before (32.5±10%) or after meal

(31.2±13.7%) at 360min (p=0.68).

· When PERT was taken after a meal, PCDR was higher in normal vs. fast GE (p=0.04)

** PCDR = percentage cumulative dose recovered

 

Secondary

· 6/18 accelerated gastric emptying (37.3±5.4min)

· 11/8 normal gastric emptying (55.7±15.2min)

· 1/18 delayed gastric emptying (121.5min)

· No significant difference in mean PCDR of 13C-MTG with PERT before or after

meal in those with accelerated (p=0.06) or normal (0=0.31) gastric emptying

· No correlation between gastric half emptying time and PCDR when PERT taken before (r= -0.29, p=0.24) vs. After (4=0.05, p=0.85) meal

 

Conclusions:

· No difference in mean lipase activity when taking PERT 10 min before vs.

after meal.

· Changing timing of PERT can normalise lipase activity an and individual level.

Gastric emptying rate may influence optimal timing of PERT.

· In those with fast GE it may be beneficial to take PERT before a meal.

Author limitations:

 

· Small sample size (unable to do sub-group analysis)

· No concurrent control

· Unable to assess intraindividual

variability in results

(13C-MTG only taken once at each time point)

Appraiser limitations:

· Patients recruited as inpatient or outpatient

- No mention of if study was

done in inpatient or

outpatient setting

- Potential impact of being

unwell if done in inpatient

setting

· Children only (no young

children/infants or adults)

 

F6

 

Risk of bias assessment diagnostic accuracy studies (QUADAS II, 2011)

Research question PICO 2: What is the diagnostic accuracy of the different laboratory tests to measure the fat absorption for the purpose of monitoring the dose setting of PERT.

Study reference

Patient selection

 

Index test

Reference standard

Flow and timing

Comments with respect to applicability

Caras, 2011

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

No

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes

 

Were all patients included in the analysis?

No

 

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: HIGH

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Kent, 2018

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Unclear

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

No

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: HIGH

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Walkiowak, 2010

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

unclear

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

No

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes

 

Were all patients included in the analysis?

No

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: HIGH

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

 

Exclusietabel PICO 2

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Somaraju 2016

Geen vergelijk klinische versus lab uitkomst waarden en geen meting accuratesse vetabsorptie testen: Er worden verschillende pancreasenzymsubstitutietherapieën met elkaar vergeleken maar niet in combinatie met wel of geen lab

Lohr 2013

Geen vergelijk klinische versus lab uitkomst waarden en geen meting accuratesse vetabsorptie testen: We includeren alleen SR met een risk-of-biasbeoordeling, evidence-tabel(len) en zoekstrategie; dat is hier niet het geval.

Drzymala 2013

Pools

Wier 2011

Geen vergelijk klinische versus lab uitkomst waarden en geen meting accuratesse vetabsorptie testen

van de vijver 2011

Vergelijking gaat over verschillende dosis PERT

Trapnell 2011

Geen vergelijk klinische versus lab uitkomst waarden en geen meting accuratesse vetabsorptie testen

Kuhn 2010

Geen vergelijk klinische versus lab uitkomst waarden en geen meting accuratesse vetabsorptie testen

Graff 2010

Geen vergelijk klinische versus lab uitkomst waarden en geen meting accuratesse vetabsorptie testen

Graff 2010

Geen vergelijk klinische versus lab uitkomst waarden en geen meting accuratesse vetabsorptie testen

Trapnell 2009

Geen vergelijk klinische versus lab uitkomst waarden en geen meting accuratesse vetabsorptie testen

Munck 2009

Geen vergelijk klinische versus lab uitkomst waarden en geen meting accuratesse vetabsorptie testen

Colombo 2008

Geen vergelijk klinische versus lab uitkomst waarden en geen meting accuratesse vetabsorptie testen

Kalnins 2006

Geen vergelijk klinische versus lab uitkomst waarden en geen meting accuratesse vetabsorptie testen: vergelijkt 2 soorten PERT

Chung 2001

Commentaar

Hunt 2000

Effectiviteit 1 soort PERT

Durrie 1998

Beschrijvende review

Amari 1997

Geen vergelijk klinische versus lab uitkomst waarden en geen meting accuratesse vetabsorptie testen

Regele 1996

Geen vergelijk klinische versus lab uitkomst waarden en geen meting accuratesse vetabsorptie testen: vetbalans vs fecaal lipase en chymotripsine

Taylor 1994

Beschrijvende review

Beker 1994

Geen vergelijk klinische versus lab uitkomst waarden en geen meting accuratesse vetabsorptie testen: 2 dosis PERT vergelijken

Chazalatte 1993

Geen vergelijk klinische versus lab uitkomst waarden en geen meting accuratesse vetabsorptie testen: Vergelijk in verschillende PERT

Bowler 1993

Geen vergelijk klinische versus lab uitkomst waarden en geen meting accuratesse vetabsorptie testen

Ansaldi 1988

Geen vergelijk klinische versus lab uitkomst waarden en geen meting accuratesse vetabsorptie testen: Creon vs pancreatine

Petersen 1987

Geen vergelijk klinische versus lab uitkomst waarden en geen meting accuratesse vetabsorptie testen; vergelijkt 2 soorten PERT

Calvo-Lerma 2017

Geen vergelijk klinische versus lab uitkomst waarden en geen meting accuratesse vetabsorptie testen

Woestenenk 2015

Geen vergelijk klinische versus lab uitkomst waarden en geen meting accuratesse vetabsorptie testen: vetbalans uitkomsten onder PERT worden besproken

Lindkvist 2015

Beschrijvend stuk

Tardelli 2013

Elastase als ref standaard vs vetbalans/stetaocriet/slecte groei/ = geen goede ref standaard


[1] In geval van een case-control design moeten de patiëntkarakteristieken per groep (cases en controls) worden uitgewerkt. NB; case control studies zullen de accuratesse overschatten (Lijmer et al., 1999)

[2] Comparator test is vergelijkbaar met de C uit de PICO van een interventievraag. Er kunnen ook meerdere tests worden vergeleken. Voeg die toe als comparator test 2 etc. Let op: de comparator test kan nooit de referentiestandaard zijn.

[3] De referentiestandaard is de test waarmee definitief wordt aangetoond of iemand al dan niet ziek is. Idealiter is de referentiestandaard de Gouden standaard (100% sensitief en 100% specifiek). Let op! dit is niet de “comparison test/index 2”.

4 Beschrijf de statistische parameters voor de vergelijking van de indextest(en) met de referentietest, en voor de vergelijking tussen de indextesten onderling (als er twee of meer indextesten worden vergeleken).

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 28-10-2019

Laatst geautoriseerd : 07-10-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze kwaliteitsstandaard is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepalen de besturen van de NVALT, NVK en NCFS of de modules van deze kwaliteitsstandaard nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de kwaliteitsstandaard heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de kwaliteitsstandaard komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVALT, NVK en NCFS zijn regiehouders van deze Kwaliteitsstandaard en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de modules. De andere aan deze kwaliteitsstandaard deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de kwaliteitsstandaard delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

PERT

NVK en NVALT

2020

2015

Eens in de vijf jaar

NVK en NVALT (in overleg met MDL werkgroep CF centra)

-

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Beroepsvereniging van Professionals in Sociaal Werk
  • Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting
  • CF Netwerk Verpleegkundigen Nederland

Algemene gegevens

Deze richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

  • Landelijke Vereniging Medische Psychologie
  • Nederlands Instituut van Psychologen
  • Nederlandse Vereniging van Diëtisten

 

De ontwikkeling van de medisch inhoudelijke modules binnen deze Kwaliteitsstandaard werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De module over psychosociale zorg en de organisatie van zorg modules werden ondersteund vanuit de Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties (VSOP) en gefinancierd vanuit ZonMW. De financierders hebben geen enkele invloed gehad op de inhoud van de kwaliteitsstandaard.

Doel en doelgroep

Doel

Het tot stand brengen van een evidence-based kwaliteitsstandaard Cystic Fibrosis, een combinatie van een zorgstandaard en een medisch specialistische richtlijn om patiënten met Cystic Fibrosis optimale afgestemde zorg te bieden.

 

Doelgroep

De doelgroep zijn alle patiënten met Cystic Fibrosis. De kwaliteitsstandaard behelst de gebieden van diagnostiek, behandeling en follow-up conform de diverse stadia van de aandoening en de verschillende leeftijdscategorieën.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de kwaliteitsstandaard is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met CF en vertegenwoordigers van de NCFS.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze kwaliteitsstandaard.

 

Werkgroep

  • Drs. G.D. (George) Nossent, longarts, UMCG te Groningen, NVALT (voorzitter)
  • Dr. O.W. (Onno) Akkerman, longarts, UMCG te Groningen, NVALT
  • S. (Sigrid) Amstelveen-Bökkerink, diëtist, Radboud UMC te Nijmegen, NVD
  • Dr. H.G.M. (Bert) Arets, kinderlongarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
  • Dr. M. (Marleen) Bakker, longarts, Erasmus MC te Rotterdam, NVALT
  • Drs. J.M.W. (Annemarie) van den Berg, longarts, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVALT
  • Dr. M.C. (Maaike) Berkhout, KNO arts, OLVG te Amsterdam, NVKNO
  • Dr. F.A.J.A. (Frank) Bodewes, kinderarts-MDL, UMCG te Groningen, NVK
  • A. (Annet) Bongen, maatschappelijk werker, UMC Utrecht te Utrecht, BPSW
  • J. (Jacqueline) Boekhoff, maatschappelijk werker, Amsterdam UMC, locatie VUMC te Amsterdam, BPSW
  • Drs. L.H. (Hassan) el Bouzzaoui, longarts, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVALT
  • D. (Dagmar) Brocke, maatschappelijker werker, UMC Utrecht te Utrecht, BPSW
  • Drs. E.J. Brokaar, poliklinisch apotheker, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVZA
  • Dr. I. (Inez) Bronsveld, longarts, UMC Utrecht te Utrecht, NVALT
  • Drs. A. (Agnes) Clement-de Boer, kinderarts (endocrinologie), Hagaziekenhuis te Den Haag, NVK
  • W. (Wytze) Doeleman, fysiotherapeut, UMC Utrecht te Utrecht, KNFG
  • Dr. M.M. (Menno) van der Eerden, longarts, Erasmus MC te Rotterdam, NVALT
  • Prof. Dr. C.K. (Kors) van der Ent, Kinderlongarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
  • Dr. B.C.T. (Boudien) Flapper, kinderarts-sociale pediatrie, UMCG te Groningen, NVK
  • Dr. L. (Lianne) van der Giessen, kinderfysiotherapeut, Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, KNGF
  • Drs. N. (Nanko) de Graaf, kinderradioloog, Erasmus MC te Rotterdam, NVvR
  • Dr. V. (Vincent) Gulmans, Hoofd Onderzoek en Kwaliteit van zorg NCFS te Baarn, NCFS
  • Prof. dr. H.G.M. (Harry) Heijerman, longarts, UMC Utrecht te Utrecht, NVALT
  • Drs. D.M. (Danielle) Hendriks, kinderarts (MDL), Juliana Kinderziekenhuis te Den Haag, NVK
  • Dr. J.J.E. Hendriks, kinderlongarts, Zuyderland Medisch Centrum te Heerlen, NVK
  • Prof. dr. B. (Bart) van Hoek, MDL-arts, UMC te Leiden, NVMDL
  • Drs. R.A.S. (Rogier) Hoek, longarts, Erasmus MC te Rotterdam, NVALT
  • Dr. A. (Ageeth) Hofsteenge, kinderdiëtist, Amsterdam UMC, locatie VUMC en AMC, te Amsterdam, NVD
  • Drs. C. (Chantal) Hoge, MDL arts, Maastricht UMC+ te Maastricht, NVMDL
  • F.M. (Francis) Hollander, diëtist, UMC Utrecht, Utrecht, NVD
  • Prof. dr. R.H.J. (Roderick) Houwen, kinderarts MDL, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
  • Dr. J. (Jakko) van Ingen, arts microbioloog, Radboud UMC te Nijmegen, NVMM
  • Dr. H.M. (Hettie) Janssens, (kinder)longarts, Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, NVK
  • Drs. A.J. (Arjan) Jansz, arts microbioloog, Stichting PAMM te Eindhoven, NVMM
  • H.J. (Hetty) van der Kamp, kinderarts-endocrinoloog, HMC Bronovo te Den Haag en Wilhelmina Kinderziekenhuis UMC Utrecht te Utrecht, NVK
  • C. (Cora) de Kiviet, verpleegkundig specialist, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
  • A. (Annelies) Kok, verpleegkundig consulent, Erasmus MC te Rotterdam, CF Netwerk verpleegkundigen Nederland
  • Dr. B.G.P. (Bart) Koot, kinderarts (MDL), Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVK
  • M.A. (Marian) Kruijswijk, verpleegkundig specialist, UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
  • Dr. C.J. (Christof) Majoor, longarts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVALT
  • R. (Renske) van der Meer, longarts, Hagaziekenhuis te Den Haag, NVALT
  • Dr. P.J.F.M. (Peter) Merkus, kinderlongarts, Radboud MC te Nijmegen, NVK
  • Dr. D. (Dick) Mul, kinderarts (endocrinologie), Diabeter te Rotterdam, NVK
  • Drs. A.F. (Ad) Nagelkerke, kinderlongarts, Amsterdam UMC, locatie VUmc te Amsterdam, NVK
  • drs. J. (Jacquelien) Noordhoek, directeur patiëntenorganisatie NCFS te Baarn, NCFS
  • Marit van Oirschot-van de Ven, verpleegkundig specialist, UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
  • Dr. M (Marianne) Nuijssink, kinderlongarts, Haga ziekenhuis te Den Haag, NVK
  • Dr. M.H.E. (Monique) Reijers, longarts, Radboudumc te Nijmegen, NVALT
  • Dr. S. (Sietze) Reitsma, KNO-arts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVKNO
  • Prof. dr. Y.B. (Yolanda) de Rijke, afdelingshoofd Klinische Chemie, Erasmus MC te Rotterdam, NVKC
  • Dr. B.L. (Bart) Rottier, kinderlongarts, UMCG te Groningen, NVK
  • R.A. (Revka) Schrijver, verpleegkundig consulent, Hagaziekenhuis te Den Haag, CF Netwerk verpleegkundigen Nederland
  • Drs. L. (Luciënne) Speleman, KNO arts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht, te Utrecht, NVKNO
  • Dr. S.W.J. (Suzanne) Terheggen-Lagro, kinderlongarts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVK
  • Prof. dr. H.A.W.M (Harm) Tiddens, (kinder)longarts, Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, NVK
  • H. (Hilda) Vale-Eeman, kinderverpleegkundige, Amsterdam UMC, locatie AMC te, Amsterdam, V&VN
  • Dr. H. (Hester) van der Vaart, longarts UMCG te Groningen, NVALT
  • Dr. H.W. (Harold) de Valk, internist-endocrinoloog UMCU te Utrecht, NIV
  • Dr. M. (Marieke) Verkleij, GZ-psycholoog/cognitief gedragstherapeut, Amsterdam UMC, locatie VUMC te Amsterdam, VGCT
  • Dr. E.J.M. (Els) Weersink, longarts, Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVALT
  • M. (Marion) Wessels, Verpleegkundige, UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
  • Dr. B.J. (Barbara) Wijnberg-Williams, klinisch psycholoog, UMCG te Groningen en Isala Ziekenhuis te Zwolle, NIP
  • Dr. K.M. (Karin) de Winter- de Groot, kinderlongarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis en UMC Utrecht te Utrecht, NVK
  • Dr. P.J.G. (Petra) Zwijnenburg, klinisch geneticus, Amsterdam UMC, locatie VUMC te Amsterdam, VKGN

 

Met ondersteuning van

  • Dr. F. (Floor) Willeboordse, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Ir. T. (Teus) van Barneveld, directeur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. A. (Anne) Speijer, coördinator kwaliteit van zorg, VSOP

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Drs. G.D. (George) Nossent (voorzitter)

Longarts UMCG

Bestuurslid NVALT

Geen

Geen actie

O. Akkerman

Longarts, fulltime, UMCG

Lid nascholingscommissie VvAwT; onbetaald

Lid visitatieteam TBC screening LRCB; onbetaald

Geen

Geen actie

S. Amstelveen-Bokkerink

Diëtist Radboudumc Dekkerswald

Geen

Geen

Geen actie

B. Arets

Kinderlongarts, UMC Utrecht

Academisch kinder(long)arts, deels Associate Professor Medisch Onderwijs Universiteit.

 

  • Geen betaalde nevenfuncties buiten UMCU
  • Onbetaald adviseur Vertex (CFTR modulerende medicatie bij CF)

Geen actie

 

Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.

M. Bakker

Longarts, Erasmus MC Rotterdam

Geen

Deelname aan diverse studies Vertex (chloortransportmodulatoren)

Geen trekker van module CFTR modulatoren (wel meelezer).

 

Toelichting op onderzoek gesponsord door Vertex: Betrokken bij inclusie van patiënten en dataverzameling. Niet betrokken bij data-analyse, wel principal investigator, geen auteur.

T. van Barneveld

Directeur Kennisinstituut Federatie Medisch Specialisten

 

Geen

Geen actie

A. van den Berg

Longarts Hagaziekenhuis Den Haag

Geen

Geen

Geen actie

M. Berkhout

KNO-arts in opleiding in het Academisch Medisch Centrum Amsterdam.

Opleider: Prof. dr. F.G. Dikkers

Geen

Geen

Geen actie

F. Bodewes

Kinderarts-MDL

UMC Groningen

Geen

Geen

Geen actie

J. Boekhoff

medisch maatschappelijk werker Amsterdam UMC, locatie VUmc

Geen

Geen

Geen actie

A. Bongen

Medisch maatschappelijk werker UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen actie

H. Bouazzaoui

Longarts Hagaziekenhuis Den Haag

Geen

Geen

Geen actie

D. Brocke

Medisch maatschappelijk werk UMC Utrecht Divisie Hart en Longen

Geen

Geen

Geen actie

E. Brokaar

Poliklinisch apotheker in de Haga Apotheek, HagaZiekenhuis

Geen

  • Vergoeding voor een cursus over geneesmiddelinteracties aan personeel van Vertex Pharmaceuticals. (2016).

Gedeeltelijke vergoeding voor internationaal CF congres door Novartis (2012 en 2014)

Geen actie

I. Bronsveld

Pulmonoloog UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen actie

A. Clement - Boers, de

Kinderarts, diabetes

HAGA/Julianaziekenhuis Den Haag

Voorzitter Stichting D-Support (ondersteuning voor gezinnen met diabetes) onbetaald

Geen

Geen actie

W. Doeleman

Fysiotherapeut UMC-Utrecht

Geen

Geen

Geen actie

H. Eeman

Kinderverpleegkundig consulent CF

Werkgever: Academisch Medisch Centrum Amsterdam

Geen

Geen

Geen actie

M. Eerden

Longarts Erasmus MC

Geen

Geen

Geen actie

K. van der Ent

Kinderarts, hoogleraar kinderlongziekten UMC Utrecht

  • Initiator en coordinator CF Centrum Utrecht
  • Lid van European Respiratory Society
  • Lid van European Cystic Fibrosis Society
  • Lid van Medische Adviesraad Nederlandse CF Stichting
  • Voorzitter Nederlands CF Research Network
  • Lid van European Clinical Trial Network for Cystic Fibrosis
  • Voorzitter van adviescommissie Biobanking UMC Utrecht
  • Lid van big data bestuur UMC Utrecht
  • Voorzitter van CoreNetwork CF of European Reference Network of Excellence for rare lung diseases (ERN-LUNG)
  • Lid van stuurgroep Clinical Trial Office UMC Utrecht
  • Coordinator van European HIT-CF programma
  • Bestuurslid van Lung Alliance Netherlands (LAN)
  • Het betreft allen onbetaalde nevenfuncties.

Onderzoeksubsidies afgelopen vijf jaar:

  • Abbot: feeding requirements in CF
  • NWO: ABPA in CF
  • WKZ fonds: personalized medicine in CF
  • Zon-Mw Top subsidie: Cure for genetic disease
  • Nutricia: Training for allergy
  • Hit-CF programma NCFS: personalized medicine for CF
  • Vertex: iva/luma in A455E mutated patients with CF
  • CZ: TOPAZ study
  • Nutricia TKI Health Holland: SinFonia
  • Cergentis -TKI: missense mutations in CF
  • American CF Foundation: missense mutations in CF
  • NCFS HIT CF 2.0: personalised care for CF
  • European Commision: Rare mutations in CF
  • WKZ-fonds: long term outcomes in CF
  • TKI Health Holland: Eloxx in PCD

 

Instituut heeft betalingen ontvangen voor klinische studies en adviesraad bijeenkomsten van Gilead, Vertex, GSK, Nutrica, TEVA, ProQR, Galapagos en Proteastasis.

 

Gemelde belangen en nevenfuncties zijn besproken met initiatief nemende verenigingen NVALT en NVK.

 

Deelname in werkgroep als meelezer bij alle modules op basis van expertise over CF.

 

Geen trekker van modules over CFTR modulatoren waarvoor er financiële belangen zijn.

B. Flapper

Kinderarts, sociale pediatrie

Geen

Geen

Geen actie

L. van der Giessen

0,8 Kinderfysiotherapeut Erasmus MC Sophia

0,1 Coordinator onderwijs Erasmus MC

0,1 docentbegeleiding Erasmus MC

B. Gastdocent Hogeschool Rotterdam Post HBO kinderfysio

B. Cursusleider NPI

B. Gastdocent Maas en Meer

(B=betaald)

Geen

Geen actie

V. Gulmans

Hoofd onderzoek en kwaliteit van zorg bij Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting

Geen

Geen persoonlijke vergoedingen. De NCFS heeft corporate sponsorovereenkomsten met meerdere bedrijven (farmaceuten en hulpmiddelen). De overeenkomsten zijn aangemeld bij het transparantieregister. De totale sponsorinkomsten bedragen niet meer dan 10 % van de totale NCFS-begroting. De sponsors hebben geen invloed op de inhoud van NCFS-uitingen.

Geen actie

H. Heijerman

Longarts, hoofd afdeling longziekten UMC Utrecht.

  • Adviesraad Vertex, betaald, geen persoonlijke inkomsten, gaan naar UMC Utrecht
  • Adviesraad Chiesi, betaald, geen persoonlijke inkomsten, gaan naar UMC Utrecht
  • Adviesraad PureIMS, betaald, geen persoonlijke inkomsten, gaan naar UMC Utrecht
  • Voorzitter adviesraad zorg van de NCFS (Nederlandse CF Stichting)
  • Zie nevenfuncties
  • Principal investigator van verschillende studies bij CF i.s.m. Vertex en Abbvie.

Gemelde belangen en nevenfuncties zijn besproken met initiatief nemende verenigingen NVALT en NVK.

 

Deelname in werkgroep als meelezer bij alle modules op basis van expertise over CF.

 

Geen trekker van modules over CFTR modulatoren waarvoor advies is gegeven.

D. Hendriks

kinderarts-maagdarmleverziekten Juliana Kinderziekenhuis/Hagaziekenhuis Den Haag

Geen

Geen

Geen actie

H. Hendriks

kinderarts-longarts in Zuyderland MC en 0,1 fte gedetachteerd naar MUMC + voor CF zorg.

Geen

Geen

Geen actie

B. Hoek

gastroenteroloog en hepatoloog, LUMC Hoogleraar

Geen

Geen gesponsord onderzoek op het gebied van CF. Bij genoemde studies mogelijk auteur en:

Novartis: PI, inclusie patiënten

Zambon: PI, design studies, data analyse

Chiesi: design studie, patiënt inclusie, data analyse

Abbvie, Norgine, Astellas: patiënt inclusie

CLIF: patiënt inclusie

Perspectum: patiënt inclusie, design deel van studie

Organ Assist: PI, patiënt inclusie

Novartis - deelname aan internationale medicijnstudie bij auto-immuun hepatitis

Zambon-unrestricted grant voor onderzoek naar auto-immuun hepatitis en overlap syndromen

Chiesi - investigator-initiated studie naar farmacoklnetiek van Envarsus (tacrolimus) na levertransplantatie

Abbvie - studie naar langetermijn effect op leverfibrose na DAA behandeling van hepatitis C

Norgine - deelname aan rifaximin bij hepatische encefalopathie studie

CLIF consortium - deelname aan internationale studies naar accuut - op chronisch leverfalen

Perspectum - studies naar nieuew NRI technieken bij leverziekte en na levertransplantatie

Astellas - deelname aan immuunsuppressie studie na levertransplantatie

OrganAssist - deelname aan studie met machineperfusie voor levertransplantatie

Geen actie

R. Hoek

Longarts Erasmus MC

Centrum voor Longtransplantatie

Centrum voor Cystic Fibrosis en Recidiverende Luchtweginfecties

  • Lid werkgroep Infectieziekten

Nederlands Transplantatievereniging

  • Lid landelijk overleg Thoracale Transplantatie organen
  • Eurotransplant lid international Lung Alocation Review board

allen onbezoldigd

Geen

Geen actie

A. Hofsteenge

Dietist: CF-team (kindergeneeskunde) (Vumc en AMC)

Kindergeneeskunde (polikliniek) (VUmc)

Geen

Geen

Geen actie

C. van Hoge

Maag- darm- leverarts MUMC+

Geen

Geen

Geen actie

F. Hollander-Kraaijeveld

Diëtist UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen actie

R. Houwen

Hoofd afdeling kinder-MDL UMCU/WKZ

De (poli)klinische zorg voor patienten met MDL problematiek, het geven van onderwijs alsmede het vooruitbrengen van de zorg en kennis op dit gebied, onder meer door (meewerken aan) publicaties. Tevens aansturen van de subafdeling kinder-MDL.

Deze taken worden verricht in een 100% dienstverband.

  • In samenwerking met de afdeling kinderlongziekten van het WKZ is er participatie in onderzoek mbt het gebruik van organoiden voor het verbeteren van de medicamenteuze behandeling van CF.

Geen actie

J. van Ingen

Arts-microbioloog, Radboudumc, Nijmegen

Geen

  • Betaald adviseur van Insmed en Janssen pharmaceuticals op het gebied van antibiotica die niet geregistreerd zijn voor gebruik bij infecties bij Cystic Fibrosis patiënten.

Mede-auteur van de internationale richtlijn voor diagnostiek en behandeling van niet-tuberculeuze mycobacterieën bij pantiënten met CF (Floto, 2016).

Geen actie

H. Janssens

Kinderlongarts, Erasmus MC/Sophia Kinderziekenhuis

Voorzitter CF-team Sophia

  • Deelname als centrum aan clinical trials van Vertex en Gilead.
  • Deelname als co-auteur bij studie gesponsord door GSK, geen financiële vergoeding hiervoor.
  • Deelname als onderzoeker aan investigator initiated study SHIP-CT, effecten van hypertoon zout bij jonge kinderen met CF, gefinancierd door CF-foundation.
  • Speakers fee van Vertex; komt op budget van Sophia Research BV

Co-promotor bij meerdere studies gefinancierd door unrestricted grant van Chiesi en Gilead.

Geen actie, meelezer bij module over behandeling P.Aeruginosa (Gilead, Chiesi), geen trekker.

 

 

Toelichting gesponsorde onderzoeken.

-Studies van Chiesi en Gilead waren met een unrestricted grant, financieen gerund door Sophia BV. De aard van de studies kon door het onderzoeksteam vrij ingevuld worden en gepubliceerd.

-Deelname centrum aan sponsor initiated studies van Vertex, en Gilead. Geen mede-auteur. Als voorzitter van CF-team verantwoordelijk voor uitvoer van de studie, en beoordeling adverse events en lab uitslagen van deelnemende patiënten.

A. Jansz

arts-microbioloog, St PAMM, streeklaboratorium voor de volksgezondheid Veldhoven

Coördinerend arts-microbioloog, RIVM/IDS, Bilthoven, een detachering van 20% auditor voor de RvA

Geen

Geen actie

H. van der Kamp

kinderarts-endocrinoloog (0,7 fte) werkzaam in het WKZ Utrecht en in het Bronovo ziekenhuis in Den Haag (0,15 fte).

Lid bestuur NVE (onbetaald)

Lid adviesgroep groeihormoon (onbetaald)

Lid adviesgroep neonatale screening AGS & CHT (onbetaald)

Geen

Geen actie

C. de Kiviet

Verpleegkundig Specialist Bij CF-centrum UMC Utrecht, locatie WKZ

Lid van Accreditatiecommissie Van de RSV (Register Verpleegkundig Specialismen) >Vacatievergoeding per bijeenkomst

-Beoordelaar scholing voor herregistratie Verpleegkundig Specialisten > Vergoeding per beoordeelde scholing

Geen

Geen actie

A. Kok

verpleegkundig consulent CF Erasmus MC-Sophia Rotterdam

Geen

Geen

Geen actie

B. Koot

kinderarts AMC Amsterdam

Bestuur sectie kinder MDL, NVK, onbetaald

Geen

Geen actie

M. Kruiswijk

verpleegkundig specialist afdeling Cystic Fibrosis

Geen

Geen

Geen actie

C. Majoor

Longarts, Amsterdam UMC, locatie AMC

 

Inclusie patiënten aan fase IIa, IIb, III en IV studies van Vertex en Galapagos

Geen actie

 

Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.

R. van der Meer

Longarts, aandachtsgebied Cystic Fibrose. Werkzaam in Hagaziekenhuis. Den Haag.

Geen

Geen

Geen actie

P. Merkus

Kinderarts-pulmonoloog, Radboudumc Amalia Kinderziekenhuis

  • lid wetenschappelijke adviescie Longfonds
  • lid Longalliantie Nederland
  • Voorzitter Sectie Kinderlongziekten van NVK
  • Lid beoordelingscie prijs voor de jonge onderzoeker NVK

Deelname Studies bij CF door farmaceutische bedrijven: Vertex, PTC (PI, betrokken bij inclusie, betrokken bij data-analyse)

Geen actie

 

Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.

D. Mul

Kinderarts-endocrinoloog bij Diabeter

  • Gastaanstelling Erasmus MC, Rotterdam, Sofia kinderziekenhuis voor consultatie diabetes-zorg
  • Bestuur Bidon/landelijk registratie diabetes DPARD
  • Bestuur diabetes educ study group NL (DESG)
  • redactielid Ned. Tijdschrift Diabetologie.
  • Adviesraad medisch Novo Nordisk, betaling op declaratiebasis voor specifieke diensten.

Geen

Geen actie, trekker module diabetes (screening en behandeling)

 

Toelichting op deelname adviesraad medisch Novo Nordisk: conflicteert niet met trekkersrol van diabetes modules.

A. Nagelkerke

Kinderlongarts VU medisch centrum

Geen

  • Eenmalige deelname aan discussie Vertex over zinnigheid vroeg beginnen met correctors/potentiators) bij CF; hiervoor uurvergoeding.
  • November 2017 deelname, 24 uur van Groenendaal' (onderling bespreken moeilijke casuïstiek door CF artsen NL en Vlaanderen); sponsoring verblijf door firma Gilead.

Geen actie

 

Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.

 

J. Noordhoek

Directeur Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting

  • Toezichthouder Flevoziekenhuis
  • President Europese Federatie CF Organisaties
  • Geen persoonlijke vergoedingen. De NCFS heeft corporate sponsorovereenkomsten met meerdere bedrijven (farmaceuten en hulpmiddelen). De overeenkomsten zijn aangemeld bij het transparantieregister. De totale sponsorinkomsten bedragen niet meer dan 10 % van de totale NCFS-begroting. De sponsors hebben geen invloed op de inhoud van NCFS-uitingen.

Geen actie

M. Nuijsink

Kinderarts Juliana Kinderziekenhuis/ HAGA ziekenhuis

Geen

  • Deelname VOICE studie (Vertex)

Geen actie

 

Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.

M. van Oirschot-van de Ven

Kinderverpleegkundig consulent CF, Academisch Medisch Centrum Amsterdam

Geen

Geen

Geen actie

M. Reijers

Longarts, Radboud UMC, Nijmegen

  • Opleider
  • Auditor IWKV
  • Werkzaam in ziekenhuis dat participeert in geneesmiddelenonderzoek van Vertex, alleen betrokken bij inclusie patiënten.

Geen actie

 

Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.

 

S. Reitsma

KNO-arts AMC Amsterdam

Geen

Geen

Geen actie

Y de Rijke

Afdelingshoofd Klinische Chemie

Erasmus MC te Rotterdam

Geen

Geen

Geen actie

B. Rottier

UMC Groningen, kinderlongarts

Geen

Geen

Geen actie

R. Schrijver

Verpleegkundig consulent CF Hagaziekenhuis

Geen

Geen

Geen actie

A. Speijer

Coördinator kwaliteit van zorg

Lid advies - en expertcommissie AQUA van Zorginstituut Nederland.

  • Bestuurslid Stichting TSC (tubereuze sclerose complex).

Geen

Geen actie

L. Speleman

paediatrische KNO, UMC Utrecht Wilhelminakinderziekenhuis

  • Bestuurslid Ned. Vlaams kinder KNO gezelschap, onbetaald

Geen

Geen actie

S. Terheggen-Lagro

Kinderlongarts AMC

  • Lid Cost Action ILD (niet betaald)

Geen

Geen actie

H. Tiddens

Kinderlongarts, Erasmus MC, Sofia kinderziekenhuis

 

 

  • Professor of Paediatric Respiratory Medicine, Erasmus MC-Sophia Childrens's Hospital Pediatric
  • Visiting professor Ningxia University, Yinchuan, China
  • Founder and director of Lung Analysis Image analyses laboratory for lung diseases at Erasmus MC-Sophia Children's Hospital
  • Honorary member dept. of Radiology, Erasmus Medical Center
  • Roche (Industry syposium on treatment of CF)
  • Novartis (Lectures, advisory boards)
  • Grants from CFF
  • Grants from Vertex, Gilead, Chiesi
  • Patent Vectura licensed
  • Patent PRAGMA-CF scoring system
  • Research: iABC, Inhaled antibiotics for Cystic Fibrosis and bronchiectasis. ALPINE II, eradicatie Pseudomonas acquisitie met AZLI, sponsor Gilead
  • Samenwerking met Fluidda BV: modelleren geïnhaleerde antibiotica,Sophia Research BV gaat royalties krijgen uit deze samenwerking.

Geen actie, meelezer bij module over behandeling P.Aeruginosa geen trekker.

 

Toelichting gesponsorde onderzoeken.

iABC: Co-investigator, CT aquisitie, analyse van CTs, geen betrokkenheid bij inclusie van patiënten ALPINE II: betrokken bij inclusie van patiënten

H. van der Vaart

Longarts UMCG

Geen

Geen

Geen actie

H. de Valk

Internist-endocrinoloog, UMC Utrecht

  • Bestuurslid Stichting BIDON (Basisstructuur Innovatief Diabetes Onderzoek Nederland) onbetaald
  • Bestuurslid Dutch Pediatric and Adult Registration Diabetes (DPARD) onbetaald
  • Bestuurslid Diabeteskamer Nederlandse Internisten Vereniging; onbetaald

Geen

Geen actie

H. Verkade

Kinderarts MDL, UMCG Groningen

  • Hoogleraar MDL
  • Ad interim Consultant van Danone/Nutricia Research; Friesland Campina Dairy Foods; Ausnutria Hyproca BV; Albireo Pharma Inc. (betalingen aan University Medical Center Groningen)
  • Lid Wetenschappelijke Adviesraad 'Najjar Stichting' (patiëntenorganisatie)
  • Voorzitter, Commissie Hepatology, European Society Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition

Geen

Geen actie

M. Verkleij

GZ-psycholoog/cognitief gedragstherapeut, Amsterdam UMC locatie VUmc

Geen

Geen

Geen actie

E. Weersink

longarts, AMC Amsterdam

Geen

  • Fase II a+b - III+ IV studies met Vertex en Galapagos (inclusie van patiënten en data verzameling)

Geen actie

 

Toelichting: Niet direct betrokken bij module waarop de potentiële belangenverstrengeling van toepassing is.

M. Wessels-Bakker

Verpleegkundig Specialist Longtransplantatie, onderzoeker

Geen

Geen

Geen actie

B. Wijnberg-Williams

Klinisch psycholoog/medisch psycholoog, richting kinderen en jeugdigen, UMCG (0,4 fte) en Isala ziekenhuis (0,7fte)

  • Hoofddocent somatische stoornissen kinderen en jeugdigen bij opleidingsinstituut PPO, Postmaster PSY-Opleidingen (op declaratiebasis als ZZPer)
  • Voorzitter Examencommissie PPO (vacatiegelden)

Lid van Accreditatiecommissie Federatie van Gezondheidszorgpsychologen en Psychotherapeuten (FGzPt) (vacatiegelden)

Geen

Geen actie

F. Willeboordse

Adviseur Kennisinstituut Federatie Medisch Specialisten

Geen

Via werk partner aandelen bij moederbedrijf Johnson & Johnson.

Partner is werkzaam bij Janssen Vaccines BV.

Geen actie

K. Winter-de Groot

kinderarts-pulmonoloog WKZ/UMC Utrecht

  • Voorzitter ANHS-CF (adviesgroep nenoatale hielprikscreening voor CF) werkgroep van de NVK, onbetaald
  • Steunfractielid CU gemeente Culemborg, onbetaald

Geen

Geen actie

P. Zwijnenburg

kinderarts-klinisch geneticus VUMC afd. klinische genetica

Geen

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname aan de werkgroep van de patiëntenorganisatie NCFS en de VSOP voor zeldzame en genetische aandoeningen. De uitgangsvragen zijn getoetst via een online peiling onder patiënten en ouders. Voor sommige onderwerpen is het patiënten-panel van de NCFS geraadpleegd om input te verkrijgen over patiëntenvoorkeuren over een behandeling of screeningsmethode.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de kwaliteitsstandaarden de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de kwaliteitsstandaard in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

Deze medisch inhoudelijke modules in deze kwaliteitsstandaard is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Voor de modules over psychosociale zorg en de modules over organisatie van zorg is er volgens de AQUA methode gewerkt: GRADE. De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/handbook).

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de stuurgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door VSOP, NCFS, NVK, NVALT, Patiëntenfederatie, Lareb, NVMDL, ZiN, ZN, NIP, NVKNO, VKGN, Vereniging innovatieve geneesmiddelen, NVKC, V&VN, NVMM, KNGF, NIV, NVvR, NVD, NVAB, NVZA via een invitational conference.

 

De concept uitgangsvragen zijn door de NCFS online voorgelegd aan mensen met CF en ouders van kinderen met CF. Vrijwel alle uitgangsvragen werden door tenminste 85% van de 68 respondenten als zinvol tot zeer zinvol ervaren. Bij twee vragen was dit percentage lager (56% respectievelijk 72%), veroorzaakt door het feit dat 25% van de respondenten bij deze vragen geen mening had.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de stuurgroep en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er is voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Voor deze kwaliteitsstandaard was de Europese Best Practice richtlijn van de ECFS (Castellani, 2018) een belangrijk uitgangspunt voor bijna alle modules.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de kwaliteitsstandaard is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Indicatorontwikkeling

De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn omdat er geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Castellani C, Duff AJA, Bell SC, Heijerman HGM, Munck A, Ratjen F, Sermet-Gaudelus I, Southern KW, Barben J, Flume PA, Hodková P, Kashirskaya N, Kirszenbaum MN, Madge S, Oxley H, Plant B, Schwarzenberg SJ, Smyth AR, Taccetti G, Wagner TOF, Wolfe SP, Drevinek P. ECFS best practice guidelines: the 2018.

revision. J Cyst Fibros. 2018 Mar;17(2):153-178. doi: 10.1016/j.jcf.2018.02.006. Epub 2018 Mar 3. Review.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.