Uitgangsvraag

Welke toedieningsvorm en dosering antipsychotica voor de behandeling van patiënten ouder dan 70 jaar met een delier geven het laagste risico op QTc-verlenging?

Aanbeveling

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Bij de bovenbeschreven studies is in meer of mindere mate sprake van confounding. In geval van chirurgische patiënten is uit te artikelen vaak niet te halen welke medicatie perioperatief is gegeven, terwijl dit vaak medicatie is die invloed heeft op de QTc-tijd. In diverse studies is rescue-medicatie toegestaan voor patiënten die tijdens het delier onvoldoende reageren op de studiemedicatie (al of niet placebo), vaak gaat het om kleine studies, is sprake van verschillende settings en wordt op verschillende tijdstippen QTc en mortaliteit berekend. Vaak wordt juist de kwetsbare patiënt met dementie en/of verlengd QTc (>500 ms) geëxcludeerd. Het belangrijkste punt is echter dat er geen studies zijn waar de primaire vraag is wat het effect is van verschillende doseringen en toedieningsvormen van antipsychotica op QTc-tijd en mortaliteit. Echter zowel uit de studie van Blom (2015) als Meehan (2002) komt naar voren dat waarschijnlijk andere factoren een veel grotere impact hebben op de QTc-tijd dan het gebruik van antipsychotica dan wel verschillende doseringen. Haloperidol is het meest onderzocht in de kwetsbare groepen meestal in doseringen tot 2mg per os zonder impact op mortaliteit (Agar, 2017) en op QTc-tijd (Agar, 2017; Blom, 2015; Schrijver, 2018).

 

Er zijn studies waarbij hogere doseringen haloperidol worden voorgeschreven en/of intraveneus worden toegediend, ook aan kwetsbare ouderen, zonder dat dit leidt tot verlenging van de QTc-tijd en/of hogere mortaliteit (Wang, 2012: 1,7 mg i.v. per dag; Fukata, 2017: 5 mg i.v. per dag). Bij de studie van Wang, was sprake van een ICU setting, bij de studie van Fukata is de setting niet geheel duidelijk.

 

In de studie van Tahir (2010) wordt gemiddeld 40 mg quetiapine gebruikt en in de studie van Naksuk (2017) gemiddeld 25 mg. In deze studies wordt bij deze doseringen geen toename gezien in QTc-tijd (Naksuk, 2017) en evenmin toename van mortaliteit (Tahir, 2010; Naksuk, 2017). In de studie van Agar (2017) wordt geen toename in mortaliteit gevonden in de groep die behandeld wordt met risperidon tot 2 mg per os per dag.

 

Het is aannemelijk dat lage doseringen haloperidol, risperidon en quetiapine (zie tabel 1) geen relevante impact hebben op de QTc-tijd of mortaliteit tijdens behandeling van een delier. Hoewel literatuurgegevens ontbreken is de expert opinion van de richtlijnwerkgroep dat dit ook geldt voor lage doseringen olanzapine en clozapine.

 

Tabel 1 Tabel met doseringen antipsychoticum waarbij het risico op Torsade de Pointes verwaarloosbaar klein is.

Antipsychoticum

orale toediening

per dag*

Parenterale of oromucosale toediening

per dag

haloperidol

2mg#

1mg°

risperidon

2mg§

 

quetiapine

40mg¶

 

olanzapine

5mg°

2,5mg°

clozapine

12,5mg°

 

* gebaseerd op studies bij kwetsbare ouderen met een delier, > 70 jaar in een niet IC/CCU-setting; niet gebaseerd op equipotentie

# Blom, 2015; Agar 2017; Schrijver 2018

§ Agar 2017

¶ Tahir 2010

° Expert opinion

 

Aanbeveling

Houd geen rekening met mogelijke QTc-tijd verlenging door een antipsychoticum bij een delier wanneer de dagelijkse dosering niet hoger is dan aangegeven in tabel 1.

Inleiding

Patiënten met een delier met veel verbale en/of motorische onrust worden vaak symptomatisch behandeld met haloperidol in lage dosis. In het geval van bijwerkingen of ineffectiviteit van haloperidol kan een ander antipsychoticum voorgeschreven worden zoals quetiapine, risperidon of olanzapine. Bij patiënten met M. Parkinson of Lewy Body dementie is haloperidol gecontra-indiceerd. Clozapine is dan eerste keus en soms wordt uitgeweken naar quetiapine.

 

Het gebruik van antipsychotica is met name bij ouderen geassocieerd met verhoogde mortaliteit. De aanname is dat dit onder andere samenhangt met het ontwikkelen van een verlengde QTc-tijd tijdens gebruik van antipsychotica, waardoor de kans op Torsade de Pointes (TdP) toeneemt. Deze aanname is echter gebaseerd op casuïstische mededelingen, vaak van patiënten die hoge doseringen antipsychotica voor langere tijd gebruikten, waarbij vele andere risicofactoren aanwezig waren. (FDA, 2007; Hasnain, 2014; Meyer-Massetti, 2010; Riker, 1994)

 

Bij symptomatische behandeling van een delier gaat het om een kortdurend gebruik van antipsychotica doorgaans in een lage dosering. Sommige antipsychotica kunnen oraal via druppels/drank, intramusculair of intraveneus toegediend worden, dit is een optie bij patiënten die niet goed kunnen slikken of die weigeren medicatie in te nemen. .

 

Het is onduidelijk of de wijze van toediening invloed heeft op het ontstaan of verergeren van een QTc-verlenging. Evenmin is het duidelijk of er een relatie is met de gebruikte dosis.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

 

Deelvraag 1

Wat is het effect van verschillende toedieningsvormen van antipsychotica op de QTc-tijd bij patiënten ouder dan 70 jaar met een delier?

 

PICO

P: patiënten ouder dan 70 jaar met een delier, niet zijnde een alcoholontrekkingsdelier, die kortdurend antipsychotica gebruiken;

I: verschillende toedieningsvormen antipsychotica (haloperidol, risperidon, olanzapine, clozapine en quetiapine);

C: verschillende toedieningsvormen antipsychotica (haloperidol, risperidon, olanzapine, clozapine en quetiapine);

O: QTc-tijd, Torsade de Pointes, acute cardiale dood, mortaliteit.

 

Deelvraag 2

Wat is het effect van verschillende doseringen antipsychotica op de QTc-tijd bij patiënten ouder dan 70 jaar met een delier?

 

PICO

P: patiënten ouder dan 70 jaar met een delier, niet zijnde een alcoholontrekkingsdelier, die kortdurend antipsychotica gebruiken;

I: verschillende doseringen antipsychotica (haloperidol, risperidon, olanzapine, clozapine en quetiapine);

C: verschillende doseringen antipsychotica (haloperidol, risperidon, olanzapine, clozapine en quetiapine);

O: QTc-tijd, Torsade de Pointes, acute cardiale dood, mortaliteit.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte QTc-tijd, Torsade de Pointes, acute cardiale dood voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten. De werkgroep achtte mortaliteit voor de besluitvorming een belangrijke uitkomstmaat.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Klinisch relevant verschil

De werkgroep definieerde een QTc-interval groter dan 500 ms, of een toename van het QTc-interval met meer dan 60 ms als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID) en Embase (Elsevier) is op 18 april 2018 met relevante zoektermen gezocht naar artikelen over patiënten met een delier die kortdurend werden behandeld met antipsychotica. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 435 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • primair vergelijkend onderzoek;
  • gepubliceerd tussen 2000 en april 2018;
  • artikel full-tekst beschikbaar in het Engels of Nederlands;
  • patiënten ouder dan 70 jaar met een delier;
  • patiënten werden kortdurend met een antipsychoticum behandeld;
  • vergelijking van verschillende doseringen antipsychoticum of een vergelijking van verschillende toedieningsvormen van het antipsychoticum;
  • beschrijving van ten minste één uitkomstmaat;
  • exclusie: IC-patiënten en patiënten met een pacemaker;
  • setting: tweede lijn of instelling voor langdurig verblijf.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 21 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 21 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 0 studies definitief geselecteerd. Er zijn geen onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse. Er wordt overgegaan tot de overwegingen.

Referenties

  1. Agar MR, Lawlor PG, Quinn S, Draper B, et al. Efficacy of Oral Risperidone, Haloperidol, or Placebo for Symptoms of Delirium Among Patients in Palliative Care: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2017 Jan 1;177(1):34-42.
  2. Al-Qadheeb NS, Skrobik Y, Schumaker G, Pacheco MN, et al. Preventing ICU Subsyndromal Delirium Conversion to Delirium With Low-Dose IV Haloperidol: A Double-Blind, Placebo-Controlled Pilot Study. Crit Care Med. 2016 Mar;44(3):583-91.
  3. Blom MT, Jansen S, de Jonghe A, van Munster BC, et al. In-Hospital Haloperidol Use and Perioperative Changes in QTc-Duration. J Nutr Health Aging. 2015 May;19(5):583-9.
  4. Breitbart W, Marotta R, Platt MM, Weisman H, et al. A double-blind trial of haloperidol, chlorpromazine, and lorazepam in the treatment of delirium in hospitalized AIDS patients. Am J Psychiatry. 1996 Feb;153(2):231-7.
  5. Burry L, Mehta S, Perreault MM, Luxenberg JS, Siddiqi N, Hutton B, Fergusson DA, Bell C, Rose L. Antipsychotics for treatment of delirium in hospitalised non-ICU patients. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Jun 18;6:CD005594
  6. FDA alert: haloperidol (marketed as Haldol, Haldol Decanoate and Haldol Lactate). 2007. This alert highlights revisions to the labeling for haloperidol. Available at: www.fda.gov. Accessed January 2019.
  7. Fukata S, Kawabata Y, Fujishiro K, Kitagawa Y, et al. Haloperidol prophylaxis for preventing aggravation of postoperative delirium in elderly patients: a randomized, open-label prospective trial. Surg Today. 2017 Jul;47(7):815-826.
  8. Hasnain M, Vieweg WV. QTc interval prolongation and torsade de pointes associated with second-generation antipsychotics and antidepressants: a comprehensive review. CNS Drugs. 2014 Oct;28(10):887-920.
  9. Meehan KM, Wang H, David SR, Nisivoccia JR, et al. Comparison of rapidly acting intramuscular olanzapine, lorazepam, and placebo: a double-blind, randomized study in acutely agitated patients with dementia. Neuropsychopharmacology. 2002 Apr;26(4):494-504.
  10. Meyer-Massetti C, Cheng CM, Sharpe BA, Meier CR, et al. The FDA extended warning for intravenous haloperidol and torsades de pointes: how should institutions respond? J Hosp Med. 2010 Apr;5(4):E8-16.
  11. Naksuk N, Thongprayoon C, Park JY, Sharma S, et al. Editor's Choice-Clinical impact of delirium and antipsychotic therapy: 10-Year experience from a referral coronary care unit. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2017 Sep;6(6):560-568.
  12. Page VJ, Ely EW, Gates S, Zhao XB, et al. Effect of intravenous haloperidol on the duration of delirium and coma in critically ill patients (Hope-ICU): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2013 Sep;1(7):515-23.
  13. Riker RR, Fraser GL, Cox PM. Continuous infusion of haloperidol controls agitation in critically ill patients. Crit Care Med. 1994 Mar;22(3):433-40.
  14. Schrøder Pedersen S, Kirkegaard T, Balslev Jørgensen M, Lind Jørgensen V. Effects of a screening and treatment protocol with haloperidol on post-cardiotomy delirium: a prospective cohort study. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2014 Apr;18(4):438-45.
  15. Schrijver EJ, Verstraaten M, van de Ven PM, Bet PM, et al. Low dose oral haloperidol does not prolong QTc interval in older acutely hospitalised adults: a subanalysis of a randomised double-blindplacebo-controlled study. J Geriatr Cardiol. 2018 Jun;15(6):401-407.
  16. Shen YZ, Peng K, Zhang J, Meng XW, et al. Effects of Haloperidol on Delirium in Adult Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Med Princ Pract. 2018;27(3):250-259.
  17. Tahir TA, Eeles E, Karapareddy V, Muthuvelu P, et al. A randomized controlled trial of quetiapine versus placebo in the treatment of delirium. J Psychosom Res. 2010 Nov;69(5):485-90.
  18. Wang W, Li HL, Wang DX, Zhu X, et al. Haloperidol prophylaxis decreases delirium incidence in elderly patients after noncardiac surgery: a randomized controlled trial*. Crit Care Med. 2012 Mar;40(3):731-9.

Evidence tabellen

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Abdelgalel, 2016

Geen vergelijking tussen verschillende dosissen en toedieningsvormen. Niet de juiste C.

Atalan, 2013

Niet de juiste patiëntenpopulatie.

van den Boogaard, 2018

P: Patienten met hoog risico op delier

Breier, 2002

P: patiënten met schizofrenie

Cada, 2004

Geen vergelijking tussen verschillende dosissen en toedieningsvormen. Niet de juiste C.

Cole, 2017

Niet de juiste patiëntenpopulatie.

Douglas, 2000

Geen vergelijkend onderzoek

Dube, 2017

P: “critically ill patients”. Gemiddelde leeftijd zit rond de 60. Dosis quetiapine

Duprey, 2016

Geen primair onderzoek, letter to the editor

Haddad, 2002

Geen vergelijkend onderzoek, narrative review

Lin, 2004

P: patiënten met schizofrenie

Lindborg, 2003

Geen vergelijking tussen verschillende dosissen en toedieningsvormen. Niet de juiste C.

Meehan, 2002

P: Agitated patients with dementia. Dosis, en type AP

Meyer-Massetti, 2010

Niet de juiste patiëntenpopulatie

Miceli ,2010

P: patiënten met schizofrenie

Page, 2013

Geen vergelijking tussen verschillende dosissen en toedieningsvormen. Niet de juiste C.

Perrault, 2000

Geen vergelijkend onderzoek

Reade, 2009

Voldoet niet aan PICO, andere vergelijking.

Street, 2001

P: Alzheimer patiënten I: 6-weken olanzapine

Tisdale, 2007

Voldoet niet aan PICO, andere vergelijking.

Vieweg, 2009

Relevante P niet in subgroep beschreven.

Overwegingen

Er zijn geen RCT’s gevonden die bij kwetsbare ouderen met een delier in een niet IC-setting hebben gekeken naar het effect op de QTc-tijd van verschillende toedieningswegen en/of doseringen van de in deze richtlijnmodules besproken antipsychotica. De vraag of een andere toedieningsweg ook een grotere impact heeft op de QTc-tijd in deze populatie kan dan ook niet eenduidig worden beantwoord. Echter, in studies waarbij gekeken wordt naar het effect van medicamenteuze behandeling van een delier, wordt in de methode-sectie vaak duidelijk omschreven welke toedieningswegen worden gebruik. In een aantal studies is effect op QTc-tijd en/of mortaliteit een secundaire uitkomstmaat. Door gegevens uit verschillende studies te combineren wordt getracht de geformuleerde uitgangsvraag te beantwoorden.

 

Er zijn in de afgelopen jaren verschillende meta-analyses gepubliceerd over preventie en/of behandeling van een delier met medicatie, al of niet in een ic-setting. In een Cochrane review (Burry, 2018) werd gekeken naar het effect van behandeling van een delier met haloperidol in een niet-IC-setting. In deze meta-analyse werd geen verschil in mortaliteit gevonden tussen de groepen met en zonder antipsychotica gebruik. Dit werd geconcludeerd aan de hand van drie studies, een in de palliatieve setting (Agar, 2017), een bij patiënten met aids (Breitbart, 1996) en een in een algemeen ziekenhuis (Tahir, 2010). In de studie van Breitbart ging het om jonge patiënten met aids, gemiddelde leeftijd 39,2 ± 8,8 jaar, een andere populatie dan de doelgroep van deze richtlijn. In de studie van Agar werden palliatieve patiënten ouder dan 65 jaar in de actieve arm behandeld met haloperidol en risperidon, beiden gedoseerd 2 dd 0,25 mg per os, maximaal 2 mg per dag. In de studie van Tahir was de gemiddelde leeftijd 84,2 jaar en werd behandeld met quetiapine per os tussen 25 tot 175 mg per dag; 40 mg was de gemiddelde maximale dagdosering.

 

In de systematische review en meta-analyse van Shen (2018) werd gekeken naar het effect van haloperidol op preventie en behandeling van een delier op gewone afdelingen of ic-setting. Er werd geen verschil in QTc-verlenging gevonden tussen haloperidol en placebo en ook geen verschil in mortaliteit. De studies waar dit uit geconcludeerd werd waren allen verricht bij IC-patiënten, studies van Page (2013), Wang (2012) en Al-Qadheep (2016) met gemiddelde leeftijd van respectievelijk 68 jaar, 74 jaar en 60 jaar. De dosering haloperidol varieerde van 1,7 tot 7,5mg intraveneus per dag. Een vierde studie (Schrøder Pedersen, 2013) waarin mortaliteit ook werd meegenomen was een studie bij patiënten die cardiale chirurgie ondergingen, waarbij geprotocolleerd gebruik van haloperidol werd vergeleken met een historische groep die ook behandeld werd met haloperidol, maar zonder protocol. De leeftijd van de groepen was respectievelijk gemiddeld 67 en 66 jaar en de gemiddelde dagdosering haloperidol respectievelijk 8mg intraveneus met protocol en 21 mg intraveneus zonder protocol. Er was geen verschil in mortaliteit tussen deze groepen.

 

De studie van Fukata uit 2017 is meegenomen in de meta-analyse van Shen, maar niet in de subgroep analyse voor de uitkomstmaat mortaliteit. In deze studie wordt wel vermeld dat er van de 100 patiënten in de interventiegroep er één postoperatief is overleden ten gevolgen van een pneumothorax, geduid als niet gerelateerd aan de interventie. Het is een onderzoek verricht naar het effect van haloperidol bij postoperatieve patiënten >75 jaar met een mild delier. De gemiddelde leeftijd in de interventiegroep was 82 ± 4,4 jaar en in de placebogroep 81,3 ± 4,3 jaar. In de interventiegroep werd van dag 0 tot dag 5 5mg haloperidol intraveneus gegeven.

 

Er zijn enkele studies waar specifiek is gekeken naar QTc-tijd bij behandeling met antipsychotica ter preventie of gedurende behandeling van een delier. In de (deels retrospectieve) studie van Blom (2015) werd de QTc-tijd van 89 patiënten met een heupfractuur perioperatief gevolgd. De gemiddelde leeftijd was 83,8 jaar en 39 (43,8%) kregen haloperidol oraal in een gemiddelde dagdosering van 1 mg per os, niet iedereen had een delier. Er werd geen significant verschil gevonden in QTc-duur tussen patiënten met en zonder haloperidol. Zij maakten een verdeling van de onderzochte groep in patiënten met vóór OK een normaal QTc, borderline normaal en verlengd QTc. Post-OK daalde de QTc-tijd in de groep die baseline een verlengd QTc had, nam de QTc-tijd toe in de groep met baseline een normale QTc en in de borderline QTc-groep bleef de QTc onveranderd. Deze veranderingen bleven ook zichtbaar als de groepen verdeeld werden in een groep met en groep zonder haloperidol. De conclusie van de auteurs is dat er blijkbaar andere factoren zijn die een grotere impact hebben op QTc veranderingen dan het al of niet gebruiken van haloperidol.

 

Schrijver (2018) verrichtte een subgroep analyse van een multicenter gerandomiseerde dubbelblind placebo-gecontroleerde trial. De studiepopulatie bestond uit patiënten ≥70 jaar die acuut moesten worden opgenomen en at risk waren voor het ontwikkelen van een delier. Ze kregen 2 d.d. 1mg haloperidol per os of placebo. Voor deze studie werden 72 patiënten geïncludeerd waarvan 38 haloperidol kregen. Haloperidol bleek in de onderzochte dosering niet te leiden tot een significante QTc-verlenging en evenmin werd er TdP geobserveerd.

 

Naksuk (2017) beschreef patiënten opgenomen op de CCU van de Mayo Clinics en onderzocht de impact van delier en antipsychoticagebruik voor een delier op veranderingen in de QTc-tijd, mortaliteit in het ziekenhuis en mortaliteit na 1 jaar. De antipsychotica die onderzocht werden waren haloperidol gemiddeld 5mg per dag (3,1 tot 10mg) en quetiapine gemiddeld 25mg per dag (12,5 tot 49,5mg). Er wordt niet vermeld hoe de medicatie werd toegediend. De gemiddelde leeftijd in de groep zonder delier was 66,6 ± 15,2 jaar en met delier 73,1 ± 13,9 jaar. Een delier was geassocieerd met grotere mortaliteit in het ziekenhuis. Er was een lagere mortaliteit in het ziekenhuis bij delierpatiënten die antipsychotica kregen (13,8%) versus degene die geen antipsychotica kregen (18,5%). Er was geen verschil in het optreden van ventriculaire ritmestoornissen tussen beide groepen. Er was geen significante toename van QTc-tijd in de haloperidol en quetiapine groep ten opzichte van de baseline.

 

In de dubbelblind gerandomiseerde studie van Meehan (2002) worden geen delierpatiënten onderzocht, maar patiënten met dementie en geagiteerd gedrag die een korte behandeling met olanzapine ondergingen. Patiënten kregen olanzapine 2,5 mg intramusculair, olanzapine 5 mg intramusculair, lorazepam 1 mg intramusculair of placebo. Na 2uur werd de dosis herhaald en eventueel 1 uur erna kon nog een derde injectie worden gegeven in een aangepaste dosis. De dagdosis werd daarbij respectievelijk 6,25 mg olanzapine, 12,5 mg olanzapine, 4,5 mg lorazepam en 5 mg olanzapine. De laatste is dus de oorspronkelijke placebogroep, die “crossover” in de 3de injectie 5mg olanzapine kreeg. De gemiddelde leeftijd van de 272 gerandomiseerde patiënten was 77,6 jaar. Er wordt dan alleen gezegd dat de groep olanzapine 2,5 mg een significant korter QTc-tijd heeft na 24 uur ten opzichte van baseline en de placebogroep een significant langere QTc-tijd na 24 uur ten opzichte van baseline. Daarbij blijft onduidelijk wat er met QTc-tijd in de 5 mg olanzapine groep gebeurde. Evenmin wordt vermeld hoe de totale doseringen verdeeld waren over de groepen, met andere woorden wie een 2de en 3de injectie kreeg.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-10-2019

Laatst geautoriseerd : 01-10-2019

Module[1]

Regiehouder(s)[2]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]

Toedieningsvorm en Dosering

NVKG

2019

2024

1x per 5 jaar

NVKG

Niet van toepassing

 

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de NVKG of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan geschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVKG is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.


[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Patiëntenfederatie Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft gedurende het ontwikkelproces geen invloed op de inhoud van de richtlijn gehad.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van de richtlijn is de ontwikkeling van vier richtlijnmodules waarin het risico op hartritmestoornissen (QTc-tijd verlenging en TdP) door antipsychotica gebruik bij ouderen wordt beschreven. Deze zijn in 2019 gereed om opgenomen te worden in de richtlijnendatabase.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor klinisch geriaters, internisten ouderengeneeskunde, specialisten ouderengeneeskunde, psychiaters, (ziekenhuis)apothekers en alle anderen die intramurale ouderen in het kader van een delier kortdurend met antipsychotica behandelen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een delier die kortdurend behandeld worden met antipsychotica.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep:

  • Dr. A.C. Drenth-van Maanen, klinisch geriater & klinisch farmacoloog, werkzaam in het UMCU, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie (voorzitter)
  • Dr. M.A.E. van der Kaaij, internist ouderengeneeskunde, werkzaam in het LUMC, Leiden, Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr. E.J.M. van Melick, klinisch geriater, werkzaam in het Reinier de Graaf, Delft, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Drs. C. Takens, klinisch geriater i.o. – klinisch farmacoloog i.o. werkzaam in Pro Persona De Riethorst, Ede, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Dr. P.E. Spies, klinisch geriater & klinisch farmacoloog, werkzaam in Gelre Ziekenhuizen, Apeldoorn & Zutphen, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie

 

Klankbordgroep:

  • Dr. A.F.Y. Al Hadithy, ziekenhuisapotheker, werkzaam in Apotheek Parnassia Groep, Den Haag, Nederlandse Vereniging van ZiekenhuisApothekers
  • Dr. S.C. Yap, cardioloog, werkzaam in het Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Cardiologie

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. J. Buddeke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • A.A. Lamberts MSc., adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • L. Niesink-Boerboom MSc., literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Achternaam werkgroeplid

Hoofdfunctie

Nevenwerkzaamheden

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Extern gefinancierd onderzoek

Intellectuele belangen en reputatie

Overige belangen

Getekend op

Ondernomen actie

Buddeke

Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

geen

geen

geen

geen

geen

geen

2018

Geen actie

Drenth - van Maanen

Klinisch geriater UMC Utrecht

lid Wetenschappelijke Advies Raad (WAR) en Commissie Farmacotherapeutisch Kompas (CFK) van Zorg Instituut Nederland (betaald)
- gastdocent PAO Farmacie (betaald)
- lid congrescommissie Geriatriedagen (onbetaald)
- lid Special Interest Group (SIG) Farmacotherapie van de NVKG (onbetaald)
- lid kerngroep Expertisecentrum Pharmacotherapie bij ouderen (Ephor) (onbetaald)

geen

geen

geen

geen

geen

12-9-2017

Geen actie

Kaaij, van der

Internist Ouderengeneeskunde,

LUMC Leiden

Lid cie Wetenschap kerngroep Ouderengeneeskunde NIV (onbetaald)

geen

geen

Mede-aanvrager project “Long-term survivorship in European patients with Hodgkin’s lymphoma” van de Lymphoma Group van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), waarvoor Subsidie voor Klinisch Gerelateerd Onderzoek (KGO) van KWF kankerbestrijding.
(Geen vergoeding)

geen

geen

2-11-2017

Geen actie

Lamberts

Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Beleidsmedewerker Kwaliteit NVKG (0,2 FTE)

geen

geen

geen

geen

geen

2019

Geen actie

Melick, van

Klinisch geriater
Werkgever: Reinier de Graaf Gasthuis, Delft

lid Special Interest Group (SIG) Farmacotherapie van de NVKG (onbetaald)
- lid PROMS traject NVKG (onbetaald)

geen

geen

geen

geen

geen

9-11-2017

Geen actie

Spies

Klinisch geriater, klinisch farmacoloog, Gelre ziekenhuizen Apeldoorn & Zutphen

lid Special Interest Group (SIG) Farmacotherapie van de NVKG (onbetaald)
-Co-auteur boek over dementie (royalty's)

-Redactie leerboek Inleiding in de gerontologie en geriatrie (royalty's)

geen

geen

geen

geen

geen

22-11-2017

Co-auteurschap en redactiewerk is niet op gebied van richtlijn. Geen conflicterend belang, geen actie.

Takens

1. Klinisch geriater i.o., Propersona De Riethorst Ede.
2. Klinisch farmacoloog i.o., Radboudumc Nijmegen.

geen

Niet van toepassing (de AIOS ontvangt geen vergoeding voor de bijdrage aan de richtlijn).

geen

Niet van toepassing (mijn klinisch farmacologisch onderzoek wordt niet gefinancierd en heeft geen relatie met de huidige richtlijn QTc-tijd bij antipsychotica gebruik).

geen

geen

23-2-2018

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de ‘Patiëntenfederatie Nederland te betrekken bij de knelpunteninventarisatie. Tijdens de oriënterende zoekactie werd gezocht op literatuur naar patiëntenperspectief (zie Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende veldpartijen tijdens een invitational conference bijeenkomst. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd op 25 april 2018 oriënterend gezocht naar literatuur over patiëntvoorkeuren en patiëntrelevante uitkomstmaten (patiëntenperspectief; Embase (Elsevier). Medline (OVID)). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.